Ogólność
Środki alkilujące to klasa leków stosowanych w leczeniu raka. Cząsteczki te działają poprzez interkalację (tj. wstawianie) grup alkilowych między dwie nici tworzące podwójną helisę DNA.
W zdrowych komórkach istnieją mechanizmy obronne naprawiające uszkodzenia, które mogą wystąpić w DNA. Z kolei w komórkach nowotworowych mechanizmy te są znacznie mniej wydajne i dlatego chore komórki są szczególnie wrażliwe na uszkodzenia powodowane przez czynniki alkilujące. Jednak związki te wykazują również pewną toksyczność wobec zdrowych komórek, zwłaszcza na poziomie tych tkanek, które charakteryzują się szybkim obrotem komórkowym, jak to ma miejsce np. w błonach śluzowych przewodu pokarmowego, w szpiku kostnym lub na skórze głowy.
DNA składa się z dwóch połączonych ze sobą nici tworzących podwójną helisę.
DNA składa się z wielu monomerów, zwanych nukleotydami. Istnieją 4 rodzaje nukleotydów: adenina (A), guanina (G), cytozyna (C) i tymina (T), które łączą się w unikalne pary AT (adenina-tymina) i CG (cytozyna-guanina) połączone wiązaniami wodorowymi .
Sekwencja zasad obecna w cząsteczce DNA niesie informację genetyczną.
Środki alkilujące są zależne od dawki, tj. ilość komórek rakowych, które umierają, jest wprost proporcjonalna do ilości użytego leku.
Mogą być podawane same lub w połączeniu z innymi lekami i/lub innymi strategiami terapeutycznymi.
Niedawno odkryto, że „hipertermia, w połączeniu z terapią środkami alkilującymi, jest w stanie wzmocnić jego działanie.
Historia
Przed zastosowaniem jako chemioterapii przeciwnowotworowej środki alkilujące były lepiej znane jako „musztardy siarkowe". Musztardy siarkowe to bogowie bulgoczący gaz (tj. tworzą pęcherze na skórze), które były używane jako broń chemiczna podczas I wojny światowej.
Dwóch farmakologów - Louis Goodman i Alfred Gilman - rozpoczęło badania tych związków w 1942 roku na prośbę Departamentu Obrony Stanów Zjednoczonych. Dwóch farmakologów zaobserwowało, że iperyty są zbyt lotnymi substancjami, aby można je było stosować w badaniach laboratoryjnych, więc zastąpili atom siarki (S) w iperytach siarki atomem azotu (N). musztardy azotowe, charakteryzujący się mniejszą lotnością i większą stabilnością.
Iperyty azotowe były pierwszymi badanymi środkami alkilującymi pod kątem możliwego zastosowania w leczeniu nowotworów.
Rodzaje środków alkilujących
Środki alkilujące stosowane w leczeniu raka można podzielić na trzy kategorie, w zależności od sposobu, w jaki wykonują swoje działanie.
Klasyczne środki alkilujące
Klasyczne środki alkilujące są definiowane jako takie, ponieważ w swojej strukturze zawierają prawdziwe grupy alkilujące, które są wstawione wewnątrz podwójnej nici DNA.Grupa alkilująca jest związana z atomem azotu obecnym w strukturze guaniny (jeden z czterech nukleotydów, które tworzą DNA).
Ta kategoria obejmuje:
- ten musztardy azotowe, wśród których się wyróżniają mechloretamina, melfalan, chlorambucyl, estramustyna, cyklofosfamid, ifosfamid I uramustyna.
- ten nitrozomoczniki, którego są częścią karmustyna, lomustyna I streptozocyna.
- ten sulfoniany alkilowe, wśród których znajdziemy busulfan.
- ten azyrydyna, wśród których znajdziemy tiotepa (lub tio-TEPA) i jego pochodne. Leki te są zwykle uważane za klasyczne środki alkilujące, ale czasami mogą być uważane za niekonwencjonalne środki alkilujące.
Związki działające jak środki alkilujące
Związki te nie interkalują prawdziwej grupy alkilowej do podwójnej nici DNA, ale wiążą się z nią w taki sam sposób, jak robią to klasyczne środki alkilujące.
Ta kategoria obejmuje i kompleksy organów platynowych. Wśród nich znajdujemy cisplatyna, karboplatyna, oksaliloplatyna I satraplatyna.
Niekonwencjonalne środki alkilujące
Środki te interkalują grupę alkilową w obrębie podwójnej helisy DNA, ale - w przeciwieństwie do klasycznych środków alkilujących - grupa ta jest związana z atomem tlenu obecnym w strukturze guaniny. prokarbazyna i ja triazeni (łącznie z dekarbazyna, mitozolomid I temozolomid).
Aplikacje
Środki alkilujące są szeroko stosowane w leczeniu licznych nowotworów, w tym białaczek, chłoniaków, raków i mięsaków. Niektóre rodzaje środków alkilujących wydają się być selektywne dla określonych nowotworów. Oto kilka przykładów:
- ten nitrozomoczniki stosuje się je głównie w leczeniu guzów mózgu;
- ten melfalan jest stosowany w szpiczaku mnogim;
- ten sulfoniany alkilowe są stosowane w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej;
- Tam tiotepa jest stosowany w leczeniu raka piersi i jajnika oraz raka brodawkowatego pęcherza moczowego.
.jpg)
