Składniki aktywne: Nimodypina
NIMOTOP 30 mg tabletki powlekane
NIMOTOP 30 mg / 0,75 ml krople doustne, roztwór
Wkładki do opakowań Nimotop są dostępne dla wielkości opakowań: - NIMOTOP 30 mg tabletki powlekane, NIMOTOP 30 mg / 0,75 ml krople doustne, roztwór
- NIMOTOP 10 mg / 50 ml roztwór do infuzji dożylnej
Wskazania Dlaczego stosuje się Nimotop? Po co to jest?
Grupa farmakoterapeutyczna
Selektywny bloker kanału wapniowego; pochodna dihydropirydyny
Wskazania terapeutyczne
Profilaktyka i terapia niedokrwiennych deficytów neurologicznych związanych ze skurczem naczyń mózgowych.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować Nimotop
Nimotopu nie wolno podawać w okresie ciąży lub laktacji oraz w przypadku nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Nimotopu nie należy podawać jednocześnie z ryfampicyną, ponieważ jednoczesne podawanie ryfampicyny może znacznie zmniejszyć skuteczność nimodypiny (patrz punkt „Interakcje”).
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, a zwłaszcza marskość wątroby, mogą powodować zwiększenie biodostępności nimodypiny ze względu na zmniejszenie efektu pierwszego przejścia i klirensu metabolicznego.Z tego powodu Nimotop nie powinien być stosowany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. (np. marskość wątroby).
Jednoczesne leczenie nimodypiną doustną i lekami przeciwpadaczkowymi, takimi jak fenobarbital, fenytoina lub karbamazepina, jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne stosowanie tych leków może znacznie zmniejszyć skuteczność nimodypiny (patrz „Interakcje”).
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed przyjęciem leku Nimotop
U pacjentów w bardzo podeszłym wieku z wieloma schorzeniami, z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe <20 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności układu sercowo-naczyniowego, należy zachować ostrożność podczas leczenia preparatem Nimotop i regularnie kontrolować stan pacjenta.
Chociaż nie ma dowodów na to, że leczenie Nimotopem wiąże się ze wzrostem ciśnienia śródczaszkowego, zaleca się uważne monitorowanie w takich przypadkach lub w stanach charakteryzujących się zauważalnym wzrostem zawartości wody w tkance mózgowej (uogólniony obrzęk mózgu).
Nimotop należy również stosować ostrożnie u pacjentów z niedociśnieniem (skurczowe ciśnienie krwi <100 mmHg).
U pacjentów z niestabilną dławicą piersiową lub w ciągu pierwszych 4 tygodni po ostrym zawale mięśnia sercowego lekarz powinien ocenić potencjalne ryzyko (zmniejszona perfuzja wieńcowa i niedokrwienie mięśnia sercowego) w stosunku do oczekiwanych korzyści (poprawa perfuzji mózgowej).
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą modyfikować działanie Nimotop
Poinformuj swojego lekarza (lub farmaceutę), jeśli ostatnio przyjmowałeś jakiekolwiek inne leki, bez recepty.
Wpływ innych leków na nimodypinę
Nimodypina jest metabolizowana przez układ cytochromu P450 3A4, zlokalizowany zarówno w błonie śluzowej jelit, jak iw wątrobie. Leki, o których wiadomo, że hamują lub indukują ten układ enzymatyczny, mogą zatem modyfikować efekt pierwszego przejścia (po podaniu doustnym) lub klirens nimodypiny (patrz „Dawka, metoda i czas podawania”).
Należy wziąć pod uwagę zakres i czas trwania tej interakcji, gdy nimodypina jest podawana jednocześnie z następującymi lekami:
Ryfampicyna
Doświadczenie z innymi blokerami kanału wapniowego sugeruje, że ryfampicyna przyspiesza metabolizm nimodypiny poprzez proces indukcji enzymatycznej.
W związku z tym skuteczność nimodypiny może być znacznie zmniejszona przy podawaniu z ryfampicyną.
Stosowanie nimodypiny z ryfampicyną jest zatem przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”).
Leki przeciwpadaczkowe indukujące układ cytochromu P450 3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina
Dotychczasowa przewlekła terapia lekami przeciwpadaczkowymi fenobarbitalem, fenytoiną lub karbamazepiną znacząco zmniejsza biodostępność nimodypiny podawanej doustnie. Dlatego jednoczesne stosowanie tych leków i doustnej nimodypiny jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”).
Inhibitory układu cytochromu P450 3A4
W przypadku jednoczesnego podawania z następującymi inhibitorami układu cytochromu P450 3A4 należy monitorować ciśnienie krwi i, jeśli to konieczne, rozważyć zmniejszenie dawki nimodypiny (patrz „Dawka, sposób i czas podawania”).
Antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna)
Nie przeprowadzono badań interakcji między antybiotykami makrolidowymi a nimodypiną. Niektóre antybiotyki makrolidowe są znanymi inhibitorami układu cytochromu P450 3A4 i nie można wykluczyć możliwości interakcji na tym poziomie. Dlatego antybiotyków makrolidowych nie należy stosować w skojarzeniu z nimodypiną (patrz „Ostrzeżenia specjalne”).
Chociaż azytromycyna jest strukturalnie powiązana z klasą antybiotyków makrolidowych, azytromycyna nie jest inhibitorem układu cytochromowego CYP 3A4.
Inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir)
Nie przeprowadzono pełnych badań oceniających potencjalną interakcję między nimodypiną a inhibitorami proteazy wirusa HIV. Istnieją doniesienia, że niektóre leki z tej klasy są silnymi inhibitorami układu cytochromu P450 3A4. Z tego powodu nie można wykluczyć możliwości znacznego i klinicznie istotnego wzrostu stężenia nimodypiny w osoczu podczas jednoczesnego podawania jednego z tych leków ( patrz „Ostrzeżenia specjalne”).
Azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol)
Nie przeprowadzono pełnych badań w celu zbadania potencjalnych interakcji między nimodypiną i ketokonazolem. Wiadomo, że azolowe leki przeciwgrzybicze hamują układ cytochromu P450 3A4 i zgłaszano różne interakcje dotyczące innych dihydropirydynowych blokerów kanału wapniowego.Dlatego nie można wykluczyć znacznego zwiększenia ogólnoustrojowej biodostępności nimodypiny, gdy są one podawane jednocześnie z nimodypiną doustną. zmniejszenie metabolizmu pierwszego przejścia (patrz „Ostrzeżenia specjalne”).
Nefazodon
Nie przeprowadzono pełnych badań w celu zbadania potencjalnej interakcji między nimodypiną a nefazodonem. Wiadomo, że ten lek przeciwdepresyjny jest silnym inhibitorem układu cytochromu P450 3A4. Dlatego też, jeśli nefazodon jest podawany jednocześnie z nimodypiną, nie można wykluczyć znacznego zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu (patrz „Specjalne ostrzeżenia”
Fluoksetyna
Jednoczesne podawanie nimodypiny z lekiem przeciwdepresyjnym fluoksetyną w stanie stacjonarnym powodowało wzrost stężenia nimodypiny w osoczu o około 50%. Stężenie fluoksetyny było znacznie zmniejszone, podczas gdy nie miało to wpływu na stężenie jej aktywnego metabolitu, norfluoksetyny (patrz „Specjalne ostrzeżenia ").
Chinuprystyna / dalfoprystyna
W oparciu o doświadczenie z nifedypiną, antagonistą kanału wapniowego, jednoczesne podawanie nimodypiny i chinuprystyny/dalfoprystyny może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu (patrz „Specjalne ostrzeżenia”).
Cymetydyna
Jednoczesne podawanie nimodypiny i cymetydyny (antagonisty H2) może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu (patrz „Specjalne ostrzeżenia”).
Kwas walproinowy
Jednoczesne podawanie nimodypiny i kwasu walproinowego (leku przeciwdrgawkowego) może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu (patrz „Specjalne ostrzeżenia”).
Dalsze interakcje
Nortryptylina
Jednoczesne stosowanie nimodypiny i nortryptyliny w stanie stacjonarnym prowadziło do niewielkiego zmniejszenia stężenia nimodypiny bez wpływu na stężenie nortryptyliny w osoczu.
Wpływ nimodypiny na inne leki
Leki przeciwnadciśnieniowe
Nimodypina może nasilać działanie hipotensyjne jednocześnie stosowanych leków przeciwnadciśnieniowych, takich jak np.:
- diuretyki
- β-blokery
- Inhibitory ACE
- Antagoniści A1
- inne blokery kanału wapniowego
- α-blokery
- Inhibitory PDE5
- α-metylodopa
Jeśli takie powiązanie jest nieuniknione, wymagane jest szczególnie uważne monitorowanie pacjenta.
Zydowudyna
W badaniu na małpach jednoczesne dożylne podanie leku przeciw HIV, zydowudyny i nimodypiny w bolusie, spowodowało istotny wzrost AUC zydowudyny, ze znaczącym zmniejszeniem jej objętości dystrybucji i klirensu.
Interakcje z jedzeniem
Sok grejpfrutowy
Sok grejpfrutowy hamuje układ cytochromu P450 3A4.
Jednoczesne przyjmowanie soku grejpfrutowego i diiprodipirydynowych blokerów kanału wapniowego zwiększa stężenie w osoczu i czas działania tych ostatnich, ze względu na zmniejszenie metabolizmu pierwszego przejścia lub klirensu, co może prowadzić do nasilenia działania hipotensyjnego nimodypiny. . Zjawisko to może utrzymywać się przez co najmniej 4 dni po ostatnim spożyciu soku grejpfrutowego.W związku z tym należy unikać spożywania grejpfruta lub soku grejpfrutowego podczas leczenia nimodypiną (patrz „Dawka, sposób i czas podawania”).
Przypadki, w których interakcja nie została wyróżniona
Haloperidol
Jednoczesne podawanie nimodypiny w stanie stacjonarnym pacjentom długotrwale leczonym haloperidolem nie wykazało możliwości wzajemnych interakcji.
Jednoczesne podawanie doustne nimodypiny i diazepamu, digoksyny, glibenklamidu, indometacyny, ranitydyny i warfaryny nie wykazało żadnych potencjalnych wzajemnych interakcji.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Nimodypina jest metabolizowana przez układ cytochromu P450 3A4. Leki, o których wiadomo, że hamują lub indukują ten układ enzymatyczny, mogą zatem modyfikować efekt pierwszego przejścia lub klirens nimodypiny (patrz „Interakcje” i „Dawka, metoda i czas podawania”).
Leki, o których wiadomo, że hamują układ cytochromu P450 3A4, a zatem mogą powodować zwiększenie stężenia nimodypiny w osoczu, to na przykład:
- antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna)
- Inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir)
- azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol)
- leki przeciwdepresyjne nefazodon i fluoksetyna
- chinuprystyna / dalfoprystyna
- cymetydyna
- kwas walproinowy.
W przypadku równoczesnego podawania z tymi lekami należy monitorować ciśnienie krwi i, jeśli to konieczne, rozważyć zmniejszenie dawki nimodypiny.
Dodatkowo w przypadku roztworu doustnego nimodypiny:
Nimotop 30 mg/0,75 ml krople doustne, roztwór zawiera 48,06% obj. etanolu (alkoholu), co odpowiada 4,3 g na dawkę dobową (9 ml). Może to być szkodliwe dla osób cierpiących na alkoholizm lub z zaburzeniami metabolizmu alkoholu i powinno być również brane pod uwagę u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, dzieci oraz z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobami wątroby lub padaczką. lek ten może zmieniać działanie innych leków (patrz „Interakcje”), a także zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz „Zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn”). Ten lek zawiera również uwodorniony wielowodorotlenowy olej rycynowy, który może powodować rozstrój żołądka i biegunkę.
Ciąża i karmienie piersią
Przed zażyciem jakiegokolwiek leku należy zasięgnąć porady lekarza lub farmaceuty.
Ciąża
Nie ma odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Jeśli uważa się, że podawanie Nimotopu w czasie ciąży jest konieczne, należy dokładnie rozważyć oczekiwane korzyści i potencjalne zagrożenia w odniesieniu do ciężkości obrazu klinicznego.
Czas karmienia
Wykazano, że nimodypina i jej metabolity są wydzielane do mleka matki w stężeniu tego samego rzędu co w osoczu matki.Matkom zaleca się, aby nie karmiły piersią podczas przyjmowania leku.
Płodność
W pojedynczych przypadkach zapłodnienia in vitro blokery kanału wapniowego wiązano z odwracalnymi zmianami biochemicznymi w główce plemnika, co może prowadzić do upośledzenia funkcji plemników. Znaczenie tego odkrycia nie jest znane w przypadku leczenia krótkotrwałego
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Zasadniczo zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być osłabiona z powodu możliwości wystąpienia zawrotów głowy.
Dodatkowo dla kropli doustnych Nimotop, roztwór:
Ilość alkoholu w tym leku może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz „Specjalne ostrzeżenia”).
Dla uprawiających sport:
Stosowanie leków zawierających alkohol etylowy może decydować o pozytywnych wynikach testów antydopingowych w stosunku do limitów stężeń alkoholu wskazanych przez niektóre federacje sportowe.
Dawkowanie i sposób użycia Jak stosować Nimotop: Dawkowanie
Dawkowanie
O ile nie zalecono inaczej, średnia dzienna dawka wynosi 30 mg x 3 razy (1 tabletka x 3 razy lub 0,75 ml roztworu x 3 razy).
W przypadku kropli doustnych Nimotop 30 mg / 0,75 ml, roztwór 0,75 ml roztworu odpowiada 30 mg nimodypiny i odpowiada zakraplaczowi napełnionemu do kreski.
U pacjentów, u których wystąpią działania niepożądane, dawkę należy w razie potrzeby zmniejszyć lub przerwać leczenie.
W przypadku równoczesnego podawania z inhibitorami lub induktorami układu CYP 3A4 może być konieczne modulowanie dawki (patrz „Interakcje”).
W profilaktyce i leczeniu niedokrwiennych ubytków neurologicznych wynikających ze skurczu naczyń mózgowych wywołanego krwotokiem podpajęczynówkowym, po leczeniu pozajelitowym zaleca się kontynuację podawania nimodypiny doustnie przez około 7 dni (60 mg - 2 tabletki po 30 mg lub 1,5 ml). roztworu odpowiadającego 2 napełnionym do kreski kroplomierzom - 6 razy dziennie, co 4 godziny
Populacje specjalne
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności Nimotopu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, a zwłaszcza marskość wątroby, mogą powodować zwiększenie biodostępności nimodypiny, ze względu na zmniejszenie efektu pierwszego przejścia i klirensu metabolicznego. wyraźne u tych pacjentów.
W takich przypadkach dawkę należy zmniejszyć lub, jeśli to konieczne, rozważyć przerwanie leczenia.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe <20 ml/min) należy ostrożnie rozważyć konieczność leczenia preparatem Nimotop i regularnie monitorować stan pacjenta.
W przypadku ciężkiej niewydolności nerek wszelkie działania niepożądane, takie jak obniżenie ciśnienia krwi, mogą być bardziej nasilone; w takich przypadkach, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie.
Sposób podawania
Nimotop należy przyjmować między posiłkami, popijając tabletki niewielką ilością płynu, a krople rozcieńczyć w niewielkiej ilości wody.
Nie należy przyjmować z sokiem grejpfrutowym (patrz „Interakcje”).
Nie zanurzaj zakraplacza w wodzie i nie płucz go.
Po wlaniu kropli do wody włóż zakraplacz z powrotem do butelki.
Odstęp między pojedynczymi podaniami nie powinien być krótszy niż 4 godziny.
Przedawkowanie Co zrobić, jeśli zażyłeś zbyt dużo leku Nimotop
Objawy zatrucia:
Ostre objawy przedawkowania, które należy wziąć pod uwagę, to: znaczne niedociśnienie, tachykardia lub bradykardia; zaburzenia żołądkowo-jelitowe i nudności.
Leczenie zatrucia
W przypadku ostrego przedawkowania należy natychmiast przerwać podawanie nimodypiny. Środki nadzwyczajne muszą mieć na celu wyeliminowanie objawów.
Płukanie żołądka z dodatkiem węgla aktywowanego można uznać za środek ratunkowy. W przypadku ciężkiego niedociśnienia można podać dożylnie dopaminę lub noradrenalinę. Ponieważ nie jest znane żadne specyficzne antidotum, leczenie zdarzeń niepożądanych powinno mieć na celu wyeliminowanie głównych objawów.
W razie przypadkowego połknięcia/przyjmowania nadmiernej dawki Nimotopu należy natychmiast powiadomić lekarza lub udać się do najbliższego szpitala.
W PRZYPADKU JAKICHKOLWIEK WĄTPLIWOŚCI DOTYCZĄCYCH KORZYSTANIA Z NIMOTOPA, SKONTAKTUJ SIĘ Z LEKARZEM LUB farmaceutą.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Nimotop
Jak każdy lek, Nimotop może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W Tabeli 1 wymieniono działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu nimodypiny w badaniach klinicznych nimodypiny we wskazaniu „Zapobieganie i terapia niedokrwiennych deficytów neurologicznych związanych ze skurczem naczyń mózgowych wywołanym krwotokiem podpajęczynówkowym”, posortowane według kategorii częstości według CIOMS III ( w badania 703 pacjentów otrzymywało nimodypinę, a 692 placebo; w badaniach niekontrolowanych 2496 pacjentów otrzymywało nimodypinę; stan na 31 sierpnia 2005 r.).
W każdej klasie częstości działania niepożądane są zgłaszane w porządku malejącym według ciężkości.
Częstotliwości są zdefiniowane w następujący sposób:
bardzo często (≥ 1/10)
często (≥1/100 do <1/10),
niezbyt często (≥1/1000 do <1/100),
rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000),
bardzo rzadko (<1/10 000).
Tabela 1: Działania niepożądane leku zgłaszane u pacjentów w badaniach klinicznych w ramach wskazania „Zapobieganie i leczenie niedokrwiennych deficytów neurologicznych związanych ze skurczem naczyń mózgowych”.
W Tabeli 2 wymieniono działania niepożądane leku nimodypiny zgłaszane w badaniach klinicznych z nimodypiną we wskazaniu „Leczenie niedokrwiennych deficytów neurologicznych (zaburzenia czynności mózgu u osób starszych, IBFO)” i zgłaszane w „Doświadczeniach po wprowadzeniu do obrotu”, posortowane według kategorii częstości występowania według do CIOMS III (w badaniach kontrolowanych placebo 1594 pacjentów otrzymywało nimodypinę, a 1558 placebo; w badaniach niekontrolowanych 8049 pacjentów otrzymywało nimodypinę; stan na 20 października 2005 r.).
W każdej klasie częstości działania niepożądane są zgłaszane w porządku malejącym według ciężkości.
Częstotliwości są zdefiniowane w następujący sposób:
często (≥1/100 do <1/10),
niezbyt często (≥1/1000 do <1/100),
rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000),
bardzo rzadko (<1/10 000).
Tabela 2: Działania niepożądane leku zgłaszane u pacjentów w badaniach klinicznych „Leczenie niedokrwiennych deficytów neurologicznych (upośledzona funkcja mózgu u osób starszych, IBFO)”
Przestrzeganie instrukcji zawartych w ulotce dołączonej do opakowania zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
Jeśli którykolwiek z objawów niepożądanych nasili się lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy poinformować o tym lekarza lub farmaceutę.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Termin ważności: patrz data ważności wydrukowana na opakowaniu.
Termin ważności dotyczy produktu w nienaruszonym opakowaniu, prawidłowo przechowywanego.
Ostrzeżenie: nie stosować leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.
Termin ważności odnosi się do ostatniego dnia miesiąca.
Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania
Tabletki: brak
Krople doustne, roztwór: chronić przed światłem / nie przechowywać w lodówce
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa, co pomoże chronić środowisko.
Lek należy przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.
Kompozycja
NIMOTOP 30 mg tabletki powlekane
jedna tabletka powlekana zawiera:
substancja czynna: nimodypina 30 mg.
substancje pomocnicze: celuloza mikrogranulkowa, powidon, krospowidon, stearynian magnezu, skrobia kukurydziana, hypromeloza, makrogol 4000, dwutlenek tytanu, żółty tlenek żelaza.
NIMOTOP 30 mg / 0,75 ml krople doustne, roztwór
0,75 ml kropli doustnych Nimotop zawiera:
substancja czynna: nimodypina 30 mg.
substancje pomocnicze: uwodorniony wielowodorotlenowy olej rycynowy, alkohol etylowy.
Forma i treść farmaceutyczna
36 tabletek powlekanych 30 mg
1 butelka 25 ml kropli doustnych z zakraplaczem.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
NIMOTOPA
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
NIMOTOP 30 mg tabletki powlekane jedna tabletka powlekana zawiera:
substancja czynna: nimodypina 30 mg.
NIMOTOP 30 mg / 0,75 ml krople doustne, roztwór 0,75 ml roztworu zawiera:
substancja czynna: nimodypina 30 mg.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana. Krople doustne, roztwór.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Profilaktyka i terapia niedokrwiennych deficytów neurologicznych związanych ze skurczem naczyń mózgowych.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Populacje specjalne
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności Nimotopu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.
Dawkowanie
O ile nie zalecono inaczej, zalecana dzienna dawka to 30 mg x 3 razy (1 tabletka lub 0,75 ml roztworu x 3 razy). 0,75 ml roztworu odpowiada 30 mg nimodypiny i odpowiada zakraplaczowi napełnionemu do kreski.
U pacjentów, u których wystąpią działania niepożądane, dawkę należy w razie potrzeby zmniejszyć lub przerwać leczenie.
W przypadku równoczesnego podawania z inhibitorami lub induktorami układu CYP 3A4 może być konieczne modulowanie dawki (patrz punkt 4.5).
W profilaktyce i leczeniu niedokrwiennych ubytków neurologicznych wynikających ze skurczu naczyń mózgowych wywołanego krwotokiem podpajęczynówkowym, po leczeniu pozajelitowym zaleca się kontynuację podawania nimodypiny doustnie przez około 7 dni (60 mg - 2 tabletki po 30 mg lub 1,5 ml roztworu, co odpowiada 2 napełnionym do kreski kroplomierzom - 6 razy dziennie, co 4 godziny).
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, a zwłaszcza marskość wątroby, mogą powodować zwiększenie biodostępności nimodypiny, ze względu na zmniejszenie efektu pierwszego przejścia i klirensu metabolicznego.Działania farmakologiczne i działania niepożądane, takie jak obniżenie ciśnienia krwi, mogą być bardziej nasilone. u tych pacjentów.
W takich przypadkach dawkę należy zmniejszyć lub, jeśli to konieczne, rozważyć przerwanie leczenia.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe
W przypadku ciężkiej niewydolności nerek wszelkie działania niepożądane, takie jak obniżenie ciśnienia krwi, mogą być bardziej nasilone; w takich przypadkach, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie.
Sposób podawania
Nimotop należy przyjmować między posiłkami, tabletki z niewielką ilością płynu, krople rozcieńczyć w niewielkiej ilości wody.
Nie należy popijać sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).
Nie zanurzaj zakraplacza w wodzie i nie spłukuj go.Po wlaniu kropli do wody, zakraplacz należy ponownie umieścić w butelce.
Odstęp między pojedynczymi podaniami nie powinien być krótszy niż 4 godziny.
04.3 Przeciwwskazania
Nimotopu nie wolno podawać w okresie ciąży lub laktacji oraz w przypadku nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Jednoczesne stosowanie nimodypiny z ryfampicyną jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne stosowanie ryfampicyny może znacznie zmniejszyć skuteczność nimodypiny (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne leczenie nimodypiną doustną i lekami przeciwpadaczkowymi, takimi jak fenobarbital, fenytoina lub karbamazepina, jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne stosowanie tych leków może znacznie zmniejszyć skuteczność nimodypiny (patrz punkt 4.5).
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, a zwłaszcza marskość wątroby, mogą powodować zwiększenie biodostępności nimodypiny, ze względu na zmniejszenie efektu pierwszego przejścia i klirensu metabolicznego.Działania farmakologiczne i działania niepożądane, takie jak obniżenie ciśnienia krwi, mogą być bardziej nasilone. u tych pacjentów.
W takich przypadkach dawkę należy zmniejszyć lub, jeśli to konieczne, rozważyć przerwanie leczenia.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
U pacjentów w bardzo podeszłym wieku z wieloma patologiami, z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe
Chociaż nie ma dowodów na to, że leczenie Nimotopem wiąże się ze wzrostem ciśnienia śródczaszkowego, zaleca się uważne monitorowanie w takich przypadkach lub w stanach charakteryzujących się zwiększoną zawartością wody w tkance mózgowej (uogólniony obrzęk mózgu).
Nimotop należy również stosować ostrożnie u pacjentów z niedociśnieniem (skurczowe ciśnienie krwi
U pacjentów z niestabilną dławicą piersiową lub w ciągu pierwszych 4 tygodni po ostrym zawale mięśnia sercowego lekarz powinien ocenić potencjalne ryzyko (zmniejszona perfuzja wieńcowa i niedokrwienie mięśnia sercowego) w stosunku do oczekiwanych korzyści (poprawa perfuzji mózgowej).
Nimodypina jest metabolizowana przez układ cytochromu P450 3A4. Leki, o których wiadomo, że hamują lub indukują ten układ enzymatyczny, mogą zatem modyfikować efekt pierwszego przejścia lub klirens nimodypiny (patrz punkty 4.2 i 4.5).
Leki, o których wiadomo, że hamują układ cytochromu P450 3A4, a zatem mogą powodować wzrost stężenia nimodypiny w osoczu, to na przykład:
- antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna)
- inhibitory proteazy wirusa HIV (np. rytonawir)
- azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol)
- leki przeciwdepresyjne nefazodon i fluoksetyna
- chinuprystyna / dalfoprystyna
- cymetydyna
- kwas walproinowy.
W przypadku równoczesnego podawania tych leków należy monitorować ciśnienie krwi i w razie potrzeby rozważyć zmniejszenie dawki nimodypiny.
Dodatkowo dla nimodypiny roztwór doustny: Nimotop 30 mg / 0,75 ml krople doustne, roztwór zawiera 48,06% obj. etanolu (alkoholu), co odpowiada do 4,3 g na dawkę dobową (9 ml). Może to być szkodliwe dla osób cierpiących na alkoholizm lub cierpiących na zaburzenia metabolizmu alkoholu i powinno być również brane pod uwagę u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, dzieci oraz z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobami wątroby lub padaczką. lek może zmieniać działanie innych leków (patrz punkt 4.5), a także zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.7). Ten lek zawiera również uwodorniony wielowodorotlenowy olej rycynowy, który może powodować rozstrój żołądka i biegunkę.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Wpływ innych leków na nimodypinę
Nimodypina jest metabolizowana przez układ cytochromu P450 3A4, zlokalizowany zarówno w błonie śluzowej jelit, jak iw wątrobie. Leki, o których wiadomo, że hamują lub indukują ten układ enzymatyczny, mogą zatem modyfikować efekt pierwszego przejścia lub klirens nimodypiny (patrz punkt 4.2.„Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby”).
Należy wziąć pod uwagę zakres i czas trwania tej interakcji, gdy nimodypina jest podawana jednocześnie z następującymi lekami:
Ryfampicyna
Doświadczenie z innymi blokerami kanału wapniowego sugeruje, że ryfampicyna przyspiesza metabolizm nimodypiny poprzez proces indukcji enzymatycznej. W związku z tym skuteczność nimodypiny może być znacznie zmniejszona przy podawaniu z ryfampicyną.
Dlatego stosowanie nimodypiny z ryfampicyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki przeciwpadaczkowe indukujące układ cytochromu P450 3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina.
Dotychczasowa przewlekła terapia lekami przeciwpadaczkowymi fenobarbitalem, fenytoiną lub karbamazepiną znacząco zmniejsza biodostępność nimodypiny podawanej doustnie. Dlatego jednoczesne stosowanie tych leków i doustnej nimodypiny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Inhibitory układu cytochromu P450 3A4
Podczas jednoczesnego podawania z następującymi inhibitorami układu cytochromu P450 3A4 należy monitorować ciśnienie krwi i, jeśli to konieczne, rozważyć zmniejszenie dawki nimodypiny (patrz punkt 4.2).
Antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna)
Nie przeprowadzono badań interakcji między antybiotykami makrolidowymi a nimodypiną. Niektóre antybiotyki makrolidowe są znanymi inhibitorami układu cytochromu P450 3A4 i nie można wykluczyć możliwości interakcji na tym poziomie. Dlatego antybiotyków makrolidowych nie należy stosować w skojarzeniu z nimodypiną (patrz punkt 4.4).
Chociaż azytromycyna jest strukturalnie powiązana z klasą antybiotyków makrolidowych, azytromycyna nie jest inhibitorem układu cytochromowego CYP 3A4.
Inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir)
Nie przeprowadzono pełnych badań oceniających potencjalną interakcję między nimodypiną a inhibitorami proteazy wirusa HIV. Doniesiono, że niektóre leki z tej klasy są silnymi inhibitorami układu cytochromu P450 3A4. Z tego powodu nie można wykluczyć możliwości znacznego i klinicznie istotnego wzrostu stężenia nimodypiny w osoczu podczas jednoczesnego podawania jednego z tych leków (patrz punkt 4.4).
Azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol)
Nie przeprowadzono pełnych badań w celu zbadania potencjalnych interakcji między nimodypiną i ketokonazolem. Wiadomo, że azolowe środki przeciwgrzybicze hamują układ cytochromu P450 3A4 i opisano różne interakcje z innymi dihydropirydynowymi blokerami kanału wapniowego. Dlatego nie można wykluczyć znacznego zwiększenia ogólnoustrojowej biodostępności nimodypiny w przypadku jednoczesnego podawania z nimodypiną w wyniku zmniejszenia metabolizmu pierwszego przejścia (patrz punkt 4.4).
Nefazodon
Nie przeprowadzono pełnych badań w celu zbadania potencjalnej interakcji między nimodypiną a nefazodonem. Wiadomo, że ten lek przeciwdepresyjny jest silnym inhibitorem układu cytochromu P450 3A4. Dlatego, gdy nefazodon jest podawany jednocześnie z nimodypiną, nie można wykluczyć znacznego zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu (patrz punkt 4.4).
Fluoksetyna
Jednoczesne podawanie nimodypiny z lekiem przeciwdepresyjnym fluoksetyną w stanie stacjonarnym powodowało wzrost stężenia nimodypiny w osoczu o około 50%.Stężenie fluoksetyny było znacznie zmniejszone, podczas gdy nie miało to wpływu na stężenie jej aktywnego metabolitu, norfluoksetyny (patrz punkt 4.4). .
Chinuprystyna / dalfoprystyna
W oparciu o doświadczenie z nifedypiną, antagonistą kanału wapniowego, jednoczesne podawanie nimodypiny i chinuprystyny/dalfoprystyny może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu (patrz punkt 4.4).
Cymetydyna
Jednoczesne podawanie nimodypiny i cymetydyny (antagonisty H2) może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu (patrz punkt 4.4).
Kwas walproinowy
Jednoczesne podawanie nimodypiny i kwasu walproinowego (leku przeciwdrgawkowego) może prowadzić do zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu (patrz punkt 4.4).
Dalsze interakcje
Nortryptylina
Jednoczesne stosowanie nimodypiny i nortryptyliny w stanie stacjonarnym prowadziło do niewielkiego zmniejszenia stężenia nimodypiny bez wpływu na stężenie nortryptyliny w osoczu.
Wpływ nimodypiny na inne leki
Leki przeciwnadciśnieniowe
Nimodypina może nasilać działanie hipotensyjne jednocześnie stosowanych leków przeciwnadciśnieniowych, takich jak np.:
- diuretyki
- beta-blokery
- Inhibitory ACE - antagoniści A1
- inne blokery kanału wapniowego
- α-blokery
- Inhibitory PDE5
- α-metylodopa
Jeśli takie powiązanie jest nieuniknione, wymagane jest szczególnie uważne monitorowanie pacjenta.
Zydowudyna
W badaniu na małpach jednoczesne dożylne podanie leku przeciw HIV, zydowudyny i nimodypiny w bolusie, spowodowało istotny wzrost AUC zydowudyny, ze znaczącym zmniejszeniem jej objętości dystrybucji i klirensu.
Interakcje z jedzeniem
Sok grejpfrutowy
Sok grejpfrutowy hamuje układ cytochromu P450 3A4. Jednoczesne przyjmowanie soku grejpfrutowego i diiprodipirydynowych blokerów kanału wapniowego zwiększa stężenie w osoczu i czas działania tych ostatnich, ze względu na zmniejszenie metabolizmu pierwszego przejścia lub klirensu, co może prowadzić do nasilenia działania hipotensyjnego nimodypiny. . Zjawisko to może utrzymywać się przez co najmniej 4 dni po ostatnim spożyciu soku grejpfrutowego, dlatego należy unikać spożywania grejpfruta lub soku grejpfrutowego podczas leczenia nimodypiną (patrz punkt 4.2).
Przypadki, w których interakcja nie została wyróżniona
Haloperidol
Jednoczesne podawanie nimodypiny w stanie stacjonarnym pacjentom długotrwale leczonym haloperidolem nie wykazało możliwości wzajemnych interakcji.
Jednoczesne podawanie doustne nimodypiny i diazepamu, digoksyny, glibenklamidu, indometacyny, ranitydyny i warfaryny nie wykazało żadnych potencjalnych wzajemnych interakcji.
04.6 Ciąża i laktacja
Ciąża
Nie ma odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet w ciąży.
Jeśli uważa się, że podawanie Nimotopu w czasie ciąży jest konieczne, należy dokładnie rozważyć oczekiwane korzyści i potencjalne zagrożenia w odniesieniu do ciężkości obrazu klinicznego.
Czas karmienia
Wykazano, że nimodypina i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego w stężeniu tego samego rzędu wielkości, co obecne w osoczu matki. Matkom zaleca się, aby nie karmiły piersią podczas przyjmowania leku.
Płodność
W pojedynczych przypadkach zapłodnienia in vitro blokery kanału wapniowego wiązano z odwracalnymi zmianami biochemicznymi w główce plemnika, co może prowadzić do upośledzenia funkcji plemników. Znaczenie tego odkrycia nie jest znane w przypadku leczenia krótkotrwałego.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Zasadniczo zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być osłabiona w związku z możliwym wystąpieniem zawrotów głowy.
Dodatkowo dla kropli doustnych Nimotop, roztwór:
Ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).
04.8 Działania niepożądane
W Tabeli 1 wymieniono działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu nimodypiny w badaniach klinicznych nimodypiny we wskazaniu „Zapobieganie i terapia niedokrwiennych deficytów neurologicznych związanych ze skurczem naczyń mózgowych wywołanym krwotokiem podpajęczynówkowym”, posortowane według kategorii częstości według CIOMS III ( w badania 703 pacjentów otrzymywało nimodypinę, a 692 placebo; w badaniach niekontrolowanych 2496 pacjentów otrzymywało nimodypinę; stan na 31 sierpnia 2005 r.).
W każdej klasie częstości działania niepożądane są zgłaszane w porządku malejącym według ciężkości.
Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100,
Tabela 1: Działania niepożądane leku zgłaszane u pacjentów w badaniach klinicznych w ramach wskazania „Zapobieganie i leczenie niedokrwiennych deficytów neurologicznych związanych ze skurczem naczyń mózgowych”.
W tabeli 2 wymieniono działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu nimodypiny w badaniach klinicznych nimodypiny we „wskazaniach”Leczenie niedokrwiennych deficytów neurologicznych (zaburzenia czynności mózgu u osób w podeszłym wieku, IBFO) i zgłoszonych po wprowadzeniu do obrotu, posortowanych według kategorii częstości według CIOMS III (w badaniach kontrolowanych placebo 1594 pacjentów otrzymywało nimodypinę, a 1558 placebo; w badaniach niekontrolowanych 8049 pacjentów było leczonych nimodypiną (stan na 20 października 2005).
W każdej klasie częstości działania niepożądane są zgłaszane w porządku malejącym według ciężkości.
Częstotliwości definiuje się następująco: często (≥ 1/100,
Tabela 2: Działania niepożądane leku zgłaszane u pacjentów w badaniach klinicznych Wskazanie „Leczenie niedokrwiennych deficytów neurologicznych (upośledzona funkcja mózgu u osób starszych, IBFO)”.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego są proszone o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania. „adres https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Przedawkowanie
Objawy zatrucia:
Ostre objawy przedawkowania, które należy wziąć pod uwagę, to: znaczne niedociśnienie, tachykardia lub bradykardia; zaburzenia żołądkowo-jelitowe i nudności.
Leczenie zatrucia
W przypadku ostrego przedawkowania należy natychmiast przerwać podawanie nimodypiny. Środki nadzwyczajne muszą mieć na celu wyeliminowanie objawów.
Płukanie żołądka z dodatkiem węgla aktywowanego można uznać za środek ratunkowy. W przypadku ciężkiego niedociśnienia można podać dożylnie dopaminę lub noradrenalinę. Ponieważ nie jest znane żadne specyficzne antidotum, leczenie zdarzeń niepożądanych powinno mieć na celu wyeliminowanie głównych objawów.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.
www.aifa.gov.it/responsabili
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: selektywny bloker kanału wapniowego, pochodna dihydropirydyny.
Kod ATC: C08CA06.
Nimodypina jest antagonistą wapnia należącym do klasy 1,4-dihydropirydyn, która różni się od innych antagonistów wapnia ze względu na znaczną selektywność działania w obszarze mózgowym.
Dzięki wysokiej lipofilności nimodypina z łatwością przenika przez barierę krew-mózg. W badaniach na zwierzętach wykazano, że nimodypina wiąże się z wysokim powinowactwem i selektywnością z kanałami Ca ++ typu L, blokując w ten sposób wewnątrzkomórkowy napływ wapnia przez błonę.
Nimodypina chroni neurony i stabilizuje ich funkcjonalność, wspomaga przepływ krwi w mózgu i zwiększa odporność na niedokrwienie poprzez działanie na receptory neuronalne i mózgowo-naczyniowe połączone z kanałami wapniowymi.
Uważa się, że w stanach patologicznych związanych ze zwiększeniem wewnątrzcytoplazmatycznego napływu wapnia do komórek nerwowych, na przykład podczas niedokrwienia mózgu, nimodypina poprawia stabilność i wydolność funkcjonalną tych elementów komórkowych.
Selektywna blokada kanałów wapniowych w niektórych obszarach mózgu, takich jak hipokamp i kora mózgowa, może prawdopodobnie wyjaśniać pozytywny wpływ nimodypiny na deficyty uczenia się i pamięci obserwowane w kilku modelach zwierzęcych.
Ten sam mechanizm molekularny prawdopodobnie leży u podstaw działania rozszerzającego naczynia krwionośne w mózgu i pobudzania przepływu krwi nimodypiny obserwowanego u zwierząt i ludzi.
Jego właściwości terapeutyczne związane są ze zdolnością do hamowania skurczu komórek mięśni gładkich indukowanego przez jony wapnia.
Stosując nimodypinę można zapobiec lub usunąć skurcz naczyń wywołany in vitro przez różne substancje wazoaktywne (takie jak serotonina, prostaglandyny, histamina) oraz skurcz naczyń spowodowany przez krew lub produkty jej rozkładu.Nimodypina wywiera również działanie neuro- i psychofarmakologiczne. Wykazano, że nimodypina rozszerza naczynia mózgowe i zwiększa przepływ krwi w mózgu, który jest zwykle bardziej konsekwentnie zwiększany w uszkodzonych i niedokrwionych obszarach mózgu niż w obszarach zdrowych. nie prowadzą do zjawiska kradzieży.Dzięki zastosowaniu nimodypiny uzyskuje się znaczne zmniejszenie niedokrwiennych deficytów neurologicznych i śmiertelności po skurczu naczyń spowodowanym krwotokiem podpajęczynówkowym pochodzenia tętniakowego.
Poprawa jest znacząca tylko u pacjentów z krwotokiem podpajęczynówkowym, skurczem naczyń mózgowych. Stężenia nimodypiny do 12,5 ng/ml wykryto w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów leczonych z powodu krwotoku podpajęczynówkowego.
Wykazano klinicznie, że nimodypina poprawia zaburzenia pamięci i koncentracji u pacjentów z zaburzeniami czynności mózgu.
Korzystny wpływ mają również na inne typowe objawy, o czym świadczy ocena ogólnego wrażenia klinicznego, ocena poszczególnych zaburzeń, obserwacja zachowania i testy psychometryczne.
05.2 „Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Substancja czynna nimodypina podawana doustnie wchłania się praktycznie całkowicie.
Niezmieniona substancja czynna i jej metabolity pierwszego przejścia są wykrywane w osoczu już po 10-15 minutach od zażycia tabletki.
Po wielokrotnych dawkach doustnych (3 x 30 mg/dobę) maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) u osób w podeszłym wieku wynosi 7,3-43,2 ng/ml i jest osiągane po 0,6-1,6 h (tmax).
Pojedyncze dawki 30 mg i 60 mg u młodych osób osiągają średnie maksymalne stężenie w osoczu odpowiednio 16 8 ng/ml i 31 12 ng/ml.
Maksymalne stężenie w osoczu i pole pod krzywą stężenie/czas zwiększają dawkę proporcjonalnie do maksymalnej badanej dawki (90 mg).
Średnie stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym wynoszące 17,6–26,6 ng/ml są osiągane po podaniu dożylnym. ciągła 0,03 ng/kg/h. Po dożylnym bolusie Stężenie nimodypiny w osoczu zmniejsza się dwufazowo, z okresem półtrwania wynoszącym 5-10 minut i około 60 minut. Obliczona objętość dystrybucji (Vss w modelu dwukompartmentowym) dla i.v. wyniki 0,9 – 1,6 l/kg masy ciała. Całkowity klirens układowy wynosi 0,6 – 1,9 l/h/kg.
Wiązanie i dystrybucja białek
Nimodypina wiąże się z białkami osocza w 97-99%.
U zwierząt doświadczalnych, którym podawano nimodypinę znakowaną 14C, radioaktywność przekracza barierę łożyskową.
Podobny rozkład występuje prawdopodobnie również u kobiet, chociaż brak jest dowodów eksperymentalnych w tym zakresie.
U szczurów nimodypina i (lub) jej metabolity występują w mleku w znacznie wyższym stężeniu niż w osoczu matki. U kobiet niezmieniony lek pojawia się w mleku w stężeniach tego samego rzędu wielkości, co w osoczu matki.
Po podaniu doustnym i dożylnym nimodypinę można podawać w płynie mózgowo-rdzeniowym w stężeniu równym około 0,5% stężenia w osoczu.
Odpowiadają one w przybliżeniu stężeniu wolnej substancji czynnej w osoczu.
Metabolizm, eliminacja i wydalanie
Metabolizm nimodypiny odbywa się poprzez układ cytochromu P450 3A4, głównie poprzez odwodornienie pierścienia dihydropirydynowego i oksydacyjną deestryfikację estru, co wraz z hydroksylacją grup etylowych 2 i 6 oraz glukuronidacją stanowi jeden z dalszych ważnych etapów metabolicznych.
Trzy główne metabolity pojawiające się w osoczu wykazują terapeutycznie nieistotną lub zerową „aktywność resztkową”.
Skutki indukcji i hamowania enzymów wątrobowych są nieznane. U ludzi około 50% metabolitów jest wydalane przez nerki, a 30% z żółcią.
Kinetyka eliminacji jest liniowa. Okres półtrwania nimodypiny wynosi od 1,1 do 1,7 h. Końcowy okres półtrwania wynoszący 5-10 godzin nie ma znaczenia przy określaniu odstępu między dawkami.
Krzywe średniego stężenia nimodypiny w osoczu po doustnym podaniu 30 mg w postaci tabletek oraz po podaniu dożylnym. 0,015 mg/kg przez 1 godzinę (n = 24 ochotników w podeszłym wieku).
Biodostępność
Po odpowiednim metabolizmie pierwszego przejścia (około 85-95%), bezwzględna biodostępność wynosi 5-15%.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, oparte na konwencjonalnych badaniach farmakologia bezpieczeństwa, toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność, potencjał rakotwórczy, toksyczność reprodukcyjna. U szczurów dawki 30 mg/kg/dobę lub wyższe, podawane w czasie ciąży, hamowały wzrost płodu, powodując spadek masy płodu. Dawka 100 mg/kg/dobę była śmiertelna dla płodu. Nie było dowodów na teratogenność. U królików nie zaobserwowano embriotoksyczności i teratogenności do dawki 10 mg/kg/dobę. W badaniach okołopoporodowych na szczurach śmiertelność i opóźnienie rozwoju fizycznego obserwowano przy dawkach 10 mg/kg/dobę lub większych. Wyniki te nie zostały potwierdzone w kolejnych badaniach.
Toksyczność ostra
Tabela 3
Różnica pomiędzy wartościami LD50 po podaniu doustnym i dożylnym wskazuje, jak po podaniu dużych dawek preparatu zawiesiny doustnej wchłanianie składnika aktywnego jest niepełne lub opóźnione.
Objawy zatrucia po podaniu doustnym obserwowano tylko u myszy i szczurów i objawiały się one łagodną sinicą, znacznym zmniejszeniem motoryki i dusznością.
Po podaniu dożylnym objawy zatrucia związane z napadami toniczno-klonicznymi obserwowano u wszystkich badanych gatunków.
Badania tolerancji podprzewlekłej
Badania przeprowadzone na psach przy doustnej dawce 10 mg/kg skutkowały zmniejszeniem masy ciała, zmniejszeniem hematokrytu, hemoglobiny i erytrocytów; zwiększona częstość akcji serca i zmiany ciśnienia krwi.
Badania tolerancji przewlekłej
Dawki doustne do około 90 mg/kg/dzień przez dwa lata były dobrze tolerowane przez myszy.
W rocznym badaniu na psach badano ogólnoustrojową tolerancję nimodypiny w dawkach do 6,25 mg/kg/dobę.
Stwierdzono, że dawki do 2,5 mg/kg są nieszkodliwe, natomiast 6,25 mg/kg powodowały zmiany elektrokardiograficzne z powodu zaburzeń przepływu krwi w mięśniu sercowym. Jednak przy tej dawce nie stwierdzono sercowych zmian histopatologicznych.
Badania toksyczności reprodukcyjnej
Badania płodności u szczurów
Dawki do 30 mg/kg/dobę nie wpływały na płodność samców i samic szczurów oraz kolejnych pokoleń.
Badania embriotoksyczne
Podanie samicom szczura 10 mg/kg/dobę podczas embriogenezy nie wykazywało żadnych szkodliwych skutków, natomiast dawki 30 mg/kg/dobę i więcej hamowały wzrost, wywołując zmniejszoną masę płodu, a przy dawce 100 mg/kg/dobę indukowały wzrost liczby zgonów embrionów wewnątrzmacicznych.
Badania embriotoksyczności przeprowadzone na królikach z zastosowaniem dawek doustnych do 10 mg/kg/dobę nie wykazały żadnego działania teratogennego ani embriotoksycznego.
Rozwój okołoporodowy i poporodowy u szczurów
W celu oceny rozwoju okołoporodowego i poporodowego przeprowadzono badania na szczurach z dawkami do 30 mg/kg/dobę.
W badaniu z zastosowaniem dawki 10 mg/kg/dobę i więcej zaobserwowano wzrost śmiertelności okołoporodowej i poporodowej oraz opóźniony rozwój fizyczny. Wyniki te nie zostały potwierdzone w kolejnych badaniach.
Szczegółowe badania tolerancji
Karcynogeneza
W badaniu życia szczurów, którym przez 2 lata podawano dawki do 1800 części na milion (około 90 mg/kg/dzień) w paszy, nie wykazano potencjału onkogennego.
Podobne wyniki uzyskano u myszy leczonych przez 21 miesięcy w długoterminowym badaniu z 500 mg / kg / dzień doustnie.
Mutageneza
Nimodypina została zwalidowana w licznych badaniach mutagenności, które nie wykazały znaczących skutków mutagennych, indukcji genów i mutacji chromosomowych.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Tabletki powlekane
Celuloza mikrogranulkowa Powidon Krospowidon Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Hypromeloza Makrogol 4000 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172)
Krople doustne, roztwór
uwodorniony wielowodorotlenowy olej rycynowy, alkohol etylowy
06.2 Niekompatybilność
Nieznane.
06.3 Okres ważności
Tabletki powlekane: 5 lat.
Krople doustne, roztwór: 5 lat.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Tabletki powlekane: Ten lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania
Krople doustne, roztwór: chronić przed światłem / nie przechowywać w lodówce
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Tabletki:
36 tabletek
Blistry PVC / aluminium lub PVC-PVDC / aluminium lub PP
Krople doustne, roztwór:
krople doustne, roztwór: Butelka 25 ml Brązowa szklana butelka z zakrętką i szklanym zakraplaczem
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Brak specjalnych instrukcji
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Bayer SpA - Viale Certosa 130 - Mediolan
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
NIMOTOP 30 mg tabletki powlekane
AIC 026403016
NIMOTOP 30 mg / 0,75 ml krople doustne, roztwór
AIC 026403055
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Pierwsza autoryzacja: 27.07.87 (na rynku od października 1987)
Odnowienie autoryzacji: czerwiec 2010