Składniki aktywne: Imipramina (chlorowodorek imipraminy)
TOFRANIL 10 mg tabletki powlekane
TOFRANIL 25 mg tabletki powlekane
Dlaczego stosuje się Tofranil? Po co to jest?
Grupa farmakoterapeutyczna
Antydepresant - Nieselektywny inhibitor wychwytu zwrotnego monoamin.
Wskazania terapeutyczne
Dorośli: faza depresyjna psychozy maniakalno-depresyjnej. Depresja reaktywna. Zamaskowana depresja. Depresja nerwicowa. Depresja w przebiegu psychozy schizofrenicznej. Zaangażowanie w depresje. Ciężka depresja w przebiegu chorób neurologicznych lub innych schorzeń organicznych.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować Tofranilu
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
- Nadwrażliwość krzyżowa na inne trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne należące do grupy dibenzazepin.
- Leczenie w tym samym czasie lub w ciągu ostatnich lub następnych dwóch tygodni lekiem z grupy inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO) (patrz „Interakcje”).
- Jednoczesne leczenie selektywnymi i odwracalnymi inhibitorami MAO-A, takimi jak moklobemid.
- Jaskra.
- Przerost gruczołu krokowego, zwężenie odźwiernika i inne zwężenia układu żołądkowo-jelitowego i moczowo-płciowego.
- Choroba wątroby.
- Niewydolność serca. Zaburzenia rytmu i przewodzenia mięśnia sercowego. Okres rekonwalescencji po zawale.
- Znana lub podejrzewana ciąża.
- Czas karmienia.
- Osoby poniżej 18 roku życia.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed przyjęciem leku Tofranil®
Stosować u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat.
Nie należy stosować trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Badania prowadzone w depresji u dzieci w tej grupie wiekowej nie wykazały skuteczności tej klasy leków.Badania z innymi lekami przeciwdepresyjnymi wskazują na ryzyko samobójstwa, samookaleczenia i wrogości związane z tymi lekami. Ryzyko to może wystąpić również z tymi lekami. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne.
Ponadto trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne wiążą się z ryzykiem wystąpienia niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych we wszystkich grupach wiekowych. Należy pamiętać, że długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży dotyczące wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i behawioralnego nie są dostępne.
POMYSŁ / ZACHOWANIE SAMOBÓJCZE
Samobójstwo / myśli samobójcze
Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczenia i samobójstwa (samobójstwa/zdarzeń pokrewnych). Ryzyko to utrzymuje się do momentu wystąpienia znacznej remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych lub pierwszych tygodni leczenia, pacjentów należy ściśle monitorować do czasu wystąpienia poprawy. Na ogół z doświadczenia klinicznego wynika, że ryzyko samobójstwa może wzrosnąć we wczesnych stadiach poprawy.
Inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywany jest Tofranil, mogą również wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych. Dodatkowo, te stany mogą być związane z poważnym zaburzeniem depresyjnym. Dlatego te same środki ostrożności, jakie stosuje się w przypadku leczenia pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi, powinny być przestrzegane podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi.
Pacjenci z zachowaniem lub myślami samobójczymi w wywiadzie lub u których występują myśli samobójcze w znacznym stopniu przed rozpoczęciem leczenia, są narażeni na zwiększone ryzyko myśli lub myśli samobójczych i powinni być ściśle monitorowani podczas leczenia. leki w porównaniu z placebo w terapii zaburzeń psychicznych, wykazywały zwiększone ryzyko zachowań samobójczych w grupie wiekowej poniżej 25 lat pacjentów leczonych lekami przeciwdepresyjnymi w porównaniu z placebo.
Farmakoterapia lekami przeciwdepresyjnymi powinna zawsze wiązać się ze ścisłą obserwacją pacjentów, szczególnie tych z grupy wysokiego ryzyka, zwłaszcza w początkowym okresie leczenia i po zmianie dawki. Pacjentów (lub opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania i natychmiastowego zgłaszania lekarzowi każdego pogorszenia stanu klinicznego, wystąpienia zachowań lub myśli samobójczych lub zmian w zachowaniu.
U tych pacjentów należy rozważyć możliwość modyfikacji schematu leczenia, w tym przerwania leczenia, zwłaszcza jeśli objawy te są ciężkie, mają nagły początek lub nie są częścią objawów zgłaszanych przez pacjenta przed leczeniem (patrz także „ Przerwanie leczenia leczenie "w tej sekcji).
Aby zmniejszyć ryzyko przedawkowania, recepty na Tofranil powinny dotyczyć minimalnych ilości tabletek przydatnych do dobrego zarządzania pacjentem.
Inne skutki psychiczne
Wielu pacjentów z atakami paniki zgłaszało zwiększony niepokój na początku leczenia Tofranilem (patrz „Dawka, metoda i czas podawania”); ten paradoksalny efekt jest bardzo widoczny w pierwszych dniach leczenia, a następnie na ogół ustępuje w ciągu 2 tygodni.
Zaostrzenie stanów psychotycznych było sporadycznie obserwowane u pacjentów ze schizofrenią przyjmujących trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne.
U pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, leczonych trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, zgłaszano epizody manii lub hipomanii w fazie depresji.W takich przypadkach konieczne jest zmniejszenie dawki lub odstawienie leku Tofranil i podanie leków przeciwpsychotycznych.W razie potrzeby należy kontrolować te epizody , można wznowić leczenie małą dawką tofranilu.
U pacjentów predysponowanych i osób starszych trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą powodować psychozy polekowe (urojenia), zwłaszcza w nocy, które ustępują w ciągu kilku dni po odstawieniu leku.
Zaburzenia serca i naczyń
Leczenie tofranilem należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi, zwłaszcza z niewydolnością sercowo-naczyniową, zaburzeniami przewodzenia (np. blok przedsionkowo-komorowy stopnia I do III) lub zaburzeniami rytmu serca. U tych pacjentów, a także u pacjentów w podeszłym wieku zaleca się monitorowanie czynności serca i elektrokardiografię.
Przy nadmiernych dawkach terapeutycznych Tofranilu odnotowano pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QTc i bardzo rzadkie przypadki częstoskurczu komorowego i nagłego zgonu, głównie związane z przedawkowaniem, ale także w niektórych przypadkach jednoczesnego leczenia, które same w sobie mogą prowadzić do przedłużonego odstęp QTc (np. tiorydazyna).
Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się sprawdzenie ciśnienia krwi, gdyż u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub zaburzeniami krążenia może wystąpić spadek ciśnienia krwi.
Drgawki
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą obniżać próg drgawkowy. Dlatego ich stosowanie u chorych na padaczkę oraz u pacjentów z innymi czynnikami predysponującymi, takimi jak uszkodzenie mózgu o różnej etiologii, jednoczesne stosowanie neuroleptyków, abstynencja od alkoholu lub leków o działaniu przeciwdrgawkowym (np. benzodiazepiny), jest dozwolone tylko pod ścisłym nadzorem lekarza . Początek napadów wydaje się być zależny od dawki, dlatego nie należy przekraczać zalecanych dawek dobowych.
Podobnie jak w przypadku innych trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, równoczesne leczenie elektrowstrząsami powinno być prowadzone wyłącznie przez szczególnie doświadczony personel.
Efekty antycholinergiczne
Ze względu na właściwości antycholinergiczne Tofranil należy stosować ostrożnie u pacjentów z wywiadem podwyższonego ciśnienia śródgałkowego, jaskry z wąskim kątem lub zatrzymaniem moczu (np. choroba prostaty).
Zmniejszenie łzawienia i gromadzenia wydzieliny śluzowej, ze względu na antycholinergiczne właściwości trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, może uszkadzać nabłonek rogówki u pacjentów z soczewkami kontaktowymi.
Poszczególne kategorie pacjentów
Zaleca się szczególną ostrożność podczas podawania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek oraz guzami nadnerczy (guz chromochłonny, nerwiak niedojrzały), ponieważ może to spowodować przełomy nadciśnieniowe.
Ostrożność jest również wymagana u pacjentów z nadczynnością tarczycy lub pacjentów przyjmujących preparaty tarczycy, ze względu na możliwość nasilenia działań niepożądanych ze strony serca.
W przypadku pacjentów z dysfunkcją wątroby należy okresowo kontrolować poziom enzymów wątrobowych.
Zaleca się ostrożność podczas podawania Tofranilu pacjentom z przewlekłymi zaparciami.Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą powodować porażenną niedrożność jelit, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku lub przykutych do łóżka przez długi czas.
Długotrwałe stosowanie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych może prowadzić do zwiększenia częstości występowania próchnicy, dlatego zaleca się regularne kontrole podczas długotrwałego leczenia.
Liczba białych krwinek
Chociaż występowały tylko pojedyncze przypadki zmiany liczby białych krwinek po leczeniu Tofranilem, zaleca się okresowe sprawdzanie morfologii krwi i monitorowanie wystąpienia objawów, takich jak gorączka i ból gardła, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia …oraz podczas długotrwałych zabiegów.
Znieczulenie
Przed znieczuleniem miejscowym lub ogólnym anestezjolog powinien zostać poinformowany, że pacjent jest leczony lekiem Tofranil (patrz „Interakcje”).
Przerwanie leczenia
Należy unikać nagłego przerwania leczenia ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych.W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia należy jak najszybciej zmniejszyć dawkę leku, biorąc jednak pod uwagę, że nagłe przerwanie może wiązać się z pewnymi objawy (patrz „Działania niepożądane” w celu uzyskania opisu ryzyka związanego z przerwaniem leczenia Tofranilem).
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą modyfikować działanie Tofranilu
Poinformuj lekarza lub farmaceutę, jeśli ostatnio przyjmowałeś jakiekolwiek inne leki, nawet te bez recepty.
- Inhibitory monoaminooksydazy: trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne nie powinny być łączone z IMAO ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych (hipertermia, drgawki, przełom nadciśnieniowy, mioklonie, pobudzenie, majaczenie, śpiączka). Tę samą ostrożność należy zachować podczas podawania MAOI po wcześniejszym leczeniu Tofranilem. W obu przypadkach Tofranil lub lek IMAO należy początkowo podawać w małych dawkach, które następnie można stopniowo zwiększać poprzez monitorowanie efektów (patrz punkt 4.3). Niektóre dane wskazują, że trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne można podawać tylko 24 godziny po podaniu odwracalnego inhibitora MAO typu A, takiego jak moklobemid; jednak w każdym przypadku należy przestrzegać 2-tygodniowego okresu wypłukiwania, jeśli inhibitor MAO-A jest podawany po leczeniu trójpierścieniowym lekiem przeciwdepresyjnym.
- Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI): Jednoczesne podawanie może powodować addytywne działanie na układ serotoninergiczny. Fluoksetyna i fluwoksamina mogą również powodować zwiększenie stężenia imipraminy w osoczu, powodując działania niepożądane.
- Leki działające depresyjnie na OUN: Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą nasilać działanie alkoholu i innych leków działających depresyjnie na OUN, takich jak leki nasenne, uspokajające, przeciwlękowe i znieczulające.
- Neuroleptyki: jednoczesne podawanie neuroleptyków i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych może powodować wzrost stężenia tych ostatnich w osoczu, obniżenie progu drgawkowego i wystąpienie drgawek.Jednoczesne podawanie tiorydazyny może wywołać ciężkie zaburzenia rytmu serca.
- Blokery neuronów adrenergicznych: trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne blokują regenerację synaptyczną guanetydyny i innych leków hipotensyjnych o podobnym mechanizmie działania, zmniejszając ich aktywność terapeutyczną, dlatego wskazane jest podawanie pacjentom wymagającym leczenia hipotensyjnego leków o innym mechanizmie działania. np. diuretyki, leki rozszerzające naczynia krwionośne lub beta-blokery).
- Leki przeciwzakrzepowe: trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, hamując metabolizm wątrobowy leków kumaryny, mogą nasilać działanie przeciwzakrzepowe, dlatego zaleca się uważne monitorowanie stężenia protrombiny w osoczu.
- Leki antycholinergiczne: należy zwrócić uwagę na stosowanie leków parasympatykolitycznych (np. fenotiazyny, leki stosowane w leczeniu choroby Parkinsona, leki przeciwhistaminowe, atropina, biperyden), ponieważ trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą nasilać ich działanie na oko, na ośrodkowy układ nerwowy, jelita i pęcherz.
- Leki sympatykomimetyczne: w trakcie leczenia nie należy podawać leków sympatykomimetycznych (np. adrenaliny, noradrenaliny, izoprenaliny, efedryny, fenylefryny), których działanie, zwłaszcza na serce i krążenie, może być znacznie nasilone. Związek między imipraminą a L-dopą ułatwia wystąpienie niedociśnienia i zaburzeń rytmu serca.Pacjent musi również unikać stosowania leków obkurczających nos oraz produktów stosowanych w leczeniu astmy i pyłkowicy, zawierających substancje sympatykomimetyczne.
- Chinidyna: trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne nie powinny być stosowane w połączeniu z lekami przeciwarytmicznymi typu chinidyny.
- Induktory enzymów wątrobowych: Leki aktywujące układ enzymów monooksygenazy wątrobowej (np. karbamazepina, barbiturany, fenytoina, nikotyna, doustne środki antykoncepcyjne) mogą przyspieszać metabolizm imipraminy, a tym samym obniżać jej stężenie w osoczu, zmniejszając w ten sposób jej skuteczność. Ponadto może dojść do zwiększenia stężenia fenytoiny i karbamazepiny w surowicy, co może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych. Może być konieczne dostosowanie dawki tych leków, podczas gdy różne fenotiazyny, haloperidol i cymetydyna mogą opóźnić ich eliminację poprzez zwiększenie ich stężenia we krwi. Wiązanie imipraminy z białkami osocza można zmniejszyć przez konkurencję z fenytoiną, fenylobutazonem, kwasem acetylosalicylowym, skopolaminą i fenotiazynami.
- Cymetydyna, metylofenidat: ponieważ leki te zwiększają stężenie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych w osoczu, dawkowanie tych ostatnich należy zmniejszyć w przypadku jednoczesnego podawania.
- Estrogen: stwierdzono, że jednoczesne podawanie estrogenu może powodować w niektórych przypadkach paradoksalny efekt zmniejszenia skuteczności i jednocześnie zwiększenia toksyczności Tofranilu.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Podczas przyjmowania leku Tofranil nie zaleca się spożywania napojów alkoholowych.
TRZYMAĆ PRODUKT LECZNICZY W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI.
Specjalne ostrzeżenia
Ten lek zawiera sacharozę i laktozę; pacjenci cierpiący na nietolerancję niektórych cukrów powinni skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Ciąża
Przed zażyciem jakiegokolwiek leku należy zasięgnąć porady lekarza lub farmaceuty. Leku nie wolno stosować w przypadku ciąży o stwierdzonej i podejrzewanej ciąży.
Czas karmienia
Ponieważ imipramina i jej metabolit desmetyloimipramina przenikają do mleka matki w niewielkich ilościach, leczenie tofranilem należy stopniowo odstawiać u kobiet karmiących piersią lub pacjentom należy zalecić zaprzestanie karmienia piersią.
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Stosowanie Tofranilu może powodować niewyraźne widzenie, senność i inne zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (patrz „Działania niepożądane”) Dlatego Tofranil upośledza zdolność prowadzenia pojazdów, obsługi maszyn lub wykonywania prac wymagających doskonałej czujności.
Ponadto spożywanie napojów alkoholowych lub innych leków może nasilać te efekty (patrz „Interakcje”).
Dawkowanie i sposób użycia Jak stosować Tofranil: Dawkowanie
Dawkowanie i sposób podawania należy ustalać indywidualnie i dostosowywać do stanu pacjenta. Z reguły optymalnego efektu należy szukać przy najniższych skutecznych dawkach, a następnie stopniowo i ostrożnie zwiększać, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku lub młodzieży, ponieważ te dwie kategorie pacjentów wykazują na ogół bardziej wyraźną odpowiedź na Tofranil niż pacjenci w średnim wieku.
Tabletki należy połykać w całości, bez rozgryzania.
Dorośli ludzie
Depresje i zespoły depresyjne
- Dorośli hospitalizowani: rozpocząć od 25 mg 3 razy na dobę i stopniowo zwiększać od 25 mg na dobę do 200 mg na dobę, dawkowanie, które należy utrzymywać aż do wyraźnej poprawy klinicznej. W ciężkich przypadkach 300 mg/dobę można podawać w 3 dawkach podzielonych. Dawka podtrzymująca, ustalana od czasu do czasu dla każdego pacjenta z osobna, wynosi zwykle 100 mg/dobę.
- Dorośli leczeni ambulatoryjnie: rozpocząć od 25 mg 1-3 razy na dobę i stopniowo zwiększać do 150-200 mg/dobę, do osiągnięcia w ciągu tygodnia; dawka ta będzie utrzymywana do momentu wyraźnej poprawy klinicznej Dawka podtrzymująca, do ustalenia w każdym przypadku poprzez stopniowe zmniejszanie dawki, zwykle wynosi 50-100 mg na dzień.
- Osoby w podeszłym wieku: na początku leczenia podawać 10 mg dziennie, stopniowo zwiększać aż do osiągnięcia przez okres 10 dni optymalnej dawki 30-50 mg dziennie, którą należy utrzymywać do końca leczenia.
Przedawkowanie Co zrobić, jeśli pacjent przyjął zbyt dużą dawkę leku Tofranil
Oznaki i objawy przedawkowania Tofranilu są podobne do tych zgłaszanych dla innych trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Główne zmiany występują na poziomie sercowym i neurologicznym. U dzieci przypadkowe przyjęcie Tofranilu w dowolnej dawce należy uznać za poważne i potencjalnie śmiertelne.
Symptomy i objawy
Pierwsze objawy pojawiają się zwykle w ciągu 4 godzin od przyjęcia leku, a maksymalne nasilenie osiągają po 24 godzinach.Ze względu na spowolnione wchłanianie (nasilenie działania antycholinergicznego w wyniku przedawkowania), długi okres półtrwania i recyrkulację jelitowo-wątrobową leku, pacjent powinien być uważany za zagrożony przez 4-6 dni.
Można napotkać następujące oznaki i objawy:
- Układ sercowo-naczyniowy: zaburzenia przewodzenia, niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca, tachykardia, niedociśnienie, wstrząs, w bardzo rzadkich przypadkach zatrzymanie akcji serca.
- Centralny układ nerwowy: senność, otępienie, śpiączka, ataksja, niepokój, pobudzenie; hiperrefleksja, sztywność mięśni z ruchami choreoatetoidowymi, drgawki.
- Inne: rozszerzenie źrenic, pocenie się, wymioty, depresja oddechowa, sinica, gorączka, skąpomocz lub bezmocz. Istnieją pojedyncze doniesienia o wydłużeniu odstępu QT, „torsades de pointes” i zgonach po przedawkowaniu.
Leczenie
Nie ma swoistego antidotum, więc leczenie jest zasadniczo objawowe i podtrzymujące. Nawet samo podejrzenie przedawkowania Tofranilu, zwłaszcza u dzieci, wymaga natychmiastowej hospitalizacji i utrzymania pod ścisłym nadzorem przez co najmniej 72 godziny.
Jeśli pacjent jest przytomny, należy jak najszybciej wywołać wymioty lub wykonać płukanie żołądka. Jeśli pacjent jest nieprzytomny, nie wywoływać wymiotów i intubować tchawicy przed przystąpieniem do płukania żołądka. Środki te należy również podjąć 12 godzin lub dłużej po przedawkowaniu, ponieważ antycholinergiczne właściwości leku mogą opóźnić opróżnianie żołądka. Pomocne w zmniejszeniu wchłaniania leku może być podanie węgla aktywowanego.
Objawy należy leczyć nowoczesnymi metodami intensywnej terapii, z ciągłym monitorowaniem czynności serca, gazometrii, elektrolitów. W razie potrzeby należy podjąć środki doraźne, takie jak terapia przeciwdrgawkowa, sztuczne oddychanie, instalacja tymczasowego rozrusznika serca, wlew roztworów w celu zwiększenia objętości osocza, dożylny wlew kroplowy dopaminy lub dobutaminy, resuscytacja. Należy unikać podawania fizostygminy, ponieważ zgłaszano przypadki ciężkiej bradykardii, asystolii i drgawek.Dializa otrzewnowa i hemodializa nie przynoszą korzyści, ponieważ stężenia tofranilu w osoczu są niskie.
W przypadku przypadkowego połknięcia/przyjmowania nadmiernej dawki Tofranilu należy natychmiast powiadomić lekarza lub udać się do najbliższego szpitala.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Tofranilu
Jak każdy lek, Tofranil może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Jeśli którykolwiek z objawów niepożądanych nasili się lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy poinformować o tym lekarza lub farmaceutę. Działania niepożądane są zwykle łagodne i przemijające, nie zawsze związane z dawką lub stężeniem w osoczu i zazwyczaj ustępują w miarę kontynuowania leczenia lub ewentualnie zmniejszania dawki. Często trudno jest odróżnić niepożądane skutki od objawów depresji, takich jak zmęczenie, zaburzenia snu, pobudzenie, niepokój, zaparcia i suchość w ustach. Pojawienie się poważnych neurologicznych lub psychicznych działań niepożądanych wymaga przerwania leczenia.
Pacjenci w podeszłym wieku są szczególnie wrażliwi na działanie antycholinergiczne, neurologiczne, psychiczne i sercowo-naczyniowe. W rzeczywistości u tych pacjentów zdolność metabolizowania i eliminowania leków może być zmniejszona, z ryzykiem osiągnięcia wysokich stężeń w osoczu w dawkach terapeutycznych.
Działania niepożądane wymieniono według częstości, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100,
Infekcje i infestacje
Bardzo rzadko: próchnica zębów.
Zmiany w układzie krwionośnym i limfatycznym
Bardzo rzadko: eozynofilia, zahamowanie czynności szpiku kostnego z leukopenią, agranulocytoza, małopłytkowość i plamica. Dalej.
Zmiany w układzie odpornościowym
Bardzo rzadko: reakcja anafilaktyczna.
Zmiany układu hormonalnego
Bardzo rzadko: zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH).
Zmiany metabolizmu i odżywiania
Bardzo często: przyrost masy ciała.
Często: anoreksja.
Bardzo rzadko: zmiany stężenia cukru we krwi, zmniejszenie masy ciała.
Zaburzenia psychiczne
Często: Euforia, niepokój, splątanie, majaczenie, omamy, lęk, pobudzenie, mania, hipomania, zmiany libido, zaburzenia snu, dezorientacja.
Rzadko: zaburzenia psychotyczne, myśli/zachowania samobójcze (patrz „Środki ostrożności dotyczące stosowania”).
Bardzo rzadko: agresja.
Zmiany w układzie nerwowym
Bardzo często: drżenie.
Często: zawroty głowy, ból głowy, uspokojenie polekowe, senność, parestezje.
Rzadko: drgawki.
Bardzo rzadko: mioklonie, zaburzenia pozapiramidowe, ataksja, zaburzenia mowy, nieprawidłowości w zapisie EEG, udar.
Zaburzenia oka
Często: niewyraźne widzenie, zaburzenia akomodacji wzrokowej, zmniejszone łzawienie.
Bardzo rzadko: rozszerzenie źrenic, jaskra.
Zmiany aparatu słuchowego i przedsionkowego
Bardzo rzadko: szum w uszach.
Zmiany sercowe
Bardzo często: częstoskurcz zatokowy, nieprawidłowości w zapisie EKG (np. zmiany załamków ST i T).
Często: zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, zaburzenia przewodzenia (np. powiększenie zespołu QRS, blok odgałęzień, zmiany toru PQ).
Bardzo rzadko: niewydolność serca, wydłużenie odstępu QT, arytmia komorowa, częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsade de pointes, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca.
Zmiany układu naczyniowego
Bardzo często: uderzenia gorąca, niedociśnienie ortostatyczne.
Bardzo rzadko: plamica, wybroczyny, skurcz naczyń, podwyższone ciśnienie krwi.
Zmiany w układzie oddechowym, klatce piersiowej i śródpiersiu
Bardzo rzadko: alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych (z eozynofilią lub bez).
Zmiany w układzie żołądkowo-jelitowym
Bardzo często: suchość w ustach, zaparcia.
Często: nudności, wymioty, biegunka.
Bardzo rzadko: porażenna niedrożność jelit, zapalenie jamy ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, owrzodzenie języka.
Zmiany w układzie wątrobowo-żółciowym
Często: nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby.
Bardzo rzadko: zapalenie wątroby (z żółtaczką lub bez).
Zmiany w skórze i tkance podskórnej
Bardzo często: nadmierna potliwość.
Często: alergiczne zapalenie skóry (wysypka, pokrzywka, rumień).
Bardzo rzadko: świąd, nadwrażliwość na światło, łysienie, przebarwienia skóry.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często: zaburzenia oddawania moczu.
Bardzo rzadko: zatrzymanie moczu.
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Bardzo rzadko: przerost piersi, mlekotok.
Zaburzenia ogólne i zmiany w miejscu podania
Często: zmęczenie.
Bardzo rzadko: astenia, obrzęk (zlokalizowany lub uogólniony), gorączka, nagła śmierć.
Objawy odstawienia
Po nagłym odstawieniu lub zmniejszeniu dawki najczęściej pojawiają się następujące objawy: nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, bezsenność, ból głowy, nerwowość i niepokój (patrz „Środki ostrożności dotyczące stosowania”). efekty.
Jeśli którykolwiek z objawów niepożądanych nasili się lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy poinformować o tym lekarza lub farmaceutę.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Wygaśnięcie
Zobacz datę ważności wydrukowaną na opakowaniu.
Termin ważności dotyczy produktu w nienaruszonym opakowaniu, prawidłowo przechowywanego.
Ostrzeżenie: nie stosować leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa, co pomoże chronić środowisko.
Inne informacje
Kompozycja
Jedna tabletka drażowana 10 mg zawiera: Substancja czynna: 10 mg chlorowodorku imipraminy.
Jedna tabletka drażowana 25 mg zawiera: Substancja czynna: 25 mg chlorowodorku imipraminy.
Substancje pomocnicze: glicerol; monohydrat laktozy; stearynian magnezu; skrobia kukurydziana; kwas stearynowy; talk; bezwodna krzemionka koloidalna; sacharoza; celuloza mikrokrystaliczna; dwutlenek tytanu; powidon; makrogoli; kopowidon; czerwony tlenek żelaza; hypromeloza.
Formy i treści farmaceutyczne
Tabletki powlekane. Pudełko 60 tabletek po 10 mg; pudełko 50 tabletek po 25 mg.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r.Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
TABLETKI POWLEKANE TOFRANILEM
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
TOFRANIL 10 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera: Substancja czynna: chlorowodorek imipraminy 10 mg
TOFRANIL 25 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera: Substancja czynna: chlorowodorek imipraminy 25 mg.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna, sacharoza
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletki powlekane.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Dorośli ludzie
Depresyjna faza psychozy maniakalno-depresyjnej. Depresja reaktywna. Zamaskowana depresja. Depresja nerwicowa. Depresja w przebiegu psychozy schizofrenicznej. Zaangażowanie w depresje. Ciężka depresja w przebiegu chorób neurologicznych lub innych schorzeń organicznych.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Dawkowanie i sposób podawania powinny być ustalane indywidualnie przez lekarza prowadzącego i dostosowane do stanu pacjenta. Z reguły należy dążyć do uzyskania optymalnego efektu przy minimalnych dawkach skutecznych, a następnie stopniowo i ostrożnie je zwiększać, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ ta kategoria pacjentów wykazuje na ogół wyraźniejszą odpowiedź na Tofranil niż u pacjentów w średnim wieku.
Dorośli hospitalizowani
Rozpocznij od 25 mg 3 razy dziennie i stopniowo zwiększaj o 25 mg dziennie do 200 mg dziennie, które należy utrzymywać do momentu pojawienia się wyraźnej poprawy klinicznej. W ciężkich przypadkach 300 mg/dobę można podawać w 3 dawkach podzielonych. Dawka podtrzymująca, ustalana od czasu do czasu dla każdego pacjenta z osobna, wynosi zwykle 100 mg/dobę.
Dorośli w leczeniu ambulatoryjnym
Rozpocznij od 25 mg 1-3 razy dziennie i stopniowo zwiększaj do 150-200 mg/dobę, do osiągnięcia w ciągu tygodnia; dawka ta będzie utrzymywana do momentu wyraźnej poprawy klinicznej. w przypadku stopniowego zmniejszania dawki, zwykle wynosi ona 50-100 mg na dobę.
Starsi mieszkańcy
Na początku leczenia należy podawać 10 mg na dobę, stopniowo zwiększając aż do osiągnięcia optymalnej dawki 30-50 mg na dobę przez 10 dni, którą należy utrzymywać do końca leczenia (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością wątroby lub nerek (patrz punkt 4.4). Dlatego dawkę należy zmniejszyć (patrz punkt 5.2).
Populacja pediatryczna
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu TOFRANIL u dzieci i młodzieży.Stosowanie produktu TOFRANIL u dzieci i młodzieży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Sposób podawania
Wyłącznie do podawania doustnego.
Tabletki należy połykać w całości, bez rozgryzania.
04.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Znana nadwrażliwość na trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne należące do grupy dibenzazepin.
Równocześnie lub w ciągu dwóch tygodni leczenia inhibitorem monoaminooksydazy (IMAO) (patrz punkt 4.5).
Jaskra (patrz punkt 4.4).
Przerost gruczołu krokowego, zwężenie odźwiernika i inne zwężenia przewodu pokarmowego i układu moczowo-płciowego (patrz punkt 4.4).
Niewydolność serca. Zaburzenia rytmu i przewodzenia mięśnia sercowego (patrz punkt 4.4).
Okres rekonwalescencji po zawale.
Rozpoznana lub podejrzenie ciąży (patrz punkt 4.6).
Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
Osoby w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.2).
Porfiria.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Samobójstwo / myśli samobójcze
Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczenia i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem) (patrz punkt 4.8). Ryzyko to utrzymuje się do momentu osiągnięcia znacznej remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych kilku tygodni lub dłużej leczenia, pacjentów należy ściśle monitorować do czasu wystąpienia takiej poprawy. Ogólne doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może wzrosnąć we wczesnych stadiach powrotu do zdrowia.
Wiadomo, że u pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia związane z samobójstwem w wywiadzie lub u których przed rozpoczęciem leczenia występuje znaczny stopień myśli samobójczych, występuje zwiększone ryzyko myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich ściśle monitorować podczas leczenia. metaanaliza badań klinicznych przeprowadzonych z lekami przeciwdepresyjnymi w porównaniu z placebo w leczeniu zaburzeń psychicznych wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych w grupie wiekowej poniżej 25 lat pacjentów leczonych lekami przeciwdepresyjnymi w porównaniu z placebo.
Leczenie farmakologiczne należy zawsze wiązać ze ścisłą obserwacją pacjentów, szczególnie tych z grupy wysokiego ryzyka, zwłaszcza we wczesnych stadiach leczenia i po zmianie dawki. Pacjentów (lub opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania pod kątem pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych lub nietypowych zmian w zachowaniu i natychmiast zwrócić się o pomoc lekarską w przypadku wystąpienia tych objawów.
U tych pacjentów należy rozważyć możliwość modyfikacji schematu leczenia, w tym przerwania leczenia, zwłaszcza jeśli objawy te są ciężkie, mają nagły początek lub nie należą do objawów zgłaszanych przez pacjenta przed leczeniem (patrz także „ Przerwanie leczenia leczenie” w punkcie 4.4).
Aby zmniejszyć ryzyko przedawkowania, recepty na Tofranil powinny dotyczyć minimalnych ilości tabletek przydatnych do dobrego zarządzania pacjentem.
Inne skutki psychiczne
Wielu pacjentów z atakami paniki zgłaszało zwiększony niepokój po rozpoczęciu leczenia Tofranilem; ten paradoksalny efekt jest bardzo widoczny w pierwszych dniach leczenia, a następnie na ogół ustępuje w ciągu 2 tygodni.
Zaostrzenie stanów psychotycznych było sporadycznie obserwowane u pacjentów ze schizofrenią przyjmujących trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne.
U pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową podczas leczenia trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi zgłaszano epizody manii lub hipomanii w fazie depresji (patrz punkt 4.8).W takich przypadkach konieczne jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu Tofranil i podanie leków przeciwpsychotycznych. monitorując te epizody, w razie potrzeby można wznowić leczenie małymi dawkami tofranilu.
U pacjentów predysponowanych i osób w podeszłym wieku trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą powodować psychozę polekową (urojenia), zwłaszcza w nocy. Zaburzenia te ustępują w ciągu kilku dni od odstawienia leku.
Konkretna poprawa nastroju często występuje po złagodzeniu objawów, takich jak bezsenność lub lęk, co należy wziąć pod uwagę przed przerwaniem leczenia z powodu nieskuteczności, a także przy dostosowywaniu skutecznej dawki.
Zaburzenia serca i naczyń
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą zmniejszać przewodzenie w sercu, powodując opóźnione przewodzenie śródkomorowe, blok przedsionkowo-komorowy, płaski załamek T, uniesienie odcinka ST i wydłużenie odstępu QT. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą powodować tachykardię.
Leczenie tofranilem należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami układu krążenia, kardiomiopatią oraz u pacjentów w podeszłym wieku, biorąc pod uwagę tachykardię i działanie hipotensyjne tej klasy produktów. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie czynności serca i elektrokardiografię.
Leczenie tofranilem jest przeciwwskazane u pacjentów z niewydolnością serca oraz zaburzeniami rytmu serca i przewodzenia (patrz punkt 4.3).
Przy nadmiernych dawkach terapeutycznych Tofranilu występowały pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QTc i bardzo rzadkie przypadki częstoskurczu komorowego i nagłego zgonu, głównie związane z przedawkowaniem, ale także w niektórych przypadkach jednoczesnego leczenia, które same w sobie „mogą” prowadzić do wydłużony odstęp QTc (np. tiorydazyna).
W przypadku stosowania z lekami, które mogą powodować zespół długiego QT / torsades de pointes, Tofranil może zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu długiego QT i rozwoju torsades de pointes. Dlatego nie należy go stosować z tego typu produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5).
Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się sprawdzenie ciśnienia krwi, gdyż u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub zaburzeniami krążenia może wystąpić spadek ciśnienia krwi.
Zespół serotoninowy
Ze względu na ryzyko toksyczności serotoninergicznej zaleca się przestrzeganie sugerowanego dawkowania, a w przypadku jednoczesnego podawania innych leków serotoninergicznych należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki. W sytuacjach, gdy imipramina, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i inhibitory wychwytu zwrotnego przez nadnercza są stosowane jednocześnie z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi lub innymi lekami seroenergetycznymi, mogą wystąpić objawy zespołu serotoninowego, takie jak zaburzenia zachowania (splątanie, hipomania, pobudzenie). zaburzenia układu nerwowego (biegunka, dreszcze, nadmierna gorączka, pocenie się, zmiany ciśnienia krwi, nudności, wymioty) oraz zmiany funkcji nerwowo-mięśniowej (drgawki kloniczne mięśni, hiperrefleksja, drżenie, trudności w koordynacji ruchów), majaczenie i śpiączka (patrz punkt 4.5).
Drgawki
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą obniżać próg drgawkowy. Dlatego ich stosowanie u chorych na padaczkę oraz u pacjentów z innymi czynnikami predysponującymi, takimi jak uszkodzenie mózgu o różnej etiologii, jednoczesne stosowanie neuroleptyków, abstynencja od alkoholu lub leków o działaniu przeciwdrgawkowym (np. benzodiazepiny), jest dozwolone tylko pod ścisłym nadzorem lekarza . Początek napadów wydaje się być zależny od dawki, dlatego nie należy przekraczać zalecanych dawek dobowych.W przypadku napadów należy przerwać leczenie.
Podobnie jak w przypadku innych trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, równoczesne leczenie elektrowstrząsami powinno być prowadzone wyłącznie przez szczególnie doświadczony personel.
Efekty antycholinergiczne
Ze względu na właściwości antycholinergiczne, Tofranilu nie należy stosować u pacjentów z jaskrą, przerostem gruczołu krokowego, zwężeniem odźwiernika i innymi schorzeniami zwężającymi przewód pokarmowy i moczowo-płciowy (patrz punkt 4.3).
Zmniejszenie łzawienia i gromadzenia wydzieliny śluzowej, ze względu na antycholinergiczne właściwości trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, może uszkadzać nabłonek rogówki u pacjentów z soczewkami kontaktowymi.
Poszczególne kategorie pacjentów
Zaleca się szczególną ostrożność podczas podawania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek oraz guzami nadnerczy (guz chromochłonny, nerwiak niedojrzały), ponieważ może to spowodować przełomy nadciśnieniowe.
Należy również zachować ostrożność u pacjentów z nadczynnością tarczycy lub pacjentów przyjmujących preparaty tarczycy ze względu na możliwość nasilenia działań niepożądanych ze strony serca (patrz punkt 4.5).
W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy okresowo monitorować parametry czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
Zaleca się ostrożność podczas podawania Tofranilu pacjentom z przewlekłymi zaparciami. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą powodować porażenną niedrożność jelit, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku lub przykutych do łóżka przez długi czas.
Długotrwałe stosowanie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych może prowadzić do zwiększenia częstości występowania próchnicy, dlatego zaleca się regularne kontrole podczas długotrwałego leczenia.
Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku, którzy są bardziej wrażliwi na niedociśnienie ortostatyczne, sedację i możliwy przerost gruczołu krokowego.
Liczba białych krwinek
Chociaż po leczeniu Tofranilem występowały tylko pojedyncze przypadki zmiany liczby białych krwinek oraz, w rzadkich przypadkach, agranulocytozy, zaleca się przeprowadzanie okresowych kontroli morfologii krwi i monitorowania klinicznego, szczególnie w przypadku wystąpienia takich objawów. gorączka i ból gardła lub inne objawy związane z możliwą infekcją.
Kontrole te są szczególnie wskazane w pierwszych miesiącach terapii i podczas długotrwałego leczenia.
Znieczulenie
Przed znieczuleniem miejscowym lub ogólnym anestezjolog powinien zostać poinformowany, że pacjent jest leczony tofranilem (patrz punkt 4.5).
Przerwanie leczenia
Należy unikać nagłego przerwania leczenia ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych.W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia należy jak najszybciej zmniejszyć dawkę leku, biorąc jednak pod uwagę, że nagłe przerwanie może być związane z pojawienie się objawów, takich jak nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, bezsenność, ból głowy, nerwowość i niepokój (patrz punkt 4.8).
Monitorowanie farmakologiczne
U pacjentów z ryzykiem przedawkowania (pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci ze współistniejącą chorobą serca, wątroby lub nerek), którzy są oporni na leczenie, mają istotne działania niepożądane lub są poddawani leczeniu wielolekowemu, może być wskazana ocena wdrożenia monitorowania stężenia leku w osoczu.
Populacja pediatryczna
Nie należy stosować trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Badania prowadzone w depresji u dzieci w tej grupie wiekowej nie wykazały skuteczności tej klasy leków.Badania z innymi lekami przeciwdepresyjnymi, w szczególności selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny, wykazały ryzyko samobójstwa, samookaleczeń i związanej z nimi wrogości. ryzyko to może również wystąpić w przypadku trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych.
Ponadto trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne wiążą się z ryzykiem wystąpienia niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych we wszystkich grupach wiekowych. Należy pamiętać, że długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży dotyczące wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i behawioralnego nie są dostępne.
Laktoza i sacharoza
Tabletki powlekane Tofranil zawierają laktozę i sacharozę.
Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, nietolerancją fruktozy, niedoborem izomaltazy sacharazy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy/galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.
Zaleca się, aby podczas leczenia Tofranilem nie spożywać napojów alkoholowych (patrz punkt 4.7).
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Inhibitory monoaminooksydazy : Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne nie powinny być łączone z IMAO ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych (hipertermia, drgawki, przełom nadciśnieniowy, mioklonie, pobudzenie, majaczenie, śpiączka). Tę samą ostrożność należy zachować podczas podawania MAOI po wcześniejszym leczeniu Tofranilem. W obu przypadkach, po odpowiednim dwutygodniowym okresie wypłukiwania pomiędzy dwoma produktami leczniczymi, Tofranil lub IMAO należy początkowo podawać w małych dawkach, które następnie można stopniowo zwiększać poprzez monitorowanie efektów (patrz punkt 4.3).
Niektóre dane wskazują, że trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne można podawać tylko 24 godziny po podaniu odwracalnego inhibitora MAO typu A, takiego jak moklobemid; jednak w każdym przypadku należy przestrzegać 2-tygodniowego okresu wypłukiwania, jeśli inhibitor MAO-A jest podawany po leczeniu trójpierścieniowym lekiem przeciwdepresyjnym (patrz punkt 4.3).
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) : jednoczesne podawanie może powodować addytywne działanie na układ serotoninergiczny. SSRI, takie jak fluoksetyna, paroksetyna, sertralina lub citalopram są silnymi inhibitorami CYP2D6. Fluwoksamina jest silnym inhibitorem CYP1A2 i średnim inhibitorem CYP2D6.Dlatego też stosowanie SSRI razem z imipraminą może powodować narażenie na zwiększone stężenia imipraminy w osoczu z powiązanymi głównie zdarzeniami niepożądanymi sercowo-naczyniowymi. Dlatego może być konieczne dostosowanie dawki imipraminy.
Inne leki serotoninergiczne : Jednoczesne aplikacje mogą powodować addytywne efekty w układzie serotoninergicznym. W sytuacjach, w których imipramina i inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny (SNRI) są stosowane jednocześnie z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi lub innymi serotoninergicznymi produktami leczniczymi, takimi jak lit, może wystąpić zespół serotoninowy (patrz punkt 4.4). Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.
Substancje działające depresyjnie na OUN : Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą nasilać działanie alkoholu i innych leków depresyjnych na OUN, takich jak leki nasenne, uspokajające, przeciwlękowe i znieczulające.
Neuroleptyki : jednoczesne podawanie neuroleptyków i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych może powodować wzrost stężenia tych ostatnich w osoczu, obniżenie progu drgawkowego i wystąpienie drgawek Jednoczesne podawanie tiorydazyny może wywołać ciężkie zaburzenia rytmu serca.
Doustny środek przeciwgrzybiczy, terbinafina : Jednoczesne podawanie imipraminy i terbinafiny, silnego inhibitora CYP2D6, może powodować zwiększoną ekspozycję i kumulację imipraminy i dezypraminy. Dlatego w przypadku podawania z terbinafiną imipramina może wymagać dostosowania dawki.
Blokery neuronów adrenergicznych : trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne blokują regenerację synaptyczną guanetydyny i innych leków nadciśnieniowych, które działają ośrodkowo o podobnych mechanizmach działania, zmniejszając ich aktywność terapeutyczną, dlatego zaleca się podawanie leków o innym mechanizmie działania pacjentom, którzy wymagają leczenia hipotensyjnego (np. diuretyki, leki rozszerzające naczynia krwionośne). lub?-blokery).
Antykoagulanty : Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne poprzez hamowanie metabolizmu wątrobowego produktów leczniczych kumaryny mogą nasilać działanie przeciwzakrzepowe, dlatego zaleca się uważne monitorowanie stężenia protrombiny w osoczu.
Leki antycholinergiczne : konieczne jest stosowanie leków parasympatykolitycznych (np. fenotiazyn, leków przeciwhistaminowych, atropiny, biperydenu lub innych leków przeciwparkinsonowskich), ponieważ trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą nasilać ich działanie na oko, ośrodkowy układ nerwowy, jelita i pęcherz.
Leki sympatykomimetyczne W trakcie leczenia nie należy podawać leków sympatykomimetycznych (np. adrenaliny, noradrenaliny, izoprenaliny, efedryny, fenylefryny), których działanie, zwłaszcza na serce i krążenie, może być znacznie nasilone.
Związek między imipraminą a L-dopą ułatwia wystąpienie niedociśnienia i zaburzeń rytmu serca.
Pacjent musi również unikać stosowania leków obkurczających nos oraz produktów stosowanych w leczeniu astmy i pyłkowicy, zawierających substancje sympatykomimetyczne.
Chinidyna : Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne nie powinny być stosowane w połączeniu z chinidynowymi lekami przeciwarytmicznymi.
Induktory enzymów wątrobowych : Leki aktywujące wątrobowy układ enzymów monooksygenazy (np. karbamazepina, barbiturany, fenytoina, nikotyna, doustne środki antykoncepcyjne) mogą przyspieszać metabolizm imipraminy, a tym samym obniżać jej stężenie w osoczu, zmniejszając w ten sposób jej skuteczność. Ponadto może dojść do wzrostu stężenia fenytoiny i karbamazepiny w surowicy, co prowadzi do działań niepożądanych. Dawkowanie tych leków może wymagać dostosowania, podczas gdy różne fenotiazyny, haloperidol i cymetydyna mogą opóźnić ich eliminację poprzez zwiększenie ich stężenia we krwi. Wiązanie imipraminy z białkami osocza można zmniejszyć przez konkurencję z fenytoiną, fenylobutazonem, kwasem acetylosalicylowym, skopolaminą i fenotiazynami.
Cymetydyna, metylofenidat : ponieważ leki te zwiększają stężenie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych w osoczu, dawkowanie tych ostatnich należy zmniejszyć w przypadku jednoczesnego podawania.
Estrogen : stwierdzono, że jednoczesne podawanie estrogenów może powodować w niektórych przypadkach paradoksalny efekt zmniejszenia skuteczności i jednocześnie zwiększenia toksyczności Tofranilu.
Leki powodujące wydłużenie odstępu QTc Wydłużenie odstępu QTc i wywołanie częstoskurczu typu torsade de pointes może być wynikiem jednoczesnego podawania imipraminy z substancją mogącą wydłużać odstęp QTc (np. tiorydazyna, cyzapryd, kotrimoksazol) (patrz punkt 4.4).
Blokery kanału wapniowego : Werapamil i diltiazem mogą zwiększać stężenie imipraminy w osoczu w wyniku zakłócenia metabolizmu imipraminy.
Beta-blokery Labetalol i propranolol zwiększają stężenie imipraminy w osoczu.
Preparaty tarczycy : możliwość nasilenia działań niepożądanych ze strony serca (patrz punkt 4.4).
04.6 Ciąża i laktacja
Ciąża
Kobiety w wieku rozrodczym powinny podczas leczenia stosować skuteczne metody antykoncepcji. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na ciążę i/lub rozwój zarodka/płodu i/lub rozwój podczas i po porodzie są niewystarczające. Na podstawie danych dotyczących ludzi podejrzewa się, że imipramina może powodować zaburzenia rozwojowe, gdy jest podawana w okresie ciąży.Ponieważ istnieją pojedyncze doniesienia o możliwym związku między stosowaniem trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych a niekorzystnym wpływem na płód (zaburzenia rozwojowe), leczenie tofranilem powinno być należy unikać w czasie ciąży (patrz punkt 4.3).
Niemowlęta, których matki przyjmowały Tofranil do czasu porodu, w pierwszych godzinach dnia wykazywały objawy odstawienia, takie jak duszność, letarg, drażliwość, kolka, niedociśnienie lub nadciśnienie, drżenie lub skurcze.
Czas karmienia
Ponieważ imipramina i jej metabolit desmetyloimipramina przenikają do mleka matki, należy stopniowo odstawiać tofranil u kobiet karmiących piersią lub pacjentom należy zalecić zaprzestanie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).
Płodność
Brak dostępnych danych.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Pacjentów przyjmujących Tofranil należy ostrzec o możliwym wystąpieniu niewyraźnego widzenia, senności, uspokojenia polekowego, zawrotów głowy i zmętnienia świadomości oraz innych zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.8). W takich przypadkach nie mogą prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani wykonywać prac wymagających doskonałej czujności.
Należy również ostrzec pacjentów, że spożywanie napojów alkoholowych lub innych leków może nasilać te efekty (patrz punkt 4.5).
04.8 Działania niepożądane
Działania niepożądane są zwykle łagodne i przemijające, nie zawsze związane z dawką lub stężeniem w osoczu i zazwyczaj ustępują w miarę kontynuowania leczenia lub ewentualnie zmniejszania dawki. Często trudno jest odróżnić skutki uboczne od objawów depresji, takich jak zmęczenie, osłabienie, zaburzenia snu, niepokój, pobudzenie, niepokój, zaparcia i suchość w ustach.
Pojawienie się ciężkich neurologicznych lub psychotycznych działań niepożądanych wymaga przerwania leczenia.
Pacjenci w podeszłym wieku są szczególnie wrażliwi na działanie antycholinergiczne, neurologiczne, psychiczne i sercowo-naczyniowe. W rzeczywistości u tych pacjentów zdolność metabolizowania i eliminowania leków może być zmniejszona, z ryzykiem osiągnięcia wysokich stężeń w osoczu w dawkach terapeutycznych.
Działania niepożądane wymieniono według częstości, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100,
Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego
Bardzo rzadkie : eozynofilia, zahamowanie czynności szpiku kostnego z leukopenią, agranulocytoza, małopłytkowość, zapalenie gruczołów.
Zaburzenia układu odpornościowego
Bardzo rzadkie : reakcje anafilaktyczne
Choroby endokrynologiczne
Bardzo rzadkie : nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego (SIADH).
Choroby metaboliczne i żywieniowe :
Bardzo częste : nieprawidłowy przyrost masy ciała
pospolity : anoreksja nerwowa
Bardzo rzadkie : utrata wagi
Zaburzenia psychiczne
pospolity euforia, niepokój, splątanie, majaczenie, omamy, lęk, pobudzenie, mania, hipomania (patrz punkt 4.4), zaburzenia libido, zaburzenia snu, dezorientacja.
Rzadki : zaburzenia psychotyczne.
Bardzo rzadkie : agresja
Nieznany myśli samobójcze i zachowania samobójcze (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo częste : drżenie
pospolity : zawroty głowy, ból głowy, uspokojenie polekowe, senność, parestezje (patrz punkt 4.7).
Rzadki : drgawki.
Bardzo rzadkie : mioklonie, zaburzenia pozapiramidowe, ataksja, zaburzenia mowy, udar mózgu w toku.
Nieznany : zaburzenia smaku.
Patologie oczu
pospolity : niewyraźne widzenie, problemy z akomodacją, zmniejszone łzawienie.
Bardzo rzadkie : rozszerzenie źrenic, jaskra.
Zaburzenia ucha i błędnika
Bardzo rzadkie : szum w uszach.
Patologie serca
Bardzo częste : częstoskurcz zatokowy
pospolity : arytmia, kołatanie serca, zaburzenia przewodzenia (np. rozszerzenie zespołu QRS, blok skrzeli, zmiany w odcinkach PQ).
Bardzo rzadkie : wydłużenie odstępu QT, niewydolność sercowo-naczyniowa, arytmia komorowa, częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsades de pointes, zawał mięśnia sercowego.
Patologie naczyniowe
Bardzo częste : uderzenia gorąca, niedociśnienie ortostatyczne.
Bardzo rzadkie : skurcz naczyń.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo rzadkie : alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych (z eozynofilią lub bez).
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Bardzo częste : suchość w ustach, zaparcia.
pospolity : nudności, wymioty, biegunka.
Bardzo rzadkie : porażenna niedrożność jelit, zapalenie jamy ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, owrzodzenie języka, próchnica zębów.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo rzadkie : zapalenie wątroby (z żółtaczką lub bez).
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo częste : nadpotliwość.
pospolity : alergiczne zapalenie skóry, wysypka, pokrzywka.
Bardzo rzadkie : swędzenie, plamica, wybroczyny, nadwrażliwość na światło, łysienie, przebarwienia skóry.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
pospolity : zaburzenia oddawania moczu.
Bardzo rzadkie : zatrzymanie moczu.
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Bardzo rzadkie : przerost piersi (ginekomastia), mlekotok.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
pospolity : wyczerpanie.
Bardzo rzadkie : astenia, obrzęk (miejscowy lub uogólniony), gorączka, nagła śmierć.
Testy diagnostyczne
Bardzo częste : nieprawidłowy elektrokardiogram (np. zmiany odcinka ST i załamka T).
pospolity : nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby.
Bardzo rzadkie : nieprawidłowy poziom glukozy we krwi, nieprawidłowy zapis EEG, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie, podwyższone ciśnienie krwi.
Objawy odstawienia leku
Następujące objawy często pojawiają się po odstawieniu lub nagłym zmniejszeniu dawki: nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka, dreszcze, pocenie się, bóle mięśniowo-szkieletowe, bezsenność, bóle głowy, nerwowość, drażliwość, zawroty głowy, złe samopoczucie i niepokój. Dlatego zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki imipraminy, gdy leczenie nie jest już konieczne (patrz punkt 4.4).
Pęknięcie kości
Badania epidemiologiczne, prowadzone głównie u pacjentów w wieku 50 lat lub starszych, wykazują zwiększone ryzyko złamań kości u pacjentów leczonych selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi (TCA). Mechanizm odpowiedzialny za to ryzyko nie jest znany.
W przypadku leków z grupy TCA obserwowano również następujące działania niepożądane: nerwowość, dyzartria, dyskineza, zespół serotoninowy, omdlenia, suchość oczu, przypadki impotencji, przypadki kardiomiopatii.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania. „adres www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04.9 Przedawkowanie
Oznaki i objawy przedawkowania Tofranilu są podobne do tych zgłaszanych dla innych trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Główne zmiany występują na poziomie sercowym i neurologicznym. U dzieci przypadkowe przyjęcie Tofranilu w dowolnej dawce należy uznać za poważne i potencjalnie śmiertelne.
Symptomy i objawy
Pierwsze objawy pojawiają się zwykle w ciągu 4 godzin od przyjęcia leku, a maksymalne nasilenie osiągają po 24 godzinach.Ze względu na spowolnione wchłanianie (nasilenie działania antycholinergicznego w wyniku przedawkowania), długi okres półtrwania i recyrkulację jelitowo-wątrobową leku, pacjent powinien być uważany za zagrożony przez 4-6 dni.
Można napotkać następujące oznaki i objawy:
Układu sercowo-naczyniowego : zaburzenia przewodzenia, niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca, tachykardia, niedociśnienie, wstrząs, w bardzo rzadkich przypadkach zatrzymanie akcji serca.
Istnieją pojedyncze doniesienia o wydłużeniu odstępu QT typu torsade de pointes i zgonach po przedawkowaniu.
Ośrodkowy układ nerwowy : senność, otępienie, śpiączka, ataksja, niepokój, pobudzenie; hiperrefleksja, sztywność mięśni z ruchami choreoatetoidowymi, drgawki, zmętnienie świadomości i zespół serotoninowy.
Inne : hipotermia, rozszerzenie źrenic, pocenie się, suchość w ustach, wymioty, zaparcia, depresja oddechowa, sinica, gorączka, skąpomocz lub bezmocz.
Leczenie
Nie ma swoistego antidotum, więc leczenie jest zasadniczo objawowe i podtrzymujące.
Nawet samo podejrzenie przedawkowania Tofranilu, zwłaszcza u dzieci, wymaga natychmiastowej hospitalizacji i utrzymania pod ścisłym nadzorem przez co najmniej 72 godziny.
Jeśli pacjent jest przytomny, należy jak najszybciej wywołać wymioty lub wykonać płukanie żołądka. Jeśli pacjent jest nieprzytomny, nie wywoływać wymiotów i intubować tchawicy przed przystąpieniem do płukania żołądka. Środki te należy również podjąć 12 godzin lub dłużej po przedawkowaniu, ponieważ antycholinergiczne właściwości leku mogą opóźnić opróżnianie żołądka. Pomocne w zmniejszeniu wchłaniania leku może być podanie węgla aktywowanego.
Objawy należy leczyć standardowymi metodami intensywnej terapii, z ciągłym monitorowaniem czynności serca, gazometrii, elektrolitów. W razie potrzeby należy podjąć środki doraźne, takie jak leczenie przeciwdrgawkowe, sztuczne oddychanie, założenie tymczasowego rozrusznika serca, wlew roztworów zwiększających objętość osocza, dożylny wlew kroplowy dopaminy lub dobutaminy, resuscytacja. Należy unikać podawania fizostygminy, ponieważ zgłaszano przypadki ciężkiej bradykardii, asystolii i drgawek.Dializa otrzewnowa i hemodializa nie przynoszą korzyści, ponieważ stężenia tofranilu w osoczu są niskie.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna:
Psychoanaleptyk-Antydepresant- Nieselektywny inhibitor wychwytu zwrotnego monoamin.
Kod ATC: N06A A02
Mechanizm akcji
Szerokie spektrum farmakologiczne imipraminy obejmuje właściwości a-adrenolityczne, przeciwhistaminowe, antycholinergiczne i antyserotonergiczne (blokada receptorów 5-HT), jednak główne działanie terapeutyczne wiąże się z hamowaniem neuronalnego wychwytu zwrotnego noradrenaliny (NA) i serotoniny ( 5-HT).
Imipramina należy do kategorii „mieszanych” blokerów wychwytu zwrotnego, tzn. w równym stopniu hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny i serotoniny.
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Chlorowodorek imipraminy jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany w przewodzie pokarmowym. Spożywanie pokarmu nie zmienia znacząco biodostępności imipraminy.
Po doustnym podaniu imipraminy trzy razy dziennie w dawce 50 mg przez 10 dni, stężenia imipraminy i desmetyloimipraminy w osoczu osiągają stabilne średnie stadium, wynoszące odpowiednio 33-85 ng/ml i 43-109 ng/ml.
Biodostępność imipraminy zależy od osobnika (wynosi od około 25 do 50%). Ze względu na znaczny efekt pierwszego przejścia przez wątrobę biodostępność imipraminy jest o około 50% mniejsza po podaniu doustnym w porównaniu z drogą podawania pozajelitowego.
Dystrybucja
Imipramina wiąże się z białkami osocza w około 86%.Stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym są ściśle związane ze stężeniami w osoczu.
Średnia objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg masy ciała.
Całkowity klirens osoczowy imipraminy, obliczony po podaniu dożylnym, wynosi 1 l/min. Okres półtrwania imipraminy w osoczu zależy od pacjenta i wynosi od 9 do 20 godzin.
Imipramina przenika przez barierę krew-mózg i przenika do mleka matki. Imipramina i jej metabolit desmetyloimipramina występują w mleku ludzkim w stężeniach podobnych do stężeń w osoczu.
Biotransformacja
Imipramina podlega silnemu efektowi pierwszego przejścia i jest w dużej mierze metabolizowana przez wątrobę.
W zasadzie imipramina jest N-demetylowana w postaci N-desmetyloimipraminy (dezypramina) (aktywny metabolit) przez CYP3A4, CYP2C19 i CYP1A2. Imipramina i dezypramina ulegają hydrolizie, katalizowanej przez CYP2D6, tworząc 2-hydroksymipraminę (aktywny metabolit) i 2-hydroksydezypraminę (aktywny metabolit).
Główny metabolit, desmetyloimipramina lub dezypramina, ma nieco dłuższy okres półtrwania niż cząsteczka macierzysta.W wyniku hydrolizy tych dwóch cząsteczek powstają inne aktywne metabolity, które ulegają inaktywacji poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym, w wyniku czego powstają substancje rozpuszczalne w wodzie, które są wydalane z moczem lub żółcią.
Eliminacja
Imipramina jest eliminowana z krwi ze średnim okresem półtrwania 19 godzin.
Około 80% jest wydalane z moczem, a około 20% z kałem, głównie w postaci nieaktywnych metabolitów.Ilości niezmienionej imipraminy i demetyloimipraminy wydalanych z moczem wynoszą odpowiednio około 5% i 6%, przy czym tylko niewielkie ilości znajdują się w stołku.
Specjalne kategorie pacjentów
U pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na zmniejszony klirens metaboliczny, stężenia imipraminy w osoczu są wyższe niż u młodych pacjentów, zaleca się podawanie im mniejszych dawek imipraminy niż u pacjentów z innych grup wiekowych (patrz punkt 4.2).
U dzieci średnie wartości klirensu i okresu półtrwania eliminacji nie różnią się znacząco od tych stwierdzanych u dorosłych, ale istnieje duża zmienność międzyosobnicza.
Nie stwierdzono zmian w wydalaniu nerkowym imipraminy i niesprzężonych, biologicznie czynnych metabolitów u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, podczas gdy w osoczu występowały zwiększone stężenia sprzężonych metabolitów, które uważa się za nieaktywne biologicznie.Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane (patrz punkt 4.2). .
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Imipramina nie jest potencjalnie mutagenna ani rakotwórcza. Badania eksperymentalne na szczurach, myszach, królikach i małpach wykazały, że imipramina podawana doustnie nie ma potencjalnego działania teratogennego. W trakcie doświadczeń przeprowadzonych z imipraminą podawaną w dużych dawkach i pozajelitowo stwierdzono silną toksyczność matczyną i embriotoksyczność, ale bez jednoznacznych danych na temat potencjału teratogennego.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Glicerol; monohydrat laktozy; stearynian magnezu; skrobia kukurydziana; kwas stearynowy; talk; bezwodna krzemionka koloidalna; sacharoza; celuloza mikrokrystaliczna; dwutlenek tytanu; powidon; makrogoli; kopowidon; czerwony tlenek żelaza; hypromeloza.
06.2 Niezgodność
Nieistotne.
06.3 Okres ważności
TOFRANIL 10 mg tabletki powlekane
5 lat
TOFRANIL 25 mg tabletki powlekane
4 lata
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Nic.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
TOFRANIL 10 mg tabletki powlekane
Nietoksyczny blister z PVC.
Pudełko zawierające 60 tabletek powlekanych po 10 mg.
TOFRANIL 25 mg tabletki powlekane
Blistry PVC / PE / PVDC-Al
Pudełko zawierające 50 tabletek powlekanych po 25 mg.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Brak specjalnych instrukcji
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Amdipharm Limited
3 Burlington Road – Dublin 4 – Temple Chambers Irlandia
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
TOFRANIL 10 mg tabletki powlekane - 60 tabletek - A.I.C. n. 014969024
TOFRANIL 25 mg tabletki powlekane - 50 tabletek - A.I.C. n. 014969012
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
TOFRANIL 10 mg tabletki powlekane
Pierwsza autoryzacja: 11.03.1961
Odnowienie: 01.06.2005
TOFRANIL 25 mg tabletki powlekane
Pierwsza autoryzacja: 12.03.1959
Odnowienie: 30.11.2009
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
15/10/2016
