Składniki aktywne: Entekawir
Baraclude 0,05 mg/ml roztwór doustny
Ulotki informacyjne Baraclude są dostępne dla wielkości opakowań:- Baraclude 0,5 mg tabletki powlekane
- Baraclude 1 mg tabletki powlekane
- Baraclude 0,05 mg/ml roztwór doustny
Wskazania Dlaczego stosuje się Baraclude? Po co to jest?
Roztwór doustny Baraclude to lek przeciwwirusowy stosowany u osób dorosłych w leczeniu przewlekłego (długotrwałego) zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Baraclude można stosować u osób, których wątroba jest uszkodzona, ale nadal funkcjonuje prawidłowo (wyrównana choroba wątroby) oraz u osób, których wątroba jest uszkodzona uszkodzony i nie funkcjonuje prawidłowo (niewyrównana choroba wątroby).
Baraclude roztwór doustny stosuje się również w leczeniu przewlekłego (długotrwałego) zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat. Baraclude można stosować u dzieci, których wątroba jest uszkodzona, ale nadal funkcjonuje prawidłowo (wyrównana choroba wątroby).
Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B może spowodować uszkodzenie wątroby. Baraclude zmniejsza ilość wirusa w organizmie i poprawia stan wątroby.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować leku Baraclude
Kiedy nie stosować leku Baraclude jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie (nadwrażliwość) na entekawir lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed zastosowaniem leku Baraclude
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Baraclude należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą
- jeśli pacjent miał problemy z nerkami, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Jest to ważne, ponieważ Baraclude jest wydalany z organizmu przez nerki i może wymagać dostosowania dawki lub harmonogramu.
- nie należy przerywać stosowania leku Baraclude bez porady lekarza, ponieważ zapalenie wątroby może się nasilić po zaprzestaniu leczenia. Jeśli leczenie Baraclude zostanie przerwane, lekarz będzie nadal kontrolował stan pacjenta i zleci badania krwi przez kilka miesięcy.
- omówić z lekarzem, czy wątroba działa prawidłowo, a jeśli nie, jaki może mieć wpływ na leczenie lekiem Baraclude.
- jeśli pacjent jest również zarażony wirusem HIV (ludzkim wirusem niedoboru odporności), należy poinformować o tym lekarza. Nie należy przyjmować leku Baraclude w celu leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, chyba że pacjent już przyjmuje leki przeciw HIV, ponieważ skuteczność przyszłego leczenia zakażenia HIV może być zmniejszona. Baraclude nie sprawdzi, czy jest zakażony wirusem HIV.
- Przyjmowanie leku Baraclude nie zapobiegnie zarażaniu innych osób wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) poprzez stosunek płciowy lub płyny ustrojowe (w tym zanieczyszczenie krwią).Z tego powodu ważne jest podjęcie środków ostrożności, aby zapobiec zarażeniu innych wirusem. wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV). Dostępna jest szczepionka chroniąca osoby narażone na zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).
- Baraclude należy do klasy leków, które mogą powodować kwasicę mleczanową (nadmiar kwasu mlekowego we krwi) i powiększenie wątroby. Objawy takie jak nudności, wymioty i ból brzucha mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej. To rzadkie, ale poważne działanie niepożądane czasami kończyło się śmiercią. Kwasica mleczanowa występuje częściej u kobiet, zwłaszcza z dużą nadwagą.W trakcie leczenia lekiem Baraclude lekarz będzie regularnie kontrolował stan pacjenta.
- jeśli pacjent był wcześniej leczony z powodu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy poinformować o tym lekarza.
Dzieci i młodzież
Preparatu Baraclude nie należy podawać dzieciom w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała poniżej 10 kg.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie leku Baraclude
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować jakiekolwiek inne leki.
Baraclude z jedzeniem i piciem
W większości przypadków Baraclude można przyjmować z jedzeniem lub bez. Jeśli jednak pacjent był wcześniej leczony lekiem zawierającym substancję czynną lamiwudynę, należy wziąć pod uwagę następujące kwestie. W przypadku zmiany leczenia na Baraclude z powodu niepowodzenia leczenia lamiwudyną, należy przyjmować Baraclude raz na dobę na pusty żołądek. Jeśli choroba wątroby jest bardzo zaawansowana, lekarz zaleci przyjmowanie leku Baraclude na pusty żołądek. Na pusty żołądek uważa się co najmniej 2 godziny po posiłku i co najmniej 2 godziny przed następnym posiłkiem.
Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 18 lat) mogą przyjmować lek Baraclude z posiłkiem lub bez posiłku.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża, karmienie piersią i płodność
Należy poinformować lekarza, jeśli jesteś w ciąży lub planujesz zajść w ciążę. Nie udowodniono, że stosowanie leku Baraclude w czasie ciąży jest bezpieczne.O ile lekarz nie zaleci inaczej, leku Baraclude nie należy stosować w okresie ciąży.Ważne jest, aby kobiety w wieku rozrodczym stosowały skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia lekiem Baraclude. aby uniknąć ciąży.
Nie należy karmić piersią podczas leczenia lekiem Baraclude. Należy poinformować lekarza o karmieniu piersią. Nie wiadomo, czy entekawir, substancja czynna leku Baraclude, przenika do mleka ludzkiego.
Prowadzenie i używanie maszyn
Zawroty głowy, zmęczenie i senność są częstymi działaniami niepożądanymi, które mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W celu uzyskania wyjaśnień skonsultuj się z lekarzem.
Baraclude zawiera maltitol, hydroksybenzoesan metylu (E218) i hydroksybenzoesan propylu (E216).
Ten lek zawiera maltitol. Jeśli lekarz poinformował Cię o „nietolerancji niektórych cukrów”, przed przyjęciem tego leku należy skontaktować się z lekarzem.
Ten produkt zawiera hydroksybenzoesan metylu (E218) i hydroksybenzoesan propylu (E216), które mogą powodować reakcje alergiczne (prawdopodobnie opóźnione).
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować Baraclude: dawkowanie
Nie wszyscy pacjenci muszą przyjmować tę samą dawkę leku Baraclude.
Lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą.
Dla dorosłych zalecana dawka wynosi 0,5 mg lub 1 mg raz na dobę doustnie (doustnie).
Twoja dawka będzie zależeć od:
- jeśli pacjent był już leczony z powodu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i jakim lekiem był leczony.
- jeśli masz problemy z nerkami. Lekarz może przepisać mniejszą dawkę lub zalecić przyjmowanie jej rzadziej niż raz dziennie.
- stan Twojej wątroby.
W przypadku dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do 18 lat) lekarz pediatra dobierze odpowiednią dawkę na podstawie masy ciała dziecka. Prawidłowa dawka roztworu doustnego Baraclude dla dzieci i młodzieży jest obliczana na podstawie masy ciała i podawana doustnie raz na dobę (doustnie) w następujący sposób:
Nie ma zaleceń dotyczących dawkowania preparatu Baraclude u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała poniżej 10 kg.
Twój lekarz doradzi Ci, jaka jest prawidłowa dawka. Aby lek był w pełni skuteczny i ograniczał rozwój oporności na terapię, zawsze należy przyjmować dawkę zaleconą przez lekarza. Lek Baraclude należy przyjmować tak długo, jak zaleci lekarz. Lekarz poinformuje, czy i kiedy należy przerwać leczenie.
Roztwór doustny Baraclude jest produktem gotowym do użycia.Nie rozcieńczać ani nie mieszać tego roztworu z wodą ani niczym innym.
Roztwór doustny Baraclude jest dostarczany z miarką z oznaczeniami od 0,5 do 10 mililitrów. Użyj łyżki w następujący sposób:
- Trzymaj łyżkę pionowo (do góry) i napełniaj ją stopniowo do oznaczenia odpowiadającego przepisanej dawce. Trzymając łyżkę z podziałką skierowaną do siebie, sprawdź, czy została napełniona do odpowiedniego oznaczenia.
- Lek należy połknąć bezpośrednio z miarki.
- Po każdym użyciu spłucz łyżkę wodą i pozostaw do wyschnięcia na powietrzu.
Niektórzy pacjenci powinni przyjmować Baraclude na pusty żołądek (patrz Baraclude z jedzeniem i piciem w punkcie 2). Jeśli lekarz zalecił przyjmowanie leku Baraclude na pusty żołądek, oznacza to co najmniej 2 godziny po posiłku i co najmniej 2 godziny przed następnym posiłkiem.
Pominięcie przyjęcia leku Baraclude
Ważne jest, aby nie przegapić żadnej dawki. W przypadku pominięcia dawki leku Baraclude należy ją przyjąć tak szybko, jak to możliwe, a następną dawkę przyjąć we właściwym czasie. Jeśli zbliża się pora przyjęcia następnej dawki, pomiń pominiętą dawkę. Poczekaj i weź kolejną dawkę o wyznaczonej porze.
Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Nie należy przerywać stosowania leku Baraclude bez porady lekarza
Po przerwaniu stosowania leku Baraclude u wielu osób występują bardzo ciężkie objawy zapalenia wątroby. W przypadku zauważenia jakichkolwiek zmian w objawach po zaprzestaniu leczenia należy natychmiast poinformować lekarza.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Baraclude
W przypadku przyjęcia większej niż zalecana dawki leku Baraclude należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Baraclude?
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Pacjenci leczeni produktem Baraclude zgłaszali następujące działania niepożądane:
- często (co najmniej 1 na 100 pacjentów): ból głowy, bezsenność (bezsenność), zmęczenie (nadmierne zmęczenie), zawroty głowy, senność (senność), wymioty, biegunka, nudności, niestrawność (niestrawność) i wysoki poziom enzymów wątrobowych w krew.
- niezbyt często (co najmniej 1 na 1000 pacjentów): wysypka (wysypka), wypadanie włosów.
- rzadko (co najmniej 1 na 10 000 pacjentów): ciężka reakcja alergiczna.
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą.
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. Zgłaszanie działań niepożądanych może pomóc w uzyskaniu większej ilości informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na butelce lub pudełku po EXP.Termin ważności oznacza ostatni dzień miesiąca.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Butelkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Termin ">Inne informacje
Co zawiera Baraclude
- Substancją czynną jest entekawir. Każdy ml roztworu doustnego zawiera 0,05 mg entekawiru.
- Pozostałe składniki to: kwas cytrynowy bezwodny, maltitol (E965), hydroksybenzoesan metylu (E218), hydroksybenzoesan propylu (E216), aromat pomarańczowy (akacja i aromaty naturalne), cytrynian sodu, wodorotlenek sodu, kwas solny i woda oczyszczona.
Opis wyglądu Baraclude i co zawiera opakowanie
Roztwór doustny jest przejrzysty, bezbarwny do jasnożółtego.
Baraclude 0,05 mg/ml roztwór doustny jest dostępny w butelce zawierającej 210 ml roztworu doustnego.
Każde opakowanie zawiera miarkę (polipropylen) z oznaczeniami od 0,5 ml do 10 ml.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO -
BARAKLUD 0,05 MG / ML
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY -
Każdy ml roztworu doustnego zawiera 0,05 mg entekawiru (w postaci jednowodnej).
Substancje pomocnicze: 380 mg/ml maltitolu
1,5 mg/ml hydroksybenzoesanu metylu
0,18 mg/ml hydroksybenzoesanu propylu
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA -
Rozwiązanie doustne
Przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego roztwór
04.0 INFORMACJE KLINICZNE -
04.1 Wskazania terapeutyczne -
Baraclude jest wskazany w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) u dorosłych z wyrównaną chorobą wątroby i dowodami aktywnej replikacji wirusa, utrzymującym się podwyższonym poziomem aminotransferazy alaninowej (ALT) oraz histologicznymi dowodami aktywnego zapalenia i (lub) zwłóknienia. na danych klinicznych u pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B HBeAg dodatnim i HBeAg ujemnym. W przypadku pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B opornym na lamiwudynę patrz punkty 4.4 i 5.1.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania -
Leczenie powinien rozpocząć lekarz doświadczony w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B.
Baraclude należy przyjmować doustnie, raz dziennie. Zaleca się przepłukać miarkę wodą po każdym codziennym podaniu.
Pacjenci nieleczeni wcześniej nukleozydami: zalecana dawka to 0,5 mg raz na dobę, z posiłkiem lub bez posiłku.
Pacjenci oporni na lamiwudynę (tj. z dowodami wiremii podczas leczenia lamiwudyną lub z obecnością mutacji powodujących oporność na lamiwudynę [LVDr]) (patrz punkty 4.4 i 5.1): zalecana dawka to 1 mg raz na dobę, przyjmowana na pusty żołądek (więcej niż 2 godzin przed posiłkiem lub ponad 2 godziny po posiłku) (patrz punkt 5.2).
Czas trwania terapii: optymalny czas trwania leczenia jest nieznany. Leczenie można przerwać:
u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy kontynuować co najmniej do czasu serokonwersji HBe (utrata HBeAg i negatywizacja DNA HBV z pojawieniem się anty HBe w 2 kolejnych powtórzonych pomiarach w surowicy w odstępie co najmniej 3-6 miesięcy) lub do momentu serokonwersji HBs lub w przypadku utraty skuteczności (patrz punkt 4.4.); u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy kontynuować co najmniej do czasu serokonwersji HBs lub jeśli istnieją dowody na utratę skuteczności. W przypadku długotrwałego leczenia trwającego ponad 2 lata zaleca się korektę, aby potwierdzić, że kontynuacja wybranej terapii pozostaje odpowiednia dla pacjenta.
Dzieci i młodzież: Baraclude nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.
Starsi mieszkańcy: nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek.Dawka powinna być dostosowana do czynności nerek pacjenta (patrz zalecenia dotyczące dawkowania w niewydolności nerek i punkt 5.2).
Płeć i rasa: nie są wymagane żadne zmiany płci lub rasy.
Niewydolność nerek: Klirens entekawiru zmniejsza się wraz ze zmniejszaniem się klirensu kreatyniny (patrz punkt 5.2). U pacjentów poddawanych hemodializie z klirensem kreatyniny lub poddawanych ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CAPD) zaleca się dostosowanie dawki. Podczas stosowania roztworu doustnego Baraclude zaleca się zmniejszenie dawki dobowej zgodnie z opisem w tabeli. Alternatywnie, jeśli roztwór doustny nie jest dostępny, dawkowanie można dostosować, zwiększając odstęp między dawkami, również opisany w tabeli. Proponowane modyfikacje dawki opierają się na ekstrapolacji ograniczonych danych, a ich bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ocenione klinicznie, dlatego należy uważnie monitorować odpowiedź wirusologiczną.
** w dni hemodializy podawać entekawir po hemodializie.
Choroby wątroby: nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z chorobami wątroby.
04.3 Przeciwwskazania -
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania -
Niewydolność nerek: Zaleca się dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).Proponowane modyfikacje dawki opierają się na ekstrapolacji ograniczonych danych, a związane z tym bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ocenione klinicznie. Dlatego odpowiedź wirusologiczna musi być dokładnie monitorowana.
Nawrót zapalenia wątroby: Zaostrzenia charakteryzujące się przejściowym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy są stosunkowo częste w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów aktywność AlAT w surowicy może zarówno zwiększyć się, jak i zmniejszyć miano DNA HBV (patrz punkt 4.8). Wśród pacjentów leczonych entekawirem zaostrzenia podczas leczenia miały medianę początku od 4 do 5 tygodni. U pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby podwyższeniu aktywności AlAT w surowicy na ogół nie towarzyszy zwiększone stężenie bilirubiny w surowicy ani dekompensacja czynności wątroby. Pacjenci z marskością wątroby mogą być bardziej narażeni na dekompensację czynności wątroby w następstwie zaostrzenia zapalenia wątroby i dlatego będą musieli być ściśle monitorowani podczas leczenia.
Ostre zaostrzenia zapalenia wątroby zgłaszano również u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zapalenia wątroby typu B. Zaostrzenia po leczeniu są zwykle związane z podwyższonym poziomem DNA HBV, a większość z nich ustępowała samoistnie.Jednak poważne zaostrzenia, w tym zgony , zostały zaobserwowane.
Wśród pacjentów leczonych entekawirem, którzy nigdy nie otrzymywali nukleozydów, zaostrzenia po leczeniu miały medianę początku 23-24 tygodni i większość wystąpiła u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAG (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować w powtarzalnych odstępach czasu, wykonując badania kliniczne i laboratoryjne co najmniej co 6 miesięcy po przerwaniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. W razie potrzeby leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B można wznowić.
Pacjenci ze zdekompensowaną marskością wątroby: „Wysoki odsetek poważnych zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby zaobserwowano u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby w porównaniu z odsetkiem pacjentów z zachowaną czynnością wątroby. Ta obserwacja jest oparta na” doświadczeniu ograniczonym do 45 pacjentów z początkowym wynikiem ≥ 7 w skali Child-Pugh. Leczenie entekawirem U tych pacjentów należy regularnie monitorować parametry kliniczne, wirusologiczne i serologiczne związane z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, czynność nerek i wątroby oraz odpowiedź przeciwwirusową u tych pacjentów w trakcie leczenia, a jeśli leczenie zostanie przerwane, przez co najmniej kolejne 6 miesięcy od jego przerwania. Pacjenci, u których w trakcie leczenia lub po jego zakończeniu wykazywały objawy niewydolności wątroby, powinni być odpowiednio częściej monitorowani.
Kwasica mleczanowa i ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem: Podczas stosowania analogów nukleozydów zgłaszano kwasicę mleczanową (bez hipoksemii), czasami śmiertelną, zwykle związaną z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekawir jest analogiem nukleozydów, nie można wykluczyć tego ryzyka. Leczenie analogami nukleozydów powinno być odstawić w przypadku podwyższonego poziomu aminotransferaz, postępującego powiększenia wątroby lub kwasicy metabolicznej/mleczanowej o nieznanej etiologii.
Łagodne objawy trawienne, takie jak nudności, wymioty i ból brzucha, mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej. Ciężkie przypadki, czasami zakończone zgonem, były związane z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby/stłuszczeniem wątroby, niewydolnością nerek i podwyższonym poziomem kwasu mlekowego w surowicy. Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów pacjentom (zwłaszcza otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka chorób wątroby. Pacjenci ci muszą być ściśle obserwowani.
Aby odróżnić podwyższoną aktywność aminotransferaz w wyniku odpowiedzi na leczenie od tych potencjalnie związanych z kwasicą mleczanową, lekarze powinni upewnić się, że zmiany aktywności AlAT są związane ze wzrostem innych wskaźników laboratoryjnych przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B.
Oporność i specjalne środki ostrożności dla pacjentów opornych na lamiwudynę: mutacje w polimerazie HBV, które dekodują podstawienia oporności na lamiwudynę mogą prowadzić do późniejszego wystąpienia wtórnych podstawień, w tym związanych z opornością na entekawir (ETVr). Skumulowane prawdopodobieństwo pojawienia się genotypów opornych na entekawir po 1, 2, 3, 4 i 5 latach leczenie w badaniach z pacjentami opornymi na lamiwudynę wynosiło odpowiednio 6%, 15%, 36%, 47% i 51% Odpowiedź wirusologiczna powinna być często monitorowana w populacji opornej na lamiwudynę i należy przeprowadzić odpowiednie testy oporności u pacjentów z suboptymalną odpowiedź po 24 tygodniach leczenia entekawirem, należy rozważyć dostosowanie leczenia (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Przeszczep wątroby: istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania entekawiru u biorców przeszczepu wątroby.U biorców przeszczepu wątroby otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus należy dokładnie ocenić czynność nerek przed iw trakcie leczenia entekawirem u biorców przeszczepu wątroby (patrz punkt 5.2).
Współzakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub D: brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C lub D.
Pacjenci jednocześnie zakażeni ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)/HBV, nieotrzymujący jednocześnie leczenia przeciwretrowirusowego: Nie badano entekawiru u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, nieotrzymujących jednocześnie skutecznego leczenia HIV.Zaobserwowano początek oporności na HIV, gdy entekawir był stosowany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u pacjentów zakażonych HIV nieotrzymujących wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART). (patrz punkt 5.1). Dlatego też terapii entekawirem nie należy stosować u pacjentów jednocześnie zakażonych HIV/HBV, którzy nie są leczeni HAART. Entekawir nie był badany w leczeniu zakażenia wirusem HIV i nie jest zalecany do tego zastosowania.
Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HIV i HBV otrzymujący jednocześnie leczenie przeciwretrowirusowe: entekawir badano u 68 osób dorosłych jednocześnie zakażonych HIV i HBV, otrzymujących HAART zawierającą lamiwudynę (patrz punkt 5.1). Brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg zakażonych wirusem HIV. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów jednocześnie zakażonych HIV z niską liczbą komórek CD4 (komórki / mm3).
Ogólny: Należy poinformować pacjentów, że nie wykazano, aby leczenie entekawirem zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa HBV i dlatego należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności.
Maltitol: Roztwór doustny Baraclude zawiera maltitol. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować tego leku. Tabletki Baraclude nie zawierają maltitolu i mogą być przyjmowane przez pacjentów z nietolerancją fruktozy.
Parahydroksybenzoesany: Roztwór doustny Baraclude zawiera konserwanty hydroksybenzoesan metylu i hydroksybenzoesan propylu, które mogą powodować reakcje alergiczne (prawdopodobnie opóźnione).
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji -
Ponieważ entekawir jest eliminowany głównie przez nerki (patrz punkt 5.2), jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które osłabiają czynność nerek lub konkurują z czynnym wydzielaniem kanalikowym, może zwiększać stężenia obu produktów leczniczych w surowicy. Z wyjątkiem lamiwudyny, dipiwoksylu adefowiru i fumaranu dizoproksylu tenofowiru, nie oceniano skutków równoczesnego podawania entekawiru z produktami leczniczymi, które są wydalane przez nerki lub wpływają na czynność nerek. Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas jednoczesnego podawania entekawiru z takimi produktami leczniczymi.
Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między entekawirem a lamiwudyną, adefowirem lub tenofowirem.
Entekawir nie jest substratem, induktorem ani inhibitorem enzymów cytochromu P450 (CYP450) (patrz punkt 5.2). Jest zatem mało prawdopodobne, aby interakcje leków przenoszone przez CYP450 wystąpiły z entekawirem.
04.6 Ciąża i karmienie piersią -
Brak odpowiednich badań dotyczących stosowania entekawiru u kobiet w ciąży Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję w dużych dawkach (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Baraclude nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Ponieważ potencjalne zagrożenia dla rozwoju płodu nie są znane, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję.
Brak danych dotyczących wpływu entekawiru na przenoszenie HBV z matki na noworodka.
Dlatego należy podjąć odpowiednie działania, aby zapobiec nabyciu HBV u noworodków.
Nie wiadomo, czy entekawir przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie entekawiru do mleka matki. Nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia produktem Baraclude.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn -
Nie przeprowadzono badań dotyczących zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.Nie oczekuje się wpływu na te czynności na podstawie profilu farmakodynamicznego entekawiru.Zawroty głowy, zmęczenie i senność są częstymi działaniami niepożądanymi, które mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
04.8 Działania niepożądane -
Ocena działań niepożądanych opiera się na czterech badaniach klinicznych, w których 1720 pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B było leczonych entekawirem 0,5 mg/dobę (n = 679), entekawirem 1 mg/dobę (n = 183) lub lamiwudyną (n = 858). ) przez okres do 107 tygodni W tych badaniach profile bezpieczeństwa entekawiru i lamiwudyny, w tym nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, były podobne.
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi o dowolnym nasileniu, z co najmniej jednym możliwym związkiem z entekawirem, były: ból głowy (9%), zmęczenie (6%), zawroty głowy (4%) i nudności (3%).
Działania niepożądane uważane za co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem entekawirem wymieniono według klasyfikacji układów i narządów. Częstość określa się jako bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100,
Doświadczenie u pacjentów nigdy nie leczonych nukleozydami (dodatni lub ujemny HBeAg):
Profil bezpieczeństwa opiera się na ekspozycji na entekawir w dawce 0,5 mg raz na dobę przez medianę 53 tygodni.
Zaburzenia układu nerwowego: często: ból głowy, zawroty głowy, senność
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: często: wymioty, biegunka, nudności, niestrawność
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
powszechne: zmęczenie
Zaburzenia psychiczne: często: bezsenność
Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych: 2% pacjentów miało zwiększenie aktywności AlAT zarówno >10-krotność górnej granicy normy (GGN), jak i >2-krotność wartości wyjściowej, 5% miało zwiększenie aktywności AlAT >3-krotność wartości wyjściowej i 2-krotne zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej >2x GGN i >2-krotność wartości wyjściowej . Stężenie amylazy albumin > 3-krotność wartości wyjściowej u 2%, stężenie lipazy > 3-krotność wartości wyjściowej u 11% i płytek krwi
Leczenie po 48 tygodniach: Kontynuacja leczenia entekawirem przez medianę czasu trwania 96 tygodni nie wykazała nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa. Doświadczenie u pacjentów opornych na lamiwudynę:
Profil bezpieczeństwa opiera się na ekspozycji na entekawir w dawce 1 mg raz na dobę przez medianę 69 tygodni.
Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często: ból głowy
często: zawroty głowy, senność
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: często: wymioty, biegunka, nudności, niestrawność
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
powszechne: zmęczenie
Zaburzenia psychiczne: często: bezsenność
Nieprawidłowości laboratoryjne: 2% pacjentów miało podwyższenie ALT zarówno >10-krotność górnej granicy normy (GGN) i >2-krotność wartości początkowej, 4% miało podwyższenie ALT >3-krotność wartości wyjściowej i 2-krotność wartości wyjściowych z bilirubiną całkowitą>2 razy górne granice normy i >2 razy wartości wyjściowe. Stężenie amylazy > 3-krotność wartości wyjściowej wystąpiło u 2% pacjentów, stężenie lipazy > 3-krotność wartości wyjściowej u 18% i płytek krwi
Leczenie po 48 tygodniach: Kontynuacja leczenia entekawirem przez medianę czasu trwania 96 tygodni nie wykazała nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa.
Zaostrzenia podczas leczenia: W badaniach pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami, zwiększenie aktywności AlAT >10-krotność GGN i >2-krotność wartości wyjściowej wystąpiło podczas leczenia u 2% pacjentów leczonych entekawirem w porównaniu do 4% pacjentów leczonych lamiwudyną. W badaniach z udziałem pacjentów opornych na lamiwudynę, zwiększenie aktywności AlAT >10-krotność górnej granicy normy i >2-krotność wartości wyjściowej wystąpiło podczas leczenia u 2% pacjentów leczonych entekawirem w porównaniu do 11% pacjentów leczonych lamiwudyną. mediana czasu do zwiększenia się od 4 do 5 tygodni, zwykle ustępowała podczas kontynuacji leczenia i w większości przypadków była związana ze zmniejszeniem miana wirusa ≥ 2 log10 / ml, które poprzedzało lub pokrywało się ze zwiększeniem aktywności AlAT. W trakcie leczenia zaleca się okresowe monitorowanie czynności wątroby.
Zaostrzenia po przerwaniu leczenia: Ostre zaostrzenia zapalenia wątroby zgłaszano u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusa zapalenia wątroby typu B, w tym leczenie entekawirem (patrz punkt 4.4). Nukleozydy, 6% pacjentów leczonych entekawirem i 10% pacjentów leczonych lamiwudyną Zwiększenie aktywności AlAT (>10-krotność GGN i >2-krotność wartości referencyjnych [minimalne wartości wyjściowe lub pomiary przy „ostatniej podanej dawce]) podczas obserwacji po leczeniu. Wśród pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami leczonych entekawirem, średni czas do zwiększenia aktywności AlAT wynosił 23-24 tygodnie, a 86% (24/28) zwiększenia aktywności AlAT wystąpiło u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. ograniczona liczba pacjentów miała obserwację, 11% pacjentów leczonych entekawirem i u żadnego z pacjentów leczonych lamiwudyną nie wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT podczas obserwacji po leczeniu.
W badaniach klinicznych leczenie entekawirem przerywano, jeśli pacjenci osiągnęli odpowiedź przedswoistą. Jeśli leczenie zostanie przerwane niezależnie od odpowiedzi na leczenie, częstość zwiększenia aktywności AlAT po leczeniu może być wyższa.
Doświadczenie u pacjentów jednocześnie zakażonych HIV: Profil bezpieczeństwa entekawiru u ograniczonej liczby pacjentów jednocześnie zakażonych HIV i HBV, poddanych leczeniu HAART (wysoce aktywna terapia przeciwretrowirusowa) był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów z jednym zakażeniem HBV (patrz punkt 4.4) Płeć/wiek: nie było widocznych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w odniesieniu do płci (≈ 25% kobiet w badaniach klinicznych) lub wieku (≈ 5% pacjentów > 65 lat).
Niewyrównana marskość wątroby: U pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby obserwowano wyższy odsetek ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby w porównaniu z odsetkiem pacjentów z zachowaną czynnością wątroby. Ta obserwacja jest oparta na ograniczonym doświadczeniu u 45 pacjentów z punktacją w skali Child-Pugh ≥ 7 na początku leczenia entekawirem.
Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu: Oprócz działań niepożądanych leku stwierdzonych podczas badań klinicznych, podczas stosowania entekawiru po dopuszczeniu do obrotu zidentyfikowano następujące działania niepożądane:
Zaburzenia układu immunologicznego: częstość nieznana: reakcja rzekomoanafilaktyczna
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: częstość nieznana: wysypka, łysienie.
04.9 Przedawkowanie -
Zgłoszone przypadki przedawkowania entekawiru u pacjentów są ograniczone.U zdrowych osób, które otrzymywały do 20 mg/dobę przez 14 dni i pojedyncze dawki do 40 mg, nie wystąpiły nieoczekiwane działania niepożądane.
W przypadku przedawkowania pacjenta należy monitorować pod kątem objawów toksyczności i zastosować odpowiednie standardowe leczenie wspomagające.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE -
05.1 "Właściwości farmakodynamiczne -
Grupa farmakoterapeutyczna: nukleozydy i inhibitory odwrotnej transkryptazy nukleotydy
Kod ATC: J05AF10
Mechanizm działania: entekawir, nukleozydowy analog guanozyny aktywny wobec polimerazy HBV, jest skutecznie fosforylowany do aktywnej formy trifosforanowej (TP), która ma wewnątrzkomórkowy okres półtrwania 15 godzin Konkurując funkcjonalnie z naturalnym substratem deoksyguanozyną TP, entekawit-TP hamuje 3 aktywności polimerazy wirusowej: priming polimerazy HBV, odwrotną transkrypcję ujemnej nici DNA, zaczynając od pregemonicznego informacyjnego RNA i syntezę dodatniej nici DNA HBV. Ki entekawiru-TP dla polimerazy DNA HBV wynosi 0,0012 mcM Entekawir-TP jest słabym inhibitorem komórkowej polimerazy DNA α, β i δ z wartościami Ki od 18 do 40 mcM. niekorzystny wpływ na polimerazy γ lub syntezę mitochondrialnego DNA na komórkach HepG2 (Ki> 160 mcM).
Działanie przeciwwirusowe: entekawir hamował syntezę DNA HBV (50% redukcja, EC50) w stężeniu 0,004 μM w ludzkich komórkach HepG2 transinfekowanych HBV typu dzikiego. Mediana wartości EC50 dla entekawiru w porównaniu z LVDr HBV (rtL 180M i rtM204V) wyniosła 0,026 μM (zakres 0,010 - 0,059 μM) Rekombinowane wirusy z podstawieniami rtN236T lub rtA181V opornymi na adefowir pozostały w pełni wrażliwe na entekawir.
Analiza aktywności hamującej entekawir wobec panelu laboratoryjnego i klinicznych izolatów HIV-1 wykonana przy użyciu różnych komórek i metod dała wartości EC50 w zakresie od 0,026 do > 10 μM; najniższe wartości EC50 obserwowano przy niskich poziomach W hodowli komórkowej entekawir wyselekcjonował podstawienie M184I w stężeniach mikromolowych, potwierdzając hamujące ciśnienie entekawiru w wysokich stężeniach.Warianty HIV zawierające podstawienie M184V wykazywały utratę wrażliwości na entekawir (patrz punkt 4.4).
W teście kombinacji HBV w hodowli komórkowej, abakawir, didanozyna, lamiwudyna, stawudyna, tenofowir lub zydowudyna nie były antagonistami działania entekawiru przeciw HBV w dużym odsetku stężeń. W teście przeciw wirusowi HIV entekawir w stężeniach mikromolowych nie był antagonistą działania przeciw HIV w hodowli komórkowej z tych sześciu NRTI lub emtrycytabiny.
Oporność w hodowli komórkowej: wirusy LVDr zawierające substytucje rtM204V i rtL180M w obrębie odwrotnej transkryptazy wykazują 8-krotny spadek wrażliwości na entekawir w stosunku do wirusa typu dzikiego, wirusy LVDr zawierające substytucje rtM204V i rtL180M wykazują 8-krotny spadek wrażliwości na entekawir Włączenie dalszych substytucji aminokwasowych rtT184, rtS202 i/lub rtM250 powoduje zmniejszoną wrażliwość na entekawir w hodowli komórkowej. Podstawienia obserwowane w izolatach klinicznych (rtT184A, C, F, G, I, L, M lub S; rtS202 C, G lub I; i (lub) rtM250I , L lub V) dodatkowe 16 do 741-krotne zmniejszenie wrażliwości na entekawir w porównaniu z wirusem typu dzikiego Pojedyncze podstawienia ETVr (oporność na entekawir) rtT184, rtS202 i rtM250 mają jedynie niewielki wpływ na wrażliwość na entekawir i nie były obserwowane przy braku podstawień LVDr (oporność na lamiwudynę) w ponad 1000 próbkach od pacjentów Oporność jest związana ze zmniejszonym hamującym wiązaniem z upośledzoną inv ersa HBV i oporny HBV wykazują zmniejszoną zdolność replikacji w hodowli komórkowej.
Doświadczenie kliniczne: Wykazanie korzyści jest oparte na odpowiedzi histologicznej, wirusologicznej, biochemicznej i serologicznej po 48 tygodniach leczenia w aktywnie kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 1633 osób dorosłych z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B i dowodami replikacji wirusa.
We wszystkich badaniach poprawę histologiczną zdefiniowano jako ≥ 2-punktowe zmniejszenie wskaźnika martwiczo-zapalnego w skali Knodella w stosunku do wartości wyjściowej bez pogorszenia wskaźnika włóknienia w skali Knodella.
Odpowiedzi u pacjentów z początkową oceną włóknienia Knodella wynoszącą 4 (marskość) były porównywalne ze wszystkimi odpowiedziami we wszystkich miarach skuteczności (wszyscy pacjenci mieli wyrównaną chorobę wątroby). poprawa histologiczna u pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami.
U pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg nieleczonych wcześniej nukleozydami, zarówno początkowe aktywności AlAT ≥ 2 x GGN, jak i początkowe wartości DNA HBV ≤ 9,0 log 10 kopii / ml były związane z wysokim odsetkiem odpowiedzi wirusologicznej (tydzień 48 HBV DNA
Doświadczenie u pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami z wyrównaną chorobą wątroby:
Wyniki 48-tygodniowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań porównujących entekawir (ETV) i lamiwudynę (LVD) u pacjentów z dodatnim i ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg przedstawiono w poniższej tabeli:
* wartość p w porównaniu z lamiwudyną
pacjentom z ocenianą wyjściową histologią (wyjściowa punktacja w skali Knodella Necroflict Score ≥ 2)
b główny cel
c Test Roche Cobas Amplicor PCR (LLOQ = 300 kopii/ml)
Doświadczenie u pacjentów opornych na lamiwudynę:
W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z dodatnim wynikiem HBeAg opornym na lamiwudynę z 85% pacjentów z mutacjami LVDr na początku badania, pacjenci przyjmujący lamiwudynę w momencie włączenia do badania przestawiano na entekawir w dawce 1 mg raz na dobę, bez okresu wypłukiwania lub nakładania się (n = 141) lub kontynuowano podawanie lamiwudyny 100 mg raz na dobę (n = 145). Wyniki po 48 tygodniach przedstawiono w poniższej tabeli.
* wartość p w porównaniu z lamiwudyną
pacjentom z ocenianą początkową histologią (wyjściowa punktacja Knodella Necrozapal Score ≥ 2)
b główny cel
c Test Roche Cobas Amplicor PCR (LLOQ = 300 kopii/ml)
Wyniki po 48 tygodniach leczenia:
Leczenie przerwano po spełnieniu prespecyficznych kryteriów odpowiedzi po 48 tygodniach lub w drugim roku leczenia. Kryterium odpowiedzi była wirusologiczna supresja wirusa HBV (HBV DNA
Pacjenci nieleczeni wcześniej nukleozydami:
HBeAg dodatni (badanie 022): leczenie entekawirem przez okres do 96 tygodni (n = 354) spowodowało skumulowany wskaźnik odpowiedzi 80% dla DNA HBV
Pod koniec dawkowania, wśród pacjentów, którzy kontynuowali leczenie dłużej niż 52 tygodnie (mediana 96 tygodni), 81% z 243 pacjentów leczonych entekawirem i 39% ze 164 pacjentów leczonych lamiwudyną miało DNA HBV.
HBeAg ujemny (badanie 027): Leczenie entekawirem przez okres do 96 tygodni (n = 325) spowodowało skumulowany wskaźnik odpowiedzi 94% dla DNA HBV
W przypadku pacjentów, którzy odpowiedzieli na protokół, kryterium odpowiedzi utrzymywano przez okres do 24 tygodni obserwacji po leczeniu u 75% (83/111) pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie entekawirem, u 73% (68/93) z nich. u których wystąpiła odpowiedź na leczenie lamiwudyną w badaniu 022 i 46% (131/286) osób, u których wystąpiła odpowiedź na entekawir w porównaniu z 31% (79/253) osób, które odpowiedziały na leczenie lamiwudyną w badaniu 027. W ciągu 48 tygodni obserwacji po pod koniec leczenia znaczna liczba pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg utraciła odpowiedź.
Wyniki biopsji wątroby: 57 pacjentów z głównych badań przeprowadzonych u pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami 022 (dodatni HBeAg) i 027 (ujemny HBeAg), włączonych do badania najazd długoterminowe, były one oceniane na podstawie odległych wyników histologicznych wątroby. W badaniach podstawowych dawkowanie entekawiru wynosiło 0,5 mg na dobę (średnia ekspozycja 85 tygodni), a w badaniu głównym najazd 1 mg na dobę (średnia ekspozycja 177 tygodni) i początkowo 51 pacjentów w najazd otrzymywali również lamiwudynę (mediana czasu trwania 29 tygodni). Spośród tych pacjentów 55/57 (96%) miało poprawę histologiczną, jak zdefiniowano powyżej (patrz powyżej), a 50/57 (88%) miało zmniejszony wynik zwłóknienia Ishaka o ≥ 1 punkt. Wśród pacjentów z wyjściowym wynikiem włóknienia w skali Ishaka ≥ 2, 25/43 (58%) wykazało spadek o ≥ 2 punkty. U wszystkich pacjentów (10/10) ze zwłóknieniem lub zaawansowaną marskością wątroby (w skali Ishaka 4, 5 lub 6) zaobserwowano spadek o ≥ 1 punkt (mediana spadku w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 1,5 punktu). W czasie biopsji długoterminowej wszyscy pacjenci mieli DNA HBV
Odporny na lamiwudynę:
HBeAg dodatni (badanie 026): leczenie entekawirem przez okres do 96 tygodni (n = 141) skutkowało 30% skumulowanym wskaźnikiem odpowiedzi dla DNA HBV
W przypadku 77 pacjentów, którzy kontynuowali leczenie entekawirem dłużej niż 52 tygodnie (mediana 96 tygodni), 40% pacjentów doświadczyło DNA HBV
Wiek płeć:
Nie było widocznych różnic w skuteczności entekawiru w odniesieniu do różnic płci (25% kobiet w badaniach klinicznych) lub wieku (5% pacjentów > 65 lat).
Populacje specjalne
Pacjenci jednocześnie zakażeni HIV/HBV leczeni jednocześnie HAART: badanie 038 obejmowało 67 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i 1 z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg, jednocześnie zakażonych wirusem HIV. Pacjenci wykazywali stabilne, kontrolowane HIV (placebo HIV RNA (n = 17) przez 24 tygodnie, a następnie przez dodatkowe 24 tygodnie, podczas których wszyscy pacjenci otrzymywali entekawir. Po 24 tygodniach zmniejszenie miana wirusa HBV było znacznie większe. w przypadku entekawiru (-3,65) vs wzrost o 0,11 log10 kopii/ml).W przypadku pacjentów pierwotnie przydzielonych do leczenia entekawirem zmniejszenie miana DNA HBV po 48 tygodniach wyniosło -4,20 log10 kopii/ml, normalizacja AlAT wystąpiła u 37% pacjentów z początkowymi nieprawidłowymi wartościami AlAT i brakiem osiągnięto serokonwersję HBeAg. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HIV/HBV bez jednoczesnego stosowania HAART: Nie badano entekawiru u pacjentów jednocześnie zakażonych HIV i HBV, którzy nie otrzymywali jednocześnie skutecznego leczenia HIV. U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV i HBV, otrzymujących monoterapię entekawirem bez HAART, zgłaszano zmniejszenie miana HIV RNA. W niektórych przypadkach zaobserwowano selekcję wariantu HIV M184V, co może mieć wpływ na wybór schematów HAART, które pacjent może przyjąć w przyszłości, dlatego entekawiru nie należy stosować w tego typu populacji ze względu na możliwość rozwoju oporność na HIV (patrz punkt 4.4).
Pacjenci z niewyrównaną chorobą wątroby: Trwa otwarte, randomizowane badanie porównujące entekawir 1,0 mg raz na dobę i adefowir 10 mg raz na dobę u pacjentów z dekompensacją czynności wątroby.
Oporność kliniczna: Pacjenci początkowo leczeni w badaniach klinicznych entekawirem w dawce 0,5 mg (nieleczeni na nukleozydy) lub 1,0 mg (odporni na lamiwudynę) oraz z 24-tygodniowym pomiarem DNA HBV metodą PCR podczas terapii lub później, byli monitorowani pod kątem oporności.
W badaniach klinicznych trwających do 240 tygodni, dowody genotypowe podstawień ETVr w rtT184, rtS202 lub rtM250 u pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami stwierdzono u 3 z pacjentów leczonych entekawirem, z których u 2 również wystąpił przełom wirusologiczny (patrz Te podstawienia obserwowano tylko w obecność podstawień LVDr (rtM204V i rtL180M).
a Wyniki odzwierciedlają zastosowanie dawki 1 mg entekawiru dla 147 ze 149 pacjentów w 3 roku, dla wszystkich pacjentów w 4 i 5 roku oraz skojarzonej terapii entekawirem i lamiwudyną (z następczą długotrwałą terapią entekawirem) dla mediany wynoszącej 20 tygodni u 130 ze 149 pacjentów w 3. roku i przez 1 tydzień u 1 ze 121 pacjentów w 4. roku w badaniu z kontynuacją.
b Obejmuje pacjentów z co najmniej jednym pomiarem DNA HBV w czasie leczenia metodą PCR po 24 tygodniach lub do 58 tygodni (rok 1), po 58 tygodniach do 102 tygodni (rok 2), po 102 tygodniach do 156 tygodni (rok 3). ), po 156 tygodniach do 204 tygodni (rok 4) lub po 204 tygodniach do 252 tygodni (rok 5).
c Pacjenci, u których wykonano również wymianę LVDr.
d ≥ 1 log10 wzrostu powyżej nadiru w DNA HBV metodą PCR, potwierdzony kolejnymi pomiarami lub pod koniec okienka czasowego.
Podstawienia ETVr (oprócz podstawień LVDr rtM204V / I ± rtL180M) obserwowano na początku badania u izolatów od 10/187 (5%) pacjentów opornych na lamiwudynę leczonych entekawirem i monitorowanych pod kątem oporności, co wskazuje, że wcześniejsze leczenie lamiwudyną może wyselekcjonować te podstawienia oporności oraz że mogą występować z małą częstotliwością przed leczeniem entekawirem.
W ciągu 240 tygodni u 3 z 10 pacjentów wystąpił nawrót wirusologiczny (wzrost o ≥1 log10 powyżej nadiru). Początek oporności na entekawir w badaniach pacjentów opornych na lamiwudynę w ciągu 240 tygodni podsumowano w poniższej tabeli.
a Wyniki odzwierciedlają stosowanie terapii skojarzonej entekawirem i lamiwudyną (z późniejszym długotrwałym leczeniem entekawirem) przez medianę 13 tygodni u 48 z 80 pacjentów w badaniu 3-letnim, mediana 38 tygodni u 10 z 52 pacjentów w 4-letnie i 16-tygodniowe badanie z udziałem 1 z 33 pacjentów w 5-letnim badaniu z najazdem.
b Obejmuje pacjentów z co najmniej jednym pomiarem DNA HBV w czasie leczenia metodą PCR w ciągu 24 tygodni do 58 tygodni (rok 1), po 58 tygodniach do 102 tygodni (rok 2), po 102 tygodniach do 156 tygodni (rok 3), po 156 tygodniach do 204 tygodni (rok 4) lub po 204 tygodniach do 256 tygodni (rok 5).
c Pacjenci, u których wykonano również wymianę LVDr.
d ≥ 1 log10 wzrostu powyżej nadiru w DNA HBV metodą PCR, potwierdzony kolejnymi pomiarami lub pod koniec okienka czasowego.
oraz Co roku pojawianie się odporności na ETV; odbicie wirusologiczne / rok.
Wśród pacjentów z HBV DNA opornych na lamiwudynę
05.2 "Właściwości farmakokinetyczne -
Wchłanianie: Entekawir jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu wynosi od 0,5 do 1,5 godziny. Całkowita biodostępność nie została określona. Na podstawie wydalania z moczem niezmienionego leku szacuje się, że biodostępność wynosi co najmniej 70%. Po wielokrotnym podaniu od 0,1 do 1 mg następuje proporcjonalny wzrost wartości Cmax i AUC. Stan stacjonarny osiągany jest między 6 a 10 dniem po podaniu raz na dobę z 2-krotnym czasem kumulacji. Cmax i Cmin w stanie stacjonarnym wynoszą odpowiednio 4,2 i 0,3 ng/ml dla dawki 0,5 mg oraz 8,2 i 0,5 ng/ml dla dawki 1 mg. Tabletka i roztwór doustny były równoważne u zdrowych osób; dlatego obie formy farmaceutyczne mogą być zamieniane.
Podawanie 0,5 mg entekawiru ze standardowym wysokotłuszczowym posiłkiem (945 kcal, 54,6 g tłuszczu) lub lekkim posiłkiem (379 kcal, 8,2 g tłuszczu) spowodowało minimalne opóźnienie wchłaniania (1 - 1,5 godziny na pełnym żołądku w porównaniu z 0,75 godziny na pusty żołądek), zmniejszenie Cmax o 44-46% i zmniejszenie AUC o 18-20%. Uważa się, że obniżenie Cmax i AUC podczas posiłku nie ma znaczenia klinicznego u pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami, ale może wpływać na skuteczność u pacjentów opornych na lamiwudynę (patrz punkt 4.2).
Dystrybucja: szacunkowa objętość dystrybucji entekawiru przekracza całkowitą ilość wody w organizmie. Wiązanie w osoczu z białkami surowicy ludzkiej in vitro è 13%.
Metabolizm: Entekawir nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem układu enzymatycznego CPYP 450. Po podaniu 14C-entekawiru nie zaobserwowano metabolitów oksydacyjnych ani acetylowanych oraz niewielkich ilości metabolitów fazy II, glukuronidu i jego koniugatów siarczanowych.
Eliminacja: Entekawir jest eliminowany głównie przez nerki, przy czym niezmieniony lek jest wydalany z moczem w stanie stacjonarnym wynoszącym około 75% dawki. Klirens nerkowy jest niezależny od dawki i waha się od 360 do 471 ml/min, co sugeruje, że entekawir podlega zarówno filtracji kłębuszkowej, jak i wyraźnemu wydzielaniu kanalikowemu. Po osiągnięciu maksymalnych stężeń stężenie entekawiru w osoczu zmniejszało się dwuwykładniczo z okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynoszącym 128-149 godzin. Obserwowany wskaźnik akumulacji leku wynosi 2 razy przy dawkowaniu raz na dobę, co sugeruje efektywny okres półtrwania akumulacji wynoszący około 24 godziny.
Choroby wątroby: parametry farmakokinetyczne u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką chorobą wątroby są podobne do tych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.
Niewydolność nerek: Klirens entekawiru zmniejsza się wraz ze spadkiem klirensu o
kreatynina. Podczas 4-godzinnej hemodializy usunięto 13% dawki, a 0,3% usunięto z CAPD. Dane farmakokinetyczne entekawiru po podaniu pojedynczej dawki 1 mg (u pacjentów bez przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B) przedstawiono w poniższej tabeli:
Przeszczep wątroby: Ekspozycja na entekawir u pacjentów zakażonych HBV, którzy przeszli przeszczep wątroby stałą dawką cyklosporyny A lub takrolimusu (n = 9) była 2 razy większa niż ekspozycja u zdrowych osób z prawidłową czynnością nerek. Zaburzenia czynności nerek przyczyniły się do zwiększenia ekspozycji na entekawir u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).
Seks: AUC było o 14% większe u kobiet niż u mężczyzn, ze względu na różnice w czynności nerek i masie ciała.Po dostosowaniu różnic w klirensie kreatyniny i masie ciała nie stwierdzono różnic w ekspozycji między mężczyznami i kobietami.
Starsi mieszkańcy: wpływ na farmakokinetykę entekawiru na wiek oceniano porównując osoby w podeszłym wieku w wieku od 65 do 83 lat (średnia wieku kobiet 69 lat, mężczyzn 74 lata) z młodymi osobami w wieku od 20 do 40 lat (średnia wieku kobiety 29 lat, mężczyźni 25). AUC było o 29% większe u osób starszych niż u młodych, głównie ze względu na różnice w czynności nerek i masie ciała.Po uwzględnieniu różnic w klirensie kreatyniny i masie ciała, osoby w podeszłym wieku wykazały wyższą wartość AUC u 12,5% młodych osób . Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca pacjentów w wieku od 16 do 75 lat nie wykazała, aby wiek znacząco wpływał na farmakokinetykę entekawiru.
Wyścigi: analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała, że rasa istotnie wpływa na farmakokinetykę entekawiru.Jednak wnioski można wyciągnąć tylko dla grup rasy kaukaskiej i azjatyckiej, ponieważ było zbyt mało pacjentów z innych kategorii.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie -
W badaniach toksykologicznych po podaniu wielokrotnym u psów zaobserwowano „odwracalne zapalenie okołonaczyniowe ośrodkowego układu nerwowego. Jednak tego zapalenia nie wykryto przy dawkach 9 i 10 razy większych niż u ludzi (przy podawaniu dawek 0,5 i 1 mg). nie wystąpiły w badaniach z podaniem wielokrotnym u innych gatunków, w tym u małp, którym podawano entekawir codziennie przez 1 rok w dawkach ≥ 100-krotnie większych od dawek podawanych ludziom.
W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję, w których zwierzętom podawano entekawir przez 4 tygodnie, nie zaobserwowano utraty płodności u samców i samic szczurów po podaniu dużych dawek. Zmiany w jądrach (zwyrodnienie kanalików nasiennych) obserwowano w badaniach toksykologicznych po podaniu wielokrotnym u gryzoni i psów w dawkach ≥ 26-krotnie większych niż dawki podawane ludziom. W rocznym badaniu na małpach nie zaobserwowano zmian w jądrach.
U ciężarnych szczurów i królików, którym podawano entekawir, rzeczywisty poziom embriotoksyczności lub toksyczności matczynej nie odpowiadał dawkom ≥ 21-krotności dawek podawanych ludziom. Po podaniu dużych dawek u szczurów zaobserwowano następujące działania: toksyczność matczyna, toksyczność zarodkowo-płodowa (resorpcja), zmniejszenie masy ciała płodu, wady rozwojowe ogona i kręgów, zmniejszenie kostnienia (kręgów, mostków i paliczków) oraz dodatkowy odcinek lędźwiowy kręgi. Po podaniu dużych dawek zaobserwowano u królików następujące działania: toksyczność zarodkowo-płodowa (resorpcja), zmniejszone kostnienie (kości gnykowej), zwiększenie liczby przypadków 13. żebra. Nie zaobserwowano działań niepożądanych u potomstwa.W oddzielnym badaniu, w którym entekawir podawano w dawce 10 mg/kg ciężarnym i karmiącym samicom szczurów, obserwowano zarówno ekspozycję płodu na entekawir, jak i wydzielanie entekawiru do mleka.
Genotoksyczności nie zaobserwowano ani w teście Amesa na mutagenność drobnoustrojów, w teście mutacji genów komórek ssaków, ani w teście transformacji komórek embrionalnych chomika syryjskiego. Zarówno badanie mikrojądrowe, jak i badanie naprawy DNA u szczurów były negatywne. Entekawir wykazywał działanie klastogenne w hodowlach ludzkich limfocytów w stężeniach znacznie wyższych niż osiągane w warunkach klinicznych.
W dwuletnich badaniach rakotwórczości: u samców myszy wzrost zachorowań na raka płuc po dawkach ≥ 4 i ≥ 2 razy większych niż dawki stosowane u ludzi w dawkach odpowiednio 0,5 mg i 1 mg. Rozwój guza był poprzedzony proliferacją pneumocytów w płucach, czego jednak nie obserwowano u szczurów, psów czy małp, co sugeruje, że kluczowe wydarzenie w rozwoju raka płuc u myszy jest prawdopodobnie gatunkowe. obserwowane przy podawaniu przez długi czas: zwiększenie liczby przypadków innych typów nowotworów, w tym glejaka mózgu u samców i samic szczurów, raka wątroby u samców myszy, łagodnych guzów naczyniowych u samic myszy oraz gruczolaków i raka wątroby u samic szczurów. Nie można jednak ustalić dokładnego wpływu na poziomy, a przewidywalność takich obserwacji u ludzi nie jest znana.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE -
06.1 Substancje pomocnicze -
Maltitol (E965), cytrynian sodu, bezwodny kwas cytrynowy, hydroksybenzoesan metylu (E218), hydroksybenzoesan propylu (E216), aromat (akacja i naturalne aromaty), wodorotlenek sodu do dostosowania pH do około 6, kwas solny do dostosowania pH do około 6, woda oczyszczona.
06.2 Niezgodność "-
Produktu leczniczego nie wolno mieszać z wodą, innymi rozpuszczalnikami lub innymi produktami leczniczymi.
06.3 Okres ważności "-
2 lata
Po otwarciu roztwór może być używany do daty ważności wydrukowanej na butelce.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu -
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Butelkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania -
210 ml roztworu doustnego w butelkach HDPE z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci (polipropylen). Do każdego opakowania dołączona jest miarka (polipropylenowa) ze znakami milimetrowymi od 1 do 10 ml.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi -
Brak specjalnych instrukcji.
Niewykorzystany lek i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
07.0 POSIADACZ „POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU” -
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Park Biznesowy Uxbridge
Droga Sandersona
Uxbridge UB8 1DH
Wielka Brytania
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU -
UE / 1/06/343/005
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA -
26 czerwca 2006
