Składniki aktywne: Metotreksat
METOTREKSAT 50 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
METOTREKSAT 500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
METOTREKSAT 1 g proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
METOTREKSAT 50 mg/2 ml roztwór do wstrzykiwań
METOTREKSAT 500 mg / 20 ml roztwór do wstrzykiwań
METOTREKSAT 1 g/10 ml roztwór do wstrzykiwań
METOTREKSAT 5 g / 50 ml roztwór do wstrzykiwań
Wkładki do opakowań metotreksatu są dostępne dla wielkości opakowań: - METOTREKSAT 50 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań METOTREKSAT 500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań METOTREKSAT 1 g proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań METOTREKSAT 50 mg/2 ml roztwór do wstrzykiwań METOTREKSAT 500 mg/20 ml roztwór do wstrzykiwań METOTREKSAT 1 g / 10 ml roztwór do wstrzykiwań , METOTREKSAT 5 g / 50 ml roztwór do wstrzykiwań
- METOTREKSAT 2,5 mg tabletki, METOTREKSAT 5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, METOTREKSAT 7,5 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, METOTREKSAT 10 mg/1,33 ml roztwór do wstrzykiwań, METOTREKSAT 15 mg/2 ml roztwór do wstrzykiwań, METOTREKSAT 20 mg/2, 66 ml roztworu do wstrzykiwań.
Dlaczego stosuje się metotreksat? Po co to jest?
KATEGORIA FARMAKOTERAPEUTYCZNA
Przeciwnowotworowy.
WSKAZANIA TERAPEUTYCZNE
Metotreksat jest wskazany w chemioterapii przeciwnowotworowej następujących postaci: rak piersi, rak kosmówki i podobne choroby trofoblastyczne, ostra i podostra białaczka limfatyczna i oponowa, mięsak limfatyczny, mycosis fungoides.
Badania kliniczne wykazały, że jest on znacznie skuteczniejszy w białaczce dziecięcej niż w białaczce dorosłej, aw niektórych przypadkach ostrej białaczki przynosi poprawę kliniczną i wydłuża czas przeżycia o okres od kilku tygodni do 2 lat. z badań krwi i rozmazów szpiku kostnego po podaniu metotreksatu, może stać się prawie nie do odróżnienia od normy przez różne okresy czasu. Najlepsze efekty zaobserwowano w ostrych białaczkach charakteryzujących się obecnością postaci wysoce niedojrzałych w szpiku kostnym i krwi. Odnotowano korzystne wyniki uzyskane z metotreksatem w choriocarcinoma.
Metotreksat jest szczególnie wskazany w mono- lub polichemioterapii, w leczeniu: mięsaka kostnopochodnego, ostrej białaczki, raka oskrzeli, raka naskórkowego głowy i szyi.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować metotreksatu
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Metotreksat jest przeciwwskazany w czasie ciąży.
Jego stosowanie może powodować działanie teratogenne, śmierć płodu, embriotoksyczność i aborcję w przypadku podawania kobietom w ciąży. W leczeniu chorób nowotworowych powinien być stosowany tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu.
Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia metotreksatem przed wykluczeniem ciąży; muszą być w pełni poinformowani o poważnym zagrożeniu dla płodu w przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia metotreksatem. Jeśli którykolwiek z partnerów jest leczony metotreksatem, należy unikać ciąży. Optymalny odstęp czasowy między zakończeniem leczenia metotreksatem przez któregokolwiek z partnerów a zajściem w ciążę nie został jeszcze jasno ustalony (patrz „Specjalne ostrzeżenia”). Zalecenia dotyczące przedziałów czasowych, zaczerpnięte z opublikowanej literatury, wahają się od 3 miesięcy do jednego roku.
Metotreksat znajduje się w mleku kobiecym. Metotreksat jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią ze względu na możliwość wywoływania poważnych działań niepożądanych u niemowląt.
Najwyższy stosunek stężeń metotreksatu w mleku matki do osocza wynosił 0,08:1. Preparaty i rozcieńczalniki metotreksatu zawierające środki konserwujące nie powinny być stosowane do podawania dooponowego lub do leczenia metotreksatem w dużych dawkach.
Ciężka niewydolność nerek
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed zastosowaniem leku Metotreksat
Metotreksat może wywoływać ciężkie reakcje toksyczne, zwykle związane z dawkowaniem.
Pacjenci poddawani leczeniu metotreksatem powinni być ściśle monitorowani w celu jak najszybszego zidentyfikowania i oceny objawów przedmiotowych i podmiotowych możliwych działań toksycznych lub działań niepożądanych. W przypadku stosowania metotreksatu w chemioterapii konieczna jest kontrola przed leczeniem i okresowe kontrole hematologiczne, ze względu na możliwy hamujący wpływ leku na czynność krwiotwórczą.
Może wystąpić nagle w dowolnym momencie, nawet w małych dawkach.
Każdy gwałtowny spadek liczby krwinek wskazuje na natychmiastowe przerwanie podawania leku i wdrożenie odpowiedniego leczenia.U pacjentów z nowotworem i istniejącą wcześniej aplazją szpiku kostnego, leukopenią, małopłytkowością lub niedokrwistością, produkt należy stosować z ostrożnością. Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki Leczenie metotreksatem u pacjentów z niewydolnością nerek należy podejmować ze szczególną ostrożnością i w zmniejszonych dawkach, ponieważ zaburzenia czynności nerek zmniejszają eliminację metotreksatu. W przypadku zaburzeń czynności nerek metotreksat należy stosować ze szczególną ostrożnością i w zmniejszonej dawce, ponieważ zaburzenia czynności nerek powodują opóźnioną eliminację metotreksatu. Czynność nerek pacjenta należy określić przed iw trakcie leczenia metotreksatem z dużą ostrożnością w przypadku stwierdzenia ciężkiej niewydolności nerek. W takim przypadku dawkę należy zmniejszyć lub zawiesić lek do czasu poprawy czynności nerek.
Metotreksat powoduje hepatotoksyczność, zwłóknienie i marskość wątroby, ale generalnie tylko po długotrwałym stosowaniu.
Często obserwowano ostry początek wzrostu aktywności enzymów wątrobowych; są one zwykle przemijające i bezobjawowe, a także nie wydają się przewidywać późniejszej choroby wątroby. Po długotrwałym stosowaniu biopsja wątroby często wykazuje zmiany histologiczne i zgłaszano zwłóknienie i marskość; te ostatnie mogą również nie być poprzedzone objawami lub nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby w populacji chorych na łuszczycę.
Okresowe biopsje wątroby są ogólnie zalecane u pacjentów z łuszczycą leczonych długotrwale. Utrzymujące się nieprawidłowości w testach czynności wątroby mogą poprzedzać wystąpienie zwłóknienia lub marskości w populacji z reumatoidalnym zapaleniem stawów.
Metotreksat powodował reaktywację zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub pogorszenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C, co w niektórych przypadkach prowadziło do śmierci. Niektóre przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B wystąpiły po odstawieniu metotreksatu. Należy przeprowadzić ocenę kliniczną i laboratoryjną w celu oceny istniejącej choroby wątroby u pacjentów z wcześniejszymi zakażeniami wirusem zapalenia wątroby typu B i C. Na podstawie tych ocen leczenie metotreksatem może nie być wskazane u niektórych pacjentów.
Czas krwawienia, czas krzepnięcia i oznaczenie grupy krwi należy wykonać przed transfuzją lub zabiegiem chirurgicznym.
Metotreksat należy podawać pod osobistym i ścisłym nadzorem lekarza, który nie powinien jednorazowo przepisywać pacjentowi ilości większych niż dawka potrzebna na 6-7 dni terapii. Pełną morfologię krwi należy wykonywać co tydzień. Po pojawieniu się pierwszych objawów owrzodzenia, krwotoku, biegunki lub znacznej depresji należy natychmiast przerwać dawkowanie lub zmniejszyć dawkę.
Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów są narażeni na ryzyko rozwoju choroby płuc reumatoidalnego zapalenia stawów, często związanej z chorobą śródmiąższową płuc.
Metotreksat, podobnie jak większość leków przeciwnowotworowych i immunosupresyjnych, wykazywał właściwości rakotwórcze u zwierząt w określonych warunkach doświadczalnych. Metotreksat powinien być stosowany wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w dziedzinie antymetabolitów.
Pacjentów należy poinformować o potencjalnym ryzyku i korzyściach związanych ze stosowaniem metotreksatu (w tym o początkowych objawach i oznakach toksyczności), o konieczności szybkiej konsultacji z lekarzem, jeśli to konieczne, oraz o potrzebie ścisłej obserwacji, w tym badań medycznych. toksyczność Ryzyko wpływu na zdolność rozrodczą należy omówić z pacjentami, zarówno kobietami, jak i mężczyznami, leczonymi metotreksatem.
Stany niedoboru kwasu foliowego mogą zwiększać toksyczność metotreksatu
Tolerancja
Układ pokarmowy
W przypadku wystąpienia wymiotów, biegunki, zapalenia jamy ustnej skutkującego odwodnieniem należy zastosować leczenie wspomagające i odstawić metotreksat do czasu ustąpienia objawów.
Układ krwi
Metotreksat może hamować hematopoezę i powodować niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i (lub) trombocytopenię Metotreksat należy stosować ostrożnie u pacjentów z istniejącym wcześniej niedoborem krwiotwórczym (patrz punkt 4.5) Nadir leukocytów, neutrofili i krążących liczba płytek krwi jest zwykle osiągana 5-13 dni po podaniu dożylnej dawki bolusowej (z powrotem po 14-28 dniach).Leukocyty i neutrofile mogą czasami wykazywać dwie redukcje: pierwsze po 4-7 dniach, a drugie nadir po 12-21 dniach W leczeniu nowotworów złośliwych metotreksat należy kontynuować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko ciężkiej mielosupresji W łuszczycy i reumatoidalnym zapaleniu stawów metotreksat należy natychmiast przerwane w przypadku znacznego spadku liczby krwinek. komórek krwi.
Układ wątrobowy
Metotreksat powoduje ostre zapalenie wątroby i przewlekłą hepatotoksyczność (zwłóknienie i marskość). Toksyczność przewlekła zagraża życiu i na ogół występowała po długotrwałym stosowaniu (zwykle przez 2 lata lub dłużej) oraz po skumulowanej dawce skumulowanej co najmniej 1,5 g. W badaniach u pacjentów z łuszczycą hepatotoksyczność wydaje się być funkcją całkowitej skumulowanej dawki i wydaje się być nasilona przez alkoholizm, otyłość, cukrzycę i starość. Po podaniu metotreksatu często obserwuje się przemijające zaburzenia parametrów wątrobowych i zwykle nie stanowią one powodu do modyfikacji leczenia. Utrzymujące się nieprawidłowości wątroby i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy mogą wskazywać na ciężką toksyczność wątroby.
W przypadku łuszczycy, przed podaniem należy powtarzać badania czynnościowe i uszkodzenia wątroby, w tym oznaczenie albuminy w surowicy i czasu protrombinowego.W czasie rozwoju zwłóknienia lub marskości często wyniki badań czynnościowych wątroby są prawidłowe.
Zmiany te można wykryć tylko za pomocą biopsji. Zalecana jest biopsja wątroby:
- przed rozpoczęciem leczenia lub bezpośrednio po rozpoczęciu leczenia (2-4 miesiące);
- po osiągnięciu skumulowanej dawki całkowitej 1,5 g;
- po każdej dodatkowej dawce od 1,0 do 1,5 g.
W przypadku umiarkowanego zwłóknienia lub jakiegokolwiek rodzaju marskości należy przerwać leczenie. W przypadku łagodnego zwłóknienia zwykle sugeruje się powtórzenie biopsji po 6 miesiącach. Łagodniejsze zmiany histologiczne, takie jak stłuszczenie wątroby i zapalenie wrotne o niskim stopniu złośliwości, są stosunkowo częste przed rozpoczęciem leczenia. Chociaż te drobne zmiany zwykle nie stanowią powodu do przerwania lub nieprzepisania leczenia metotreksatem, lek należy stosować ostrożnie.
W reumatoidalnym zapaleniu stawów wiek pacjenta w momencie pierwszego podania metotreksatu i czas trwania leczenia zgłaszano jako czynniki ryzyka hepatotoksyczności. Utrzymujące się nieprawidłowości w testach czynności wątroby mogą poprzedzać wystąpienie zwłóknienia lub marskości w populacji z reumatoidalnym zapaleniem stawów. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych metotreksatem testy czynności wątroby należy wykonywać na początku badania iw odstępach 4-8 tygodni.
Biopsję wątroby należy wykonać przed leczeniem u pacjentów z historią nadmiernego spożycia alkoholu; Wartości wyjściowe uporczywie nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby lub przewlekłego zapalenia wątroby typu B lub C. Biopsję wątroby należy wykonać podczas leczenia w przypadku utrzymujących się nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby lub spadku stężenia albumin w surowicy poniżej wartości prawidłowych (w „ w kontekście „dobrze kontrolowanego reumatoidalnego zapalenia stawów).
Jeśli wyniki biopsji wątroby wykazują niewielkie zmiany (skala Roenigka I, II, IIIa), leczenie metotreksatem można kontynuować monitorując pacjenta zgodnie z powyższymi zaleceniami. Leczenie metotreksatem należy przerwać u wszystkich pacjentów z utrzymującymi się nieprawidłowościami w próbach czynnościowych wątroby i odmawiających wykonania biopsji wątroby oraz u wszystkich pacjentów, u których biopsja wątroby wykazuje zmiany o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (skala Roenigka IIIb lub IV).
Stany immunologiczne
Metotreksat należy stosować ze szczególną ostrożnością w przypadku aktywnych zakażeń i jest ogólnie przeciwwskazany u pacjentów z zespołami wyraźnego lub potwierdzonego laboratoryjnie niedoboru odporności.
Immunizacja
Szczepienia mogą być mniej immunogenne podczas leczenia metotreksatem. Zasadniczo nie zaleca się szczepienia szczepionkami zawierającymi żywe wirusy.Zgłaszano przypadki rozsianego zakażenia szczepionkowego po szczepieniu wirusem ospy u pacjentów otrzymujących metotreksat.
Infekcje
Może wystąpić zapalenie płuc (które w niektórych przypadkach może prowadzić do niewydolności oddechowej). Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zagrażające życiu zakażenia oportunistyczne, zwłaszcza zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów płucnych należy zawsze brać pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia płuc wywołanego przez Penumocystis carinii.
System nerwowy
Zgłaszano przypadki leukoencefalopatii po dożylnym podaniu metotreksatu u pacjentów poddawanych napromienianiu czaszkowo-rdzeniowego. Ciężką neurotoksyczność, często objawiającą się napadami ogniskowymi lub uogólnionymi, zgłaszano z nieoczekiwanie zwiększoną częstością u pacjentów pediatrycznych z ostrą białaczką limfoblastyczną leczonych pośrednimi dawkami metotreksatu podawanymi dożylnie (1 g/m2). U pacjentów objawowych często obserwowano mikroangiopatyczną leukoencefalopatię i/lub zwapnienia w badaniach z zastosowaniem diagnostycznych metod obrazowania. Przewlekła leukoencefalopatia była również zgłaszana u pacjentów, którzy wielokrotnie otrzymywali duże dawki metotreksatu z doraźnym działaniem folinianu wapnia, nawet bez napromieniania czaszki. Zdarzały się również przypadki leukoencefalopatii u pacjentów otrzymujących doustnie metotreksat. Odstawienie metotreksatu nie zawsze prowadzi do całkowitego wyzdrowienia.
U pacjentów leczonych dużymi dawkami obserwowano przemijający ostry zespół neurologiczny. Manifestacje tego zespołu neurologicznego mogą obejmować nieprawidłowości behawioralne, ogniskowe objawy czuciowo-ruchowe, w tym przejściową ślepotę i nieprawidłowe odruchy. Dokładna przyczyna jest nieznana. Po dooponowym podaniu metotreksatu toksyczność, która może wystąpić w ośrodkowym układzie nerwowym, można sklasyfikować w następujący sposób: ostre chemiczne zapalenie pajęczynówki objawiające się takimi objawami jak ból głowy, ból pleców, sztywność karku i gorączka; mielopatia podostra charakteryzująca się np. niedowładem / paraplegią zajęcie jednego lub więcej korzeni nerwów rdzeniowych; przewlekła leukoencefalopatia objawiająca się np. splątaniem, drażliwością, sennością, ataksją, otępieniem, drgawkami i śpiączką; ośrodkowy układ nerwowy może być postępujący, a nawet śmiertelny. Wykazano, że napromienianie czaszki połączone z dokanałowym podaniem metotreksatu zwiększenie częstości występowania leukoencefalopatii Po dokanałowym podaniu metotreksatu należy monitorować objawy neurotoksyczności (podrażnienie opon mózgowo-rdzeniowych, trwały lub przemijający niedowład, encefalopatia).
Dokanałowe i dożylne podawanie metotreksatu może spowodować ostre zapalenie mózgu i ostrą encefalopatię ze skutkiem śmiertelnym.
Istnieją doniesienia o pacjentach z chłoniakiem okołokomorowym ośrodkowego układu nerwowego, u których doszło do przepukliny mózgu po dooponowym podaniu metotreksatu.
Przypadki ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów podobnych do udaru, były zgłaszane głównie u młodych ludzi i młodzieży, którzy otrzymywali metotreksat w skojarzeniu z cytarabiną.
Układ oddechowy
Płucne oznaki i objawy, takie jak suchy kaszel bez odkrztuszania, gorączka, kaszel, ból w klatce piersiowej, duszność, hipoksemia i nacieki rentgenowskie klatki piersiowej lub nieswoiste zapalenie płuc występujące podczas leczenia metotreksatem mogą wskazywać na potencjalnie szkodliwe obrażenia i wymagają przerwania leczenia i uważne monitorowanie Zmiany w płucach mogą wystąpić przy każdej dawce Należy wykluczyć zakażenie (w tym zapalenie płuc).
Testy czynnościowe płuc mogą być przydatne w przypadku podejrzenia choroby płuc, zwłaszcza jeśli dostępne są dane wyjściowe.
Układ moczowy
Metotreksat może powodować uszkodzenie nerek, które może prowadzić do ostrej niewydolności nerek. Zaleca się zwrócenie szczególnej uwagi na czynność nerek, w tym odpowiednie nawodnienie, alkalizację moczu, dawkowanie metotreksaty i ocenę czynności nerek.
Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej (PPI) i dużych dawek metotreksatu i należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Skóra
Po podaniu pojedynczej lub wielokrotnej dawki metotreksatu zgłaszano ciężkie, czasami prowadzące do zgonu reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella) i rumień wielopostaciowy.
Reakcje wystąpiły w ciągu dni od doustnego, domięśniowego, dożylnego lub dooponowego podania metotreksatu. Odnotowano wyleczenie po przerwaniu leczenia
Testy laboratoryjne
Ogólny
Pacjenci leczeni metotreksatem powinni być uważnie monitorowani w celu szybkiego wykrycia wszelkich działań toksycznych.
W celu prawidłowej oceny klinicznej pacjentów poddawanych lub poddawanych terapii metotreksatem należy wykonać następujące badania laboratoryjne: morfologia krwi z liczbą płytek krwi, hematokryt, badanie moczu, badanie czynności nerek i badanie czynności wątroby, „Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i typu C. A konieczne jest również wykonanie prześwietlenia klatki piersiowej, których celem jest stwierdzenie obecności jakichkolwiek dysfunkcji i konieczne jest wykonanie ich przed, w trakcie i po zakończeniu terapii, częstsze monitorowanie może być również wskazane na początku leczenia lub w przypadku zmiany dawki lub w okresach zwiększonego ryzyka wysokiego stężenia metotreksatu we krwi (np. odwodnienia). Pełną morfologię krwi należy wykonywać codziennie przez pierwszy miesiąc leczenia, a następnie 3 razy w tygodniu.Biopsja wątroby lub biopsja szpiku kostnego może być przydatna lub ważna podczas długotrwałej lub leczenia dużymi dawkami.
Test czynności płuc
Testy czynnościowe płuc mogą być przydatne w przypadku podejrzenia choroby płuc, zwłaszcza jeśli dostępne są dane wyjściowe.
Poziomy metotreksatu w surowicy
Monitorowanie poziomu metotreksatu w surowicy może znacznie zmniejszyć jego toksyczność i śmiertelność. Pacjenci z następującymi schorzeniami są predysponowani do rozwoju wysokiego lub przedłużonego stężenia metotreksatu i odnoszą korzyści z okresowego monitorowania stężenia: wysięk opłucnowy, wodobrzusze, niedrożność przewodu pokarmowego, wcześniejsze leczenie cisplatyną, odwodnienie, kwasica, zaburzenia czynności nerek.
Niektórzy pacjenci mogą mieć przedłużony klirens metotreksatu przy braku tych cech. Ważne jest, aby pacjenci zostali zidentyfikowani w ciągu 48 godzin, ponieważ toksyczność metotreksatu może nie być odwracalna, jeśli ratunek folinianu wapnia jest opóźniony o ponad 42-48 godzin.
Metoda monitorowania stężeń metotreksatu różni się w zależności od ośrodka.
Monitorowanie stężeń metotreksatu powinno obejmować oznaczanie stężeń metotreksatu po 24, 48 lub 72 godzinach oraz ocenę szybkości zmniejszania się stężeń metotreksatu (lub określenie czasu trwania akcji ratunkowej folinianem wapnia).
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą modyfikować działanie metotreksatu
Poinformuj lekarza lub farmaceutę, jeśli ostatnio przyjmowałeś jakiekolwiek inne leki, nawet te bez recepty.
Salicylany, niektóre sulfonamidy, kwas para-aminobenzoesowy (PABA), fenylobutazon, difenylohydantoina, tetracykliny i chloramfenikol mogą wypierać metotreksat z wiązania się z białkami osocza. na białka osocza, takie jak salicylany, fenylobutazon, fenytoina i sulfonamidy oraz niektóre antybiotyki, takie jak penicyliny, tetracyklina, pristinamycyna, probenecyd i chloramfenikol
Ponieważ metotreksat jest wydalany w postaci niezmienionej na drodze wydalania nerkowego po przesączeniu kłębuszkowym, aktywnym wydzielaniu kanalikowym oraz biernym resorpcji kanalikowej, każdy lek o działaniu nefrotoksycznym może zmniejszać wydalanie metotreksatu przez nerki, dlatego dobrą praktyką jest, aby nie podawać tych leków podczas leczenia metotreksatem. Probenecyd zmniejsza kanalikowy transport nerkowy metotreksatu, dlatego stosowanie metotreksatu z tym lekiem powinno być dokładnie monitorowane. Fenylobutazon w połączeniu z metotreksatem powodował w niektórych przypadkach toksyczność z gorączką i owrzodzeniem skóry, zahamowaniem czynności szpiku kostnego i śmiercią w przebiegu posocznicy. Mechanizm tego działania jest potrójny: wypieranie metotreksatu z wiązania z białkami osocza, hamowanie wydzielania kanalików nerkowych i hamowanie czynności szpiku kostnego. Ponadto wydaje się, że fenylobutazon powoduje również uszkodzenie nerek, które może prowadzić do gromadzenia się metotreksatu.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) nie powinny być podawane przed lub w połączeniu z dużymi dawkami metotreksatu, takimi jak te stosowane w leczeniu kostniakomięsaka. Leczenie metotreksatem zwiększa i wydłuża z czasem stężenie metotreksatu w surowicy, powodując śmierć z powodu ciężkiej toksyczności hematologicznej i żołądkowo-jelitowej (patrz „SPECJALNE OSTRZEŻENIA”) W modelu zwierzęcym donoszono, że NLPZ i salicylany zmniejszają wydzielanie kanalikowe metotreksatu i mogą je nasilać. toksyczność poprzez zwiększenie metotreksatemii Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania NLPZ lub salicylanów z mniejszymi dawkami metotreksatu (patrz „SPECJALNE OSTRZEŻENIA”).
Obserwowano wzrost nefrotoksyczności wywołany przez metotreksat w dużych dawkach, gdy podawany był w skojarzeniu z chemioterapeutykami potencjalnie nefrotoksycznymi (np. cisplatyną). Metotreksat w połączeniu z leflunomidem może zwiększać ryzyko pancytopenii.
Podczas leczenia pacjentów z kostniakomięsakiem należy zachować ostrożność podczas podawania dużych dawek metotreksatu w połączeniu z potencjalnie nefrotoksycznym środkiem chemioterapeutycznym (np. cisplatyną).
W przypadku podawania dużych dawek metotreksatu w skojarzeniu z chemioterapeutykami potencjalnie nefrotoksycznymi (np. cisplatyną) można zaobserwować zwiększoną nefrotoksyczność. Cisplatyna zmniejsza klirens metotreksatu. Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i antybiotyki żołądkowo-jelitowe o szerokim spektrum (niewchłanialne) mogą zmniejszać wchłanianie metotreksatu w jelitach lub zakłócać krążenie jelitowo-wątrobowe poprzez hamowanie flory jelitowej i hamowanie metabolizmu leku przez bakterie.
Penicyliny i sulfonamidy mogą zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu; Zarówno po małych, jak i dużych dawkach obserwowano zwiększenie stężenia metotreksatu w surowicy z towarzyszącą toksycznością hematologiczną i żołądkowo-jelitową. Dlatego stosowanie metotreksatu z penicylinami powinno być ściśle monitorowane.Nie oceniano możliwości nasilenia hepatotoksyczności związanej ze równoczesnym podawaniem metotreksatu z innymi lekami hepatotoksycznymi.Jednak w takich przypadkach zgłaszano hepatotoksyczność.
Dlatego pacjentów przyjmujących metotreksat, którzy przyjmują inne leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. leflunomid, azatioprynę, retinoidy, sulfasalazynę) należy ściśle monitorować pod kątem możliwego zwiększonego ryzyka hepatotoksyczności.
Istnieją doniesienia, że trimetoprim z sulfametoksazolem w rzadkich przypadkach powodował nasiloną supresję szpiku kostnego u pacjentów leczonych metotreksatem, prawdopodobnie z powodu zmniejszonego wydzielania kanalikowego i (lub) addytywnego działania przeciwfoliowego.
Jednoczesne stosowanie pirymetaminy przeciwpierwotniakowej może nasilać toksyczne działanie metotreksatu ze względu na kumulacyjne działanie przeciwfolikowe.
Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryny w osoczu. W związku z tym skojarzenie metotreksatu i merkaptopuryny może wymagać dostosowania dawki.
Preparaty witaminowe zawierające kwas foliowy lub jego pochodne mogą zmniejszać odpowiedź na metotreksat podawany ogólnoustrojowo, jednak stany niedoboru kwasu foliowego mogą zwiększać toksyczność metotreksatu. Wysokie dawki leukoworyny mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu podawanego dooponowo.
Metotreksat podawany jednocześnie z radioterapią może zwiększać ryzyko martwicy tkanek miękkich i martwicy kości.
Metotreksat podawany dooponowo z cytarabiną dożylnie może zwiększać ryzyko poważnych neurologicznych działań niepożądanych, w tym bólu głowy, porażenia, śpiączki i epizodów podobnych do udaru (patrz „ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE STOSOWANIA”).
Skoncentrowane erytrocyty (upakowane czerwone krwinki)
Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania stężonych krwinek czerwonych i metotreksatu. U pacjentów otrzymujących 24-godzinną infuzję metotreksatu, a następnie przetoczonych, obserwowano zwiększoną toksyczność, prawdopodobnie wynikającą z przedłużonego i podwyższonego stężenia metotreksatu w surowicy.
Psoralen i radioterapia UVA (PUVA)
U niektórych pacjentów z łuszczycą lub mycosis fungoides (chłoniakiem skórnym z limfocytów T) otrzymujących leczenie skojarzone z metotreksatem i PUVA (ksantotoksyna i promieniowanie ultrafioletowe) zgłaszano raka skóry.
Inhibitory pompy protonowej
Jednoczesne podawanie inhibitorów pompy protonowej (PPI) i metotreksatu może zmniejszać klirens metotreksatu, powodując zwiększenie stężenia metotreksatu w osoczu z klinicznymi oznakami i objawami toksyczności metotreksatu. Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania PPI i dużych dawek metotreksatu i należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Znieczulenie podtlenkiem azotu
Podtlenek azotu stosowany jako środek znieczulający nasila działanie metotreksatu na metabolizm folianów, powodując ciężkie i nieprzewidywalne zapalenie jamy ustnej oraz mielosupresję. Działanie to można zmniejszyć, stosując kwas foliowy jako środek ratunkowy Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny; podczas równoczesnego podawania z metotreksatem należy monitorować stężenie teofiliny.
Diuretyki
Podczas jednoczesnego podawania triamterenu i metotreksatu zgłaszano mielosupresję i zmniejszenie stężenia kwasu foliowego.
Amiodaron
Podawanie amiodaronu pacjentom leczonym metotreksatem z powodu wrzodziejących zmian skórnych wywołanych łuszczycą.
L-asparaginaza
Istnieją doniesienia, że podawanie L-asparaginazy antagonizuje działanie metotreksatu.
Ciprofloksacyna
Cyprofloksacyna zmniejsza transport do kanalików nerkowych; stosowanie metotreksatu z tym lekiem powinno być ściśle monitorowane.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Zgłaszano przypadki toksyczności śmiertelnej spowodowane błędami w obliczeniach dawek dożylnych i dooponowych. Szczególną uwagę należy zwrócić na obliczenie dawki.
Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych (które mogą być śmiertelne), metotreksat należy stosować wyłącznie w przypadku zagrażających życiu chorób nowotworowych. Zgłaszano przypadki zgonów podczas stosowania metotreksatu w leczeniu nowotworów.Z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych pacjent powinien być poinformowany przez lekarza o zagrożeniach i pozostawać pod stałą kontrolą lekarską.
Istnieją doniesienia o zgonach związanych ze stosowaniem metotreksatu w leczeniu nowotworów złośliwych.Stosowanie dużych dawek metotreksatu zalecanych w leczeniu kostniakomięsaka wymaga szczególnej uwagi.Schemat stosowania dużych dawek w innych nowotworach złośliwych jest uważany za eksperymentalny i nie stanowi korzyści terapeutycznej. nie należy stosować preparatów metotreksatu i rozcieńczalników zawierających konserwanty do podawania dooponowego lub do leczenia metotreksatem w dużych dawkach.
Metotreksat powoduje hepatotoksyczność, zwłóknienie i marskość wątroby, ale generalnie tylko po długotrwałym stosowaniu. Często obserwowano ostry początek wzrostu aktywności enzymów wątrobowych; są one na ogół przemijające i bezobjawowe, a także nie wydają się przewidywać późniejszej choroby wątroby. Biopsja wątroby po długotrwałym stosowaniu często wykazuje zmiany histologiczne oraz zgłaszano zwłóknienie i marskość wątroby.
Metotreksat powodował reaktywację zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub pogorszenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C, co w niektórych przypadkach prowadziło do śmierci. Po przerwaniu leczenia metotreksatem wystąpiły pewne przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B. Należy przeprowadzić ocenę kliniczną i laboratoryjną w celu oceny istniejącej choroby wątroby u pacjentów z wcześniejszymi zakażeniami wirusem zapalenia wątroby typu B i C. Na podstawie tych ocen leczenie metotreksatem może nie być wskazane w przypadku niektórzy pacjenci.
Metotreksat jest częściowo wiązany po wchłonięciu z albuminą surowicy, a jego toksyczność może wzrosnąć po wypieraniu przez niektóre leki, takie jak salicylany, sulfonamidy, difenylohydantoina i różne środki przeciwbakteryjne, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i parakwas. . Leki te, zwłaszcza salicylany i sulfonamidy, o działaniu przeciwbakteryjnym, hipoglikemizującym lub moczopędnym, nie powinny być podawane jednocześnie z metotreksatem, dopóki nie zostanie ustalone znaczenie i znaczenie tych danych klinicznych.Preparaty witaminowe zawierające kwas foliowy lub jego pochodne mogą zmieniać odpowiedź na metotreksat do czasu jego całkowita neutralizacja.
Eliminacja metotreksatu z trzeciej przestrzeni (np. wysięk opłucnowy lub wodobrzusze) zachodzi powoli, co powoduje wydłużenie końcowego okresu półtrwania w osoczu i nieoczekiwaną toksyczność. U pacjentów ze znaczną akumulacją płynu w trzeciej przestrzeni wskazane jest odessanie wysięku przed leczeniem metotreksatem i monitorowanie stężenia w osoczu.
Metotreksat należy stosować ze szczególną ostrożnością w przypadku infekcji, choroby wrzodowej, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, osłabienia oraz u pacjentów bardzo młodych lub bardzo starych. Biegunka i wrzodziejące zapalenie jamy ustnej wymagają przerwania leczenia, w przeciwnym razie może dojść do krwotocznego zapalenia jelit i śmierci po perforacji jelita.
Metotreksat należy stosować ze szczególną ostrożnością w przypadku istniejących zakażeń i jest zwykle przeciwwskazany u pacjentów z zespołem jawnego lub potwierdzonego laboratoryjnie niedoboru odporności.
Jeśli w trakcie leczenia wystąpi ciężka leukopenia, może wystąpić infekcja bakteryjna, w takim przypadku wskazane jest odstawienie leku i rozpoczęcie odpowiedniej antybiotykoterapii. W ciężkiej depresji czynności szpiku kostnego konieczne są przetoczenia krwi lub płytek krwi.
U pacjentów otrzymujących małą dawkę metotreksatu mogą wystąpić chłoniaki złośliwe, które mogą ustąpić po przerwaniu leczenia metotreksatem i dlatego mogą nie wymagać leczenia cytotoksycznego. Najpierw odstaw metotreksat, a jeśli chłoniak nie ustąpi, zastosuj odpowiednie leczenie.
Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, metotreksat może wywoływać „zespół rozpadu guza” u pacjentów z szybko rosnącymi guzami. Odpowiednie środki podtrzymujące i farmakologiczne mogą zapobiec lub złagodzić te powikłania.
Podczas jednoczesnego podawania metotreksatu (zwykle w dużych dawkach) i NLPZ zgłaszano nieoczekiwanie ciężkie (czasem śmiertelne) zahamowanie czynności szpiku kostnego, niedokrwistość aplastyczną i toksyczność żołądkowo-jelitową.
Choroba płuc wywołana metotreksatem, w tym ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc i wysięk opłucnowy, może wystąpić w dowolnym momencie leczenia; odnotowano to w małych dawkach. Nie zawsze jest to w pełni odwracalne i zgłaszano przypadki zgonu.
Objawy ze strony płuc (zwłaszcza suchy kaszel bez odkrztuszania) mogą wymagać przerwania leczenia i dokładnego zbadania.
Stwierdzono, że metotreksat wywiera działanie immunosupresyjne, efekt ten należy brać pod uwagę przy ocenie stosowania leku, gdy odpowiedź immunologiczna u pacjenta może być ważna lub niezbędna.
Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zagrażające życiu zakażenia oportunistyczne, zwłaszcza zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów płucnych należy zawsze brać pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia płuc wywołanego przez Penumocystis carinii.Należy pamiętać, że podczas terapii dużymi dawkami metotreksatu niezbędne jest zapewnienie diurezy co najmniej 2 litry w ciągu 24 godzin i pH moczu nie mniejszego niż 6,5.
Metotreksat może powodować ciężką depresję układu krwiotwórczego i należy go stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego, którzy przebyli lub jednocześnie stosowali radioterapię o szerokim polu widzenia. Wszyscy pacjenci poddawani terapii metotreksatem powinni być uważnie obserwowani i należy pamiętać, że następujące objawy są objawami jego toksyczności: owrzodzenie i krwotok z przewodu pokarmowego, w tym zapalenie jamy ustnej, zahamowanie czynności szpiku kostnego, głównie dotyczące elementów serii białej oraz łysienie. Ogólnie rzecz biorąc, u każdego osobnika toksyczność jest bezpośrednio związana z dawką.
Metotreksat podawany jednocześnie z radioterapią może zwiększać ryzyko martwicy tkanek miękkich i martwicy kości.
Metotreksatu nie należy podawać z innymi lekami w tej samej infuzji.
Dlatego produkt leczniczy zawierający sód nie jest odpowiedni dla osób, które muszą przestrzegać diety niskosodowej.
Ciąża, karmienie piersią i płodność
Przed zażyciem jakiegokolwiek leku należy zasięgnąć porady lekarza lub farmaceuty.
Płodność
Istnieją doniesienia, że metotreksat powoduje zaburzenia płodności, oligospermię i zaburzenia miesiączkowania u ludzi w trakcie i przez krótki czas po zakończeniu leczenia.
Ciąża
Ryzyko wpływu na reprodukcję należy omówić z pacjentami obu płci otrzymującymi metotreksat.
Metotreksat jest przeciwwskazany w czasie ciąży. Jego stosowanie może powodować działanie teratogenne, śmierć płodu, embriotoksyczność i aborcję w przypadku podawania kobietom w ciąży. W leczeniu chorób nowotworowych powinien być stosowany tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu
Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia metotreksatem przed wykluczeniem ciąży; muszą być w pełni poinformowani o poważnym zagrożeniu dla płodu w przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia metotreksatem. Jeśli którykolwiek z partnerów jest leczony metotreksatem, należy unikać ciąży. Optymalny odstęp czasowy między zakończeniem leczenia metotreksatem przez któregokolwiek z partnerów a zajściem w ciążę nie został jeszcze jednoznacznie ustalony (patrz „Przeciwwskazania”). Zalecenia dotyczące przedziałów czasowych, zaczerpnięte z opublikowanej literatury, wahają się od 3 miesięcy do jednego roku.
Czas karmienia
Metotreksat znajduje się w mleku kobiecym. Metotreksat jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią ze względu na możliwość wywoływania poważnych działań niepożądanych u niemowląt.
Najwyższy stosunek stężeń metotreksatu w mleku matki do osocza wynosił 0,08:1.
Jeżeli konieczne jest podanie leku w okresie karmienia piersią, należy go odstawić przed rozpoczęciem leczenia.
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Niektóre działania wymienione w punkcie „Działania niepożądane”, takie jak zawroty głowy i zmęczenie, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku
Zgłaszano przypadki toksyczności prowadzącej do zgonu z powodu błędnego dziennego, a nie cotygodniowego przyjmowania, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Należy podkreślić, że zalecaną dawkę należy przyjmować co tydzień w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycy (patrz „Środki ostrożności dotyczące stosowania”).
Ze względu na zaburzenia czynności wątroby i nerek oraz zmniejszone rezerwy kwasu foliowego u pacjentów w podeszłym wieku, należy rozważyć zmniejszenie dawki i ściśle monitorować tych pacjentów pod kątem najwcześniejszych objawów toksyczności.
Stosowanie u pacjentów pediatrycznych
Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci i młodzieży ustalono jedynie w przypadku chemioterapii przeciwnowotworowej i wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów.
Opublikowane badania kliniczne oceniające stosowanie metotreksatu u dzieci i młodzieży (tj. pacjentów w wieku od 2 do 16 lat) z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów wykazały bezpieczeństwo porównywalne z bezpieczeństwem obserwowanym u dorosłych z reumatoidalnym zapaleniem stawów.
Zgłaszano przypadki toksyczności śmiertelnej spowodowane błędami w obliczeniach dawek dożylnych i dooponowych. Przedawkowanie wystąpiło z powodu błędów w obliczeniach dawki dożylnej i dooponowej (szczególnie u młodych ludzi). Szczególną uwagę należy zwrócić na obliczenie dawki (patrz „Środki ostrożności dotyczące stosowania”).
Dlatego produkt leczniczy zawierający sód nie jest odpowiedni dla osób, które muszą przestrzegać diety niskosodowej.
Konserwant alkoholu benzylowego został powiązany z poważnymi zdarzeniami niepożądanymi, w tym „zespołem tchu” i śmiercią u dzieci. Objawy obejmują gwałtowny początek oddychania agonalnego, niedociśnienie, bradykardię i zapaść sercowo-naczyniową. Chociaż normalne dawki terapeutyczne tego produktu na ogół uwalniają znacznie mniejsze ilości alkoholu benzylowego niż te zgłaszane w związku z „syndromem duszenia”, minimalna ilość alkoholu benzylowego, przy której może wystąpić toksyczność, nie jest znana. Ryzyko toksyczności alkoholu benzylowego zależy od podanej ilości i zdolności wątroby do eliminacji substancji chemicznych. Wcześniaki i niemowlęta o małej masie ciała mogą być bardziej podatne na rozwój toksyczności.
U pacjentów pediatrycznych z ostrą białaczką limfoblastyczną leczonych dożylnie metotreksatem (1 g/m2) obserwowano ciężką neurotoksyczność, często objawiającą się napadami uogólnionymi lub ogniskowymi.
Dawkowanie i sposób użycia Jak stosować Metotreksat: Dawkowanie
Stosowane schematy dawkowania różnią się znacznie w zależności od badacza oraz charakteru i ciężkości choroby.Najnowsza literatura i doświadczenie lekarza przedstawiają niektóre z czynników, które mogą wpływać na wybór dawkowania i czas trwania terapii.
Od kilku lat w przypadku niektórych postaci nowotworowych z dobrymi wynikami stosuje się wysokie dawki metotreksatu w połączeniu z „ratunkowym” folinianem wapnia. Należy jednak pamiętać, że zastosowanie schematów wysokodawkowych w leczeniu chorób nowotworowych innych niż kostniakomięsak należy rozważyć w fazie eksperymentalnej, a korzyści terapeutycznej takiego podejścia nie ustalono. Wysokie dawki powinny być stosowane wyłącznie przez wykwalifikowanych lekarzy oraz w warunkach szpitalnych (najlepiej na oddziałach onkologicznych).
„Ratowanie” folinianem wapnia w terapii wysokodawkowej metotreksatem.
Według najnowszych nabytków, w celu poprawy indeksu terapeutycznego metotreksatu, folinian wapnia stosuje się w sekwencyjnym leczeniu odtruwającym („ratunkowym” folinianem wapnia). bez rejestrowania w tym samym czasie znacznego wzrostu toksyczności. „Rescue” przewiduje stosowanie folinianu wapnia drogą pozajelitową w pierwszej fazie odpowiadającej antidotyzmowi na współzawodnictwo; doustnie w drugiej fazie, w której w grę wchodzi głównie składnik biochemiczno-metaboliczny. Dawki i schematy „ratunkowe" różnią się w zależności od przyjętego podejścia. Poniżej przedstawiono niektóre wytyczne dotyczące profilu tolerancji leczenia wysokimi dawkami metotreksatu związanego z „ratunkowym" folinianem wapnia oraz tabelę z ogólnymi wytycznymi dotyczącymi dawkowania folinianu wapnia w oparciu o metotreksat stężenie w surowicy Wskazane jest również zapoznanie się z najnowszą literaturą.
WYTYCZNE DOTYCZĄCE TERAPII WYSOKIMI DAWKAMI METOTREKSATU W POŁĄCZENIU Z RATUNKĄ Z FOLINIANEM WAPNIA
1. Podawanie metotreksatu należy opóźnić (do czasu przywrócenia prawidłowych zakresów parametrów wskazanych poniżej), jeżeli:
- liczba białych krwinek jest mniejsza niż 1500/mikrolitr
- liczba neutrofili jest mniejsza niż 200/mikrolitr
- liczba płytek krwi jest mniejsza niż 75 000 / mikrolitr
- poziom bilirubiny w surowicy przekracza 1,2 mg/dl
- poziom SGPT jest powyżej 450U
- występuje zapalenie błon śluzowych (i do czasu, gdy proces gojenia jest widoczny)
- występuje uporczywy wysięk opłucnowy; ten wysięk należy zaaspirować przed infuzją
2. Należy udokumentować odpowiednią czynność nerek:
- Kreatynina w surowicy powinna być prawidłowa, a klirens kreatyniny powinien być większy niż 60ml/min. przed rozpoczęciem terapii.
- Stężenie kreatyniny w surowicy należy oznaczać przed każdym kolejnym cyklem leczenia. Jeśli kreatynina w surowicy wzrosła o 50% lub więcej od poprzedniej wartości, należy ocenić klirens kreatyniny i upewnić się, że nadal wynosi powyżej 60 ml/min (nawet jeśli kreatynina w surowicy nadal mieści się w prawidłowym zakresie).
3. Pacjenci muszą być dobrze nawodnieni i leczeni wodorowęglanem sodu w celu zalkalizowania moczu.
- Podawać dożylnie 1000 ml/m2 płynu w ciągu 6 godzin przed rozpoczęciem infuzji metotreksatu. Kontynuować nawadnianie pacjenta dawką 125 ml/m2/h (3 litry/m2/dobę) podczas infuzji metotreksatu i przez dwa dni po infuzji.
- Podczas infuzji metotreksatu i terapii folinianem wapnia alkalizować mocz, aby utrzymać pH powyżej 7,0. Można to osiągnąć podając wodorowęglan sodu doustnie lub dożylnie w osobnym roztworze.
4. Zmierzyć stężenie kreatyniny i metotreksatu w surowicy 24 godziny po rozpoczęciu wlewu metotreksatu i co najmniej raz dziennie, aż stężenie metotreksatu spadnie poniżej 0,05 mikromola.
5. Poniższa tabela zawiera ogólne wytyczne dotyczące dawkowania folinianu wapnia na podstawie stężenia metotreksatu w surowicy (patrz tabela poniżej).
Pacjenci, u których występuje opóźnienie we wczesnej fazie eliminacji metotreksatu, są bardziej narażeni na rozwój nieodwracalnej niewydolności nerek ze skąpomoczem. Oprócz odpowiedniego leczenia folinianem wapnia pacjenci ci wymagają ciągłego nawadniania i alkalizacji moczu oraz ścisłego monitorowania stanu płynów i elektrolitów, aż stężenie metotreksatu w surowicy spadnie poniżej 0,05 mikromoli i nie ustąpi niewydolność nerek. z dializatorem wysokoprzepływowym może być pomocne u tych pacjentów.
6. U niektórych pacjentów występują nieprawidłowości w wydalaniu metotreksatu lub nieprawidłowości w czynności nerek po podaniu metotreksatu, które są znaczące, ale mniej poważne niż nieprawidłowości opisane w poniższej tabeli.Te nieprawidłowości mogą, ale nie muszą być związane ze znaczną toksycznością kliniczną Jeśli wystąpi znacząca toksyczność kliniczna, w kolejnych cyklach leczenia należy kontynuować uwalnianie folinianu wapnia przez dodatkowe 24 godziny (w sumie 14 dawek w ciągu 84 godzin) Możliwość przyjmowania przez pacjenta innych leków wchodzących w interakcje z metotreksatem (np. leki, które mogą zaburzać wiązanie metotreksatu z albuminami surowicy lub jego eliminację) należy zawsze rozważyć w przypadku zaobserwowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub toksyczności klinicznej.
OSTRZEŻENIE: NIE PODAWAĆ DOKANAŁOWO FOLIANY WAPNIA.
WYTYCZNE DOTYCZĄCE DAWKOWANIA FOLINIANU WAPNIA JAKO TERAPII RATOWNICZEJ PO „ZASTOSOWANIU WYŻSZYCH DAWEK” METOTREKSATU
Instrukcja użycia:
Osoby mające kontakt z lekami przeciwnowotworowymi lub pracujące w obszarach, w których te leki są stosowane, mogą być narażone na działanie tych środków poprzez kontakt z powietrzem lub poprzez bezpośredni kontakt ze skażonymi przedmiotami. Potencjalne skutki zdrowotne można ograniczyć poprzez przestrzeganie instytucjonalnych procedur, opublikowanych wytycznych i lokalnych przepisów dotyczących przygotowania, podawania, transportu i usuwania niebezpiecznych leków. Nie ma ogólnej zgody, że wszystkie procedury zalecane w wytycznych są konieczne i odpowiednie.
Metotreksat w proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań:
Metotreksat 500 mg i Metotreksat 1g proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań należy rozpuścić bezpośrednio przed użyciem w odpowiednio 10 ml i 20 ml wody do wstrzykiwań lub soli fizjologicznej lub 5% roztworu dekstrozy, nie zawierającego konserwantów, roztwór o stężeniu 50 mg /ml, rozpuścić butelkę zawierającą 1 g metotreksatu w 19,4 ml płynu.
Metotreksat 50 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań należy rozpuścić bezpośrednio przed użyciem w wodzie do wstrzykiwań, używając 20 ml wody.
W przypadku podawania dużych dawek metotreksatu we wlewie dożylnym, całkowitą dawkę należy rozcieńczyć w 5% roztworze dekstrozy.
W przypadku podania dooponowego rekonstytuować do stężenia 1 mg/ml przy użyciu odpowiedniego sterylnego roztworu, wolnego od konserwantów, np. soli fizjologicznej.
Roztwór metotreksatu
W razie potrzeby roztwór można dodatkowo rozcieńczyć bezpośrednio przed użyciem roztworem soli fizjologicznej lub 5% roztworem dekstrozy, nie zawierającym konserwantów.
Butelki przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku.
Jeśli tworzy się osad, roztwór należy wyrzucić.
Nie podawać metotreksatu z innymi lekami w tej samej infuzji.
Przedawkowanie Co zrobić, jeśli pacjent przyjął zbyt dużą dawkę leku Metotreksat?
Z doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu wynika, że przypadki przedawkowania metotreksatu występowały na ogół po podaniu doustnym i dooponowym, chociaż zgłaszano przypadki przedawkowania po podaniu dożylnym i domięśniowym.
W literaturze istnieją przypadki przedawkowania, w których zastosowano dożylne i dokanałowe leczenie karboksypeptydazy G2 w celu przyspieszenia klirensu metotreksatu.
Wstrzymać lub zmniejszyć dawkę w przypadku wystąpienia pierwszych objawów owrzodzenia lub krwawienia, biegunki lub znacznej depresji układu krwiotwórczego.
Objawy dooponowego przedawkowania metotreksatu są zwykle neurologiczne i obejmują ból głowy, nudności i wymioty, drgawki lub napady padaczkowe oraz ostrą toksyczną encefalopatię. W niektórych przypadkach nie zgłoszono żadnych objawów.
Istnieją doniesienia o zgonach spowodowanych przedawkowaniem dooponowym. W takich przypadkach zgłaszano również przepuklinę móżdżku związaną ze zwiększonym ciśnieniem śródczaszkowym i ostrą toksyczną encefalopatią.
Folinian wapnia jest wskazany w celu zmniejszenia toksyczności i przeciwdziałania skutkom przedawkowania metotreksatu podanego nieumyślnie. Podawanie folinianu wapnia należy rozpocząć tak szybko, jak to możliwe. Wraz ze wzrostem odstępu między podaniem metotreksatu a rozpoczęciem leczenia folinianem wapnia zmniejsza się jego aktywność w przeciwdziałaniu toksyczności.
Folinian wapnia, swoiste antidotum na metotreksat, pozwala zneutralizować toksyczne działanie antymetabolitu na układ krwiotwórczy i błony śluzowe przewodu pokarmowego. Pełniąc rolę antidotum, folinian wapnia stosuje się w różnych dawkach w zależności od uzyskiwanego efektu.W przypadku przypadkowego przedawkowania, w celu uzyskania efektu konkurencyjnego zaleca się folinian wapnia do infuzji dożylnej (do 100 mg w ciągu 12 godzin). w celu uzyskania metabolicznego efektu biochemicznego folinian wapnia zaleca się domięśniowo (10-12 mg co 6 godzin w 4 dawkach) lub doustnie (15 mg co 6 godzin w 4 dawkach).
W razie przypadkowego podania folinian wapnia należy podać w ciągu pierwszej godziny w dawkach równych lub większych niż dawki metotreksatu; podawanie folinianu wapnia w kolejnych okresach jest mniej skuteczne. Monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy jest niezbędne do określenia optymalnej dawki i czasu trwania leczenia folinianem wapnia.
W przypadku znacznego przedawkowania może być konieczne nawodnienie i alkalizacja moczu, aby zapobiec wytrącaniu się metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Wykazano, że ani hemodializa, ani dializa otrzewnowa nie poprawiają eliminacji metotreksatu.Jednak donoszono o skutecznym usuwaniu metotreksatu przy zastosowaniu przerywanej hemodializy za pomocą dializatora wysokoprzepływowego.
Przypadkowe przedawkowanie dooponowe może wymagać intensywnego wspomagania ogólnoustrojowego, dużych dawek folinianu wapnia, diurezy alkalicznej i szybkiego drenażu płynu mózgowo-rdzeniowego oraz perfuzji komorowo-lędźwiowej.
W przypadku przypadkowego połknięcia/przyjmowania nadmiernej dawki metotreksatu należy natychmiast powiadomić lekarza lub udać się do najbliższego szpitala.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania metotreksatu należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne metotreksatu?
Jak każdy lek, metotreksat może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Informacje na temat działań niepożądanych związanych z metotreksatem znajdują się w odpowiednich punktach.
Najczęstsze działania niepożądane to: wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, leukopenia, nudności i dyskomfort w jamie brzusznej. Inne często zgłaszane skutki uboczne to: złe samopoczucie i nadmierne zmęczenie, dreszcze i gorączka, zawroty głowy, mniejsza odporność na infekcje.
Pierwsze oznaki toksyczności są zwykle reprezentowane przez owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej.
Nasilenie i częstość występowania ostrych skutków ubocznych są na ogół związane z dawką i częstością podawania.
Poniżej wymieniono inne możliwe działania niepożądane, które zgłaszano podczas stosowania metotreksatu według układów narządowych i częstości występowania. W warunkach onkologicznych jednoczesne leczenie i istniejące wcześniej choroby utrudniają przypisanie specyficznej reakcji do metotreksatu.Patrz punkt 4.4 w celu uzyskania szczegółowych odniesień do zdarzeń długotrwałych i ważnych z medycznego punktu widzenia, w tym zdarzeń po leczeniu. dawki (np. toksyczność wątroby).
Kategorie częstości są zdefiniowane jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100,
* tylko do iniekcji
Przestrzeganie instrukcji zawartych w ulotce dołączonej do opakowania zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania pod adresem „https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse”. Zgłaszanie działań niepożądanych może pomóc w uzyskaniu większej ilości informacji na temat bezpieczeństwa tego leku
Wygaśnięcie i przechowywanie
Metotreksat w proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: przechowywać w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. Chronić przed światłem i wilgocią.
Metotreksat roztwór do wstrzykiwań: przechowywać w temperaturze od 15°C do 22°C. Chronić przed światłem.
Termin ważności: Sprawdź datę ważności wydrukowaną na opakowaniu.
Ostrzeżenie: nie stosować leku po upływie terminu ważności wskazanego na opakowaniu.
Podany termin ważności dotyczy produktu w nienaruszonym opakowaniu, prawidłowo przechowywanego. Termin ważności odnosi się do ostatniego dnia miesiąca.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa, co pomoże chronić środowisko.
TRZYMAĆ PRODUKT LECZNICZY W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI.
NIE WOLNO RĘKOJEŚCIE METOTREKSAT, JEŚLI JESTEŚ W CIĄŻY LUB ZAMIERZASZ ZACHODZIĆ W CIĄŻĘ.
KOMPOZYCJA
Metotreksat 50 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań:
Jedna butelka liofilizowanego proszku zawiera:
Składnik aktywny: Sól sodowa metotreksatu 54,84 mg, co odpowiada 50 mg metotreksatu.
Substancje pomocnicze: chlorek sodu, wodorotlenek sodu. Nie zawiera konserwantów.
Metotreksat 500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań:
Jedna butelka liofilizowanego proszku zawiera:
Substancja czynna: sól sodowa metotreksatu 548,4 mg, co odpowiada 500 mg metotreksatu.
Substancje pomocnicze: wodorotlenek sodu. Nie zawiera konserwantów.
Metotreksat 1 g proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań:
Jedna butelka liofilizowanego proszku zawiera:
Substancja czynna: Sól sodowa metotreksatu 1,097 g, co odpowiada 1 g metotreksatu.
Substancje pomocnicze: wodorotlenek sodu. Nie zawiera konserwantów.
Metotreksat 50 mg/2 ml roztwór do wstrzykiwań:
Butelka 50 mg w 2 ml zawiera:
Składnik aktywny: Sól sodowa metotreksatu 54,84 mg, co odpowiada 50 mg metotreksatu.
Substancje pomocnicze: wodorotlenek sodu, chlorek sodu, woda do wstrzykiwań. Nie zawiera konserwantów.
Metotreksat 500 mg / 20 ml roztwór do wstrzykiwań:
Butelka 500 mg w 20 ml zawiera:
Substancja czynna: sól sodowa metotreksatu 548,4 mg, co odpowiada 500 mg metotreksatu.
Substancje pomocnicze: wodorotlenek sodu, chlorek sodu, woda do wstrzykiwań. Nie zawiera konserwantów.
Metotreksat 1 g/10 ml roztwór do wstrzykiwań:
Butelka 1 gw 10 ml zawiera:
Substancja czynna: Sól sodowa metotreksatu 1,097 g, co odpowiada 1 g metotreksatu.
Substancje pomocnicze: wodorotlenek sodu, woda do wstrzykiwań. Nie zawiera konserwantów.
Metotreksat 5 g / 50 ml roztwór do wstrzykiwań:
Butelka 5 g w 50 ml zawiera:
Substancja czynna: Sól sodowa metotreksatu 5,484 g, co odpowiada 5 g metotreksatu.
Substancje pomocnicze: wodorotlenek sodu, woda do wstrzykiwań. Nie zawiera konserwantów.
POSTAĆ I ZAWARTOŚĆ FARMACEUTYCZNA
Metotreksat 50 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań:
1 butelka 50 mg liofilizowanego proszku
Metotreksat 500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań:
1 butelka 500 mg liofilizowanego proszku
Metotreksat 1 g proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań:
1 butelka 1g liofilizowanego proszku
Metotreksat 50 mg/2 ml roztwór do wstrzykiwań:
1 butelka 50 mg w 2 ml
Metotreksat 500 mg / 20 ml roztwór do wstrzykiwań:
1 butelka 500 mg w 20 ml
Metotreksat 1 g/10 ml roztwór do wstrzykiwań:
1 butelka 1 g w 10 ml
Metotreksat 5 g / 50 ml roztwór do wstrzykiwań:
1 butelka 5 g w 50 ml.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
METOTREKSAT W WYSOKIEJ DAWKACJI
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Metotreksat 50 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań:
Jedna butelka liofilizowanego proszku zawiera:
Składnik aktywny: sól sodowa metotreksatu 54,84 mg, co odpowiada 50 mg metotreksatu.
Metotreksat 500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań:
Jedna butelka liofilizowanego proszku zawiera:
Substancja czynna: sól sodowa metotreksatu 548,4 mg, co odpowiada 500 mg metotreksatu.
Metotreksat 1 g proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań:
Jedna butelka liofilizowanego proszku zawiera:
Substancja czynna: Sól sodowa metotreksatu 1,097 g, co odpowiada 1 g metotreksatu.
Metotreksat 50 mg/2 ml roztwór do wstrzykiwań:
Butelka 50 mg w 2 ml zawiera:
Składnik aktywny: sól sodowa metotreksatu 54,84 mg, co odpowiada 50 mg metotreksatu.
Metotreksat 500 mg / 20 ml roztwór do wstrzykiwań:
Butelka 500 mg w 20 ml zawiera:
Substancja czynna: Sól sodowa metotreksatu 548,4 mg (co odpowiada 500 mg metotreksatu).
Metotreksat 1 g/10 ml roztwór do wstrzykiwań:
Butelka 1 gw 10 ml zawiera:
Substancja czynna: Sól sodowa metotreksatu 1,097 g, co odpowiada 1 g metotreksatu.
Metotreksat 5 g / 50 ml roztwór do wstrzykiwań:
Butelka 5 g w 50 ml zawiera:
Substancja czynna: Sól sodowa metotreksatu 5,484 g równoważna metotreksatowi 5,0 g.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
- Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
- Roztwór do wstrzykiwań.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Metotreksat jest wskazany w chemioterapii przeciwnowotworowej następujących postaci: rak piersi, rak kosmówki i podobne choroby trofoblastyczne, ostra i podostra białaczka limfatyczna i oponowa, mięsak limfatyczny, mycosis fungoides.
Badania kliniczne wykazały, że jest on znacznie skuteczniejszy w białaczce dziecięcej niż w białaczce dorosłej, w niektórych przypadkach ostrej białaczki przynosi poprawę kliniczną i wydłuża czas przeżycia o okres od kilku tygodni do 2 lat. z badania krwi i rozmazów szpiku kostnego po podaniu metotreksatu, mogą stać się prawie nie do odróżnienia od normalnego przez różne okresy czasu. Najlepsze efekty zaobserwowano w ostrych białaczkach charakteryzujących się obecnością postaci wysoce niedojrzałych w szpiku kostnym i krwi. Odnotowano korzystne wyniki uzyskane z metotreksatem w choriocarcinoma.
Metotreksat jest szczególnie wskazany w mono- lub polichemioterapii, w leczeniu: mięsaka kostnopochodnego, ostrej białaczki, raka oskrzeli, raka naskórkowego głowy i szyi.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Stosowane schematy dawkowania różnią się znacznie w zależności od badacza oraz charakteru i ciężkości choroby.Najnowsza literatura i doświadczenie lekarza przedstawiają niektóre z czynników, które mogą wpływać na wybór dawkowania i czas trwania terapii.
Od kilku lat w przypadku niektórych postaci nowotworowych z dobrymi wynikami stosuje się wysokie dawki metotreksatu w połączeniu z „ratunkowym” folinianem wapnia. Należy jednak pamiętać, że zastosowanie schematów wysokodawkowych w leczeniu chorób nowotworowych innych niż kostniakomięsak należy rozważyć w fazie eksperymentalnej, a korzyści terapeutycznej takiego podejścia nie ustalono. Wysokie dawki powinny być stosowane wyłącznie przez wykwalifikowanych lekarzy oraz w warunkach szpitalnych (najlepiej na oddziałach onkologicznych).
'Ratunek „z folinianem wapnia w wysokiej dawce terapii metotreksatem.
Według najnowszych nabytków, w celu poprawy indeksu terapeutycznego metotreksatu, folinian wapnia stosuje się w sekwencyjnym leczeniu odtruwającym („ratunkowym” folinianem wapnia). bez rejestrowania w tym samym czasie znacznego wzrostu toksyczności. „Ratowanie” obejmuje zastosowanie folinianu wapnia drogą pozajelitową w pierwszej fazie odpowiadającej antidotyzmowi na współzawodnictwo; doustnie w drugiej fazie, w której w grę wchodzi głównie składnik biochemiczno-metaboliczny. Dawki i schematy „ratunkowe" różnią się w zależności od przyjętego podejścia. Poniżej przedstawiono niektóre wytyczne dotyczące profilu tolerancji leczenia wysokimi dawkami metotreksatu związanego z „ratunkowym" folinianem wapnia oraz tabelę z ogólnymi wytycznymi dotyczącymi dawkowania folinianu wapnia w oparciu o metotreksat stężenie w surowicy Wskazane jest również zapoznanie się z najnowszą literaturą.
WYTYCZNE DOTYCZĄCE TERAPII WYSOKIMI DAWKAMI METOTREKSATU W POŁĄCZENIU Z RATUNKĄ Z FOLINIANEM WAPNIA
Podawanie metotreksatu należy opóźnić (do czasu przywrócenia prawidłowych zakresów parametrów wskazanych poniżej), jeśli:
• liczba białych krwinek jest mniejsza niż 1500/mikrolitr
• liczba neutrofili jest mniejsza niż 200/mikrolitr
• liczba płytek krwi jest mniejsza niż 75 000 / mikrolitr
• poziom bilirubiny w surowicy przekracza 1,2 mg/dl
• poziom SGPT jest wyższy niż 450 U
• obecne jest zapalenie błon śluzowych (i do czasu widocznego procesu gojenia)
• występuje uporczywy wysięk opłucnowy; ten wysięk należy zaaspirować przed infuzją
Należy udokumentować odpowiednią czynność nerek:
Kreatynina w surowicy powinna być prawidłowa, a klirens kreatyniny powinien być większy niż 60ml/min. przed rozpoczęciem terapii.
Stężenie kreatyniny w surowicy należy oznaczać przed każdym kolejnym cyklem leczenia. Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy wzrosło o 50% lub więcej w stosunku do poprzedniej wartości, należy ocenić klirens kreatyniny i upewnić się, że nadal wynosi powyżej 60 ml/min (nawet jeśli stężenie kreatyniny w surowicy nadal mieści się w prawidłowym zakresie).
Pacjenci muszą być dobrze nawodnieni i leczeni wodorowęglanem sodu w celu zalkalizowania moczu.
Podawać dożylnie 1000 ml/m2 płynu w ciągu 6 godzin przed rozpoczęciem infuzji metotreksatu. Kontynuować nawadnianie pacjenta dawką 125 ml/m2/h (3 litry/m2/dobę) podczas infuzji metotreksatu i przez dwa dni po infuzji.
Podczas infuzji metotreksatu i terapii folinianem wapnia alkalizować mocz, aby utrzymać pH powyżej 7,0. Można to osiągnąć podając wodorowęglan sodu doustnie lub dożylnie w osobnym roztworze.
Należy mierzyć stężenie kreatyniny i metotreksatu w surowicy 24 godziny po rozpoczęciu wlewu metotreksatu i co najmniej raz dziennie, aż stężenie metotreksatu spadnie poniżej 0,05 mikromola.
Poniższa tabela zawiera ogólne wytyczne dotyczące dawkowania folinianu wapnia na podstawie stężenia metotreksatu w surowicy (patrz tabela poniżej).
Pacjenci, u których występuje opóźnienie we wczesnej fazie eliminacji metotreksatu, są bardziej narażeni na rozwój nieodwracalnej niewydolności nerek ze skąpomoczem. Oprócz odpowiedniego leczenia folinianem wapnia pacjenci ci wymagają ciągłego nawadniania i alkalizacji moczu oraz ścisłego monitorowania stanu płynów i elektrolitów, aż stężenie metotreksatu w surowicy spadnie poniżej 0,05 mikromoli i nie ustąpi niewydolność nerek. z dializatorem wysokoprzepływowym może być pomocne u tych pacjentów.
U niektórych pacjentów występują nieprawidłowości w wydalaniu metotreksatu lub nieprawidłowości w czynności nerek po podaniu metotreksatu, które są znaczące, ale mniej poważne niż nieprawidłowości opisane w poniższej tabeli. Nieprawidłowości te mogą, ale nie muszą, być związane ze znaczną toksycznością kliniczną.Jeśli wystąpi znacząca toksyczność kliniczna, podawanie folinianu wapnia należy kontynuować przez dodatkowe 24 godziny (w sumie 14 dawek w ciągu 84 godzin) w kolejnych cyklach leczenia. W przypadku stwierdzenia nieprawidłowych wyników badań toksyczności laboratoryjnej lub klinicznej należy zawsze brać pod uwagę możliwość przyjmowania przez pacjenta innych leków wchodzących w interakcje z metotreksatem (np. leków, które mogą wpływać na wiązanie metotreksatu z albuminą surowicy lub jego eliminację).
OSTRZEŻENIE: NIE PODAWAĆ DOKANAŁOWO FOLIANY WAPNIA.
WYTYCZNE DOTYCZĄCE DAWKOWANIA FOLINIANU WAPNIA JAKO TERAPII RATOWNICZEJ PO „ZASTOSOWANIU WYŻSZYCH DAWEK” METOTREKSATU
04.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Metotreksat jest przeciwwskazany w czasie ciąży. Jego stosowanie może powodować działanie teratogenne, śmierć płodu, embriotoksyczność i aborcję w przypadku podawania kobietom w ciąży. W leczeniu chorób nowotworowych powinien być stosowany tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu.
Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia metotreksatem przed wykluczeniem ciąży; muszą być w pełni poinformowani o poważnym zagrożeniu dla płodu w przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia metotreksatem. Jeśli którykolwiek z partnerów jest leczony metotreksatem, należy unikać ciąży. Optymalny odstęp czasowy między zakończeniem leczenia metotreksatem przez któregokolwiek z partnerów a zajściem w ciążę nie został jeszcze jednoznacznie ustalony (patrz 4.4). Zalecenia dotyczące przedziałów czasowych, zaczerpnięte z opublikowanej literatury, wahają się od 3 miesięcy do jednego roku.
Metotreksat znajduje się w mleku kobiecym. Metotreksat jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią ze względu na możliwość wywoływania poważnych działań niepożądanych u niemowląt.
Najwyższy stosunek stężeń metotreksatu w mleku matki do osocza wynosił 0,08:1.
Preparaty i rozcieńczalniki metotreksatu zawierające środki konserwujące nie powinny być stosowane do podawania dooponowego lub do leczenia metotreksatem w dużych dawkach.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Ogólny
Metotreksat może wywoływać ciężkie reakcje toksyczne, zwykle związane z dawkowaniem.
Zgłaszano przypadki toksyczności śmiertelnej spowodowane błędami w obliczeniach dawek dożylnych i dooponowych. Szczególną uwagę należy zwrócić na obliczenie dawki.
Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych (które mogą być śmiertelne), metotreksat należy stosować wyłącznie w przypadku raka z ryzykiem zgonu.
Istnieją doniesienia o zgonach po zastosowaniu metotreksatu w leczeniu nowotworów złośliwych.Z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych pacjent powinien być poinformowany przez lekarza o zagrożeniach i pozostawać pod stałą kontrolą lekarską.
Metotreksat jest przeciwwskazany w czasie ciąży. Jego stosowanie może powodować działanie teratogenne, śmierć płodu, embriotoksyczność i aborcję w przypadku podawania kobietom w ciąży. W leczeniu chorób nowotworowych lek powinien być stosowany tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu.Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia metotreksatem przed wykluczeniem ciąży; muszą być w pełni poinformowani o poważnym zagrożeniu dla płodu w przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia metotreksatem. Jeśli którykolwiek z partnerów jest leczony metotreksatem, należy unikać ciąży. Optymalny odstęp czasowy między zakończeniem leczenia metotreksatem przez któregokolwiek z partnerów a zajściem w ciążę nie został jeszcze jednoznacznie ustalony (patrz 4.3). Zalecenia dotyczące przedziałów czasowych, zaczerpnięte z opublikowanej literatury, wahają się od 3 miesięcy do jednego roku. Szczególnej uwagi wymaga stosowanie wysokich dawek metotreksatu zalecanych w leczeniu kostniakomięsaka. Metotreksat może powodować uszkodzenie nerek, które może prowadzić do ostrej niewydolności nerek. Zaleca się zwrócenie szczególnej uwagi na czynność nerek, w tym odpowiednie nawodnienie, alkalizację moczu, dawkowanie metotreksatemii i ocenę czynności nerek.
Schematy wysokodawkowe w innych nowotworach są uważane za eksperymentalne i nie ustalono korzyści terapeutycznych. Preparatów metotreksatu i rozcieńczalników zawierających konserwanty nie należy stosować do podawania dooponowego ani do leczenia metotreksatem w dużych dawkach.
Lekarz musi być dobrze poinformowany o różnych właściwościach leku i jego zastosowaniu klinicznym.
Pacjenci poddawani leczeniu metotreksatem powinni być ściśle monitorowani w celu jak najszybszego zidentyfikowania i oceny objawów przedmiotowych i podmiotowych możliwych działań toksycznych lub działań niepożądanych. W przypadku stosowania metotreksatu w chemioterapii konieczne jest monitorowanie przed leczeniem i okresowe kontrole hematologiczne, ze względu na możliwy supresyjny wpływ leku na czynność krwiotwórczą, który może wystąpić nagle w dowolnym momencie, a nawet przy małych dawkach.
Każdy gwałtowny spadek liczby krwinek wskazuje na natychmiastowe przerwanie podawania leku i wdrożenie odpowiedniego leczenia. Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki Leczenie metotreksatem pacjentów z niewydolnością nerek należy podejmować ze szczególną ostrożnością i w zmniejszonych dawkach, ponieważ zaburzenia czynności nerek zmniejszają eliminację metotreksatu. Jego stosowanie, w obecności upośledzonej czynności nerek, może spowodować niebezpieczny wzrost poziomu leku w surowicy, a w konsekwencji dalsze nasilenie istniejącego wcześniej uszkodzenia nerek. Stan nerek pacjenta należy określić przed iw trakcie leczenia metotreksatem, zachowując szczególną ostrożność w przypadku stwierdzenia ciężkiej niewydolności nerek. W takim przypadku dawkę należy zmniejszyć lub zawiesić lek do czasu poprawy czynności nerek.
Metotreksat powoduje hepatotoksyczność, zwłóknienie i marskość wątroby, ale generalnie po długotrwałym stosowaniu.
Często obserwowano ostry początek wzrostu aktywności enzymów wątrobowych; są one na ogół przemijające i bezobjawowe, a także nie wydają się przewidywać późniejszej choroby wątroby. Biopsja wątroby po długotrwałym stosowaniu często wykazuje zmiany histologiczne oraz zgłaszano zwłóknienie i marskość wątroby.
Czas krwawienia, czas krzepnięcia i oznaczenie grupy krwi należy wykonać przed transfuzją lub zabiegiem chirurgicznym.
Metotreksat jest częściowo wiązany po wchłonięciu z albuminą surowicy, a jego toksyczność może wzrosnąć po wypieraniu przez niektóre leki, takie jak salicylany, sulfonamidy, difenylohydantoina i różne środki przeciwbakteryjne, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i parakwas. . Leki te, zwłaszcza salicylany i sulfonamidy, o działaniu przeciwbakteryjnym, hipoglikemizującym lub moczopędnym, nie powinny być podawane jednocześnie z metotreksatem, dopóki nie zostanie ustalone znaczenie i znaczenie tych danych klinicznych.Preparaty witaminowe zawierające kwas foliowy lub jego pochodne mogą zmieniać odpowiedź na metotreksat do czasu ustalenia jego całkowita neutralizacja.
Eliminacja metotreksatu z „trzeciej przestrzeni” (np. wysięk opłucnowy lub wodobrzusze) zachodzi powoli, co powoduje wydłużenie końcowego okresu półtrwania w osoczu i nieoczekiwaną toksyczność. U pacjentów ze znaczną akumulacją płynu w trzeciej przestrzeni wskazane jest odessanie wysięku przed leczeniem metotreksatem i monitorowanie stężenia w osoczu.
Metotreksat należy stosować ze szczególną ostrożnością w przypadku infekcji, choroby wrzodowej, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, osłabienia oraz u pacjentów bardzo młodych lub bardzo starych. Biegunka i wrzodziejące zapalenie jamy ustnej wymagają przerwania leczenia, w przeciwnym razie może dojść do krwotocznego zapalenia jelit i śmierci po perforacji jelita.
Jeśli w trakcie leczenia wystąpi ciężka leukopenia, może wystąpić infekcja bakteryjna, w takim przypadku wskazane jest odstawienie leku i rozpoczęcie odpowiedniej antybiotykoterapii. W ciężkiej depresji czynności szpiku kostnego konieczne są przetoczenia krwi lub płytek krwi.
Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, metotreksat może wywoływać „zespół rozpadu guza” u pacjentów z szybko rosnącymi guzami. Odpowiednie ogólne i farmakologiczne środki wspomagające mogą zapobiec lub złagodzić te powikłania.
Podczas jednoczesnego podawania metotreksatu (zwykle w dużych dawkach) i NLPZ zgłaszano nieoczekiwanie ciężkie (czasem śmiertelne) zahamowanie czynności szpiku kostnego, niedokrwistość aplastyczną i toksyczność żołądkowo-jelitową.
Choroba płuc wywołana metotreksatem, w tym ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, może wystąpić w dowolnym momencie leczenia; odnotowano to w małych dawkach. Nie zawsze jest to w pełni odwracalne i zgłaszano przypadki zgonu. Objawy płucne (zwłaszcza suchy kaszel bez odkrztuszania) mogą wymagać przerwania leczenia i dokładnego zbadania.
Stwierdzono, że metotreksat może wywierać działanie immunosupresyjne, efekt ten należy brać pod uwagę przy ocenie stosowania leku, gdy odpowiedź immunologiczna u pacjenta może być ważna lub niezbędna.
Pacjenci leczeni metotreksatem powinni być ściśle monitorowani. Metotreksat może powodować poważną toksyczność. W każdym przypadku, gdy metotreksat jest stosowany w chemioterapii, lekarz musi ocenić konieczność i przydatność preparatu pod kątem ryzyka wystąpienia działań toksycznych lub działań niepożądanych.Działania toksyczne mogą być związane, pod względem częstości i nasilenia, z dawką lub częstość podawania, ale toksyczność zaobserwowano przy wszystkich dawkach i może wystąpić w dowolnym momencie leczenia. Większość działań niepożądanych jest odwracalna, jeśli zostaną wcześnie zdiagnozowane. W przypadku wystąpienia takich reakcji należy zmniejszyć dawkę lub przerwać podawanie leków i zastosować odpowiednie leczenie (patrz Przedawkowanie) Jeśli to konieczne, takie leczenie może obejmować zastosowanie folinianu wapnia i (lub) przerywaną hemodializę za pomocą dializatora wysokoprzepływowego. Jeśli leczenie metotreksatem zostanie wznowione, należy to zrobić z dużą ostrożnością, z należytym uwzględnieniem dalszej konieczności lek i ze zwiększoną uwagą na możliwość nawrót toksyczności żółci.
Należy pamiętać, że podczas terapii dużymi dawkami metotreksatu niezbędne jest zapewnienie diurezy co najmniej 2 litry w ciągu 24 godzin i pH moczu nie mniejszego niż 6,5.
Metotreksat może powodować ciężką depresję układu krwiotwórczego i należy go stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego, którzy przebyli lub jednocześnie stosowali radioterapię o szerokim polu widzenia. Wszyscy pacjenci poddawani terapii metotreksatem powinni być uważnie obserwowani i należy pamiętać, że następujące objawy są objawami jego toksyczności: owrzodzenie i krwotok z przewodu pokarmowego, w tym zapalenie jamy ustnej, zahamowanie czynności szpiku kostnego, głównie dotyczące elementów serii białej oraz łysienie. Ogólnie rzecz biorąc, u każdego osobnika toksyczność jest bezpośrednio związana z dawką.
U pacjentów otrzymujących małą dawkę metotreksatu mogą wystąpić chłoniaki złośliwe, które mogą ustąpić po przerwaniu leczenia metotreksatem i dlatego mogą nie wymagać leczenia cytotoksycznego. Najpierw odstaw metotreksat, a jeśli chłoniak nie ustąpi, zastosuj odpowiednie leczenie.
Metotreksat podawany jednocześnie z radioterapią może zwiększać ryzyko martwicy tkanek miękkich i martwicy kości.
Metotreksat należy podawać pod osobistym i ścisłym nadzorem lekarza, który nie powinien jednorazowo przepisywać pacjentowi ilości większych niż dawka potrzebna na 6-7 dni terapii. Pełną morfologię krwi należy wykonywać co tydzień. Po pojawieniu się pierwszych objawów owrzodzenia, krwotoku, biegunki lub znacznej depresji należy natychmiast przerwać dawkowanie lub zmniejszyć dawkę.
Metotreksat, podobnie jak większość leków przeciwnowotworowych i immunosupresyjnych, wykazywał właściwości rakotwórcze u zwierząt w określonych warunkach doświadczalnych. Metotreksat powinien być stosowany wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w dziedzinie antymetabolitów.
Pacjentów należy poinformować o potencjalnym ryzyku i korzyściach związanych ze stosowaniem metotreksatu (w tym o początkowych objawach i oznakach toksyczności), o konieczności szybkiej konsultacji z lekarzem, jeśli to konieczne, oraz o potrzebie ścisłej obserwacji, w tym badań medycznych. toksyczność Ryzyko wpływu na reprodukcję należy omówić z pacjentami, zarówno kobietami, jak i mężczyznami, leczonymi metotreksatem.
Stany niedoboru kwasu foliowego mogą zwiększać toksyczność metotreksatu.
Tolerancja
Układ pokarmowy
W przypadku wystąpienia wymiotów, biegunki, zapalenia jamy ustnej skutkującego odwodnieniem metotreksat należy odstawić do czasu ustąpienia objawów.
Układ krwiotwórczy
Metotreksat może hamować hematopoezę i powodować niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i (lub) trombocytopenię Metotreksat należy stosować ostrożnie, szczególnie u pacjentów z chorobami nowotworowymi i wcześniejszym niedoborem krwi. przewyższają ryzyko ciężkiej mielosupresji.
Układ wątrobowy
Metotreksat powoduje ostre zapalenie wątroby i przewlekłą hepatotoksyczność (zwłóknienie i owrzodzenie).Przewlekła toksyczność jest potencjalnie śmiertelna i zwykle występuje po długotrwałym stosowaniu (zwykle 2 lata lub dłużej) i po całkowitej skumulowanej dawce co najmniej 1,5 grama.W badaniach przeprowadzonych na pacjentach z łuszczycą , hepatotoksyczność wydaje się być funkcją całkowitej dawki skumulowanej i wydaje się być zwiększona przez alkoholizm, otyłość, cukrzycę i podeszły wiek. Po podaniu metotreksatu często obserwuje się przemijające zaburzenia parametrów wątrobowych i zwykle nie stanowią one powodu do modyfikacji leczenia. Utrzymujące się nieprawidłowości wątroby i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy mogą wskazywać na ciężką toksyczność wątroby.
Jeśli wyniki biopsji wątroby wykazują niewielkie zmiany (skala Roenigka I, II, IIIa), leczenie metotreksatem można kontynuować monitorując pacjenta zgodnie z powyższymi zaleceniami. Leczenie metotreksatem należy przerwać u wszystkich pacjentów z utrzymującymi się nieprawidłowościami w próbach czynnościowych wątroby i odmawiających wykonania biopsji wątroby oraz u wszystkich pacjentów, u których biopsja wątroby wykazuje zmiany o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (skala Roenigka IIIb lub IV).
Stany immunologiczne
Metotreksat należy stosować ze szczególną ostrożnością w przypadku aktywnych zakażeń i jest ogólnie przeciwwskazany u pacjentów z zespołami wyraźnego lub potwierdzonego laboratoryjnie niedoboru odporności.
Immunizacja
Uodpornienie może być nieskuteczne podczas leczenia metotreksatem. Zasadniczo nie zaleca się uodporniania szczepionkami zawierającymi żywe wirusy. U pacjentów otrzymujących metotreksat zgłaszano przypadki rozsianego zakażenia szczepionkowego po szczepieniu wirusem ospy prawdziwej.
Infekcje
Może wystąpić zapalenie płuc (które w niektórych przypadkach może prowadzić do niewydolności oddechowej). Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zagrażające życiu zakażenia oportunistyczne, zwłaszcza zapalenie płuc Pneumocystis carinii. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów płucnych należy zawsze brać pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia płuc wywołanego przez Penumocystis carinii.
System nerwowy
Zgłaszano przypadki leukoencefalopatii po dożylnym podaniu metotreksatu u pacjentów poddawanych napromienianiu czaszkowo-rdzeniowego. Ciężką neurotoksyczność, często objawiającą się napadami ogniskowymi lub uogólnionymi, zgłaszano z nieoczekiwanie zwiększoną częstością u pacjentów pediatrycznych z ostrą białaczką limfoblastyczną leczonych pośrednimi dawkami metotreksatu podawanymi dożylnie (1 g/m2). U pacjentów objawowych często obserwowano mikroangiopatyczną leukoencefalopatię i/lub zwapnienia w badaniach z zastosowaniem diagnostycznych metod obrazowania. Przewlekła leukoencefalopatia była również zgłaszana u pacjentów, którzy wielokrotnie otrzymywali duże dawki metotreksatu z doraźnym działaniem folinianu wapnia, nawet bez napromieniania czaszki. Zdarzały się również przypadki leukoencefalopatii u pacjentów otrzymujących doustnie metotreksat. Odstawienie metotreksatu nie zawsze prowadzi do całkowitego wyzdrowienia.
U pacjentów leczonych dużymi dawkami obserwowano przemijający ostry zespół neurologiczny. Manifestacje tego zespołu neurologicznego mogą obejmować nieprawidłowości behawioralne, ogniskowe objawy czuciowo-ruchowe, w tym przejściową ślepotę i nieprawidłowe odruchy. Dokładna przyczyna jest nieznana.
Po dokanałowym podaniu metotreksatu toksyczność, która może wystąpić w ośrodkowym układzie nerwowym, można sklasyfikować w następujący sposób: ostre chemiczne zapalenie pajęczynówki objawiające się takimi objawami, jak np. ból głowy, ból pleców, sztywność karku i gorączka; podostra mielopatia charakteryzująca się np. niedowładem / paraplegią z zajęciem jednego lub więcej korzeni nerwów rdzeniowych; przewlekła leukoencefalopatia objawiająca się np. splątaniem, drażliwością, sennością, ataksją, otępieniem, drgawkami i śpiączką; ośrodkowy układ nerwowy może być postępujący, a nawet śmiertelny. Wykazano napromienianie czaszki połączone z dokanałowym podaniem metotreksatu w celu zwiększenia częstości występowania leukoencefalopatii Po dokanałowym podaniu metotreksatu należy monitorować objawy neurotoksyczności (podrażnienie opon mózgowo-rdzeniowych, trwały lub przemijający niedowład, encefalopatia).
Dokanałowe i dożylne podawanie metotreksatu może spowodować ostre zapalenie mózgu i ostrą encefalopatię ze skutkiem śmiertelnym.
Istnieją doniesienia o pacjentach z chłoniakiem okołokomorowym ośrodkowego układu nerwowego, u których doszło do przepukliny mózgu po dooponowym podaniu metotreksatu.
Układ oddechowy
Oznaki i objawy ze strony płuc, na przykład suchy kaszel bez odkrztuszania, gorączka, kaszel, ból w klatce piersiowej, duszność, hipoksemia i nacieki radiologiczne klatki piersiowej lub nieswoiste zapalenie płuc występujące podczas leczenia metotreksatem mogą wskazywać na potencjalnie szkodliwy uraz i wymagać przerwania leczenia i uważne monitorowanie Zmiany w płucach mogą wystąpić przy każdej dawce Należy wykluczyć zakażenie (w tym zapalenie płuc).
Testy czynnościowe płuc mogą być przydatne w przypadku podejrzenia choroby płuc, zwłaszcza jeśli dostępne są dane wyjściowe.
Układ moczowy
Metotreksat może powodować uszkodzenie nerek, które może prowadzić do ostrej niewydolności nerek. Zaleca się zwrócenie szczególnej uwagi na czynność nerek, w tym odpowiednie nawodnienie, alkalizację moczu, dawkowanie metotreksatemii i ocenę czynności nerek.
Skóra
Po podaniu pojedynczej lub wielokrotnej dawki metotreksatu zgłaszano ciężkie, czasami prowadzące do zgonu reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella) i rumień wielopostaciowy.
Reakcje wystąpiły w ciągu dni od doustnego, domięśniowego, dożylnego lub dooponowego podania metotreksatu. Wyleczenie zgłaszano po przerwaniu leczenia.
Testy laboratoryjne
Ogólny
W celu prawidłowej oceny klinicznej pacjentów poddawanych lub poddawanych leczeniu metotreksatem należy wykonać następujące badania laboratoryjne: morfologia krwi z liczbą płytek krwi, hematokryt, badanie moczu, badanie czynności nerek i badanie czynności wątroby. Ponadto należy wykonać prześwietlenie klatki piersiowej. Celem tych badań jest stwierdzenie obecności jakichkolwiek dysfunkcji i konieczne jest ich wykonanie przed, w trakcie i po zakończeniu terapii. Częstsze monitorowanie może być również wskazane na początku leczenia lub przy zmianie dawki, lub w okresach zwiększonego ryzyka wysokiego stężenia metotreksatu we krwi (np. odwodnienia).Pełną morfologię krwi należy wykonywać codziennie przez pierwszy miesiąc leczenia. terapii, a następnie 3 razy w tygodniu. Przydatne lub ważne może być wykonanie biopsji wątroby lub biopsji szpiku kostnego podczas długotrwałej terapii lub w dużych dawkach.
Test czynności płuc
Testy czynnościowe płuc mogą być przydatne w przypadku podejrzenia choroby płuc, zwłaszcza jeśli dostępne są dane wyjściowe
Poziomy metotreksatu w surowicy
Monitorowanie poziomu metotreksatu w surowicy może znacznie zmniejszyć jego toksyczność i śmiertelność. Pacjenci z następującymi schorzeniami są predysponowani do rozwoju wysokiego lub przedłużonego stężenia metotreksatu i odnoszą korzyści z okresowego monitorowania stężenia: wysięk opłucnowy, wodobrzusze, niedrożność przewodu pokarmowego, wcześniejsze leczenie cisplatyną, odwodnienie, kwasica, zaburzenia czynności nerek.
Niektórzy pacjenci mogą mieć przedłużony klirens metotreksatu przy braku tych cech. Ważne jest, aby pacjenci zostali zidentyfikowani w ciągu 48 godzin, ponieważ toksyczność metotreksatu może nie być odwracalna, jeśli ratunek folinianu wapnia jest opóźniony o ponad 42-48 godzin.
Metoda monitorowania stężeń metotreksatu różni się w zależności od ośrodka.
Monitorowanie stężeń metotreksatu powinno obejmować oznaczanie stężeń metotreksatu po 24, 48 lub 72 godzinach oraz ocenę szybkości zmniejszania się stężeń metotreksatu (lub określenie czasu trwania akcji ratunkowej folinianem wapnia).
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku:
Ze względu na zaburzenia czynności wątroby i nerek oraz zmniejszone rezerwy kwasu foliowego u pacjentów w podeszłym wieku, należy rozważyć zmniejszenie dawki i ściśle monitorować tych pacjentów pod kątem najwcześniejszych objawów toksyczności.
Bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów pediatrycznych ustalono tylko dla chemioterapii przeciwnowotworowej.Zgłaszano działania toksyczne prowadzące do zgonu z powodu błędów w obliczeniach dawek dożylnych i dooponowych.Należy zwrócić szczególną uwagę na obliczanie dawki.
Dlatego produkt leczniczy zawierający sód nie jest odpowiedni dla osób, które muszą przestrzegać diety niskosodowej.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Salicyle, niektóre sulfonamidy, kwas para-aminobenzoesowy (PABA), fenylobutazon, difenylohydantoina, tetracykliny i chloramfenikol mogą wypierać metotreksat z wiązania się z białkami osocza.
Metotreksat częściowo wiąże się z albuminą surowicy, a toksyczność może być zwiększona w wyniku wypierania innych leków silnie wiążących się z białkami osocza, takich jak salicylany, fenylobutazon, fenytoina i sulfonamidy.
Ponieważ metotreksat jest wydalany w postaci niezmienionej na drodze wydalania nerkowego po przesączeniu kłębuszkowym, aktywnym wydzielaniu kanalikowym oraz biernym resorpcji kanalikowej, każdy lek nefrotoksyczny może zmniejszać wydalanie metotreksatu przez nerki.Dlatego podczas leczenia metotreksatem nie należy ich podawać. Probenecyd zmniejsza kanalikowy transport nerkowy metotreksatu, dlatego stosowanie metotreksatu z tym lekiem powinno być dokładnie monitorowane. Fenylobutazon w połączeniu z metotreksatem powodował w niektórych przypadkach toksyczność z gorączką i owrzodzeniem skóry, zahamowaniem czynności szpiku kostnego i śmiercią w przebiegu posocznicy. Mechanizm tego działania jest potrójny: wypieranie metotreksatu z wiązania z białkami osocza, hamowanie wydzielania kanalików nerkowych i hamowanie czynności szpiku kostnego. Ponadto wydaje się, że fenylobutazon powoduje również uszkodzenie nerek, które może prowadzić do gromadzenia się metotreksatu.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) nie powinny być podawane przed lub w połączeniu z dużymi dawkami metotreksatu, takimi jak te stosowane w leczeniu kostniakomięsaka. Metotreksat z czasem zwiększa i wydłuża stężenie metotreksatu w surowicy, prowadząc do zgonów z powodu ciężkiej toksyczności hematologicznej i żołądkowo-jelitowej (patrz 4.4).
Metotreksat w skojarzeniu z leflunomidem może zwiększać ryzyko pancytopenii
Stwierdzono, że NLPZ i salicylany zmniejszają kanalikowe wydzielanie metotreksatu w modelu zwierzęcym i mogą nasilać jego toksyczność poprzez zwiększenie metotreksatemii. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania NLPZ lub salicylanów z mniejszymi dawkami metotreksatu (patrz 4.4).
Podczas leczenia pacjentów z kostniakomięsakiem należy zachować ostrożność podczas podawania dużych dawek metotreksatu w połączeniu z potencjalnie nefrotoksycznym środkiem chemioterapeutycznym (np. cisplatyną). Cisplatyna zmniejsza klirens metotreksatu.
Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i antybiotyki żołądkowo-jelitowe o szerokim spektrum (niewchłanialne) mogą zmniejszać wchłanianie metotreksatu w jelitach lub zakłócać krążenie jelitowo-wątrobowe poprzez hamowanie flory jelitowej i hamowanie metabolizmu leku przez bakterie.
Penicyliny i sulfonamidy mogą zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu; Zarówno po małych, jak i dużych dawkach obserwowano zwiększenie stężenia metotreksatu w surowicy z towarzyszącą toksycznością hematologiczną i żołądkowo-jelitową. Dlatego stosowanie metotreksatu z penicylinami powinno być ściśle monitorowane.
Nie oceniano potencjalnego wzrostu hepatotoksyczności związanego ze równoczesnym podawaniem metotreksatu z innymi lekami hepatotoksycznymi. Jednak w takich przypadkach zgłaszano hepatotoksyczność. Dlatego pacjentów przyjmujących metotreksat, którzy przyjmują inne leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. leflunomid, azatioprynę, retinoidy, sulfasalazynę) należy ściśle monitorować pod kątem możliwego zwiększonego ryzyka hepatotoksyczności.
Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny; stężenie teofiliny należy monitorować podczas jednoczesnego podawania z metotreksatem.
Istnieją doniesienia, że trimetoprim z sulfametoksazolem w rzadkich przypadkach powodował nasiloną supresję szpiku kostnego u pacjentów leczonych metotreksatem, prawdopodobnie z powodu zmniejszonego wydzielania kanalikowego i (lub) addytywnego działania przeciwfoliowego.
Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryny w osoczu. W związku z tym skojarzenie metotreksatu i merkaptopuryny może wymagać dostosowania dawki.
Preparaty witaminowe zawierające kwas foliowy lub jego pochodne mogą zmniejszać odpowiedź na metotreksat podawany ogólnoustrojowo, jednak stany niedoboru kwasu foliowego mogą nasilać toksyczność metotreksatu. Wysokie dawki leukoworyny mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu podawanego dooponowo.
Metotreksat podawany jednocześnie z radioterapią może zwiększać ryzyko martwicy tkanek miękkich i martwicy kości.
04.6 Ciąża i laktacja
Patrz sekcje 4.3 i 4.4.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Niektóre działania wymienione w punkcie 4.8, takie jak zawroty głowy i zmęczenie, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
04.8 Działania niepożądane
Najczęstsze działania niepożądane to: wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, leukopenia, nudności i dyskomfort w jamie brzusznej. Inne często zgłaszane skutki uboczne to: złe samopoczucie i nadmierne zmęczenie, dreszcze i gorączka, zawroty głowy, mniejsza odporność na infekcje. Nasilenie i częstość występowania ostrych skutków ubocznych są na ogół związane z dawką i częstością podawania.
Inne możliwe skutki uboczne są wymienione poniżej. W obrazie onkologicznym jednoczesne leczenie i istniejące wcześniej zaburzenie utrudniają przypisanie określonej reakcji na metotreksat.
Skóra: wysypka rumieniowa, rumień wielopostaciowy, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella), zespół Stevensa-Johnsona, martwica skóry, złuszczające zapalenie skóry, owrzodzenie skóry, świąd, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, zmiany pigmentacyjne, łysienie, wybroczyny, teleangiektazje, guzki.
Zaburzenia układu limfatycznego i krwi: zahamowanie czynności szpiku kostnego, zahamowanie hematopoezy, leukopenia, pancytopenia, neutropenia, trombocytopenia, agranulocytoza, eozynofilia, niedokrwistość, hipogammaglobulinemia, krwotoki w różnych lokalizacjach, posocznica, niedokrwistość aplastyczna, odwracalna limfadenopatia i zaburzenia limfoproliferacyjne (w tym zaburzenia limfoproliferacyjne).
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: cukrzyca.
Układ trawienny: zapalenie trzustki, zapalenie jelit, zapalenie dziąseł, zapalenie gardła, zapalenie jamy ustnej, jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, krwawe wymioty, smoliste stolce, wrzody i krwotoki żołądkowo-jelitowe, toksyczność wątroby prowadząca do ostrego zaniku wątroby, martwica, zwyrodnienie tłuszczowe, przewlekłe zwłóknienie lub marskość ostre zapalenie wątroby, stężenie surowicy poziom albumin, wzrost aktywności enzymów wątrobowych, niewydolność wątroby.
Układ moczowo-płciowy: ciężka nefropatia / niewydolność nerek, azotemia, zapalenie pęcherza moczowego, krwiomocz, zmiany w jajowogenezie lub spermatogenezie, przejściowa oligospermia, zaburzenia miesiączkowania, leukorrhea, upławy, bolesne oddawanie moczu, bezpłodność, poronienie, wady rozwojowe płodu, utrata libido, impotencja, bezpłodność.
Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, senność, niewyraźne widzenie, zaburzenia mowy, w tym dyzartria i afazja, leukoencefalopatia (po podaniu doustnym), niedowład połowiczy, niedowład i drgawki (wyłącznie po podaniu pozajelitowym). Podczas podawania małych dawek zgłaszano przemijające zaburzenia funkcji poznawczych, zmiany nastroju, nietypowe odczucia w głowie, epizody leukoencefalopatii/encefalopatii (wyłącznie po podaniu pozajelitowym). -cewnikowanie tętnic Po podaniu dooponowym stwierdzono drgawki, niedowłady, podwyższone ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego.
Zaburzenia układu odpornościowego: reakcje anafilaktoidalne, hipogammaglobulinemia.
Układ krążenia: zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, niedociśnienie i zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica tętnic, zakrzepica mózgu, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żył siatkówki, zakrzepowe zapalenie żył i zator tętnicy płucnej), zapalenie naczyń.
Infekcje i infestacje: U pacjentów leczonych metotreksatem z powodu chorób nowotworowych i nienowotworowych zgłaszano przypadki zakażeń oportunistycznych, w tym śmiertelnych. Najczęstszą infekcją było zapalenie płuc, w tym zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii Inne zgłaszane zakażenia to: nokardioza, histoplazmoza, kryptokokoza, półpasiec, opryszczka pospolita i rozsiane zapalenie wątroby opryszczki, posocznica śmiertelna, zakażenia wirusem cytomegalii, w tym zapalenie płuc wywołane wirusem cytomegalii.
Zaburzenia psychiczne: zmiany nastroju, przemijająca dysfunkcja poznawcza.
Aparat oczny: zapalenie spojówek, ciężkie zmiany widzenia o nieznanej etiologii,
tymczasowa ślepota / utrata wzroku, niewyraźne widzenie.
Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym formy torbielowate i polipy): chłoniaki, w tym chłoniak odwracalny, zespół rozpadu guza (tylko po podaniu pozajelitowym).
Ciąża, okres okołoporodowy i połóg: nieprawidłowości płodu, śmierć płodu, poronienie.
Układ oddechowy: zwłóknienie płuc; wystąpiło śródmiąższowe zapalenie płuc, w tym zgony i czasami przewlekła obturacyjna choroba płuc, zapalenie pęcherzyków płucnych, śródmiąższowe zapalenie gardła.
Inne skutki uboczne: bóle stawów / mięśni, zmiany metaboliczne, cukrzyca, osteoporoza, białkomocz, zespół rozpadu guza, martwica i martwica tkanek miękkich, atypia komórek różnych tkanek, bolesne nadżerki blaszek łuszczycowych, złamania przeciążeniowe. Zgłaszano również reakcje rzekomoanafilaktyczne i nagłe zgony.
04.9 Przedawkowanie
Z doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu wynika, że przypadki przedawkowania metotreksatu występowały na ogół po podaniu doustnym i dooponowym, chociaż zgłaszano przypadki przedawkowania po podaniu dożylnym i domięśniowym.
Objawy dooponowego przedawkowania metotreksatu są zwykle neurologiczne i obejmują ból głowy, nudności i wymioty, drgawki lub napady padaczkowe oraz ostrą toksyczną encefalopatię. W niektórych przypadkach nie zgłoszono żadnych objawów. Istnieją doniesienia o zgonach spowodowanych przedawkowaniem dooponowym. W takich przypadkach zgłaszano również przepuklinę móżdżku związaną ze zwiększonym ciśnieniem śródczaszkowym i ostrą toksyczną encefalopatią.
W literaturze istnieją przypadki przedawkowania, w których zastosowano dożylne i dokanałowe leczenie karboksypetydazy G2 w celu przyspieszenia klirensu metotreksatu.
Wstrzymać lub zmniejszyć dawkę w przypadku wystąpienia pierwszych objawów owrzodzenia lub krwawienia, biegunki lub znacznej depresji układu krwiotwórczego.
Folinian wapnia jest wskazany w celu zmniejszenia toksyczności i przeciwdziałania skutkom nieumyślnego przedawkowania metotreksatu.Podawanie folinianu wapnia należy rozpocząć tak szybko, jak to możliwe. Wraz ze wzrostem odstępu między podaniem metotreksatu a rozpoczęciem leczenia folinianem wapnia zmniejsza się jego aktywność w przeciwdziałaniu toksyczności.
Folinian wapnia, swoiste antidotum na metotreksat, pozwala zneutralizować toksyczne działanie antymetabolitu na układ krwiotwórczy i błony śluzowe przewodu pokarmowego. Jako antidotum folinian wapnia stosuje się w różnych dawkach w zależności od uzyskiwanego efektu klinicznego.W przypadku przypadkowego przedawkowania folinianu wapnia we wlewie dożylnym zaleca się w celu uzyskania efektu konkurencyjnego (do 100 mg w ciągu 12 godzin). w celu uzyskania metabolicznego efektu biochemicznego folinian wapnia zaleca się domięśniowo (10-12 mg co 6 godzin w 4 dawkach) lub doustnie (15 mg co 6 godzin w 4 dawkach).
W razie przypadkowego podania folinian wapnia należy podać w ciągu pierwszej godziny w dawkach równych lub większych niż dawki metotreksatu; podawanie folinianu wapnia w kolejnych okresach jest mniej skuteczne. Monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy jest niezbędne do określenia optymalnej dawki i czasu trwania leczenia folinianem wapnia.
W przypadku znacznego przedawkowania może być konieczne nawodnienie i alkalizacja moczu, aby zapobiec wytrącaniu się metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Wykazano, że ani hemodializa, ani dializa otrzewnowa nie poprawiają eliminacji metotreksatu. Jednak donoszono o skutecznym usuwaniu metotreksatu przy zastosowaniu przerywanej hemodializy za pomocą dializatora wysokoprzepływowego.
Przypadkowe przedawkowanie dooponowe może wymagać intensywnego wspomagania ogólnoustrojowego, dużych dawek folinianu wapnia, diurezy alkalicznej i szybkiego drenażu płynu mózgowo-rdzeniowego oraz perfuzji komorowo-lędźwiowej.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe
Kod ATC: L01BA01
Metotreksat jest kompetycyjnym antagonistą kwasu foliowego Mechanizm działania metotreksatu na poziomie molekularnym jest potrójny: zubożenie wewnątrzkomórkowego folianu poprzez inaktywację dihydrofolikorduktazy; bezpośrednie hamowanie tymidylatosyntetazy; hamowanie enzymów zależnych od folianów biorących udział w neosyntezie puryn. Wiąże się silnie, ale odwracalnie z dihydrofolioreduktazą, hamując w ten sposób enzymatyczną konwersję kwasu foliowego do tetrahydrofoliowego.To enzymatyczne zatrzymanie prowadzi do wyczerpania zredukowanych folianów niezbędnych do przeniesienia jednostek monowęglowych w wielu reakcjach biochemicznych obejmujących biosyntezę kwasu tymidylowego ( nukleotydów swoistych dla DNA) oraz kwasu inozynowego będącego prekursorem puryn niezbędnych do syntezy zarówno DNA, jak i RNA.Jednak hamowanie syntezy kwasu tymidylowego jest najważniejszym mechanizmem cytotoksyczności metotreksatu. Dlatego metotreksat zakłóca syntezę i naprawę DNA oraz replikację komórek.
Mechanizm działania metotreksatu jest ściśle powiązany z cyklem komórkowym, działając przede wszystkim podczas syntezy DNA w fazie S; w rzeczywistości te szybko namnażające się tkanki komórkowe o wysokiej frakcji wzrostu (komórki w cyklu) są najbardziej wrażliwe na cytotoksyczne działanie metotreksatu.
Tkanki aktywnie proliferujące, takie jak komórki rakowe, komórki szpiku kostnego, komórki embrionalne, błona śluzowa jamy ustnej i jelit oraz komórki pęcherza moczowego są na ogół bardziej wrażliwe na ten efekt niż metotreksat. Gdy proliferacja komórek w tkankach guza jest większa niż w większości normalnych tkanek, metotreksat może zaburzać wzrost guza bez powodowania nieodwracalnego uszkodzenia zdrowych tkanek.
W leczeniu pacjentów z kostniakomięsakiem bez przerzutów stosuje się duże dawki metotreksatu, a następnie folinian wapnia.Początkowe uzasadnienie dla leczenia metotreksatem w dużych dawkach było oparte na selektywnym ratowaniu folinianu wapnia z normalnych tkanek. Więcej ostatnie dowody sugerują, że wysokie dawki metotreksatu mogą również przezwyciężyć oporność na metotreksat spowodowaną upośledzonymi mechanizmami transportu aktywnego, zmniejszonym powinowactwem reduktazy dihydrofolianowej do metotreksatu, zwiększonym poziomem reduktazy dihydrofolianowej z powodu „amplifikacji genu lub zmniejszoną poliglutamacją metotreksatu. Obecny mechanizm działania jest nieznany.
Niskie dawki metotreksatu są w stanie zatrzymać mieloblasty białaczkowe fazy S na około 20 godzin, podczas gdy nie są one aktywne na komórkach fazy G1, G2 lub M. Wyższe dawki metotreksatu (> 30 mg/m2) zatrzymują mieloblasty fazy S na więcej niż 48 godzin i spowolnić przejście komórek z fazy G2 do fazy S.
Metotreksat hamuje również syntezę białek, ponieważ zredukowane foliany działają jako kofaktory dla wzajemnej konwersji aminokwasów glicyny w serynę i homocysteiny w metioninę. Może to być mechanizm, który wyjaśnia działanie metotreksatu w dużej dawce na zatrzymanie komórek fazy G1. Folikoreduktaza jest drugorzędowym celem, gdy stężenie wewnątrzkomórkowego metotreksatu jest wysokie; w rzeczywistości w tych szczególnych warunkach tymidylatosyntetaza i neosynteza puryn stają się głównymi celami i to właśnie ta zmiana chemiczna jest odpowiedzialna za natychmiastową cytolizę.
W rzeczywistości folikorduktaza reprezentuje „receptor o wysokim powinowactwie” do metotreksatu, podczas gdy enzymy zaangażowane w biosyntezę puryn i tymidylatosyntetazę zachowują się jak „receptory o niskim powinowactwie”.
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dużych dawek metotreksatu od 50 do 200 mg/kg, średnie wartości szczytowe w osoczu wahające się od 0,14 mM do 1 mM są osiągane podczas 6-godzinnej infuzji, zgodnie z trendem zależnym od dawki. „stosowanie konwencjonalnych dawek ma trend trójfazowy z okresem półtrwania w pierwszej fazie około 45”, co odpowiada fazie dystrybucji; „okres półtrwania drugiej fazy jest zmienny między 2 a 3 godzinami i odpowiada do klirensu nerkowego; okres półtrwania fazy końcowej wynosi 8-12 godzin; wydłużenie tej fazy stanowi łączny efekt uwalniania z przedziałów komórkowych, z krążenia jelitowo-wątrobowego i reabsorpcji z kanalików nerkowych.Po podaniu dooponowym, domięśniowym lub dootrzewnowym szczyt krwi występuje w 15-30 ”. Gdy lek jest podawany dooponowo, opuszcza płyn mózgowo-rdzeniowy dość wolno, a poziomy w osoczu są utrzymywane 2 do 3 razy dłużej niż po podaniu dożylnym. Dlatego podawanie dooponowe może powodować większą toksyczność niż podawanie pozajelitowe.
W dawkach 30 mg/m2 lub mniejszych metotreksat jest na ogół dobrze wchłaniany, a średnia biodostępność wynosi około 60%. Wchłanianie dawek powyżej 80 mg/m2 jest znacznie mniejsze, prawdopodobnie ze względu na efekt nasycenia.
Wiązanie białek osocza:
Od 50% do 70% podanego metotreksatu wiąże się odwracalnie z białkami osocza, głównie albuminami, natomiast w płynach śródmiąższowych wiązanie z białkami jest niskie, od 0 do 17%. wpływa na ilość wolnego (pozakomórkowego) metotreksatu, a tym samym na przenikanie wewnątrzkomórkowe i klirens nerkowy. Wiele leków, takich jak salicylany, sulfonamidy, PABA, fenylobutazon itp., konkuruje o ten związek.
Objętości dystrybucji pozornej, dyfuzja tkankowa:
Po podaniu dożylnym metotreksat ulega szybkiej dystrybucji w objętości równej 18% masy ciała, odpowiadającej przestrzeni pozakomórkowej, a zatem w objętości równej 76% masy ciała, odpowiadającej całkowitej ilości wody w organizmie. ze stosunkiem wątroba/osocze wynoszącym 4 po 3 godzinach i 8 po 24 godzinach podawania dożylnego 80 mg/m2. Lek jest skoncentrowany w woreczku żółciowym do >1000 razy w porównaniu z poziomem w osoczu, wydzielany z żółcią i ostatecznie częściowo ponownie wchłaniany przez błonę śluzową jelit. Dyfuzja metotreksatu w przestrzeniach podpajęczynówkowych, w jamie opłucnej i otrzewnej zachodzi powoli i ma cechy zbliżone do transportu biernego. Jeśli te „trzecie przestrzenie” są patologicznie rozszerzone, jak w przypadku płynu puchlinowego lub opłucnowego, mogą działać jako rezerwa i przedłużać utrzymywanie się metotreksatu w kompartmencie osocza. Stosunki stężeń metotreksatu w osoczu w odniesieniu do: mleka, łez, alkoholu i śliny wynoszą odpowiednio 20/1, 33/1, 300/1. Tkanki, w których metotreksat jest preferencyjnie lokalizowany to: kanalik proksymalny nefronu, nabłonek jelitowy i hepatocyty Mechanizm przenikania metotreksatu do komórek zdrowych i nowotworowych jest aktywny, za pośrednictwem nośnika błonowego, a zatem z wydatkowaniem energii. foliany do aktywnego transportu przez błonę komórkową w procesie, w którym pośredniczy pojedynczy aktywny transporter. Przy stężeniach w surowicy powyżej 100 mikromoli, dyfuzja bierna staje się główną drogą, dzięki której mogą one osiągnąć skuteczne stężenia wewnątrzkomórkowe. Wychwyt leku przez mieloblasty w u zdrowych osób i chorych na białaczkę występuje z pewną powolnością i trwa od 1 do 4 godzin, zanim równowaga zostanie ustalona.W tkankach nowotworowych osiągane są wyższe stężenia metotreksatu niż w tkankach zdrowych.
Kinetyka przejścia bariery krew-mózg:
Bariera krew-mózg zapobiega przedostawaniu się metotreksatu podawanego ogólnoustrojowo do ośrodkowego układu nerwowego. Metotreksat w dawkach terapeutycznych nie przenika przez barierę krew-mózg po podaniu doustnym lub pozajelitowym. Wysokie stężenia metotreksatu w płynie mózgowo-rdzeniowym można uzyskać poprzez podanie dooponowe. Stosunek płynu mózgowo-rdzeniowego do osocza stężenie wynosi 0,02 - 0,05. Przy dużych dawkach 50 mg/kg metotreksatu stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 7 x 10-6M/L (po 6 godzinach wlewu), natomiast dla dawek równych 100 mg/kg wynosi 3 x 10 -6M / l. Po dooponowym podaniu metotreksatu lek powoli opuszcza ten przedział, aby przejść do krążenia zgodnie z kinetyką bimodalną: dwa okresy półtrwania a i b wynoszą odpowiednio 1,7 i 6,6 h. Drugi okres półtrwania b jest wydłużony do 7,3 godziny przy jednoczesnym podaniu acetazolamidu, do 7,7 godziny przy podaniu probeneku id (2500 mg) lub po 7,9 godziny w obecności nadciśnienia śródczaszkowego.
Droga i kinetyka eliminacji:
Metotreksat jest wydalany z moczem, kałem i żółcią; klirens metotreksatu z osocza wynosi około 110 mg/min/m2, z czego ponad 90% wynika z wydzieliny nerkowej (przy nienaruszonej czynności nerek) Około 43% podanej dawki pojawia się w moczu w ciągu pierwszej godziny Prawie połowa podanej dożylnie dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 6 godzin od podania, odsetek ten wzrasta do 90% w ciągu 24 godzin i 95% w ciągu 30 godzin Wydalanie leku przez nerki, a także przez filtrację kłębuszkową następuje głównie poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe . Mniej niż 2% dawki podanej dożylnie jest wydalany z kałem. Opóźniony klirens leku może wystąpić w obecności „rezerw trzeciej przestrzeni”, takich jak w przypadku dużych wysięków opłucnowych lub otrzewnowych.
Wydalanie przez nerki jest główną drogą eliminacji i zależy od dawki i drogi podania.W przypadku podania dożylnego 80-90% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 24 godzin. Wydalanie z żółcią jest ograniczone i wynosi około 10% lub mniej podanej dawki. Postawiono hipotezę o krążeniu jelitowo-wątrobowym metotreksatu.
Wydalanie przez nerki odbywa się poprzez filtrację kłębuszkową i aktywne wydzielanie kanalikowe.Zaburzona czynność nerek, a także jednoczesne stosowanie leków, takich jak słabe kwasy organiczne, które również ulegają wydzielaniu kanalikowemu, mogą znacznie zwiększyć stężenie metotreksatu w surowicy.Doskonała korelacja między klirensem metotreksatu a zgłoszono endogenny klirens kreatyniny. Wskaźniki klirensu metotreksatu są bardzo zróżnicowane i generalnie zmniejszają się przy dużych dawkach. Opóźniony klirens leku został zidentyfikowany jako jeden z głównych czynników odpowiedzialnych za toksyczność metotreksatu. Postawiono hipotezę, że toksyczność metotreksatu dla normalnych tkanek zależy bardziej od czasu ekspozycji na lek niż od maksymalnych osiągniętych poziomów.Gdy pacjent wykazuje opóźnioną eliminację leku z powodu upośledzenia czynności nerek, rozprzestrzenia się do trzeciego przestrzeni lub z innych przyczyn, stężenie metotreksatu w surowicy może pozostawać podwyższone przez dłuższy czas.
Potencjalna toksyczność schematów podawania dużych dawek lub opóźnionego wydalania jest zmniejszona przez podanie folinianu wapnia w końcowej fazie eliminacji metotreksatu z osocza.
Metabolizm:
Po wchłonięciu metotreksat jest przekształcany na drodze metabolizmu wewnątrzkomórkowego i wątrobowego do postaci poliglutaminianu, które następnie mogą być z powrotem przekształcone w metotreksat za pomocą hydrolazy. Te poliglutaminiany działają jako inhibitory reduktazy dihydrofolianowej i syntetazy tymidylanowej. Niewielkie ilości poliglutaminianu Metotreksat mogą pozostawać w tkankach przez dłuższy czas. Zatrzymywanie i przedłużone działanie farmakologiczne tych aktywnych metabolitów jest różne dla różnych typów komórek, tkanek i guzów. W często przepisywanych dawkach może wystąpić niewielka konwersja do 7-hydroksymetotreksatu. Akumulacja tego metabolitu może stać się znacząca przy wysokich dawkach stosowanych w mięsakach osteogennych.Rozpuszczalność w wodzie 7-hydroksymetotreksatu jest 3-5 razy mniejsza niż metotreksatu.
Około 6% podanej dawki i.v. a 35% dawki podanej doustnie jest metabolizowane do 7-hydroksymetotreksatu w krążeniu jelitowo-wątrobowym pod wpływem oksydazy aldehydowej oraz do kwasu 2,4 diamino-N10-metylopteroesowego (DAMPA) pod wpływem jelitowej flory bakteryjnej . Metabolity te zostały wyizolowane i zidentyfikowane w osoczu i moczu pacjentów, natomiast pochodne poliglutaminianowe metotreksatu wykryto w wątrobie. 7-hydroksy-metotreksat byłby odpowiedzialny za nefrotoksyczność leku stosowanego w dużych dawkach ze względu na jego słabą rozpuszczalność w wodzie.
Okres półtrwania: zgłaszany końcowy okres półtrwania metotreksatu wynosi około 3-10 godzin u pacjentów leczonych reumatoidalnym zapaleniem stawów lub małymi dawkami terapii przeciwnowotworowej (poniżej 30 mg/m2). U pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu końcowy okres półtrwania wynosi 8-15 godzin.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
LD50 u myszy wynosiła 94 ± 9 mg/kg przy podaniu dootrzewnowym; zamiast tego przy podawaniu doustnym wyniosło 180 ± 45 mg/kg. U szczurów LD50 wahała się od 6 do 25 mg/kg dla i.p.
Metotreksat podawany szczurom od 14 do 18 dnia ciąży może wywołać: utratę masy ciała matki, resorpcję, poronienie lub hipotrofię płodu. Lek może wywoływać przerwanie ciąży u różnych gatunków zwierząt, takich jak: myszy, szczury, króliki.Niekiedy obserwowano anoreksję, wodnistą biegunkę i krwawienie z pochwy u zwierząt otrzymujących lek w dawkach wielokrotnych powyżej 0,5 mg/kg, podczas gdy po jednorazowych dawkach 1,6 mg/kg nie stwierdzono takich efektów Metotreksat, podobnie jak większość leków przeciwnowotworowych i immunosupresyjnych, wykazywał właściwości rakotwórcze u zwierząt w określonych warunkach doświadczalnych.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
METOTREKSAT 50 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań:
Chlorek sodu, Wodorotlenek sodu. Nie zawiera konserwantów.
METOTREKSAT 500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań:
Wodorotlenek sodu. Nie zawiera konserwantów.
METOTREKSAT 1 g proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań:
Wodorotlenek sodu. Nie zawiera konserwantów.
METOTREKSAT 50 mg/2 ml roztwór do wstrzykiwań:
Wodorotlenek sodu, chlorek sodu, woda do wstrzykiwań.
Nie zawiera konserwantów.
METOTREKSAT 500 mg / 20 ml roztwór do wstrzykiwań:
Wodorotlenek sodu, chlorek sodu, woda do wstrzykiwań.
Nie zawiera konserwantów.
METOTREKSAT 1g/10ml roztwór do wstrzykiwań:
Wodorotlenek sodu, woda do wstrzykiwań.
Nie zawiera konserwantów.
METOTREKSAT 5g / 50 m1 roztwór do wstrzykiwań:
Wodorotlenek sodu, woda do wstrzykiwań.
Nie zawiera konserwantów.
06.2 Niezgodność
Metotreksat jest kompatybilny z: dekstrozą w mleczan Ringera, dekstrozą w roztworze Ringera, dekstrozą w chlorku sodu, dekstrozą w wodzie, mleczanem Ringera, chlorkiem sodu.
Metotreksatu nie należy podawać z innymi lekami w tej samej infuzji.
06.3 Okres ważności
Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: 3 lata.
Roztwór do wstrzykiwań: 2 lata.
Termin ważności dotyczy produktu w nienaruszonym opakowaniu, prawidłowo przechowywanego.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Metotreksat w proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: przechowywać w temperaturze nieprzekraczającej 25°C.
Chronić przed światłem i wilgocią.
Produkt należy zużyć natychmiast po odtworzeniu; niewykorzystany roztwór należy wyrzucić.
Metotreksat roztwór do wstrzykiwań: przechowywać w temperaturze od 15°C do 22°C. Chronić przed światłem.
Produkt nie może być ponownie użyty po pierwszym wypłacie; niewykorzystany roztwór należy wyrzucić.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Metotreksat w proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań:
Butelka szklana typu I lub III - Gumowy korek do liofilizatu z aluminiowym uszczelnieniem.
- butelka 50 mg
- butelka 500 mg
-1g butelka
Metotreksat roztwór do wstrzykiwań:
Szklana butelka typu I
Gumowa nasadka z aluminiową uszczelką.
- butelka 50 mg/2 ml
- butelka 500 mg / 20 ml
- butelka 1 g / 10 ml
- butelka 5 g / 50 ml
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Użyj każdej butelki tylko raz.
Jeśli tworzy się osad, roztwór należy wyrzucić.
Nie podawać metotreksatu z innymi lekami w tej samej infuzji.
Osoby mające kontakt z lekami przeciwnowotworowymi lub pracujące w obszarach, w których te leki są stosowane, mogą być narażone na działanie tych środków poprzez kontakt z powietrzem lub poprzez bezpośredni kontakt ze skażonymi przedmiotami. Potencjalne skutki zdrowotne można ograniczyć poprzez przestrzeganie instytucjonalnych procedur, opublikowanych wytycznych i lokalnych przepisów dotyczących przygotowania, podawania, transportu i usuwania niebezpiecznych leków. Nie ma ogólnej zgody, że wszystkie procedury zalecane w wytycznych są konieczne i odpowiednie
Metotreksat w proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań:
Metotreksat 500 mg i Metotreksat 1 g proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań należy rozpuścić bezpośrednio przed użyciem w 10 ml i 20 ml wody do wstrzykiwań lub odpowiednio 5% roztworu soli fizjologicznej lub dekstrozy, nie zawierających konserwantów. do 50 mg/ml, rozpuścić butelkę zawierającą 1 g metotreksatu w 19,4 ml płynu.
Metotreksat 50 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań należy rozpuścić bezpośrednio przed użyciem w wodzie do wstrzykiwań, używając 20 ml wody.
W przypadku podawania dużych dawek metotreksatu we wlewie dożylnym, całkowitą dawkę należy rozcieńczyć w 5% roztworze dekstrozy.
W przypadku podania dooponowego rekonstytuować do stężenia 1 mg/ml przy użyciu odpowiedniego sterylnego roztworu, wolnego od konserwantów, np. soli fizjologicznej.
Metotreksat roztwór do wstrzykiwań
W razie potrzeby roztwór można dodatkowo rozcieńczyć bezpośrednio przed użyciem roztworem soli fizjologicznej lub 5% roztworem dekstrozy, nie zawierającym konserwantów.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
WYETH LEDERLES.p.A.
Via Nettunense, 90
04011 Aprilia (LT)
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Metotreksat 50 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań – A.I.C. nr 019888041
Metotreksat 500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań – A.I.C. nr 019888054
Metotreksat 1 g proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań – A.I.C. nr 019888104
Metotreksat 50 mg/2 ml roztwór do wstrzykiwań – A.I.C. nr 019888080
Metotreksat 500 mg / 20 ml roztwór do wstrzykiwań - A.I.C. nr 019888092
Metotreksat 1 g/10 ml roztwór do wstrzykiwań – A.I.C. nr 019888066
Metotreksat 5 g / 50 ml roztwór do wstrzykiwań - A.I.C. nr 019888078
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Metotreksat 50 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań - wrzesień 1963 / czerwiec 2005
Metotreksat 500 mg proszek do sporządzania roztworu. iniekcyjne: wrzesień 1984 / czerwiec 2005
Metotreksat 1 g proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: kwiecień 2000/czerwiec 2005
Metotreksat 50 mg/2 ml roztwór do wstrzykiwań: kwiecień 2000/czerwiec 2005
Metotreksat 500 mg / 20 ml roztwór do wstrzykiwań: kwiecień 2000 / czerwiec 2005
Metotreksat 1 g/10 ml roztwór do wstrzykiwań: kwiecień 2000/czerwiec 2005
Metotreksat 5 g / 50 ml roztwór do wstrzykiwań: kwiecień 2000 / czerwiec 2005
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
Marzec 2009
