Biotransformacja: reakcje fazy II

Reakcje FAZY 2 to wszystkie te, które powodują nieaktywność leku. Aby lek był bardziej hydrofilowy, potrzebujesz energii w postaci ATP. Energia jest potrzebna, ponieważ do leku dodawana jest znacznie większa cząsteczka steryczna, co sprawia, że związek jest bardziej hydrofilowy, nieaktywny i łatwo eliminowany z naszego organizmu.
Główne reakcje to:

KONUIGACJA GLUKURONU (UDP-glukuronylotransferaza)
GLIKOZYLACJA (UDP-glikozylotransferaza)
METYLACJA (metylotransferaza)
SIARCZENIE (sulfotransferaza)
ACETYLACJA (acetylotransferaza)
KONIUGACJA Z GLUTATIONEM (glutation-S-transferaza)
KONIUGACJA Z AMINOKWASAMI
KONIUGACJA Z KWASAMI TŁUSZCZOWYMI

Enzymy katalizujące te reakcje w fazie 2 to transferazy, które są zlokalizowane głównie w mikrosomach wątroby i cytozolu. Wszystkie reakcje koniugacji dają nieaktywne związki, ale nie zawsze jest to prawdą. Czasami reakcje inaktywacji mogą prowadzić do powstania związków, które są znacznie bardziej aktywne niż cząsteczki wyjściowe. Oto przykład glukuronowego metabolitu morfiny, który ma silniejsze działanie przeciwbólowe niż sama nieskoniugowana morfina.Początkowo reakcje koniugacji uważano za prawdziwą drogę detoksykacji, ale z tego powodu bardzo szybko porzucono ten pomysł. Właśnie dlatego, że czasami te reakcje nie całkowicie dezaktywować lek.
Istnieje związek, który wraz z koniugacją generuje toksyczne metabolity, które wpływają głównie na wątrobę. Związek wzięty jako przykład jest lekiem szeroko stosowanym przez całą populację i jest „ACETAMINOFENEM (Ac).” Acetaminofen lub paracetamol są powszechnie znane jako Tachipirina®. Jeśli paracetamol zostanie spożyty w stężeniu nieco wyższym niż wskazana dawka, może spowodować uszkodzenie wątroby. Tachipirina® jest w większości metabolizowana przez sprzęganie z kwasem glukuronowym; „inna niewielka część jest metabolizowana przez sprzęganie z siarką (wprowadzanie grup siarczanowych). 95% całego paracetamolu wprowadzonego do naszego organizmu jest metabolizowane przez te dwie koniugacje. Pozostałe 5% paracetamolu - które nie następuje po dwóch sprzęgnięciach - ulega Reakcje FAZY 1, a więc utlenianie za pośrednictwem cytochromu P450. Te 5% prowadzi do powstania wysoce reaktywnego i niestabilnego związku elektrofilowego. Będąc elektrofilem, będzie musiał reagować z nukleofilem, którym w tym przypadku jest GSH (glutation); dzięki tej interakcji paracetamol staje się nieaktywny i eliminowany.W przypadku przekroczenia dawki terapeutycznej metody koniugacji przestają wystarczać do inaktywacji wprowadzonego paracetamolu. Jeśli dawka Tachipirina® jest nadmierna, system GSH nie jest zatem w stanie dezaktywować całego paracetamolu; w konsekwencji, aby przezwyciężyć ten problem, paracetamol będzie musiał szukać nukleofilów w innych komórkach, z którymi zareaguje w celu uzyskania inaktywacji.Komórki dotknięte paracetamolem to głównie komórki wątroby, spowodowane uszkodzeniem prowadzi do procesu martwiczego.
Podsumowując pojęcia, możemy powiedzieć, że przy zażyciu normalnej ilości paracetamolu nasz organizm jest w stanie go unieszkodliwić poprzez system GSH, bez problemu i bez uszkodzeń. Jeśli natomiast dawka paracetamolu jest nadmierna, organizm nie jest już w stanie unieczynnić go przez system GSH, paracetamol wejdzie wówczas w reakcję ze składnikami białkowymi komórek wątroby, powodując w ten sposób martwicę komórek.

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA METABOLIZM LEKU

Tempo metabolizmu nie zawsze jest takie samo, ale zmienia się w zależności od kilku czynników. Tymi czynnikami mogą być:

Wiek
Seks
Gatunek
Czynniki genetyczne
Zanieczyszczenia dietetyczne i środowiskowe
Interakcje leków
Patologie

WIEK
U osoby starszej, w porównaniu z osobą młodą, następuje zmniejszenie zdolności metabolizowania leku, dlatego u osób starszych lek pozostaje w obiegu znacznie dłużej.Wszystko to dlatego, że u osoby starszej występuje „niewydolność nerek, a więc spowolnił eliminację. U dziecka układy enzymatyczne nie są jeszcze w pełni rozwinięte, więc metabolizm jest bardzo wolny (np. żółtaczka jądrowa bilirubiny).

SEKS
U mężczyzn metabolizm leków jest znacznie szybszy niż u kobiet.Tę różnicę zauważono w metabolizmie etanolu (alkoholu), BZD (benzodiazepin) i salicylanów.Mężczyzna ma szybszy metabolizm ze względu na obecność hormonów androgenów. U samców szczura tempo metabolizmu jest szybsze niż u samicy szczura.

GATUNEK
Różne gatunki mają różne tempo metabolizmu, więc możemy powiedzieć, że gatunek ma również wpływ na tempo metabolizmu.

CZYNNIKI GENETYCZNE
Czynniki genetyczne wpływają również na metabolizm leków. Znaczna część populacji z przyczyn genetycznych jest zdefiniowana powolna acetylacja, więc acetyl leki bardzo powoli. Dzięki znacznie wolniejszej acetylacji leku dłużej pozostanie on we krwi, a raczej dłużej będzie trwał efekt działania leku.

DIETA I ZANIECZYSZCZENIA
Przy diecie ubogiej w białko i ubogiej w różne pierwiastki następuje zmniejszenie aktywności metabolicznej naszego organizmu.Niektóre warzywa (rodzina kapusty), grillowane mięso (wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne lub WWA), dym papierosowy i zanieczyszczenia powodują indukcję enzymatyczną.

Redukcja metaboliczna to wpływanie na metabolizm leków, ale także zmniejszanie metabolizmu wszystkich tych toksycznych substancji, które mogą wejść w kontakt z naszym organizmem.

PATOLOGIE

Choroby ostre lub przewlekłe (zapalenie wątroby, marskość i rak wątroby) powodują „zmianę funkcji wątroby.