Składniki aktywne: Raltegrawir
ISENTRESS 100 mg granulat do sporządzania zawiesiny doustnej
Ulotki informacyjne Isentress są dostępne dla wielkości opakowań:- ISENTRESS 400 mg tabletki powlekane
- ISENTRESS 100 mg tabletki do żucia
- ISENTRESS 25 mg tabletki do żucia
- ISENTRESS 100 mg granulat do sporządzania zawiesiny doustnej
Wskazania Dlaczego stosuje się Isentress? Po co to jest?
Co to jest Isentres
Isentress zawiera substancję czynną raltegrawir. Isentress to lek przeciwwirusowy, który działa przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV), który wywołuje zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS).
Jak działa Isentress
Wirus wytwarza enzym zwany integrazą HIV. Pomaga to wirusowi namnażać się w komórkach jego ciała. Isentress hamuje aktywność tego enzymu.W przypadku stosowania z innymi lekami Isentress może zmniejszać liczbę wirusa HIV we krwi (tzw. „miano wirusa”) i zwiększać liczbę komórek CD4 (rodzaj białych krwinek, które odgrywa ważną rolę w utrzymaniu zdrowego układu odpornościowego i pomaga zwalczać infekcje).
Zmniejszenie ilości wirusa HIV we krwi może poprawić funkcjonowanie układu odpornościowego. Oznacza to, że twoje ciało może lepiej walczyć z infekcją.
Isentress może nie wywoływać takich efektów u wszystkich pacjentów.
Isentress nie leczy zakażenia wirusem HIV.
Kiedy należy stosować Isentress?
Isentress stosuje się w leczeniu osób dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt zakażonych wirusem HIV od 4 tygodnia życia. Lekarz przepisał lek Isentress, aby pomóc w kontrolowaniu zakażenia wirusem HIV.
Przeciwwskazania, kiedy nie należy stosować produktu Isentress
Nie bierz Isentress
Jeśli pacjent ma uczulenie na raltegrawir lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed przyjęciem leku Isentress
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Isentress należy porozmawiać z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.
Pamiętaj, że Isentress nie leczy zakażenia wirusem HIV, co oznacza, że możesz nadal zarażać się infekcjami lub innymi chorobami związanymi z HIV. Podczas przyjmowania tego leku należy regularnie odwiedzać lekarza.
Problemy psychiczne
Poinformuj swojego lekarza, jeśli masz w przeszłości depresję lub chorobę psychiczną. Depresja, w tym myśli i zachowania samobójcze, były zgłaszane u niektórych pacjentów przyjmujących ten lek, szczególnie u pacjentów cierpiących na depresję lub choroby psychiczne.
Problemy z kośćmi
U niektórych pacjentów przyjmujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową może rozwinąć się choroba kości zwana martwicą kości (śmierć kości spowodowana brakiem dopływu krwi do kości). Czas trwania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, znaczne osłabienie aktywności układu odpornościowego, podwyższony wskaźnik masy ciała mogą być m.in. jednymi z wielu czynników ryzyka rozwoju tej choroby. Objawami martwicy kości są sztywność, bóle i bóle stawów (zwłaszcza biodrowych, kolanowych i barkowych) oraz trudności w poruszaniu się. Jeśli zauważysz którykolwiek z tych objawów, skontaktuj się z lekarzem.
Problemy z wątrobą
Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce, jeśli pacjent miał wcześniej problemy z wątrobą, w tym zapalenie wątroby typu B lub C. Lekarz może ocenić ciężkość choroby wątroby przed podjęciem decyzji, czy można przyjmować ten lek.
Przenoszenie HIV na inne osoby
Zakażenie wirusem HIV rozprzestrzenia się poprzez kontakt z krwią lub kontakt seksualny z osobą zakażoną wirusem HIV. Podczas stosowania tego leku można nadal przenosić HIV, chociaż ryzyko jest zmniejszone dzięki efektowi leczenia przeciwretrowirusowego. Należy omówić z lekarzem konieczne środki ostrożności, aby uniknąć przekazywanie infekcji innym osobom.
Infekcje
Należy natychmiast poinformować lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę, jeśli pacjent zauważy jakiekolwiek objawy zakażenia, takie jak gorączka i (lub) nudności.U niektórych pacjentów z zaawansowanym zakażeniem wirusem HIV i którzy mieli zakażenia oportunistyczne, wkrótce po rozpoczęciu leczenia poprzednich infekcji i uważa się, że objawy te są spowodowane poprawą odpowiedzi immunologicznej organizmu, co pozwala zwalczać infekcje, które mogły wystąpić bez wyraźnych objawów.
Oprócz zakażeń oportunistycznych, po rozpoczęciu przyjmowania leków na zakażenie wirusem HIV mogą również wystąpić zaburzenia autoimmunologiczne (stan, który występuje, gdy układ odpornościowy atakuje zdrową tkankę ciała). Zaburzenia autoimmunologiczne mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.Jeśli zauważysz jakiekolwiek objawy infekcji lub inne objawy, takie jak osłabienie mięśni, początkowe osłabienie rąk i stóp w kierunku tułowia, kołatanie serca, drżenie lub nadpobudliwość, lekarza, aby zażądać niezbędnego leczenia.
Problemy z mięśniami
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką, jeśli podczas przyjmowania tego leku wystąpi niewyjaśniony ból mięśni, tkliwość lub osłabienie.
Problemy skórne
W przypadku wystąpienia wysypki należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. U niektórych pacjentów przyjmujących ten lek zgłaszano ciężkie, zagrażające życiu reakcje skórne i reakcje alergiczne.
Dzieci i młodzież
Preparatu Isentress nie należy stosować u niemowląt w wieku poniżej 4 tygodni.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie Isentress
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować inne leki wydawane na receptę lub bez recepty.
Isentress może wchodzić w interakcje z innymi lekami. Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować:
- leki zobojętniające. Nie zaleca się przyjmowania leku Isentress z niektórymi lekami zobojętniającymi kwas (zawierającymi aluminium i/lub magnez). Porozmawiaj z lekarzem o innych lekach zobojętniających, które możesz przyjmować.
- ryfampicyna (lek stosowany w leczeniu niektórych zakażeń, takich jak gruźlica), ponieważ może zmniejszać stężenie leku Isentress. Lekarz może rozważyć zwiększenie dawki leku Isentress, jeśli pacjent przyjmuje ryfampicynę.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, podejrzewa, że może być w ciąży lub planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
- Isentress nie jest zalecany w okresie ciąży, ponieważ nie był badany u kobiet w ciąży.
- Kobiety zakażone wirusem HIV nie powinny karmić piersią swoich dzieci, ponieważ mogą zarazić się wirusem HIV poprzez mleko matki.
Zapytaj swojego lekarza, jaki jest najlepszy sposób karmienia dziecka. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przed zażyciem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
Prowadzenie i używanie maszyn
Nie należy obsługiwać maszyn, prowadzić pojazdów ani jeździć na rowerze, jeśli po przyjęciu tego leku wystąpią zawroty głowy.
Tabletki powlekane leku Isentress zawierają laktozę
Jeśli pacjent został poinformowany przez lekarza, że nie toleruje niektórych cukrów, powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego produktu leczniczego.
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować Isentress: dawkowanie
Lek należy zawsze podawać dziecku zgodnie z zaleceniami lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.W razie wątpliwości należy skonsultować się z pediatrą, farmaceutą lub pielęgniarką. Isentress należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami przeciw HIV.
- Bardzo ważne jest, aby ten lek był przyjmowany dokładnie zgodnie z zaleceniami.
- Wskazówki dotyczące przygotowania i podawania dawki granulatu Isentress do sporządzania zawiesiny doustnej znajdują się w punkcie „Instrukcja stosowania” na końcu tej ulotki.
- Granulat do sporządzania zawiesiny doustnej należy podać dziecku w ciągu 30 minut po zmieszaniu.
Ile wziąć
Dawka dla niemowląt i dzieci od 4 tygodnia życia i ważących co najmniej 3 kg
Lekarz określi właściwą dawkę granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej na podstawie wieku i masy ciała niemowlęcia lub dziecka Lekarz poinformuje pacjenta, jaką ilość granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej należy przyjąć dla niemowlęcia lub dziecka.
- Nie należy zmieniać dawki ani przerywać podawania tego leku dziecku bez uprzedniej konsultacji z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.
Isentress jest również dostępny w postaci tabletki 400 mg dla dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg, które są w stanie połknąć jedną tabletkę; oraz w tabletkach do żucia dla dzieci o wadze co najmniej 11 kg.
- Nie należy zmieniać granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej na tabletkę do żucia lub tabletkę 400 mg bez wcześniejszej konsultacji z pediatrą, farmaceutą lub pielęgniarką.
- Dzieci powinny przestrzegać harmonogramu zaplanowanych wizyt u lekarza, ponieważ dawka leku Isentress musi być z czasem dostosowywana w zależności od wzrostu lub przyrostu masy ciała Lekarz może również przepisać przyjmowane z jedzeniem lub piciem lub bez.
Pominięcie przyjęcia leku Isentress
- Jeśli zapomnisz przyjąć dawkę, zażyj ją, gdy tylko sobie o tym przypomnisz.
- Jeśli jednak nadszedł czas na kolejną dawkę, pomiń pominiętą dawkę i wróć do zwykłego harmonogramu.
- Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Isentress
Ważne jest, aby lek Isentress przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. Nie przerywaj leczenia, ponieważ:
- Bardzo ważne jest, abyś przyjmował wszystkie leki na HIV zgodnie z zaleceniami i o odpowiednich porach dnia, ponieważ pozwoli to na lepsze działanie leków, a także zmniejszy prawdopodobieństwo, że leki nie będą już w stanie zwalczać wirusa HIV (również określana jako „odporność na leki”).
- Kiedy zapas leku Isentress zaczyna się zmniejszać, należy zwrócić się o więcej do lekarza lub farmaceuty, ponieważ bardzo ważne jest, aby nie rezygnować z leku, nawet przez krótki czas, ponieważ wirusy we krwi mogą się zwiększyć. Może to oznaczać, że wirus HIV rozwija oporność na Isentress i staje się trudniejszy do leczenia.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
Przedawkowanie Co zrobić, jeśli pacjent przyjął zbyt dużą dawkę leku Isentress
Nie należy przyjmować więcej tabletek niż zalecił lekarz. W przypadku zażycia zbyt wielu tabletek należy skontaktować się z lekarzem
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Isentress
Jak każdy lek, Isentress może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Poważne działania niepożądane – występują niezbyt często (mogą dotyczyć do 1 na 100 osób)
Natychmiast skontaktuj się z lekarzem, jeśli zauważysz którekolwiek z poniższych:
- infekcje opryszczki, w tym półpasiec
- niedokrwistość w tym forma spowodowana niedoborem żelaza
- oznaki i objawy infekcji lub stanu zapalnego
- zaburzenie psychiczne
- zamiar lub próba samobójcza
- zapalenie żołądka
- zapalenie wątroby
- niewydolność wątroby
- alergiczna wysypka skórna
- niektóre rodzaje problemów z nerkami
- przyjmowanie leków w ilościach większych niż zalecane
W przypadku zauważenia któregokolwiek z wyżej wymienionych działań niepożądanych należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.
Często: Poniższe mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób
- zmniejszony apetyt
- zaburzenia snu; zmiana treści snu; koszmary; nieprawidłowe zachowanie; uczucie głębokiego smutku i nie bycia godnym
- zawroty głowy; bół głowy
- uczucie utraty równowagi
- obrzęk; ból brzucha; biegunka; nadmierne gazy w żołądku lub jelitach; nudności; wymioty; niestrawność; odbijanie
- niektóre rodzaje wysypki (częściej w połączeniu z darunawirem)
- zmęczenie; niezwykłe zmęczenie lub osłabienie; gorączka
- zwiększone enzymy wątrobowe we krwi; zmiana białych krwinek; podwyższony poziom tłuszczu we krwi; wzrost poziomu enzymów wydzielanych przez gruczoły ślinowe lub trzustkę
Niezbyt często: poniższe mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób
- infekcja korzeni włosów; wpływ; infekcja skóry spowodowana wirusami; wymioty lub biegunka z powodu czynnika zakaźnego; zakażenia górnych dróg oddechowych; ropień węzła chłonnego
- brodawka
- ból w węzłach chłonnych; mała liczba białych krwinek zwalczających infekcje; obrzęk węzłów chłonnych szyi, pach i pachwin
- Reakcja alergiczna
- zwiększony apetyt; cukrzyca; podwyższony poziom cholesterolu i lipidów we krwi; wysoki poziom cukru we krwi; nadmierne pragnienie; poważna utrata masy ciała; wysoki poziom tłuszczu (takiego jak cholesterol i trójglicerydy) we krwi; zaburzenia tkanki tłuszczowej
- czuję się niespokojny; czuć się zmieszanym; depresyjny nastrój; zmiany nastroju; atak paniki
- utrata pamięci; ból ręki z powodu ucisku nerwu; zaburzenia uwagi; zawroty głowy po szybkich zmianach postawy; zmieniony smak; zwiększona senność; brak energii; zapominanie, migrena; utrata czucia; drętwienie lub osłabienie rąk i (lub) nóg; mrowienie; senność; napięciowe bóle głowy drżenie słaba jakość snu
- zaburzenia widzenia
- dzwonienie, syczenie, gwizdanie, dzwonienie lub inny uporczywy hałas w uszach
- kołatanie serca; wolne bicie serca; szybkie lub nieregularne bicie serca
- uderzenia gorąca; wysokie ciśnienie krwi
- szorstki, przenikliwy lub zmęczony głos; krwotok z nosa; zatkany nos
- ból w górnej części brzucha; dyskomfort w odbytnicy; zaparcia; suchość w ustach; zgaga; bolesne przełykanie; zapalenie trzustki; wrzód lub rana w żołądku lub górnej części jelita; krwawienie z odbytu; dyskomfort w żołądku; zapalenie dziąseł; obrzęk, czerwony, bolesny język
- nagromadzenie tłuszczu w wątrobie
- trądzik; nieprawidłowe wypadanie lub przerzedzenie włosów; zaczerwienienie skóry; nieprawidłowa dystrybucja tkanki tłuszczowej, która może obejmować utratę tkanki tłuszczowej z nóg, ramion i twarzy oraz zwiększenie tkanki tłuszczowej w jamie brzusznej; nadmierne pocenie się; nocne poty; zgrubienie skóry i swędzenie spowodowane powtarzającym się drapaniem; zmiany skórne; suchość skóry
- ból stawów, bolesna choroba stawów; ból pleców; ból kości / mięśni; tkliwość lub osłabienie mięśni; ból szyi; ból rąk lub nóg; zapalenie ścięgien; zmniejszenie ilości minerałów w kościach
- kamienie nerkowe; oddawanie moczu w nocy; torbiel nerki
- zaburzenie erekcji; powiększenie piersi u mężczyzn; objawy menopauzy
- dyskomfort w klatce piersiowej; dreszcze; obrzęk twarzy; czuć się zdenerwowanym; ogólne złe samopoczucie; masa szyi; obrzęk dłoni, kostek lub stóp; boleć
- zmniejszenie liczby białych krwinek; zmniejszenie liczby płytek krwi (rodzaj komórek, które sprzyjają krzepnięciu); badania krwi wykazujące zmniejszoną czynność nerek; wysoki poziom cukru we krwi; wzrost enzymów mięśniowych we krwi; obecność cukru w moczu; obecność czerwonych krwinek w moczu; przybranie na wadze; wzrost obwodu talii; zmniejszenie białek krwi (albumina); wydłużony czas krzepnięcia krwi.
Dodatkowe działania niepożądane u dzieci i młodzieży
- nadpobudliwość
Podczas leczenia produktem Isentress zgłaszano ból, tkliwość lub osłabienie mięśni.
W badaniach klinicznych nowotwór obserwowano u pacjentów otrzymujących Isentress z częstością podobną do obserwowanej u pacjentów otrzymujących inne leki przeciw HIV niezawierające produktu Isentress.
Zgłaszanie skutków ubocznych
W przypadku wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki, w tym wszelkich możliwych działań niepożądanych niewymienionych w tej ulotce. Można również zgłaszać działania niepożądane bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania. Należy podać więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku .
Wygaśnięcie i przechowywanie
- Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
- Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i saszetce po EXP.Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
- Granulat do sporządzania zawiesiny doustnej należy podać pacjentowi w ciągu 30 minut po zmieszaniu.
- Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony leku przed wilgocią.
- Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
Należy zapoznać się z punktem „Instrukcja użycia” w tej ulotce dla pacjenta, aby uzyskać wskazówki dotyczące prawidłowego usuwania pozostałego leku.
Inne informacje
Co zawiera Isentress
Substancją czynną jest raltegrawir. Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg raltegrawiru (w postaci potasu).
Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, bezwodny dwuzasadowy fosforan wapnia, hypromeloza 2208, poloksamer 407, stearylofumaran sodu i stearynian magnezu. Dodatkowo otoczka zawiera następujące substancje pomocnicze: alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu, glikol polietylenowy 3350, talk, czerwony tlenek żelaza i czarny tlenek żelaza.
Jak wygląda Isentress i co zawiera opakowanie
Granulat do sporządzania zawiesiny doustnej o smaku bananowym jest proszkiem o barwie od białej do białawej, który może zawierać żółte lub beżowe lub jasnobrązowe cząstki, pakowany w jednorazowych saszetkach.
Dostępne jest jedno opakowanie: 1 pudełko z 60 saszetkami, dwie 5ml strzykawki dozujące i dwa pojemniki do mieszania.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
ISENTRESS 100 MG GRANULAT DO ZAWIESIN DOUSTNYCH
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda saszetka zawiera 100 mg raltegrawiru (w postaci potasu). Po rekonstytucji zawiesina doustna ma stężenie 20 mg na ml.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
Każda saszetka zawiera około 0,5 mg fruktozy, 1,5 mg sorbitolu i 4,7 mg sacharozy.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Granulat do sporządzania zawiesiny doustnej.
Granulowany proszek o barwie od białej do białawej, który może zawierać cząsteczki żółte lub beżowe do jasnobrązowych, pakowany w jednorazową saszetkę.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
ISENTRESS jest wskazany w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt od 4 tygodnia życia (patrz punkty 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie powinien rozpocząć lekarz doświadczony w leczeniu zakażenia wirusem HIV.
Dawkowanie
ISENTRESS należy stosować w skojarzeniu z inną aktywną terapią przeciwretrowirusową (ART) (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Ponieważ preparaty nie są biorównoważne, tabletki 400 mg nie należy zastępować granulatem do sporządzania zawiesiny doustnej ani tabletką do żucia (patrz punkt 5.2). Granulat do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek do żucia nie był badany u młodzieży (12 do 18 lat) ani dorosłych zakażonych wirusem HIV.
Niemowlęta i niemowlęta od 4 tygodnia życia
Od 4 tygodnia życia i przy masie dawki 3 kg na wagę, jak podano w Tabeli 1. Pacjenci mogą kontynuować leczenie granulatem do sporządzania zawiesiny doustnej, o ile masa ciała utrzymuje się poniżej 20 kg. W przypadku pacjentów o masie ciała od 11 do 20 kg można stosować zarówno granulki do sporządzania zawiesiny doustnej, jak i tabletki do żucia, jak określono w Tabeli 1 (patrz punkt 5.2). Więcej informacji na temat dawkowania znajduje się w Europejskiej Charakterystyce Produktu Leczniczego dla postaci tabletek do żucia.
Tabela 1
Zalecana dawka * granulatu ISENTRESS do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek do żucia dla dzieci o masie ciała poniżej 25 kg
Produkt leczniczy w postaci zawiesiny pozostały po podaniu wymaganej objętości ze strzykawki 5 ml zawierającej rozpuszczoną zawiesinę raltegrawiru nie może być ponownie użyty i należy go wyrzucić (patrz punkt 6.6).
Maksymalna dawka zawiesiny doustnej wynosi 100 mg dwa razy na dobę.
Każda jednorazowa saszetka zawiera 100 mg raltegrawiru, który należy rozpuścić w 5 ml wody w celu uzyskania zawiesiny o końcowym stężeniu 20 mg na ml.
Należy zaplanować harmonogram wizyt okresowych, aby dostosować dawkę ISENTRESS do wzrostu dziecka.
ISENTRESS jest również dostępny w postaci tabletek 400 mg dla dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg i zdolnych do połknięcia tabletki. W przypadku pacjentów o masie ciała co najmniej 25 kg, ale niezdolnych do połknięcia tabletki, należy rozważyć użycie tabletki do żucia.Więcej informacji na temat dawkowania można znaleźć w Europejskich Podsumowaniach Charakterystyki Produktu Leczniczego dla postaci tabletek 400 mg i tabletek do żucia.
Starsi mieszkańcy
Istnieją ograniczone informacje dotyczące stosowania raltegrawiru u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2), dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu ISENTRESS w tej populacji.
Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności raltegrawiru u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby, dlatego produkt ISENTRESS należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Populacja pediatryczna
Bezpieczeństwo i skuteczność raltegrawiru u niemowląt w wieku poniżej 4 tygodni nie zostały jeszcze ustalone.Brak dostępnych danych.
Sposób podawania
Stosowanie doustne.
Granulat ISENTRESS do sporządzania zawiesiny doustnej można podawać z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2).
Szczegółowe informacje dotyczące przygotowania i podawania zawiesiny, patrz punkt 6.6.
04.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Należy pouczyć pacjentów, że obecna terapia antyretrowirusowa nie leczy HIV i nie udowodniono, że zapobiega przenoszeniu wirusa HIV na inne osoby przez krew. nie można wykluczyć ryzyka szczątkowego.Należy podjąć środki ostrożności, aby zapobiec transmisji, zgodnie z wytycznymi krajowymi.
Ogólnie zaobserwowano znaczną zmienność między- i wewnątrzosobniczą w farmakokinetyce raltegrawiru (patrz punkty 4.5 i 5.2).
Raltegrawir ma stosunkowo niską genetyczną barierę oporności. Dlatego, o ile to możliwe, raltegrawir należy podawać z dwoma innymi aktywnymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, aby zminimalizować możliwość niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności (patrz punkt 5.1).
U pacjentów nieleczonych wcześniej dane z badań klinicznych dotyczące stosowania raltegrawiru ograniczają się do stosowania w skojarzeniu z dwoma nukleotydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) (emtrycytabiną i fumaranem dizoproksylu tenofowiru).
Depresja
Zgłaszano depresję, w tym myśli i zachowania samobójcze, szczególnie u pacjentów z „depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie. Należy zachować ostrożność u pacjentów z” depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności raltegrawiru u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby, dlatego produkt ISENTRESS należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Pacjenci z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby, mają większą częstość zaburzeń czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni być monitorowani jak zwykle. Jeśli u takich pacjentów obserwuje się pogorszenie choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.
Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C leczeni skojarzoną terapią przeciwretrowirusową są narażeni na większe ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych dotyczących wątroby.
Martwica kości
Chociaż uważa się, że etiologia jest wieloczynnikowa (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożycie alkoholu, ciężka immunosupresja, wyższy wskaźnik masy ciała), zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z zaawansowaną chorobą HIV i/lub długotrwałą ekspozycją na skojarzoną terapię przeciwretrowirusową Pacjentom należy zalecić, aby zwrócili się o pomoc lekarską, jeśli wystąpią u nich bóle i bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
Zespół reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne i spowodować poważne stany kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj reakcje takie obserwuje się w ciągu pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), czego istotnymi przykładami są cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i/lub ogniskowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc. Pneumocystis jiroveci (formalnie znany jako Pneumocystis carinii). Należy ocenić wszelkie objawy zapalne i, jeśli to konieczne, wdrożyć leczenie.
Występowanie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) odnotowano również w kontekście reaktywacji immunologicznej; jednak zarejestrowany czas do wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić nawet wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
Leki zobojętniające sok żołądkowy
Jednoczesne podawanie produktu ISENTRESS z lekami zobojętniającymi zawierającymi glin i magnez powodowało zmniejszenie stężenia raltegrawiru w osoczu. Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu ISENTRESS z lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy zawierającymi glin i (lub) magnez (patrz punkt 4.5).
Ryfampicyna
Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu ISENTRESS jednocześnie z silnymi induktorami transferazy urydynodifosfoglukuronozylowej (UGT) 1A1 (np. ryfampicyną). Ryfampicyna zmniejsza stężenie raltegrawiru w osoczu; wpływ na skuteczność raltegrawiru jest nieznany.Jednakże jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania z ryfampicyną, można rozważyć podwojenie dawki produktu ISENTRESS u dorosłych.Brak danych pozwalających ukierunkować jednoczesne podawanie produktu ISENTRESS z ryfampicyną u pacjentów w wieku poniżej 18 lat wieku (patrz punkt 4.5).
Miopatia i rabdomioliza
Zgłaszano miopatię i rabdomiolizę. Należy zachować ostrożność u pacjentów z miopatią lub rabdomiolizą w przeszłości lub z jakimikolwiek stanami predysponującymi, w tym z innymi produktami leczniczymi związanymi z tymi stanami (patrz punkt 4.8).
Ciężkie reakcje skórne i nadwrażliwości
U pacjentów otrzymujących ISENTRESS zgłaszano ciężkie, zagrażające życiu i prowadzące do zgonu reakcje skórne, w większości przypadków jednocześnie z innymi produktami leczniczymi związanymi z tymi reakcjami. Należą do nich przypadki zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej martwicy naskórka. Zgłaszano również reakcje nadwrażliwości charakteryzujące się wysypką, objawami ogólnoustrojowymi, a czasami zaburzeniami czynności narządów, w tym niewydolnością wątroby. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe ciężkich reakcji skórnych lub reakcji nadwrażliwości (w tym między innymi ciężka wysypka skórna lub wysypka z towarzyszącą gorączką, ogólnym złym samopoczuciem, zmęczeniem, bólem mięśni lub stawów, pęcherzami, należy natychmiast przerwać leczenie produktem ISENTRESS i innymi podejrzewanymi lekami , zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, zapalenie wątroby, eozynofilia, obrzęk naczynioruchowy). Należy monitorować stan kliniczny, w tym aminotransferazę wątrobową, i wdrożyć odpowiednie leczenie. Opóźnienie przerwania leczenia produktem ISENTRESS lub innymi podejrzanymi środkami po wystąpieniu ciężkiej wysypki może spowodować reakcję zagrażającą życiu.
Wysypka
Wysypka występowała częściej u wcześniej leczonych pacjentów otrzymujących schematy zawierające ISENTRESS i darunawir niż u pacjentów otrzymujących ISENTRESS bez darunawiru lub darunawir bez ISENTRESS (patrz punkt 4.8).
Fruktoza / sacharoza
Granulat ISENTRESS do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera fruktozę, sorbitol i sacharozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem izomaltazy sacharazy nie powinni przyjmować tego leku.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Edukacja in vitro wskazują, że raltegrawir nie jest substratem enzymów cytochromu P450 (CYP), nie hamuje enzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A, nie indukuje CYP3A4 i nie hamuje transportu opartego na P. z tych danych raltegrawir nie powinien zmieniać farmakokinetyki produktów leczniczych będących substratami tych enzymów lub glikoproteiny P.
Na podstawie badań in vitro I in vivoraltegrawir jest eliminowany głównie poprzez szlak glukuronidacji, w którym pośredniczy UGT1A1.
Chociaż studia in vitro wskazują, że raltegrawir nie jest inhibitorem UDP glukuronozylotransferazy (UGT) 1A1 i 2B7, badanie kliniczne sugeruje, że może wystąpić częściowe hamowanie UGT1A1 in vivo na podstawie zaobserwowanego wpływu na glukuronidację bilirubiny. Jednak w przypadku interakcji lekowych wielkość tego efektu nie wydaje się mieć znaczenia klinicznego.
Zaobserwowano znaczną między- i wewnątrzosobniczą zmienność farmakokinetyki raltegrawiru. Poniższe informacje dotyczące interakcji leków opierają się na średnich geometrycznych wartościach; wpływu na indywidualnego pacjenta nie można dokładnie przewidzieć.
Wpływ raltegrawiru na farmakokinetykę innych produktów leczniczych
W badaniach interakcji raltegrawir nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etrawiryny, marawiroku, tenofowiru, hormonalnych środków antykoncepcyjnych, metadonu, midazolamu lub boceprewiru.
W niektórych badaniach równoczesne podawanie produktu ISENTRESS z darunawirem powodowało niewielkie zmniejszenie stężenia darunawiru w osoczu; mechanizm tego efektu jest nieznany. Jednak wpływ raltegrawiru na stężenie darunawiru w osoczu nie wydaje się mieć znaczenia klinicznego.
Wpływ innych leków na farmakokinetykę raltegrawiru
Ponieważ raltegrawir jest metabolizowany głównie przez UGT1A1, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktu ISENTRESS z silnymi induktorami UGT1A1 (np. ryfampicyną). Ryfampicyna zmniejsza stężenie raltegrawiru w osoczu; wpływ na skuteczność raltegrawiru jest nieznany.Jeśli jednak nie można uniknąć jednoczesnego podawania z ryfampicyną, można rozważyć podwojenie dawki produktu ISENTRESS u dorosłych. 18 lat (patrz punkt 4.4) Nie jest znany wpływ innych silnych induktorów enzymów metabolizujących leki, takich jak fenytoina i fenobarbital, na UGT1A1 Mniej silne induktory (np. efawirenz, newirapina, etrawiryna, ryfabutyna, glikokortykoidy, dziurawiec zwyczajny) brzeczki, pioglitazon) można stosować z zalecaną dawką ISENTRESS.
Jednoczesne podawanie produktu ISENTRESS z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami UGT1A1 (np. atazanawirem) może zwiększać stężenie raltegrawiru w osoczu. Mniej silne inhibitory UGT1A1 (np. indynawir, sakwinawir) mogą również zwiększać stężenie raltegrawiru w osoczu, ale w mniejszym stopniu niż atazanawir. Ponadto tenofowir może zwiększać stężenie raltegrawiru w osoczu, jednak mechanizm, za pomocą którego występuje to działanie, nie jest znany (patrz Tabela 2). W badaniach klinicznych znaczna część pacjentów przyjmowała atazanawir i (lub) tenofowir, oba leki powodujące wzrost stężenia raltegrawiru w osoczu, w ramach zoptymalizowanych schematów podstawowych. Profil bezpieczeństwa u pacjentów przyjmujących atazanawir i (lub) tenofowir był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa pacjentów, którzy nie przyjmowali tych leków i dlatego nie jest wymagana modyfikacja dawki.
Jednoczesne podawanie produktu ISENTRESS ze środkami zobojętniającymi zawierającymi kationy metali dwuwartościowych może zmniejszać wchłanianie raltegrawiru przez chelatację, prowadząc do zmniejszenia stężenia raltegrawiru w osoczu.Przyjmowanie leku zobojętniającego zawierającego glin i magnez w ciągu 6 godzin od podania produktu ISENTRESS znacznie zmniejszyło stężenie raltegrawiru w osoczu. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu ISENTRESS z lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy zawierającymi glin i (lub) magnez. Jednoczesne podawanie produktu ISENTRESS z lekiem zobojętniającym kwas solnym zawierającym węglan wapnia zmniejszało stężenie raltegrawiru w osoczu; jednak ta interakcja nie jest uważana za klinicznie istotną. Dlatego też, gdy ISENTRESS jest podawany jednocześnie z lekami zobojętniającymi zawierającymi węglan wapnia, nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Jednoczesne podawanie produktu ISENTRESS z innymi środkami zwiększającymi pH żołądka (np. omeprazolem i famotydyną) może zwiększać szybkość wchłaniania raltegrawiru i powodować zwiększenie stężenia raltegrawiru w osoczu (patrz Tabela 2). W badaniach III fazy profile bezpieczeństwa w podgrupie pacjentów przyjmujących inhibitory pompy protonowej lub antagonistów H2 były porównywalne z tymi, którzy nie przyjmowali tych leków zobojętniających. W związku z tym nie ma konieczności dostosowania dawki za pomocą inhibitorów pompy protonowej lub antagonistów H2.
Wszystkie badania interakcji przeprowadzono u dorosłych.
Tabela 2
Dane dotyczące interakcji farmakokinetycznych
04.6 Ciąża i laktacja
Ciąża
Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania raltegrawiru u kobiet w ciąży Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. ISENTRESS nie należy stosować w okresie ciąży.
Rejestr ciąż z lekami przeciwretrowirusowymi
W celu monitorowania wyników matczyno-płodowych pacjentek, które były nieumyślnie leczone produktem ISENTRESS w czasie ciąży, sporządzono rejestr pacjentek leczonych przeciwretrowirusowo. Lekarze powinni rejestrować pacjentów w tym rejestrze.
Zasadniczo, podejmując decyzję o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży, a w konsekwencji w celu zmniejszenia ryzyka wertykalnego przeniesienia HIV na noworodka, należy wziąć pod uwagę dane na zwierzętach, a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. w celu scharakteryzowania bezpieczeństwa płodu.
Czas karmienia
Nie wiadomo, czy raltegrawir przenika do mleka ludzkiego. Jednak raltegrawir przenika do mleka karmiących samic szczurów. U szczurów przy dawce matczynej 600 mg/kg/dobę średnie stężenie substancji czynnej w mleku było około 3 razy wyższe niż w osoczu matki. Podczas leczenia produktem ISENTRESS nie zaleca się karmienia piersią.Z zasady zaleca się, aby matki zakażone wirusem HIV nie karmiły piersią swoich dzieci, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.
Płodność
Nie zaobserwowano wpływu na płodność u samców i samic szczurów przy dawkach do 600 mg/kg/dobę, co skutkowało ekspozycją trzykrotnie większą niż ekspozycja przy zalecanej dawce u ludzi.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
U niektórych pacjentów podczas leczenia schematami obejmującymi ISENTRESS zgłaszano zawroty głowy. Zawroty głowy mogą wpływać na zdolność niektórych pacjentów do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
04.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Profil bezpieczeństwa produktu ISENTRESS oparto na zbiorczych danych dotyczących bezpieczeństwa z dwóch badań klinicznych fazy III z udziałem dorosłych pacjentów wcześniej leczonych i jednego badania klinicznego fazy III z udziałem dorosłych pacjentów wcześniej nieleczonych. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia były bóle głowy i nudności, które występowały z częstością 5% lub więcej. Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym był zespół rekonstytucji immunologicznej.
U pacjentów wcześniej leczonych w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych stosowano zalecaną dawkę 400 mg dwa razy na dobę w połączeniu ze zoptymalizowaną terapią podstawową (OBT) u 462 pacjentów, w porównaniu z 237 pacjentami przyjmującymi placebo w połączeniu z OBT.
Podczas leczenia metodą podwójnie ślepej próby całkowity okres obserwacji wyniósł 708 pacjentolat w grupie otrzymującej ISENTRESS 400 mg dwa razy na dobę i 244 pacjentolat w grupie placebo.
U pacjentów wcześniej nieleczonych w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z aktywną kontrolą stosowano zalecaną dawkę 400 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu ze stałą dawką emtrycytabiny 200 mg (+) 245 mg tenofowiru u 281 pacjentów, w porównaniu z 282 pacjentami przyjmującymi efawirenz (EFV) 600 mg (przed snem) w skojarzeniu z emtrycytabiną (+) tenofowir. Podczas leczenia metodą podwójnie ślepej próby całkowity okres obserwacji wyniósł 1104 pacjentolat w grupie otrzymującej ISENTRESS 400 mg dwa razy na dobę i 1036 pacjentolat w grupie otrzymującej 600 mg efawirenzu przed snem.
W zbiorczej analizie pacjentów wcześniej leczonych, wskaźniki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiły 3,9% u pacjentów otrzymujących ISENTRESS + OBT i 4,6% u pacjentów otrzymujących placebo + OBT . Wskaźniki przerwania leczenia u pacjentów nieleczonych wcześniej z powodu działań niepożądanych wynosiły 5,0% u pacjentów otrzymujących ISENTRESS + emtrycytabina (+) tenofowir i 10,0% u pacjentów otrzymujących efawirenz + emtrycytabinę (+)tenofowir.
Tabela działań niepożądanych
Działania niepożądane uznane przez badaczy za związane przyczynowo z produktem ISENTRESS (samodzielnie lub w połączeniu z innymi ART) są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów. Częstotliwości są definiowane jako powszechne (≥1/100,
Opis wybranych działań niepożądanych
Zgłaszano przypadki raka u uprzednio leczonych i nieleczonych pacjentów, którzy rozpoczęli ISENTRESS w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Rodzaje i częstość występowania określonych nowotworów odpowiadały oczekiwanym w populacji z ciężkimi niedoborami odporności. Ryzyko zachorowania na raka w tych badaniach było podobne zarówno w grupie ISENTRESS, jak i grupie porównawczej.
U pacjentów leczonych produktem ISENTRESS obserwowano zmiany stopnia 2-4 w laboratoryjnych wartościach kinazy kreatynowej. Zgłaszano miopatię i rabdomiolizę. Należy zachować ostrożność u pacjentów z miopatią lub rabdomiolizą w przeszłości lub z jakimikolwiek stanami predysponującymi, w tym z innymi produktami leczniczymi związanymi z tymi stanami (patrz punkt 4.4).
Przypadki martwicy kości zgłaszano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą HIV lub długotrwałą ekspozycją na skojarzoną terapię przeciwretrowirusową (CART). Częstość jest nieznana (patrz punkt 4.4).
Reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe zakażenia oportunistyczne może wystąpić u pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Zgłaszano również zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa-Basedowa); jednak zarejestrowany czas do wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić nawet wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
Przynajmniej jeden ciężki przypadek wystąpił w przypadku każdego z następujących klinicznych działań niepożądanych: opryszczka narządów płciowych, niedokrwistość, zespół rekonstytucji immunologicznej, depresja, zaburzenia psychiczne, próba samobójcza, zapalenie żołądka, zapalenie wątroby, niewydolność nerek, przypadkowe przedawkowanie.
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów wcześniej leczonych, wysypka, niezależnie od przyczyny, była obserwowana częściej w przypadku schematów zawierających ISENTRESS i darunawir niż w przypadku schematów zawierających ISENTRESS bez darunawiru lub darunawiru bez związku badawczego związanego z lekiem ISENTRESS. Częstość występowania wysypki skorygowana o ekspozycję (ze wszystkich przyczyn) wynosiła odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjentolat (PYR); a dla wysypki związanej z lekiem wynosiły odpowiednio 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjentolat. Wysypki obserwowane w badaniach klinicznych miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie powodowały choroby. przerwanie leczenia (patrz punkt 4.4).
Pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub wirusem zapalenia wątroby typu C
W badaniach III fazy pacjenci wcześniej leczeni (N = 114/699 lub 16%; HBV = 6%, HCV = 9%, HBV + HCV = 1%) i pacjenci wcześniej nieleczeni (N = 34/563 lub 6% ; HBV = 4%, HCV = 2%, HBV + HCV = 0,2%) z aktywnym przewlekłym (ale nie ostrym) współzakażeniem wirusowym zapaleniem wątroby typu B i/lub zapaleniem wątroby typu C zostały włączone do naboru, pod warunkiem, że wartości wyjściowe testy czynnościowe wątroby nie przekroczyły górnej granicy normy więcej niż 5-krotnie.Ogólnie profil bezpieczeństwa produktu ISENTRESS u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub wirusem zapalenia wątroby typu C był podobny do profilu bezpieczeństwa pacjentów bez wirusa zapalenia wątroby typu B i/lub lub współzakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C, chociaż częstość występowania nieprawidłowości w AspAT i AlAT była stosunkowo wyższa w obu leczonych grupach pacjentów z podgrupą zapalenia wątroby typu B i/lub zapaleniem wątroby typu C. Po 96 tygodniach u pacjentów z leczeniem w stopniu 2. lub większe nieprawidłowości laboratoryjne AST, ALT lub bilirubiny całkowita, wskazująca na pogorszenie w stosunku do wartości wyjściowej, wystąpiła odpowiednio u 29%, 34% i 13% pacjentów jednocześnie zakażonych leczonych produktem ISENTRESS w porównaniu z 11%, 10% i 9% wszystkich pozostałych pacjentów leczonych produktem ISENTRESS. Po 240 tygodniach u pacjentów nieleczonych wcześniej, zmiany laboratoryjne stopnia 2 lub wyższego w AspAT, AlAT lub bilirubinie całkowitej, wskazujące na pogorszenie stopnia w stosunku do wartości wyjściowej, wystąpiły odpowiednio u 22%, 44% i 17% pacjentów. leczonych preparatem ISENTRESS w porównaniu z 13%, 13% i 5% wszystkich innych pacjentów leczonych preparatem ISENTRESS.
Następujące działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu, ale nie zostały zgłoszone jako związane z lekiem w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III (protokoły 018, 019 i 021): małopłytkowość, myśli samobójcze, zachowania samobójcze (szczególnie u pacjentów z chorobami psychicznymi w wywiadzie), niewydolność wątroby, zespół Stevensa Johnsona, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), rabdomioliza.
Populacja pediatryczna
Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 18 lat
W badaniu IMPAACT P1066 badano raltegrawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u 126 zakażonych HIV-1 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat z doświadczeniem w leczeniu przeciwretrowirusowym (patrz punkty 5.1 i 5.2). ISENTRESS.
U tych 96 dzieci i młodzieży częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych związanych z lekiem do 48. tygodnia były porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.
Jeden pacjent miał nadpobudliwość psychoruchową, nieprawidłowe zachowanie i bezsenność, kliniczne działania niepożądane stopnia 3. związane z lekiem; jeden pacjent miał ciężką wysypkę alergiczną stopnia 2. związaną z lekiem.
Jeden pacjent miał nieprawidłowości laboratoryjne związane z lekiem, AspAT 4. stopnia i AlAT 3. stopnia, które uznano za ciężkie.
Niemowlęta i dzieci od 4 tygodnia życia do poniżej 2 roku życia
W badaniu IMPAACT P1066 raltegrawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi badano również u 26 niemowląt i dzieci zakażonych HIV-1 w wieku od co najmniej 4 tygodni do poniżej 2 lat (patrz punkty 5.1 i 5.2).
U tych 26 niemowląt i dzieci częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych związanych z lekiem do 48. tygodnia były porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.
U jednego pacjenta wystąpiła ciężka wysypka alergiczna stopnia 3. związana z lekiem, która doprowadziła do przerwania leczenia.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, które występują po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Pracownicy służby zdrowia są proszeni o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem Włoskiej Agencji Leków. , strona internetowa: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Przedawkowanie
Brak szczegółowych informacji dotyczących leczenia przedawkowania produktu ISENTRESS.
W przypadku przedawkowania zasadne jest zastosowanie wspólnych środków wspomagających, np. usunąć niewchłonięty materiał z przewodu pokarmowego, monitorować klinicznie pacjenta (w tym zapis EKG) i w razie potrzeby zastosować leczenie wspomagające. Należy zauważyć, że raltegrawir występuje jako sól potasowa do użytku klinicznego.Dializowalność raltegrawiru nie jest znana.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inne leki przeciwwirusowe.
Kod ATC: J05AX08.
Mechanizm akcji
Raltegrawir jest inhibitorem aktywności przenoszenie pasm integraza aktywna przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV-1). Raltegrawir hamuje katalityczną aktywność integrazy, enzymu kodowanego przez HIV niezbędnego do replikacji wirusa. Hamowanie integrazy zapobiega kowalencyjnemu wstawieniu lub integracji genomu HIV do genomu komórki gospodarza. HIV, który nie integruje się, nie może indukować wytwarzania nowego wirusa zakaźnego cząstki wirusowe, dlatego hamowanie integracji zapobiega rozprzestrzenianiu się infekcji wirusowej.
Aktywność przeciwwirusowa in vitro
Raltegrawir w stężeniu 31 ± 20 nM powodował 95% zahamowanie (IC95) replikacji HIV-1 (w porównaniu z zakażoną wirusem, nieleczoną hodowlą) w hodowlach ludzkich limfocytów T zakażonych wariantem adaptowanego wirusa HIV z linii komórkowej H9IIIB -1 Ponadto raltegrawir hamował replikację wirusa w hodowanych aktywowanych mitogenem ludzkich jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej zakażonych kilkoma pierwotnymi klinicznymi izolatami HIV-1, które obejmowały izolaty z 5 niepodtypów B oraz izolaty oporne na inhibitory odwrotnej transkryptazy i inhibitory proteazy. W teście zakażenia w jednym cyklu raltegrawir hamował zakażenie 23 izolatów HIV reprezentujących 5 podtypów innych niż B i 5 krążących form rekombinowanych ze zmiennym IC50 od 5 do 12 nM.
Opór
Większość wirusów izolowanych od pacjentów niereagujących na raltegrawir wykazywała wysoki stopień oporności na raltegrawir, co odnosi się do występowania dwóch lub więcej mutacji. Większość miała kluczową mutację w aminokwasie 155 (N155 zmodyfikowany do H), aminokwasie 148 (Q148 zmodyfikowany do H, K lub R) lub aminokwasie 143 (Y143 zmodyfikowany do H, C lub R) wraz z jednym lub więcej dodatkowymi mutacje integrazy (np. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Kluczowe mutacje zmniejszają wrażliwość wirusa na raltegrawir, a dodanie innych mutacji powoduje dalsze zmniejszenie wrażliwości na raltegrawir. Czynniki zmniejszające prawdopodobieństwo rozwoju oporności obejmowały niższe początkowe miano wirusa i stosowanie innych czynnych leków przeciwretrowirusowych. Mutacje, które powodują oporność na raltegrawir, na ogół powodują również oporność na inhibitor aktywności przenoszenie pasm mutacje w aminokwasie 143 nadają większą oporność na raltegrawir niż elwitegrawir, a mutacja E92Q nadaje większą oporność na elwitegrawir niż raltegrawir. Wirusy z mutacją w aminokwasie 148, wraz z jedną lub większą liczbą mutacji powodujących oporność na raltegrawir, mogą również wykazywać klinicznie istotną oporność na dolutegrawir.
Doświadczenie kliniczne
Dowody potwierdzające skuteczność produktu ISENTRESS oparto na analizie danych z dwóch 96-tygodniowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badań klinicznych (BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2, Protokoły 018 i 019) u dorosłych pacjentów zakażonych leczeniem przeciwretrowirusowym HIV-1 doświadczenie i analiza danych z 240-tygodniowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego, aktywnie kontrolowanego badania (STARTMRK, Protokół 021) z udziałem dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 nieleczonych wcześniej leczeniem przeciwretrowirusowym.
Skuteczność
Dorośli pacjenci wcześniej poddani leczeniu
Bezpieczeństwo i działanie przeciwretrowirusowe produktu ISENTRESS w dawce 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo w skojarzeniu ze zoptymalizowaną terapią podstawową (OBT) oceniano za pomocą BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2 (wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania). pacjentów w wieku 16 lat lub starszych, z udokumentowaną opornością na co najmniej jeden lek z każdej z 3 klas terapii przeciwretrowirusowych (NRTI, NNRTI, PI).Przed randomizacją OBT ustalał badacz na podstawie historii wcześniejszych zabiegi wykonywane przez pacjenta, a także na wyjściowych testach genotypowej i fenotypowej oporności wirusa.
Dane demograficzne pacjentów (płeć, wiek i rasa) oraz charakterystyka wyjściowa były porównywalne w obu grupach otrzymujących ISENTRESS 400 mg dwa razy na dobę i placebo. Pacjenci byli wcześniej narażeni na średnio 12 leków przeciwretrowirusowych przez medianę czasu trwania wynoszącą 10 lat. W OBT zastosowano medianę 4 ART.
Wyniki analizy po 48 tygodniach i po 96 tygodniach
Trwałe wyniki (w 48. i 96. tygodniu) pacjentów leczonych zalecaną dawką produktu ISENTRESS 400 mg dwa razy na dobę z ogólnie ocenianych badań BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2 przedstawiono w Tabeli 3.
Tabela 3
Wyniki skuteczności w 48. i 96. tygodniu
† Nieukończenie leczenia uważane jest za niepowodzenie: Pacjenci, którzy przedwcześnie przerwali leczenie, byli następnie rejestrowani jako niepowodzenie. Podano odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na terapię z 95% przedziałem ufności.
‡ W analizie czynników prognostycznych podejście zastosowano w przypadku niepowodzenia wirusologicznego przeniesienie do przodu dla procentowych wartości bazowych przeniesienia.
§ Wynik wrażliwości genotypowej (GSS) zdefiniowano jako całkowitą liczbę doustnych ART obecnych w zoptymalizowanej terapii podstawowej (OBT), na które „izolat wirusa pacjenta wykazał wrażliwość genotypową w oparciu o test oporności genotypowej. L” stosowanie enfuwirtydu w Leczenie OBT u pacjentów nieleczonych wcześniej enfuwirtydem liczono jako aktywny lek w OBT Podobnie, zastosowanie darunawiru w leczeniu OBT u pacjentów nieleczonych wcześniej enfuwirtydem liczono jako aktywny lek w OBT.
Raltegrawir uzyskał odpowiedzi wirusologiczne (przy użyciu podejścia Nieukończone = niepowodzenie) HIV RNA
Przełącz na raltegrawir
W badaniach SWITCHMRK 1 i 2 (Protokoły 032 i 033) oceniano pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących terapię supresyjną (badanie przesiewowe HIV RNA; schemat stabilny > 3 miesiące) z użyciem lopinawiru 200 mg (+) rytonawiru 50 mg 2 tabletki dwa razy na dobę plus co najmniej 2 odwrotne nukleozydy inhibitory transkryptazy i randomizowane 1:1, aby kontynuować leczenie lopinawirem (+) rytonawirem 2 tabletki dwa razy dziennie (odpowiednio n = 174 i n = 178) lub zastąpić lopinawir (+) rytonawir raltegrawirem 400 mg dwa razy dziennie (n = 174 i n = 176, odpowiednio). Pacjenci z wcześniejszym niepowodzeniem wirusologicznym nie byli wykluczani, a liczba wcześniejszych terapii przeciwretrowirusowych nie była ograniczona.
Badania te zakończono po przeprowadzeniu pierwotnej analizy skuteczności w 24. tygodniu, ponieważ nie wykazały one równoważności raltegrawiru z lopinawirem (+) rytonawirem.W obu badaniach w 24. tygodniu supresja HIV RNA na poziomie poniżej 50 kopii/ml została utrzymana 84,4% pacjentów w grupie raltegrawiru w porównaniu z 90,6% pacjentów w grupie lopinawir z rytonawirem (przy zastosowaniu podejścia nieukończonego = niepowodzenie).Patrz punkt 4.4 dotyczący konieczności podawania raltegrawiru z dwoma innymi substancjami czynnymi.
Dorośli pacjenci nieleczeni wcześniej
STARTMRK (wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, aktywnie kontrolowane badanie) oceniało profil bezpieczeństwa i aktywność przeciwretrowirusową ISENTRESS 400 mg przyjmowanego dwa razy na dobę w porównaniu z leczeniem efawirenzem 600 mg przyjmowanym przed snem, w skojarzeniu z emtrycytabiną (+) tenofowir, w dotychczas nieleczeni pacjenci zakażeni HIV z HIV RNA > 5000 kopii/ml Randomizacja była stratyfikowana według poziomów HIV RNA (≤50 000 kopii/ml; i > 50 000 kopii/ml) oraz testu na zapalenie wątroby typu B lub C (dodatni lub ujemny).
Dane demograficzne pacjentów (płeć, wiek i rasa) oraz charakterystyka wyjściowa były porównywalne w grupie przyjmującej ISENTRESS 400 mg dwa razy na dobę i efawirenz 600 mg przed snem.
Wyniki analizy po 48 tygodniach i po 240 tygodniach
W porównaniu z pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności odsetek (%) pacjentów, którzy osiągnęli wartości HIV RNA
Tabela 4
Wyniki skuteczności w 48. i 240. tygodniu
† Nieukończenie jest uznawane za niepowodzenie: Pacjenci, którzy przedwcześnie przerwali leczenie, byli odpowiednio uznawani za niepowodzenie. Podano odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na terapię z 95% przedziałem ufności.
‡ W analizie czynników prognostycznych podejście zastosowano w przypadkach niepowodzenia wirusologicznego przeniesienie do przodu dla procentowych wartości bazowych przeniesienia.
Uwagi: Analiza opiera się na wszystkich dostępnych danych.
ISENTRESS i efawirenz podawano z emtrycytabiną (+) tenofowirem.
Populacja pediatryczna
Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 18 lat
IMPAACT P1066 to wieloośrodkowe, otwarte badanie I/II fazy, mające na celu ocenę profilu farmakokinetycznego, bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności raltegrawiru u dzieci zakażonych wirusem HIV. Do badania włączono 126 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat. pacjentów stratyfikowano według wieku, włączając najpierw młodzież, a następnie młodsze dzieci Pacjenci otrzymywali albo tabletki 400 mg (w wieku 6 do 18 lat) albo tabletki do rozgryzania i żucia (w wieku 2 do mniej niż 12 lat) Raltegrawir był podawany w zoptymalizowanym schemacie podstawowym.
Początkowy etap znalezienie dawki obejmowała intensywną ocenę farmakokinetyczną. Wybór dawki opierał się na osiągnięciu ekspozycji na raltegrawir w osoczu i stężenia minimalnego zbliżonego do obserwowanego u dorosłych oraz akceptowalnego krótkoterminowego profilu bezpieczeństwa.Po wyborze dawki zakwalifikowano dodatkowych pacjentów do długoterminowej oceny bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności. 126 pacjentów, 96 otrzymało zalecaną dawkę produktu ISENTRESS (patrz punkt 4.2).
Tabela 5
Charakterystyka początkowa i wyniki skuteczności w 24. i 48. tygodniu badania IMPAACT P1066 (w wieku od 2 do 18 lat)
Niemowlęta i dzieci od 4 tygodnia życia do poniżej 2 roku życia
W badaniu IMPAACT P1066 niemowlęta i dzieci zakażone wirusem HIV w wieku od co najmniej 4 tygodni do mniej niż 2 lat, które były wcześniej leczone profilaktyczną terapią przeciwretrowirusową w celu zapobiegania transmisji z matki na dziecko (PMTCT) i/lub skojarzoną terapią przeciwretrowirusową w leczeniu zakażenia HIV Raltegrawir podawano w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej, niezależnie od przyjmowania pokarmu, w połączeniu ze zoptymalizowaną terapią podstawową, która obejmowała lopinawir z rytonawirem u dwóch trzecich pacjentów.
Tabela 6
Charakterystyka wyjściowa i wyniki skuteczności w 24. i 48. tygodniu badania IMPAACT P1066 (w wieku 4 tygodni do mniej niż 2 lat)
* Jeden pacjent miał mutację w pozycji 155.
Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu ISENTRESS w jednej lub kilku podgrupach populacji pediatrycznej zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (informacje na temat stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2).
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Raltegrawir jest szybko wchłaniany, a Tmax wynosi około 3 godziny po podaniu dawki, co wykazano u zdrowych ochotników, którzy przyjęli pojedyncze dawki doustne raltegrawiru na czczo. AUC i Cmax raltegrawiru zwiększają dawkę proporcjonalnie w okresie jednego zasięg dawka od 100 mg do 1600 mg. C12 h wzrasta proporcjonalnie do dawki w zakresie a zasięg w zakresie dawek od 100 mg do 800 mg i wzrasta nieco mniej niż proporcjonalny do dawki wzrost w zakresie dawek od 100 mg do 1600 mg. Nie ustalono proporcjonalności dawki u pacjentów.
W przypadku postaci dawkowania dwa razy na dobę, stan równowagi farmakokinetyki osiągany jest szybko, w ciągu około 2 pierwszych dni leczenia. AUC i Cmax wykazują niewielką akumulację lub jej brak, natomiast niewielka kumulacja występuje w C12 h. Nie ustalono bezwzględnej biodostępności raltegrawiru.
ISENTRESS można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. W pilotażowych badaniach skuteczności i bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych wirusem HIV raltegrawir podawano z jedzeniem lub bez jedzenia. Podawanie wielokrotnych dawek raltegrawiru po umiarkowanie tłustym posiłku nie zmieniło AUC w żadnym klinicznie istotnym stopniu, z 13% wzrostem w porównaniu z przyjmowaniem na czczo. C12 h raltegrawiru było o 66% wyższe, a Cmax było o 5% wyższe po posiłku o umiarkowanie wysokiej zawartości tłuszczu niż w przypadku przyjmowania na czczo.Podawanie raltegrawiru po posiłku o dużej zawartości tłuszczu zwiększyło AUC i Cmax około 2-krotnie i zwiększył C12 h 4,1-krotnie. Podawanie raltegrawiru po niskotłuszczowym posiłku zmniejszyło AUC i Cmax odpowiednio o 46% i 52%, C12h pozostało zasadniczo niezmienione.Wygląda na to, że pokarm zwiększa zmienność farmakokinetyczną w porównaniu z głodzeniem.
Ogólnie zaobserwowano znaczną zmienność farmakokinetyki raltegrawiru. Dla C12 h obserwowanego w BENCHMRK 1 i 2, współczynnik zmienności (CV) dla zmienności międzyosobniczej wynosi 212%, podczas gdy CV dla zmienności wewnątrzosobniczej wynosi 122%. Źródła zmienności mogą obejmować różnice w jednoczesnym przyjmowaniu pokarmów i leków.
Dystrybucja
Raltegrawir wiąże się w około 83% z białkami osocza ludzkiego w zasięg o stężeniach od 2 do 10 mcM.
Raltegrawir z łatwością przenikał przez łożysko u szczura, ale nie przenikał do mózgu w wykrywalnych ilościach.
W dwóch badaniach z udziałem pacjentów zakażonych HIV-1 otrzymujących raltegrawir w dawce 400 mg dwa razy na dobę, raltegrawir był łatwo wykrywany w płynie mózgowo-rdzeniowym. W pierwszym badaniu (n = 18) mediana stężenia płynu mózgowo-rdzeniowego wyniosła 5,8% (zasięg 1 do 53,5%) odpowiedniego stężenia w osoczu. W drugim badaniu (n = 16) mediana stężenia płynu mózgowo-rdzeniowego wynosiła 3% (zasięg 1 do 61%) odpowiedniego stężenia w osoczu. Te mediany proporcji są około 3 do 6 razy mniejsze niż wolna frakcja raltegrawiru w osoczu.
Biotransformacja i wydalanie
Pozorny końcowy okres półtrwania raltegrawiru wynosi około 9 godzin, przy czym krótsza faza okresu półtrwania (około 1 godziny) stanowi większość AUC.Po podaniu doustnej dawki znakowanego radioizotopem raltegrawiru około 51% i 32% dawka była wydalana odpowiednio z kałem i moczem.W kale obecny był tylko raltegrawir, którego większość prawdopodobnie pochodzi z hydrolizy glukuronidu raltegrawiru wydalanego z żółcią, co zaobserwowano w badaniach przedklinicznych. Dwa składniki, zidentyfikowane jako raltegrawir i glukuronid raltegrawiru, wykryto w moczu odpowiednio w około 9% i 23% dawki. Główną krążącą jednostką był raltegrawir i stanowił około 70% całkowitej radioaktywności; pozostała radioaktywność wykryta w osoczu była reprezentowana przez glukuronid raltegrawiru. Badania z użyciem selektywnych izoform inhibitorów chemicznych i UDP-glukuronozylotransferazy (UGT) wyrażanych przez cDNA wykazały, że UGT1A1 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za tworzenie glukuronidu raltegrawiru.Wskazuje to, że głównym mechanizmem klirensu raltegrawiru u ludzi jest glukuronidacja za pośrednictwem UGT1A1 .
Polimorfizm UGT1A1
W porównaniu 30 pacjentów z genotypem *28/*28 vs 27 pacjentów z genotypem typu dzikiego, stosunek średnich geometrycznych (90% CI) AUC wyniósł 1,41 (0,96-2,09), a stosunek średnich geometrycznych C12 h wyniósł 1,91 (1,43-2,55) Dostosowanie dawki nie jest uważane za konieczne u osób z aktywnością UGT1A1 ze względu na polimorfizm genetyczny.
Populacje specjalne
Populacja pediatryczna
Na podstawie badania porównawczego formulacji przeprowadzonego na zdrowych dorosłych ochotnikach, tabletka do żucia i granulki do sporządzania zawiesiny doustnej mają wyższą biodostępność po podaniu doustnym niż tabletka 400 mg. W tym badaniu podanie tabletki do żucia z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu spowodowało średnio 6% zmniejszenie AUC, 62% zmniejszenie Cmax i 188% wzrost C12h w porównaniu z dawkowaniem na czczo. z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu nie wpływa na farmakokinetykę raltegrawiru w klinicznie istotny sposób, a tabletka do żucia może być podawana niezależnie od posiłku. Nie badano wpływu pokarmu na granulki do sporządzania zawiesiny doustnej.
Tabela 7 przedstawia parametry farmakokinetyczne dla tabletki 400 mg, tabletki do żucia i granulek do zawiesiny doustnej w oparciu o masę ciała.
Tabela 7
IMPAACT P1066 parametry farmakokinetyczne raltegrawiru po podaniu dawek wymienionych w punkcie 4.2
Nie ustalono farmakokinetyki raltegrawiru u niemowląt w wieku poniżej 4 tygodni.
Starsi mieszkańcy
Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku na farmakokinetykę raltegrawiru w tej sytuacji zasięg badanego wieku (19-71 lat, z ograniczoną liczbą osób w wieku powyżej 65 lat).
Płeć, rasa i BMI
U dorosłych nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce, które można przypisać płci, rasie lub wskaźnikowi masy ciała (BMI).
Zaburzenia czynności nerek
Klirens nerkowy niezmienionego produktu leczniczego stanowi niewielką część drogi eliminacji. U dorosłych nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce między pacjentami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek a osobami zdrowymi (patrz punkt 4.2). Ponieważ nie wiadomo, w jakim stopniu raltegrawir może być dializowany, należy unikać jego podawania przed sesją dializy.
Zaburzenia czynności wątroby
Raltegrawir jest eliminowany w wątrobie głównie w wyniku glukuronidacji. U osób dorosłych nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce między pacjentami z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby a osobami zdrowymi. Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę raltegrawiru (patrz punkty 4.2 i 4.4).
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Na myszach, szczurach, psach i królikach przeprowadzono niekliniczne badania toksykologiczne, w tym konwencjonalne badania farmakologiczne bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, toksycznego działania na zarodek i płód oraz toksyczne działanie raltegrawiru na młode osobniki. Skutki przy poziomach narażenia wystarczająco przekraczających kliniczne poziomy narażenia nie wskazują na szczególne ryzyko dla ludzi.
Mutagenność
W testach mutagenezy mikrobiologicznej (Ames) nie zaobserwowano dowodów na mutagenność i genotoksyczność. in vitro, w testach elucji alkalicznej in vitro pod kątem rozpadu DNA i badań aberracji chromosomowych in vitro I in vivo.
Rakotwórczość
Badanie rakotwórczości raltegrawiru na myszach nie wykazało potencjału rakotwórczego. Przy najwyższych dawkach, 400 mg/kg/dobę u samic i 250 mg/kg/dobę u samców, ogólnoustrojowa ekspozycja była podobna do dawki klinicznej 400 mg dwa razy na dobę. rak komórek nosa/nosogardła w dawkach 300 i 600 mg/kg/dobę u kobiet i 300 mg/kg/dobę u mężczyzn.Te guzy mogą być spowodowane odkładaniem się i/lub aspiracją leku do poziomu śluzu błona nosa/nosogardła podczas podawania dawki przez zgłębnik, a następnie przewlekłe podrażnienie i stan zapalny; prawdopodobnie mają one niewielkie znaczenie w zastosowaniu klinicznym.Narażenie ogólnoustrojowe na NOAEL było podobne do ekspozycji klinicznej dawki 400 mg dwa razy na dobę. Standardowe badania genotoksyczności mające na celu ocenę mutagenności i klastogenności były negatywne.
Toksyczność zarodkowo-płodowa
W badaniach toksycznego wpływu na zarodek i płód u szczurów i królików raltegrawir nie wykazywał działania teratogennego. Niewielki wzrost nadliczbowych żeber zaobserwowano u noworodków szczurów, których matki miały ekspozycję na raltegrawir około 4,4 razy większą niż ekspozycja u ludzi w dawce 400 mg dwa razy na dobę, obliczona na podstawie AUC0-24 godz. Nie zaobserwowano wpływu na rozwój przy ekspozycji 3,4 razy większej niż ekspozycja u ludzi po podaniu 400 mg dwa razy na dobę, obliczona na podstawie AUC0-24 h (patrz punkt 4.6) Nie zaobserwowano podobnych danych u królików.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
- Hydroksypropyloceluloza
- Sukraloza
- Mannitol
- glicyryzynian monoamonowy
- Sorbitol (E420)
- Fruktoza
- Smak bananowy
- Sacharoza
- Krospowidon, typ A
- Stearynian magnezu
- Hypromeloza 2910 / 6cP
- Makrogol / PEG 400
- Etyloceluloza 20 cP
- Wodorotlenek amonu
- Trójglicerydy średniołańcuchowe
- Kwas oleinowy
- Celuloza mikrokrystaliczna
- Karmeloza sodowa
06.2 Niekompatybilność
Nieistotne.
06.3 Okres ważności
2 lata na nieotwartą saszetkę.
Po rekonstytucji: 30 minut przy przechowywaniu w temperaturze 30°C lub niższej.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony leku przed wilgocią.
Warunki przechowywania po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Worki PET/aluminium/LLDPE.
Jedno pudełko zawiera 60 saszetek, dwie doustne strzykawki dozujące o pojemności 5 ml i 2 pojemniki do mieszania.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Niewykorzystany lek i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Każda jednorazowa saszetka zawiera 100 mg raltegrawiru, który należy rozpuścić w 5 ml wody w celu uzyskania zawiesiny o końcowym stężeniu 20 mg na ml.
• Całą zawartość saszetki wsypać do 5 ml wody i wymieszać
• Po zakończeniu mieszania pobrać zalecaną objętość (dawkę) zawiesiny za pomocą strzykawki i podać dawkę doustnie
• Objętość (dawkę) zawiesiny należy podać doustnie w ciągu 30 minut od wymieszania
• Wyeliminuj pozostałości zawiesiny
• Więcej informacji na temat przygotowania i podawania zawiesiny można znaleźć w części „Instrukcja użycia” w ulotce informacyjnej dla pacjenta.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Wielka Brytania
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
UE / 1/07/436/005
038312056
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszego zezwolenia: 20 grudnia 2007 r.
Data ostatniego przedłużenia: 14 maja 2014 r.
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
14 listopada 2016 r.