Składniki aktywne: Trastuzumab
Herceptin 150 mg proszek do sporządzania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji
Ulotki informacyjne Herceptin są dostępne dla wielkości opakowań:- Herceptin 150 mg proszek do sporządzania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji
- Herceptin 600 mg roztwór do wstrzykiwań w fiolce
- Herceptin 600 mg roztwór do wstrzykiwań przez urządzenie do podawania
Dlaczego stosuje się Herceptin? Po co to jest?
Herceptin zawiera substancję czynną trastuzumab, który jest przeciwciałem monoklonalnym. Przeciwciała monoklonalne wiążą się ze specyficznymi białkami lub antygenami. Trastuzumab jest przeznaczony do selektywnego wiązania się z antygenem zwanym receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2). HER2 występuje w dużych ilościach na powierzchni niektórych komórek nowotworowych, stymulując ich wzrost. Kiedy Herceptin wiąże się z HER2, zatrzymuje wzrost tych komórek i powoduje ich śmierć.
Lekarz może przepisać Herceptin w leczeniu raka piersi i żołądka, jeśli:
- Masz raka piersi we wczesnym stadium z wysokim poziomem białka zwanego HER2.
- Masz raka piersi z przerzutami (rak piersi, który rozprzestrzenił się daleko od pierwotnego raka) z wysokim poziomem HER2. Herceptin może być przepisany w skojarzeniu z chemioterapeutykami paklitakselem lub docetakselem jako pierwszy lek na przerzutowego raka piersi lub może być przepisany samodzielnie, jeśli inne metody leczenia okazały się nieskuteczne. Jest również stosowany w skojarzeniu z lekami zwanymi inhibitorami aromatazy w leczeniu pacjentów z wysokim poziomem HER2 i przerzutowym rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych (rak wrażliwy na obecność żeńskich hormonów płciowych).
- Masz przerzutowego raka żołądka z wysokim poziomem HER2 w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi kapecytabiną lub 5-fluorouracylem i cisplatyną.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować produktu Herceptin
Nie stosować leku Herceptin, jeśli:
- pacjent ma uczulenie na trastuzumab, białka mysie (mysie) lub którykolwiek z pozostałych składników.
- masz poważne problemy z oddychaniem w spoczynku z powodu raka lub jeśli potrzebujesz leczenia tlenem.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed przyjęciem leku Herceptin
Twój lekarz będzie ściśle nadzorował terapię.
Badania kardiologiczne
Leczenie lekiem Herceptin podawanym samodzielnie lub z taksanami może wpływać na serce, zwłaszcza jeśli pacjent przyjmował już „antracykliny (taksany i antracykliny to dwa inne rodzaje leków stosowanych w leczeniu raka). Dlatego najpierw zostanie sprawdzona czynność serca. (co trzy miesiące) i po (do dwóch do pięciu lat) leczeniu lekiem Herceptin Jeśli u pacjenta wystąpią objawy niewydolności serca (tj. serce nie pompuje prawidłowo krwi), może być konieczne przerwanie stosowania leku Herceptin.
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Herceptin należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką, jeśli:
- jeśli pacjent miał niewydolność serca, chorobę wieńcową, chorobę zastawkową serca (szmery serca), wysokie ciśnienie krwi, przyjmował lub obecnie przyjmuje jakiekolwiek leki stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi.
- przyjmował lub obecnie przyjmuje lek o nazwie doksorubicyna lub epirubicyna (leki stosowane w leczeniu raka). Leki te (lub jakakolwiek inna antracyklina) mogą uszkadzać mięsień sercowy i zwiększać ryzyko wystąpienia problemów z sercem podczas przyjmowania leku Herceptin.
- cierpisz na duszność, szczególnie jeśli obecnie przyjmujesz taksan. Herceptin może powodować trudności w oddychaniu, zwłaszcza przy pierwszym podaniu. Może to być poważniejsze, jeśli już cierpisz na duszność. Bardzo rzadko pacjenci z ciężkimi trudnościami w oddychaniu przed leczeniem umierali, gdy otrzymywali Herceptin.
- kiedykolwiek otrzymywali inne leczenie raka.
Jeśli pacjent otrzymuje lek Herceptin w skojarzeniu z jakimikolwiek innymi lekami stosowanymi w leczeniu raka, takimi jak paklitaksel, docetaksel, inhibitor aromatazy, kapecytabina, 5-fluorouracyl lub cisplatyna, należy również zapoznać się z ulotką dla pacjenta tych leków.
Dzieci i młodzież
Herceptin nie jest zalecany w wieku poniżej 18 lat.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie leku Herceptin
Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować jakiekolwiek inne leki.
Usunięcie Herceptin z organizmu może potrwać do 7 miesięcy. Dlatego należy poinformować lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę o przyjmowaniu leku Herceptin, jeśli w ciągu 7 miesięcy od zakończenia leczenia pacjent zacznie przyjmować nowe leki.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża
- Jeśli pacjentka jest w ciąży, podejrzewa, że może być w ciąży lub planuje zajść w ciążę, powinna poinformować o tym lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę przed przyjęciem tego leku.
- Należy stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia lekiem Herceptin i przez co najmniej 7 miesięcy po zakończeniu leczenia.
- Lekarz omówi z pacjentką ryzyko i korzyści związane ze stosowaniem leku Herceptin w czasie ciąży.W rzadkich przypadkach u kobiet w ciąży leczonych lekiem Herceptin obserwowano zmniejszenie ilości płynu (owodniowego) otaczającego rozwijające się dziecko w macicy. Ten stan może być szkodliwy dla dziecka w macicy i jest związany z niepełnym dojrzewaniem płuc, co skutkowało śmiercią płodu.
Czas karmienia
Nie należy karmić piersią podczas przyjmowania leku Herceptin i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku Herceptin, ponieważ Herceptin może przenikać do dziecka z mlekiem matki.Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty.
Prowadzenie i używanie maszyn
Nie wiadomo, czy Herceptin wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeśli jednak wystąpią objawy, takie jak dreszcze lub gorączka, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, dopóki objawy te nie ustąpią.
Dawkowanie i sposób użycia Jak stosować Herceptin: Dawkowanie
Przed rozpoczęciem leczenia lekarz określi ilość HER2 w guzie. Tylko pacjenci z podwyższonym poziomem HER2 będą leczeni Herceptinem. Herceptin powinien być podawany wyłącznie przez lekarza lub pielęgniarkę. Lekarz zaleci odpowiednią dawkę i schemat leczenia. Dawka leku Herceptin zależy od masy ciała.
Istnieją dwa różne rodzaje (preparaty) Herceptin:
- jeden podaje się w infuzji do żyły (infuzja dożylna)
- drugi podaje się we wstrzyknięciu pod skórę (wstrzyknięcie podskórne).
Ważne jest, aby sprawdzić etykietę produktu, aby upewnić się, że podawana jest prawidłowa postać zalecona przez lekarza.Formuła dożylna produktu Herceptin nie jest przeznaczona do podawania podskórnego i należy ją podawać wyłącznie we wstrzyknięciu dożylnym.
Herceptin w postaci dożylnej podaje się we wlewie dożylnym („kroplówce”) bezpośrednio do żył. Pierwszą dawkę leku podaje się w ciągu 90 minut, a podczas podawania leku pacjent będzie obserwowany przez pracownika służby zdrowia w przypadku wystąpienia jakichkolwiek Jeśli pierwsza dawka jest dobrze tolerowana, kolejne dawki można podawać w ciągu 30 minut (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności"). Liczba otrzymanych infuzji będzie zależeć od odpowiedzi pacjenta na leczenie. Lekarz zaleci przedyskutuj to z nią.
U pacjentek z wczesnym rakiem piersi, rakiem piersi z przerzutami i rakiem żołądka z przerzutami, Herceptin podaje się co 3 tygodnie. Herceptin można również podawać raz w tygodniu w leczeniu przerzutowego raka piersi.
W celu uniknięcia błędów w leczeniu ważne jest, aby sprawdzić etykiety fiolek, aby upewnić się, że przygotowywanym i podawanym lekiem jest Herceptin (trastuzumab), a nie trastuzumab emtanzyna.
Przedawkowanie Co zrobić, jeśli pacjent przyjął zbyt dużą dawkę leku Herceptin
Nie są znane żadne skutki przedawkowania produktu Herceptin.
Przerwanie stosowania leku Herceptin
Nie należy przerywać przyjmowania tego leku bez uprzedniej konsultacji z lekarzem.Wszystkie dawki należy przyjmować we właściwym czasie co tydzień lub co trzy tygodnie (w zależności od harmonogramu dawkowania).To pomaga lekowi działać jak najlepiej.
Usunięcie Herceptin z organizmu może potrwać do 7 miesięcy. Dlatego lekarz może zdecydować o kontynuacji monitorowania czynności serca nawet po zakończeniu leczenia.
W razie jakichkolwiek dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne leku Herceptin?
Jak każdy lek, Herceptin może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Niektóre z tych działań niepożądanych mogą być poważne i wymagać hospitalizacji.
Podczas infuzji produktu Herceptin mogą wystąpić takie reakcje, jak dreszcze, gorączka i inne objawy grypopodobne.Działania te są bardzo częste (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób).Inne objawy związane z infuzją to: nudności, wymioty, ból, rozrost mięśni napięcie i drżenie, ból głowy, zawroty głowy, trudności w oddychaniu, świszczący oddech, wysokie lub niskie ciśnienie krwi, zaburzenia rytmu serca (kołatanie serca, szybkie lub nieregularne bicie serca), obrzęk twarzy lub warg, wysypka skórna i uczucie zmęczenia. Niektóre z tych objawów mogą być ciężkie, a niektórzy pacjenci zmarli (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).
Działania te występują głównie podczas pierwszego wlewu dożylnego („kroplówki” do żyły) oraz w ciągu pierwszych kilku godzin po rozpoczęciu wlewu. Są one na ogół tymczasowe. Podczas infuzji i przez co najmniej sześć godzin po rozpoczęciu pierwszej infuzji i przez dwie godziny po rozpoczęciu innych infuzji pacjent będzie monitorowany przez personel medyczny.Jeśli wystąpi reakcja, infuzja zostanie spowolniona lub zatrzymana i pacjent może otrzymać zabieg przeciwdziałający niepożądanym skutkom. Infuzję można kontynuować po ustąpieniu objawów.
Czasami objawy pojawiają się po ponad sześciu godzinach od rozpoczęcia infuzji. Jeśli tak się stanie, natychmiast skontaktuj się z lekarzem. Czasami objawy mogą ulec poprawie, a następnie nasilić się później.
Inne działania niepożądane mogą wystąpić w dowolnym momencie leczenia lekiem Herceptin, nie tylko w związku z infuzją.Problemy z sercem mogą czasami wystąpić podczas leczenia i sporadycznie po jego zakończeniu i mogą być poważne.Obejmują one osłabienie krwi. prowadzić do niewydolności serca, zapalenia (obrzęk, zaczerwienienie, ciepło i ból) wyściółki serca i zaburzeń rytmu serca. Może to prowadzić do takich objawów, jak:
- duszność (nawet w nocy),
- kaszel,
- zatrzymanie płynów (obrzęk) w nogach lub rękach,
- kołatanie serca (szybkie lub nieregularne bicie serca).
Podczas leczenia lekarz będzie regularnie monitorował czynność serca, ale należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli zauważy się którykolwiek z powyższych objawów.
Jeśli po zakończeniu leczenia lekiem Herceptin wystąpi którykolwiek z powyższych objawów, należy zgłosić się do lekarza i poinformować go o poprzednim leczeniu lekiem Herceptin.
Bardzo częste działania niepożądane leku Herceptin (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
- infekcje
- biegunka
- zaparcie
- oparzenia klatki piersiowej (niestrawność)
- słabość
- wysypka na skórze
- ból w klatce piersiowej
- ból brzucha
- ból stawu
- mała liczba czerwonych krwinek i białych krwinek (które pomagają zwalczać infekcje), czasami z towarzyszącą gorączką
- ból mięśni
- zapalenie spojówek
- nadmierne łzawienie
- krwotok z nosa
- katar
- wypadanie włosów
- drżenie
- uderzenia gorąca
- zawroty głowy
- problemy z paznokciami
- utrata wagi
- utrata apetytu
- bezsenność (bezsenność)
- Zmieniony smak
- Mała liczba płytek krwi
- drętwienie lub mrowienie palców rąk i nóg
- Zaczerwienienie, obrzęk lub pęcherze w jamie ustnej i (lub) gardle
- Ból, obrzęk, zaczerwienienie lub drętwienie dłoni i/lub stóp
Częste działania niepożądane leku Herceptin (mogą wystąpić u 1 na 10 osób):
- reakcje alergiczne
- suchość w ustach i skórze
- infekcje gardła
- suche oczy
- infekcje pęcherza i skóry
- wyzysk
- Półpasiec
- zmęczenie i złe samopoczucie
- zapalenie zatok
- był zaniepokojony
- zapalenie trzustki lub wątroby
- depresja
- zaburzenia nerek
- zmiany w myśleniu
- zwiększone napięcie lub napięcie mięśni (hipertonia)
- astma
- ból ramion i/lub nóg
- zaburzenia płuc
- swędząca wysypka
- ból pleców
- senność
- ból szyi
- siniaki
- ból kości
- hemoroidy
- trądzik
- swędzenie
- kurcze nóg
Niezbyt częste działania niepożądane leku Herceptin mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób:
- głuchota
- wysypka z bąblami
Rzadkie działania niepożądane leku Herceptin: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób:
- słabość
- żółtaczka
- stan zapalny/bliznowacenie płuc
Inne działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu Herceptin: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych:
- nieprawidłowości lub zmiany w krzepliwości krwi
- reakcje anafilaktyczne
- wysoki poziom potasu
- obrzęk mózgu
- obrzęk lub krwawienie za oczami
- obrzęk błony serca
- wolne tętno
- zaszokować
- nieprawidłowy rytm serca
- Niewydolność oddechowa
- niewydolność oddechowa
- ostre nagromadzenie płynu w płucach
- ostre zwężenie dróg oddechowych
- nieprawidłowe obniżenie poziomu tlenu we krwi
- obrzęk gardła
- trudności w oddychaniu w pozycji leżącej
- uszkodzenie / niewydolność wątroby
- obrzęk twarzy, ust i gardła
- niewydolność nerek nieprawidłowe obniżenie poziomu płynów wokół dziecka w macicy
- niewydolność rozwoju płuc w macicy
- nieprawidłowy rozwój nerek w macicy
Niektóre z występujących działań niepożądanych mogą być spowodowane rakiem piersi. Jeśli pacjent otrzymuje Herceptin w skojarzeniu z chemioterapią, niektóre z tych działań niepożądanych mogą być również spowodowane chemioterapią.
W przypadku wystąpienia któregokolwiek z działań niepożądanych należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce.
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.Można również zgłaszać działania niepożądane bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. działania niepożądane, którym możesz pomóc dostarczyć więcej informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i etykiecie fiolki po EXP.Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).
Roztwory do infuzji należy użyć natychmiast po rozcieńczeniu. Nie stosować leku Herceptin, jeśli przed podaniem zauważy się jakiekolwiek cząstki lub zmiany koloru.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa, co pomoże chronić środowisko.
Skład i postać farmaceutyczna
Co zawiera lek Herceptin
- Substancją czynną jest trastuzumab. Każda fiolka zawiera 150 mg trastuzumabu, który należy rozpuścić w 7,2 ml wody do wstrzykiwań.Uzyskany roztwór zawiera około 21 mg/ml trastuzumabu.
- Pozostałe składniki to chlorowodorek L-histydyny, L-histydyna, α dwuwodzian, α-trehaloza, polisorbat 20.
Jak wygląda Herceptin i co zawiera opakowanie
Herceptin to proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji dostarczany w szklanej fiolce zamkniętej gumowym korkiem, zawierającej 150 mg trastuzumabu. Proszek jest białą do jasnożółtej liofilizowaną peletką. Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę z proszkiem.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
HERCEPTIN 150 MG PROSZEK DO SPORZĄDZANIA KONCENTRATU ROZTWORU DO INFUZJI
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Jedna fiolka zawiera 150 mg trastuzumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego IgG1, wytwarzanego przez hodowlę komórek ssaków (komórki jajnika chomika chińskiego) w zawiesinie, oczyszczonej metodą chromatografii powinowactwa i wymiany jonowej ze specyficznymi procedurami inaktywacji i usuwania wirusów.
Odtworzony roztwór Herceptin zawiera 21 mg/ml trastuzumabu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych (patrz punkt 6.1).
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.
Liofilizowany proszek o barwie od białej do jasnożółtej.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Rak piersi
Rak piersi z przerzutami
Herceptin jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi (MBC):
• w monoterapii w leczeniu pacjentów, którzy otrzymali co najmniej dwa schematy chemioterapii z powodu choroby przerzutowej. Wcześniej podana chemioterapia musiała zawierać co najmniej jedną antracyklinę i jeden taksan, chyba że pacjent nie nadaje się do takiego leczenia. Pacjenci z dodatnim receptorem hormonalnym musieli również nie zareagować na terapię hormonalną, chyba że pacjent nie nadaje się do takiego leczenia.
• w skojarzeniu z paklitakselem w leczeniu pacjentów, którzy nie otrzymywali chemioterapii z powodu choroby przerzutowej i dla których leczenie antracyklinami nie jest wskazane.
• w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu pacjentów, którzy nie otrzymywali chemioterapii z powodu choroby przerzutowej.
• w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy w leczeniu pacjentek po menopauzie z MBC z dodatnim receptorem hormonalnym, nieleczonych wcześniej trastuzumabem.
Rak piersi we wczesnym stadium
Herceptin jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim wczesnym rakiem piersi (EBC):
• po zabiegu chirurgicznym, chemioterapii (neoadiuwantowej lub adiuwantowej) i radioterapii (jeśli dotyczy) (patrz punkt 5.1)
• po chemioterapii uzupełniającej doksorubicyną i cyklofosfamidem w połączeniu z paklitakselem lub docetakselem.
• w połączeniu z chemioterapią adjuwantową z docetakselem i karboplatyną.
• w skojarzeniu z chemioterapią neoadiuwantową, a następnie uzupełniającą terapią Herceptin, w miejscowo zaawansowanej chorobie (w tym postaci zapalnej) lub w guzach o średnicy > 2 cm (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Herceptin powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami lub we wczesnym stadium, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 lub amplifikację genu HER2 określoną za pomocą dokładnego i zwalidowanego testu (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Rak żołądka z przerzutami
Herceptin w skojarzeniu z kapecytabiną lub 5-fluorouracylem i cisplatyną jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z gruczolakorakiem żołądka z przerzutami lub HER2-dodatnim połączeniem żołądkowo-przełykowym, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia przeciwnowotworowego z powodu choroby przerzutowej.
Herceptin należy podawać wyłącznie pacjentom z przerzutowym rakiem żołądka (MGC), u których guzy wykazują nadekspresję HER2, zdefiniowaną jako wynik IHC2+ i potwierdzoną wynikiem SISH lub FISH lub zdefiniowaną jako wynik IHC3+. Należy stosować dokładne i zwalidowane metody oznaczania (patrz punkty 4.4 i 5.1).
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Pomiar ekspresji HER2 jest obowiązkowy przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1) Leczenie produktem Herceptin powinien rozpoczynać wyłącznie lekarz doświadczony w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej (patrz punkt 4.4) i powinien być podawany wyłącznie przez pracownika służby zdrowia .
Ważne jest, aby sprawdzić etykietę leku, aby upewnić się, że pacjent otrzymuje właściwą postać (dożylnie lub podskórnie stałą dawkę) zgodnie z zaleceniami.Formuła dożylna produktu Herceptin nie jest przeznaczona do podawania podskórnego i należy ją podawać wyłącznie we wlewie dożylnym.
Zmiana z leczenia preparatem Herceptin w postaci dożylnej na leczenie preparatem Herceptin w postaci podskórnej i na odwrót, podawana co trzy tygodnie (q3w), była badana w badaniu MO22982 (patrz punkt 4.8).
Aby uniknąć błędów w leczeniu, ważne jest, aby sprawdzić etykiety fiolek, aby upewnić się, że lek, który przygotowujesz i podajesz, to Herceptin (trastuzumab), a nie Kadcyla (trastuzumab emtanzyna).
Dawkowanie
Rak piersi z przerzutami
Administracja co trzy tygodnie
Zalecana początkowa dawka nasycająca to 8 mg/kg masy ciała. Zalecana dawka podtrzymująca w odstępach trzytygodniowych wynosi 6 mg/kg masy ciała, zaczynając trzy tygodnie po dawce nasycającej.
Cotygodniowa administracja
Zalecana początkowa dawka nasycająca produktu Herceptin wynosi 4 mg/kg masy ciała. Zalecana tygodniowa dawka podtrzymująca produktu Herceptin wynosi 2 mg/kg masy ciała, zaczynając tydzień po dawce nasycającej.
Podawanie w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem
W kluczowych badaniach (H0648g, M77001) paklitaksel lub docetaksel podawano dzień po pierwszej dawce produktu Herceptin (dawka znajduje się w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) paklitakselu lub docetakselu) i bezpośrednio po kolejnych dawkach produktu Herceptin, jeśli poprzednie Dawka Herceptin była dobrze tolerowana.
Podawanie w połączeniu z inhibitorem aromatazy
W głównym badaniu (BO16216) Herceptin i anastrozol podawano od 1. dnia. Nie było ograniczeń czasu podawania produktu Herceptin i anastrozolu (dawkowanie można znaleźć w ChPL anastrozolu lub innych inhibitorów aromatazy).
Rak piersi we wczesnym stadium
Administracja co trzy tygodnie i co tydzień
Przy podawaniu trzy razy w tygodniu zalecana początkowa dawka nasycająca produktu Herceptin wynosi 8 mg/kg masy ciała. Zalecana dawka podtrzymująca produktu Herceptin w trzytygodniowych odstępach wynosi 6 mg/kg masy ciała, począwszy od trzech tygodni po dawce nasycającej.
W podawaniu cotygodniowym (początkowa dawka nasycająca 4 mg/kg, a następnie 2 mg/kg raz w tygodniu) jednocześnie z paklitakselem po chemioterapii doksorubicyną i cyklofosfamidem.
Patrz punkt 5.1 dla dawki chemioterapii skojarzonej.
Rak żołądka z przerzutami
Administracja co trzy tygodnie
Zalecana początkowa dawka nasycająca to 8 mg/kg masy ciała. Zalecana dawka podtrzymująca w odstępach trzytygodniowych wynosi 6 mg/kg masy ciała, zaczynając trzy tygodnie po dawce nasycającej.
Rak piersi z przerzutami i we wczesnym stadium oraz rak żołądka z przerzutami
Czas trwania leczenia
Pacjenci z rakiem piersi z przerzutami lub rakiem żołądka z przerzutami powinni być leczeni produktem Herceptin do progresji choroby. Pacjentki z wczesnym rakiem piersi powinny być leczone produktem Herceptin przez 1 rok lub do czasu wystąpienia nawrotu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.Przedłużanie leczenia w EBC o ponad rok nie jest zalecane (patrz punkt 5.1).
Zmniejszenie dawki
W badaniach klinicznych nie dokonano zmniejszenia dawki produktu Herceptin. Pacjenci mogą kontynuować leczenie produktem Herceptin w okresach odwracalnej mielosupresji wywołanej chemioterapią, ale powinni być w tym okresie ściśle obserwowani pod kątem powikłań związanych z neutropenią. Aby zmniejszyć lub opóźnić dawkowanie, należy zapoznać się z ChPL paklitakselu, docetakselu lub inhibitora aromatazy.
Jeżeli odsetek frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) zmniejszy się o ≥ 10 punktów w stosunku do wartości wyjściowej i spadnie poniżej 50%, należy wstrzymać dawkowanie i powtórzyć ocenę LVEF w ciągu około 3 tygodni. Jeśli LVEF nie ulegnie poprawie lub ulegnie dalszemu zmniejszeniu lub jeśli rozwinie się objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF), należy poważnie rozważyć przerwanie leczenia produktem Herceptin, chyba że korzyści dla danego pacjenta przewyższają ryzyko. Wszyscy ci pacjenci będą musieli zostać przebadani przez kardiologa i obserwowani przez pewien czas.
Pominięte dawki
Jeśli pacjent pominął dawkę produktu Herceptin przez tydzień lub krócej, należy jak najszybciej podać zwykłą dawkę podtrzymującą produktu Herceptin (co tydzień: 2 mg/kg, co 3 tygodnie: 6 mg/kg). Nie czekaj na kolejny zaplanowany cykl. Kolejne dawki podtrzymujące produktu Herceptin należy podawać 7 lub 21 dni później, w zależności od odpowiedniego schematu dawkowania: co tydzień lub co trzy tygodnie.
Jeśli pacjent pominął dawkę produktu Herceptin przez ponad tydzień, nową dawkę nasycającą produktu Herceptin należy podać po około 90 minutach (dawka tygodniowa: 4 mg/kg, dawka co 3 tygodnie: 8 mg/kg) jak najszybciej możliwy. Kolejne dawki podtrzymujące produktu Herceptin (podawanie cotygodniowe: 2 mg/kg, podawanie co 3 tygodnie: odpowiednio 6 mg/kg) należy podawać 7 lub 21 dni później, w zależności od odpowiedniego schematu dawkowania: co tydzień lub co trzy tygodnie.
Populacje szczególne
Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych w populacji osób w podeszłym wieku oraz u osób z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. W analizie farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono, aby wiek i zaburzenia czynności nerek wpływały na dostępność trastuzumabu.
Populacja pediatryczna
Nie ma wskazań do konkretnego zastosowania produktu Herceptin w populacji pediatrycznej.
Sposób podawania
Dawkę nasycającą produktu Herceptin należy podawać w 90-minutowej infuzji dożylnej. Nie podawać we wstrzyknięciu dożylnym lub bolusie dożylnym. Wlew dożylny produktu Herceptin powinien być podawany przez personel medyczny przeszkolony w leczeniu anafilaksji oraz w obecności sprzętu ratunkowego. Pacjentów należy obserwować przez co najmniej sześć godzin po rozpoczęciu pierwszego wlewu i przez dwie godziny po rozpoczęciu kolejnych wlewów pod kątem takich objawów, jak gorączka i dreszcze lub inne objawy związane z wlewem (patrz punkty 4.4 i 4.8. Objawy te mogą być kontrolowane poprzez zatrzymanie wlewu lub spowolnienie tempa. Infuzję można wznowić po ustąpieniu objawów.
Jeśli początkowa dawka nasycająca jest dobrze tolerowana, kolejne dawki można podawać w postaci 30-minutowej infuzji.
Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu Herceptin w postaci dożylnej przed podaniem, patrz punkt 6.6.
04.3 Przeciwwskazania
• Znana nadwrażliwość na trastuzumab, białka mysie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Pacjenci z ciężką dusznością spoczynkową z powodu powikłań zaawansowanych nowotworów złośliwych lub pacjenci wymagający uzupełniającej tlenoterapii.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
W celu poprawy identyfikowalności leków biologicznych nazwa handlowa i numer serii podawanego produktu muszą być wyraźnie odnotowane (lub zadeklarowane) w dokumentacji medycznej pacjenta.
Test na HER2 musi być wykonany w specjalistycznym laboratorium, które może zagwarantować odpowiednią walidację procedur analitycznych (patrz punkt 5.1).
Obecnie nie ma danych z badań klinicznych dotyczących ponownego leczenia pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali Herceptin w leczeniu uzupełniającym.
Dysfunkcja serca
Uwagi ogólne
Pacjenci leczeni produktem Herceptin są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju CHF (Klasa II-IV według Nowojorskie Stowarzyszenie Serca [NYHA]) lub bezobjawową dysfunkcję serca. Zdarzenia te obserwowano u pacjentów leczonych produktem Herceptin w monoterapii lub w terapii skojarzonej z paklitakselem lub docetakselem, szczególnie po chemioterapii antracyklinami (doksorubicyną lub epirubicyną). Ich nasilenie jest umiarkowane do ciężkiego i wiąże się ze zgonem (patrz punkt 4.8). Ponadto należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, m.in. nadciśnienie tętnicze, potwierdzona choroba wieńcowa, CHF, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) podeszły wiek.
Wszyscy kandydaci do leczenia Herceptinem, ale szczególnie pacjenci wcześniej narażeni na leczenie antracykliną i cyklofosfamidem (AC), powinni przejść podstawową ocenę stanu serca, w tym wywiad i badanie fizykalne, elektrokardiogram (EKG), echokardiogram i/lub wielobramkowy skan akwizycji (MUGA). lub MRI. Monitorowanie może pomóc w identyfikacji pacjentów, u których rozwinęła się dysfunkcja serca. Ocenę czynności serca, przeprowadzaną w sposób początkowy, należy powtarzać co 3 miesiące w trakcie leczenia i co 6 miesięcy po zakończeniu leczenia do 24 miesięcy po ostatnim podaniu produktu Herceptin.
Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej wszystkich dostępnych danych (patrz punkt 5.2), trastuzumab może pozostawać w krążeniu do 7 miesięcy po odstawieniu produktu Herceptin. Pacjenci otrzymujący antracykliny po zakończeniu leczenia produktem Herceptin mogą być narażeni na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności serca. Jeśli to możliwe, lekarze powinni unikać leczenia antracyklinami przez okres do 7 miesięcy po odstawieniu produktu Herceptin.W przypadku stosowania antracyklin należy ściśle monitorować czynność serca pacjenta.
Należy rozważyć formalną ocenę kardiologiczną u pacjentów, u których po wstępnym badaniu przesiewowym wystąpiły problemy kardiologiczne. U wszystkich pacjentów w trakcie leczenia należy monitorować czynność serca (np. co 12 tygodni). Monitorowanie może pomóc w identyfikacji pacjentów, u których rozwinęła się dysfunkcja serca. Pacjenci, u których rozwinie się bezobjawowa dysfunkcja serca, mogą odnieść korzyści z częstszego monitorowania (np. co 6-8 tygodni). W przypadku pacjentów, którzy zgłaszają utrzymujące się pogorszenie czynności lewej komory, ale pozostają bezobjawowi, lekarz powinien rozważyć przerwanie leczenia, jeśli nie zaobserwowano korzyści klinicznych z leczenia produktem Herceptin.
Bezpieczeństwo kontynuacji lub wznowienia leczenia produktem Herceptin u pacjentów z dysfunkcją serca nie zostało zbadane w badaniach prospektywnych.Jeśli LVEF zmniejszy się o ≥10 punktów w stosunku do wartości wyjściowej i spadnie poniżej 50%, dawkowanie należy zawiesić i ponownie ocenić LVEF w ciągu około 3 tygodni. Jeśli nie nastąpi dalsza poprawa lub pogorszenie lub rozwinie się objawowa CHF, należy poważnie rozważyć przerwanie leczenia produktem Herceptin, chyba że korzyści dla danego pacjenta przewyższają ryzyko.
Jeśli podczas leczenia produktem Herceptin wystąpi objawowa niewydolność serca, należy ją leczyć standardowymi lekami stosowanymi w CHF. U większości pacjentów, u których w kluczowych badaniach wystąpiła CHF lub bezobjawowa dysfunkcja serca, stan zdrowia poprawił się po standardowym leczeniu inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) lub antagonistą receptora angiotensyny (ARB) i beta-adrenolitykiem leczenie kontynuowało leczenie bez dalszych kardiologicznych zdarzeń klinicznych.
Rak piersi z przerzutami
Herceptin nie powinien być podawany jednocześnie z antracyklinami w kontekście MBC.
Pacjenci z MBC, którzy wcześniej otrzymywali antracykliny, są również narażeni na zaburzenia czynności serca podczas leczenia produktem Herceptin, chociaż ryzyko to jest mniejsze niż w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Herceptin i antracyklin.
Rak piersi we wczesnym stadium
U pacjentów z EBC ocenę kardiologiczną, przeprowadzaną w sposób początkowy, należy powtarzać co 3 miesiące w trakcie leczenia i co 6 miesięcy po zakończeniu leczenia, do 24 miesięcy po ostatnim podaniu produktu Herceptin. Dodatkowe monitorowanie jest zalecane u pacjentów otrzymujących chemioterapię opartą na antracyklinach i powinno odbywać się co roku przez okres do 5 lat po ostatnim podaniu produktu Herceptin lub dłużej, jeśli obserwuje się ciągłe zmniejszenie LVEF.
Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego (MI) w wywiadzie, dusznicą bolesną wymagającą leczenia, przebytą lub obecną CHF (klasa II-IV wg NYHA), kardiomiopatią LVEF, zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia, klinicznie istotną wadą zastawkową serca, niskim kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (kontrolowanym nadciśnieniem z głównych badań nad leczeniem uzupełniającym i neoadiuwantowym EBC dotyczącym leczenia produktem Herceptin. Dlatego nie można zalecać leczenia u tych pacjentów.
Leczenie uzupełniające
Produktu Herceptin nie należy podawać jednocześnie z antracyklinami w ramach leczenia uzupełniającego.
Zwiększoną częstość występowania objawowych i bezobjawowych incydentów sercowych u pacjentek z wczesnym rakiem piersi, gdy Herceptin podawano po chemioterapii opartej na antracyklinach, w porównaniu z podawaniem ze schematem docetakselu i karboplatyny nieantracyklinowej, była wyraźniejsza, gdy Herceptin podawano jednocześnie z taksanami niż w przypadku kolejnego podejmować właściwe kroki mediana wynosząca 5,5 roku (BCIRG006) u pacjentów otrzymujących Herceptin jednocześnie z taksanami po leczeniu antracykliną obserwowano utrzymujący się wzrost łącznej częstości objawowych incydentów sercowych lub LVEF o maksymalnie 2,37% w porównaniu do około 1 ” 1% w dwóch porównaniach ramiona (antracyklina plus cyklofosfamid, a następnie taksan i taksan, karboplatyna i Herceptin).
W czterech dużych badaniach przeprowadzonych w leczeniu uzupełniającym zidentyfikowano kardiologiczne czynniki ryzyka, w tym: starszy wiek (> 50 lat), niską LVEF (leki przeciwnadciśnieniowe. U pacjentów leczonych produktem Herceptin po zakończeniu chemioterapii uzupełniającej ryzyko dysfunkcji serca jest związane z większa skumulowana dawka antracyklin podana przed rozpoczęciem leczenia Herceptinem oraz wskaźnik masy ciała (BMI) >25 kg/m2.
Leczenie neoadiuwantowo-adiuwantowe
U pacjentów z EBC, którzy są kandydatami do leczenia neoadiuwantowego, produkt Herceptin należy podawać jednocześnie z antracyklinami wyłącznie u pacjentów nieleczonych wcześniej chemioterapią i tylko z niskimi dawkami antracyklin, tj. z maksymalną skumulowaną dawką doksorubicyny 180 mg/m2 lub epirubicyny 360 mg/m2.
Jeśli pacjenci otrzymywali jednocześnie pełny cykl antracyklin w małych dawkach i Herceptin w leczeniu neoadiuwantowym, po zabiegu nie należy podawać dalszej chemioterapii cytotoksycznej. W innych sytuacjach decyzja o konieczności dodatkowej chemioterapii cytotoksycznej musi być podjęta indywidualnie.
Do chwili obecnej doświadczenie dotyczące równoczesnego podawania trastuzumabu z niskimi dawkami antracyklin jest ograniczone do dwóch badań (MO16432 i BO22227).
W głównym badaniu MO16432 Herceptin podawano jednocześnie z chemioterapią neoadjuwantową, zawierającą trzy kursy doksorubicyny (skumulowana dawka 180 mg/m2).
Częstość występowania objawowej dysfunkcji serca wynosiła 1,7% w ramieniu zawierającym Herceptin.
Kluczowe badanie BO22227 zostało zaprojektowane w celu wykazania równoważności leczenia preparatem Herceptin w postaci podskórnej w porównaniu z postacią dożylną produktu Herceptin w oparciu o równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe, takie jak farmakokinetyka i skuteczność (odpowiednio: skrócenie trastuzumabu w cyklu 8 przed podaniem dawki i odsetek pCR w ostatecznym zabiegu chirurgicznym). ) (patrz punkt 5.1 ChPL produktu Herceptin w postaci podskórnej). W głównym badaniu BO22227 Herceptin podawano jednocześnie z chemioterapią neoadjuwantową zawierającą cztery kursy epirubicyny (skumulowana dawka 300 mg/m2); przy medianie obserwacji wynoszącej 40 miesięcy częstość występowania zastoinowej niewydolności serca w ramieniu Herceptin i.v. wynosiła 0,0%.
Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.
Reakcje związane z infuzją i nadwrażliwość
Zgłaszano ciężkie działania niepożądane związane z infuzją produktu Herceptin, w tym duszność, niedociśnienie, świszczący oddech, nadciśnienie, skurcz oskrzeli, tachyarytmię nadkomorową, zmniejszenie wysycenia krwi tlenem, anafilaksję, niewydolność oddechową, pokrzywkę i obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.8). W celu zmniejszenia ryzyka takich zdarzeń można zastosować premedykację. Większość z tych zdarzeń występuje podczas lub w ciągu 2,5 godziny od rozpoczęcia pierwszej infuzji.Jeśli wystąpi reakcja na infuzję, infuzję produktu Herceptin należy przerwać lub zmniejszyć szybkość infuzji, a pacjenta należy monitorować aż do ustąpienia wszystkich obserwowanych objawów (patrz punkt 4.2). Objawy te można leczyć lekami przeciwbólowymi/przeciwgorączkowymi, takimi jak meperydyna lub paracetamol, lub lekami przeciwhistaminowymi, takimi jak difenhydramina. Większość pacjentów doświadczyła ustąpienia objawów, a następnie otrzymała kolejne wlewy produktu Herceptin. Poważne reakcje były skutecznie leczone za pomocą leczenie wspomagające, takie jak tlen, beta-agoniści i kortykosteroidy W rzadkich przypadkach reakcje te były związane z przebiegiem klinicznym zakończonym zgonem. na większe ryzyko Wyższa jest śmiertelna reakcja na infuzję. Dlatego pacjenci ci nie powinni być leczeni produktem Herceptin (patrz punkt 4.3).
Zgłaszano również początkową poprawę, po której następowało pogorszenie stanu klinicznego i reakcje opóźnione z szybkim pogorszeniem stanu klinicznego. Zgony nastąpiły w ciągu kilku godzin i do jednego tygodnia po infuzji.W bardzo rzadkich przypadkach u pacjentów wystąpiły reakcje na infuzję i objawy płucne po ponad sześciu godzinach od rozpoczęcia infuzji produktu Herceptin. Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia takich reakcji. z opóźnionym początkiem i należy go poinstruować, aby w takim przypadku skontaktował się z lekarzem.
Zdarzenia płucne
Po wprowadzeniu produktu leczniczego Herceptin do obrotu zgłaszano ciężkie zdarzenia płucne w związku ze stosowaniem produktu Herceptin (patrz punkt 4.8), które czasami kończyły się zgonem. Zgłaszano również przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w tym nacieki w płucach, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie płuc. zapalenie, wysięk opłucnowy, niewydolność oddechowa, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechowa Czynniki ryzyka związane z chorobą śródmiąższową płuc obejmują wcześniejsze lub równoczesne leczenie innymi lekami przeciwnowotworowymi, takimi jak taksany, gemcytabina, winorelbina i radioterapia, których związek jest już znany Zdarzenia te mogą wystąpić w związku z reakcją na infuzję lub mieć opóźniony początek.U pacjentów, u których występuje duszność spoczynkowa z powodu powikłań zaawansowanych nowotworów i chorób współistniejących, ryzyko wystąpienia takich zdarzeń może być większe. Dlatego nie należy stosować produktu Herceptin (patrz punkt 4.3). W przypadku zapalenia płuc należy zachować ostrożność, szczególnie u pacjentów jednocześnie leczonych taksanami.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji leków. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji pomiędzy produktem Herceptin i jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi.
Wpływ trastuzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych
Dane farmakokinetyczne z badań BO15935 i M77004 u kobiet z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami sugerowały, że narażenie na paklitaksel i doksorubicynę (i ich główne metabolity, 6-α-hydroksypaklitaksel, POH i doksorubicynol, DOL) nie było zmienione przez obecność trastuzumabu. (dawka nasycająca dożylnie 8 mg/kg lub 4 m/kg, a następnie odpowiednio 6 mg/kg co 3 tygodnie lub 2 mg/kg co 1 tydzień).
Trastuzumab może jednak zwiększać całkowitą ekspozycję na metabolit doksorubicyny (7-deoksy-13-dihydro-doksorubicynon, D7D).Bioaktywność D7D i efekt kliniczny wzrostu tego metabolitu były niejasne.
Dane z badania JP16003, jednoramiennego z Herceptin (dawka nasycająca 4 mg/kg i.v. 2 mg/kg co tydzień) i docetakselem (60 mg/m2 i.v.), przeprowadzonego u japońskich kobiet z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami, sugerują, że współistniejące podawanie produktu Herceptin nie miało wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki docetakselu. JP19959 jest badaniem dodatkowym badania BO18255 (ToGA) przeprowadzonego u japońskich pacjentów płci męskiej i żeńskiej z zaawansowanym rakiem żołądka w celu zbadania profilu farmakokinetycznego kapecytabiny i cisplatyny podawanych z Herceptinem lub bez. Wyniki tego dodatkowego badania sugerują, że jednoczesne stosowanie cisplatyny w monoterapii lub cisplatyny z produktem Herceptin nie zmieniało ekspozycji na bioaktywne metabolity (np. 5-FU) kapecytabiny. Jednak sama kapecytabina wykazywała wyższe stężenia i dłuższy okres półtrwania w połączeniu z Herceptinem. Dane sugerują również, że farmakokinetyka cisplatyny nie została zmieniona przez jednoczesne stosowanie kapecytabiny lub kapecytabiny w skojarzeniu z Herceptin.
Dane farmakokinetyczne z badania H4613g / GO01305 u pacjentów z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym nieoperacyjnym rakiem piersi HER2-dodatnim sugerują, że trastuzumab nie wpływał na farmakokinetykę karboplatyny.
Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę trastuzumabu
Porównanie symulowanych stężeń trastuzumabu w surowicy po monoterapii produktem Herceptin (4 mg/kg dawka nasycająca/2 mg/kg co 1 tydzień dożylnie) i stężeń w surowicy obserwowanych u japońskich kobiet z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami (badanie JP16003) wykazało, że jednoczesne podawanie docetakselu nie miało wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.
Porównanie danych farmakokinetycznych z dwóch badań fazy II (BO15935 i M77004) i jednego badania fazy III (H0648g), w którym pacjenci otrzymywali jednocześnie Herceptin i paklitaksel, oraz dwóch badań fazy II, w których Herceptin podawano w monoterapii (W016229 i MO16982), u kobiet z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami, wskazuje, że indywidualne i średnie minimalne stężenia trastuzumabu w surowicy różnią się w obrębie badań i pomiędzy badaniami, ale nie jest jasny wpływ jednoczesnego podawania paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Porównanie danych farmakokinetycznych trastuzumabu z badania M77004, w którym kobiety z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami otrzymywały jednocześnie leczenie Herceptin, paklitakselem i doksorubicyną oraz dane farmakokinetyczne trastuzumabu w badaniach, w których Herceptin podawano w monoterapii (H0649g) lub w skojarzeniu z antracykliną plus cyklofosfamid lub paklitaksel (badanie H0648g), sugerują, że doksorubicyna i paklitaksel nie mają wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.
Dane farmakokinetyczne z badania H4613g / GO01305 sugerują, że karboplatyna nie miała wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.
Wydaje się, że równoczesne podawanie anastrozolu nie miało wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.
04.6 Ciąża i laktacja
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia produktem Herceptin i przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.2).
Ciąża
Badania reprodukcyjne przeprowadzono na małpach cynomolgus w dawkach do 25 razy większych od cotygodniowej dawki podtrzymującej u ludzi wynoszącej 2 mg/kg Herceptin w postaci dożylnej i nie wykazywały oznak upośledzenia płodności lub uszkodzenia płodu W okresie rozwojowym obserwowano przenikanie trastuzumabu przez łożysko Wczesny płód (20-50 dni ciąży) ) i późnym (w 120-150 dniu ciąży).Nie wiadomo, czy Herceptin może wpływać na zdolność rozrodczą.Ponieważ badania na zwierzętach dotyczące reprodukcji nie zawsze pozwalają przewidzieć skutki u samców, należy unikać stosowania produktu Herceptin w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zaburzeń rozwoju i (lub) czynności nerek w związku z małowodziem, częściowo ze śmiertelnym niedorozwojem płuc płodu, u kobiet w ciąży leczonych produktem Herceptin. W przypadku ciąży należy poinformować kobietę o możliwości uszkodzenia płodu. Pożądane jest ścisłe monitorowanie przez wielodyscyplinarny zespół, jeśli kobieta w ciąży jest leczona produktem Herceptin lub jeśli ciąża zajdzie podczas leczenia produktem Herceptin lub w ciągu 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku.
Czas karmienia
Badanie na małpach Cynomolgus W okresie laktacji wykazano, że trastuzumab jest wydzielany z mlekiem w dawkach 25 razy większych niż cotygodniowa dawka podtrzymująca dla ludzi wynosząca 2 mg/kg w postaci dożylnej produktu Herceptin. Obecność trastuzumabu w surowicy noworodków małp nie wiązała się z żadnym niepożądanym wpływem na wzrost lub rozwój od urodzenia do 1 miesiąca życia. Nie wiadomo, czy trastuzumab jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Ponieważ ludzka IgG1 jest wydzielana do mleka kobiecego, a potencjalne ryzyko uszkodzenia noworodka nie jest znane, kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem Herceptin i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.
Płodność
Brak dostępnych danych dotyczących płodności.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Herceptin nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże pacjentom, u których wystąpią objawy związane z infuzją (patrz punkt 4.4), należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.
04.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Wśród najcięższych i (lub) częstych działań niepożądanych zgłaszanych do tej pory podczas stosowania produktu Herceptin (postać dożylna i postać podskórna) należą: zaburzenia czynności serca, reakcje związane z infuzją, hematotoksyczność (w szczególności neutropenia), zakażenia i działania niepożądane dotyczące płuc.
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
W tym punkcie zastosowano następujące kategorie częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100,
W Tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane zgłoszone podczas stosowania dożylnego produktu Herceptin w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w głównych badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu.
Wszystkie zawarte terminy odnoszą się do najwyższego odsetka obserwowanego w głównych badaniach klinicznych.
Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane po dożylnym monoterapii produktem Herceptin lub w skojarzeniu z chemioterapią w głównych badaniach klinicznych (N = 8386) oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu
+ Wskazuje działania niepożądane zgłoszone w związku ze zgonem.
1 Wskazuje działania niepożądane zgłaszane głównie w związku z reakcjami związanymi z infuzją Brak konkretnych wartości procentowych dla tych działań.
* Obserwowane w terapii skojarzonej po leczeniu antracyklinami w połączeniu z taksanami.
Opis konkretnych działań niepożądanych
Dysfunkcja serca
Zastoinowa niewydolność serca (klasa II-IV wg NYHA) jest częstym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem produktu Herceptin i wiąże się ze zgonem (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych produktem Herceptin obserwowano objawy przedmiotowe i podmiotowe dysfunkcji serca, takie jak duszność, ortopnoe, nasilony kaszel, obrzęk płuc, cwał s3, zmniejszona komorowa frakcja wyrzutowa (patrz punkt 4.4).
W 3 kluczowych badaniach klinicznych z Herceptinem jako adiuwantem podawanym w skojarzeniu z chemioterapią, częstość występowania dysfunkcji serca 3/4 stopnia (szczególnie objawowa zastoinowa niewydolność serca) była podobna u pacjentów otrzymujących samą chemioterapię (np. tych, którzy nie otrzymywali Herceptin) i u pacjentów otrzymujących Herceptin kolejno po taksanie (0,3-0,4%).Najwyższy odsetek obserwowano u pacjentów otrzymujących Herceptin jednocześnie z taksanem (2,0%).Doświadczenie z jednoczesnym podawaniem produktu Herceptin i małych dawek antracyklin w leczeniu neoadiuwantowym jest ograniczone (patrz punkt 4.4).
Gdy Herceptin podawano po zakończeniu chemioterapii adiuwantowej, niewydolność serca klasy III-IV wg NYHA obserwowano u 0,6% pacjentów w ramieniu leczonym przez jeden rok po medianie obserwacji wynoszącej 12 miesięcy. W badaniu BO16348 po okresie obserwacji o medianie 8 lat częstość występowania ciężkiej CHF (klasa III i IV wg NYHA) w jednorocznym ramieniu Herceptin wyniosła 0,8%, a częstość występowania dysfunkcji lewej komory była łagodnie objawowa i bezobjawowa wyniosła 4,6% .
Ciężka odwracalność CHF (definiowana jako sekwencja co najmniej dwóch kolejnych LVEF ≥50% po zdarzeniu) była obserwowana u 71,4% pacjentów leczonych produktem Herceptin.Odwracalność wykazano u 79,5% pacjentów. 17% zdarzeń związanych z dysfunkcją serca wystąpiło po zakończeniu leczenia produktem Herceptin.
W głównych badaniach dotyczących leczenia choroby przerzutowej preparatem Herceptin dożylnie, częstość występowania dysfunkcji serca wahała się od 9% do 12%, gdy lek podawano w skojarzeniu z paklitakselem, w porównaniu do 1% - 4% w przypadku samego paklitakselu. W monoterapii odsetek ten wynosił 6% - 9%. Najwyższy odsetek dysfunkcji serca wystąpił u pacjentów otrzymujących Herceptin jednocześnie z antracyklinami/cyklofosfamidem (27%) i był istotnie wyższy niż w przypadku samych antracyklin/cyklofosfamidu (7% - 10%). W kolejnym badaniu klinicznym z prospektywnym monitorowaniem czynności serca, częstość występowania objawowej zastoinowej niewydolności serca wyniosła 2,2% u pacjentów leczonych produktem Herceptin i docetakselem w porównaniu do 0% u pacjentów leczonych docetakselem w monoterapii. ), u których w tych badaniach klinicznych rozwinęła się dysfunkcja serca poprawiła się po otrzymaniu standardowego leczenia zastoinowej niewydolności serca.
Reakcje na wlew, reakcje typu alergicznego i nadwrażliwość
Szacuje się, że około 40% pacjentów leczonych produktem Herceptin doświadczy jakiejś formy reakcji na infuzję, jednak większość reakcji na infuzję ma nasilenie łagodne do umiarkowanego (system punktacji NCI-CTC) i zwykle występuje na wczesnym etapie leczenia, tj. podczas infuzji jednego , dwa i trzy, z mniejszą częstotliwością w kolejnych wlewach. Do takich reakcji należą dreszcze, gorączka, duszność, niedociśnienie, świszczący oddech, skurcz oskrzeli, tachykardia, zmniejszone nasycenie tlenem, niewydolność oddechowa, wysypka, nudności, wymioty i ból głowy (patrz punkt 4.4). w zależności od wskazania, metody pozyskiwania danych oraz podawania trastuzumabu jednocześnie z chemioterapią lub monoterapią.
Ciężkie reakcje anafilaktyczne wymagające natychmiastowych dodatkowych interwencji mogą zwykle wystąpić zarówno podczas pierwszego, jak i drugiego wlewu produktu Herceptin (patrz punkt 4.4) i były związane ze zgonem.
W pojedynczych przypadkach obserwowano reakcje rzekomoanafilaktyczne.
Hematotoksyczność
Bardzo często obserwowanymi zdarzeniami są gorączka neutropeniczna i leukopenia. Powszechnie rozwijającymi się działaniami niepożądanymi były: niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenia. Częstość epizodów hipoprotrombinemii jest nieznana. Ryzyko neutropenii może być nieznacznie zwiększone, gdy trastuzumab jest podawany z docetakselem po leczeniu antracyklinami.
Zdarzenia płucne
Ciężkie działania niepożądane dotyczące płuc występują w związku ze stosowaniem produktu Herceptin i były związane ze zgonem, w tym między innymi nacieki w płucach, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie płuc, wysięk opłucnowy, niewydolność oddechowa, ostre obrzęk płuc i niewydolność oddechowa (patrz punkt 4.4).
Szczegóły dotyczące środków minimalizacji ryzyka, które są zgodne z Europejskim Planem Zarządzania Ryzykiem, przedstawiono w Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania (punkt 4.4).
Immunogenność
W przypadku leczenia neoadiuwantowo-adiuwantowego EBC 8,1% (24/296) pacjentów leczonych dożylnie produktem Herceptin wytworzyło przeciwciała przeciwko trastuzumabowi (niezależnie od obecności przeciwciał na początku badania). Przeciwciała neutralizujące przeciwko trastuzumabowi wykryto w próbkach po rozpoczęciu leczenia u 2 z 24 pacjentów leczonych dożylnie Herceptinem.
Znaczenie kliniczne tych przeciwciał jest nieznane; jednakże farmakokinetyka, skuteczność (określona przez całkowitą odpowiedź patologiczną [pCR]) i bezpieczeństwo dożylnego podawania Herceptin, określone przez występowanie reakcji związanych z podaniem (ARR) nie wydają się być zagrożone przez te przeciwciała.
Brak dostępnych danych dotyczących immunogenności produktu Herceptin w raku żołądka.
Zmiana z leczenia preparatem Herceptin w postaci dożylnej na leczenie preparatem Herceptin w postaci podskórnej i odwrotnie
W badaniu MO22982 oceniano przejście od leczenia preparatem Herceptin w postaci dożylnej do leczenia preparatem Herceptin w postaci podskórnej, mając na celu ocenę preferencji pacjentów w zakresie dożylnego lub podskórnego podawania trastuzumabu. W badaniu przeanalizowano 2 kohorty (jedna leczona preparatem podskórnym w fiolce, a druga preparatem podskórnym przez urządzenie dostarczające) przy użyciu dwuramiennego projektu krzyżowego, w którym 488 pacjentów zostało losowo przydzielonych do dwóch różnych sekwencji leczenia produktem Herceptin podawanych co trzy tygodni (iv [Cykle 1-4] → sc [Cykle 5-8] lub sc [Cykle 1-4] → iv [Cykle 5-8]). 79,7%).Dla sekwencji IV → sc (połączonych kohort postaci fiolki podskórnej i postaci urządzenia do podawania podskórnego) częstości związane ze zdarzeniami niepożądanymi (wszystkich stopni) opisano odpowiednio przed zmianą (cykle 1-4) i po zmianie ( cykle 5-8) jako 53,8% vs 56,4%; dla sekwencji sc → ev (połączone kohorty sc fiolka i s.c. za pomocą urządzenia dostarczającego), wskaźniki zdarzeń niepożądanych (wszystkie stopnie) zostały opisane przed zmianą i po zmianie jako 65,4% w porównaniu z 48,7%.
Przed zmianą (cykle 1-4) wskaźniki wystąpienia poważnych zdarzeń niepożądanych, zdarzeń niepożądanych stopnia 3 i przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych były niskie (
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania. „adres www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Przedawkowanie
W badaniach klinicznych z udziałem ludzi nie odnotowano przypadków przedawkowania.W badaniach klinicznych nie podawano pojedynczych dawek produktu Herceptin, większych niż 10 mg/kg.Do tego poziomu dawki były dobrze tolerowane.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01XC03
Trastuzumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1 skierowanym przeciwko receptorowi 2 ludzkiego nabłonkowego czynnika wzrostu (HER2). Nadekspresję HER2 obserwuje się w 20% -30% pierwotnych raków piersi Badania nad odsetkami HER2 dodatnich w raku żołądka (GC) wykrytym za pomocą immunohistochemii (IHC) i hybrydyzacji na miejscu fluorescencyjny (FISH) lub hybrydyzacja na miejscu chromogenne (CISH) wykazały, że istnieje „szeroka zmienność dodatniego HER2 w zakresie od 6,8% do 34,0% dla IHC i 7,1% do 42,6% dla FISH”. Badania wykazały, że pacjentki z rakiem piersi z nadekspresją HER2 mają krótsze przeżycie wolne od choroby niż pacjentki z rakiem bez nadekspresji HER2. Zewnątrzkomórkowa domena receptora (ECD, p105) może być uwalniana do krwiobiegu i mierzona w próbkach surowicy.
Mechanizm akcji
Trastuzumab wiąże się z „wysokim powinowactwem i swoistością z subdomeną IV, regionem okołobłoniastym domeny zewnątrzkomórkowej HER2. Wiązanie trastuzumabu z HER2 hamuje niezależną od ligandów sygnalizację HER2 i zapobiega proteolitycznemu rozszczepieniu jego domeny zewnątrzkomórkowej, mechanizm aktywacji HER2 W związku z tym trastuzumab wykazał zarówno in vitro że u zwierząt, aby móc hamować proliferację ludzkich komórek nowotworowych z nadekspresją HER2. Ponadto trastuzumab jest silnym mediatorem komórkowej cytotoksyczności zależnej od przeciwciał (ADCC). In vitro Wykazano, że ADCC, w której pośredniczy trastuzumab, jest preferencyjnie wywierana na komórki nowotworowe z nadekspresją HER2 niż na komórki nowotworowe bez nadekspresji HER2.
Wykrywanie nadekspresji HER2 lub amplifikacji genu HER2
Wykrywanie nadekspresji HER2 lub amplifikacji genu HER2 w raku piersi
Herceptin powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów z nowotworami z nadekspresją genu HER2 lub amplifikacją genu HER2, co zostało określone za pomocą dokładnego i zwalidowanego testu. Nadekspresję genu HER2 należy wykryć za pomocą badania immunohistochemicznego (IHC) utrwalonych skrawków guza (patrz punkt 4.4) Amplifikację genu HER2 należy wykryć za pomocą hybrydyzacji na miejscu metodą fluorescencji (FISH) lub hybrydyzacji na miejscu chromogenne (CISH) utrwalonych skrawków guza. Pacjenci wykazujący wyraźną nadekspresję HER2 ze wskazaniem wyniku IHC 3+ lub dodatniego wyniku FISH lub CISH są kandydatami do leczenia produktem Herceptin.
Aby zapewnić dokładne i powtarzalne wyniki, testy muszą być przeprowadzane w wyspecjalizowanych laboratoriach, które są w stanie zagwarantować walidację procedur analitycznych.
Zalecanym systemem oceny modeli znakowania IHC jest system przedstawiony w Tabeli 2:
Tabela 2 Zalecany system oceny wzorców znakowania IHC w raku piersi
Ogólnie test FISH jest uważany za pozytywny, jeśli stosunek liczby kopii genu HER2 na komórkę guza do liczby kopii chromosomu 17 jest większy lub równy 2 lub jeśli jest więcej niż 4 kopie Gen HER2 dla komórki nowotworowej, jeśli chromosom 17 nie jest używany jako odniesienie.
Ogólnie test CISH jest uważany za pozytywny, jeśli w ponad 50% komórek nowotworowych znajduje się więcej niż 5 kopii genu HER2 w jądrze.
Pełne instrukcje dotyczące wykonywania i interpretacji testów znajdują się w ulotkach dołączonych do zatwierdzonych zestawów testowych FISH i CISH. Mogą również obowiązywać oficjalne zalecenia dotyczące badania HER2.
W przypadku każdej innej metody, którą można zastosować do oceny ekspresji białka lub genu HER2, analizy powinny być wykonywane wyłącznie przez laboratoria zapewniające optymalne działanie zwalidowanych metod. Takie metody muszą być jasne, precyzyjne i wystarczająco dokładne, aby wykazać nadekspresję HER2 i muszą być w stanie odróżnić umiarkowaną (poziom 2+) od wysokiej (poziom 3+) nadekspresję HER2.
Wykrywanie nadekspresji HER2 lub amplifikacji genu HER2 w raku żołądka
Do określenia nadekspresji lub amplifikacji genu HER2 należy stosować wyłącznie dokładny i zwalidowany test. Jako pierwszy test zaleca się IHC, aw przypadkach, gdy wymagana jest również ocena amplifikacji genu HER2, należy zastosować hybrydyzację jonów srebra in situ (SISH) lub technikę FISH. Zaleca się jednak technologię SISH, aby umożliwić równoległą ocenę histologii i morfologii guza. Aby zapewnić walidację procedur oceny oraz uzyskanie dokładnych i powtarzalnych wyników, test HER2 musi być wykonywany w laboratorium przez przeszkolony personel. Pełne instrukcje dotyczące wykonania testu i interpretacji wyników należy znaleźć w karcie informacyjnej produktu dołączonej do testów stosowanych do oceny HER2.
W badaniu ToGA (BO18255) pacjentów z guzami IHC3+ lub FISH-dodatnimi zdefiniowano jako HER2-dodatnich, a zatem włączono do badania. Na podstawie wyników badań klinicznych pozytywne efekty ograniczały się do pacjentów z wyższym poziomem nadekspresji białka HER2, definiowanej jako 3+ z IHC lub 2+ z IHC i dodatnim wynikiem FISH.
W badaniu porównawczym metodologii (badanie D008548) zaobserwowano wysoki stopień zgodności (> 95%) pomiędzy technikami SISH i FISH w oznaczaniu amplifikacji genu HER2 u pacjentów z rakiem żołądka.
Nadekspresję genu HER2 należy określić za pomocą badania immunohistochemicznego (IHC) utrwalonych skrawków guza Amplifikację genu HER2 należy wykryć metodą hybrydyzacji na miejscu, przy użyciu SISH lub FISH, na utrwalonych skrawkach guza.
Zalecanym systemem oceny modeli znakowania IHC jest ten przedstawiony w Tabeli 3:
Tabela 3 Zalecany system oceny wzorców oceny IHC w raku żołądka
Ogólnie testy SISH lub FISH są uważane za pozytywne, jeśli stosunek liczby kopii genu HER2 na komórkę guza do liczby kopii chromosomu 17 jest większy lub równy 2.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo
Rak piersi z przerzutami
Herceptin był stosowany w badaniach klinicznych w monoterapii u pacjentów z MBC z guzami charakteryzującymi się nadekspresją HER2 i niepowodzeniem jednego lub więcej wcześniejszych schematów chemioterapii choroby przerzutowej (sam Herceptin).
Herceptin był również stosowany w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem w leczeniu pacjentów z przerzutami, którzy wcześniej nie stosowali chemioterapii. Pacjenci uprzednio leczeni uzupełniającą chemioterapią opartą na antracyklinach byli leczeni paklitakselem (175 mg/m2 podawanym jako 3-godzinny wlew) z lub bez Herceptin. W głównym badaniu z docetakselem (100 mg/m2 pc. podawany jako 1-godzinny wlew) z produktem Herceptin lub bez produktu Herceptin 60% pacjentów otrzymywało wcześniej uzupełniającą chemioterapię opartą na antracyklinach. Pacjenci byli leczeni produktem Herceptin do progresji choroby.
Nie badano skuteczności produktu Herceptin w skojarzeniu z paklitakselem u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali adjuwantowej terapii antracyklinami, jednak skojarzenie produktu Herceptin z docetakselem było skuteczne, niezależnie od tego, czy pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie adjuwantowe z antracyklinami.
Metoda zastosowana do analizy nadekspresji HER2 i określenia kwalifikacji pacjentów do udziału w głównych badaniach klinicznych dotyczących monoterapii Herceptin i Herceptin plus paklitaksel polegała na barwieniu immunohistochemicznym HER2 utrwalonego materiału z guzów piersi przy użyciu mysich przeciwciał monoklonalnych CB11 i 4D5. Tkanki te utrwalano w formalinie lub utrwalacza Bouina. Ta metoda oznaczania stosowana w badaniach klinicznych i wykonywana w centralnym laboratorium wykorzystywała skalę od 0 do 3+. Włączono pacjentów sklasyfikowanych na podstawie barwienia 2+ lub 3+, natomiast wykluczono tych z barwieniem 0 lub 1+ Ponad 70% włączonych pacjentów miało „nadekspresję” 3+. Uzyskane dane sugerują, że korzystne efekty były większe u pacjentów z wyższym poziomem nadekspresji HER2 (3+).
Podstawową metodą analityczną stosowaną do określenia dodatniego wyniku HER2 w głównym badaniu z docetakselem z lub bez produktu Herceptin była immunohistochemia.Mniejszość pacjentów przebadano metodą hybrydyzacji. na miejscu we fluorescencji (FISH). W tym badaniu 87% włączonych pacjentów charakteryzowało się chorobą IHC3+, a 95% chorobą IHC3+ i/lub FISH-dodatnim.
Cotygodniowe podawanie w przerzutowym raku piersi
Wyniki skuteczności z badań monoterapii i leczenia skojarzonego podsumowano w Tabeli 4:
Tabela 4 Wyniki skuteczności z badań dotyczących monoterapii i terapii skojarzonej
TTP = czas do progresji; „nie dotyczy.” wskazuje, że nie można go było ocenić lub że nie zostało jeszcze osiągnięte.
1 Badanie H0649g: Subpopulacje pacjentów z IHC3 +
2 Badanie H0648g: Subpopulacje pacjentów z IHC3 +
3 Badanie M77001: Populacja ITT, wyniki po 24 miesiącach
Leczenie skojarzone produktem Herceptin z anastrozolem
Herceptin był badany w skojarzeniu z anastrozolem w leczeniu pierwszego rzutu pacjentek po menopauzie z MBC z nadekspresją receptorów hormonalnych HER2 (np. receptor estrogenowy (ER) i (lub) receptor progesteronowy (PR)). Przeżycie bez progresji choroby podwoiło się w ramieniu Herceptin w skojarzeniu z anastrozolem w porównaniu z ramieniem z samym anastrozolem (4,8 miesiąca w porównaniu z 2,4 miesiąca). W przypadku innych parametrów poprawa obserwowana w ramieniu leczenia skojarzonego była następująca: całkowita odpowiedź (16,5% w porównaniu z 6,7%), korzyść kliniczna (42,7% w porównaniu z 27,9%), czas do progresji (4,8 miesięcy w porównaniu z 2,4 miesiąca). Nie było różnicy między dwoma ramionami pod względem czasu do odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi. Mediana przeżycia całkowitego została wydłużona o 4,6 miesiąca u pacjentów w ramieniu leczenia skojarzonego. Różnica nie była statystycznie istotna, jednak ponad połowa pacjentów włączonych do ramienia z samym anastrozolem była leczona schematem zawierającym Herceptin po progresji choroby.
Podawanie co trzy tygodnie w przerzutowym raku piersi
Dane dotyczące skuteczności z nieporównawczych badań dotyczących monoterapii i terapii skojarzonej podsumowano w Tabeli 5 poniżej:
Tabela 5 Wyniki skuteczności z badań nieporównawczych przeprowadzonych w monoterapii i terapii skojarzonej
TTP = czas do progresji; „nie dotyczy.” wskazuje, że nie można go było ocenić lub że nie zostało jeszcze osiągnięte.
1. Badanie WO16229: dawka nasycająca 8 mg/kg, a następnie 6 mg/kg co 3 tygodnie
2. Badanie MO16982: dawka nasycająca 6 mg/kg na tydzień 3 razy; następnie 6 mg/kg co 3 tygodnie
3. Badanie BO15935
4. Badanie MO16419
Witryny progresywne
Częstość progresji w wątrobie była znacząco zmniejszona u pacjentów leczonych kombinacją Herceptin-paklitaksel w porównaniu z samym paklitakselem (21,8% w porównaniu z 45,7%; p = 0,004).Większa liczba pacjentów leczonych produktem Herceptin i paklitakselem wykazała progresję w ośrodkowym układzie nerwowym w porównaniu z pacjentami leczonymi sam paklitaksel (12,6% w porównaniu z 6,5%; p = 0,377).
Rak piersi we wczesnym stadium (ustawienie adiuwantowe)
Rak piersi we wczesnym stadium definiuje się jako inwazyjny pierwotny rak piersi bez przerzutów.
Zastosowanie produktu Herceptin w kontekście terapii adjuwantowej badano w 4 dużych, wieloośrodkowych badaniach z randomizacją:
• Badanie BO16348 zostało zaprojektowane w celu porównania leczenia produktem Herceptin co trzy tygodnie przez rok i dwa lata z obserwacją wyłącznie u pacjentów z HER2-dodatnim EBC po operacji, standardowej chemioterapii i radioterapii (jeśli dotyczy). Dokonano również porównania między leczeniem Herceptin przez jeden rok a leczeniem Herceptin przez dwa lata. Pacjenci, którzy mieli otrzymywać Herceptin, otrzymywali początkową dawkę nasycającą 8 mg/kg, a następnie 6 mg/kg co trzy tygodnie przez rok lub dwa lata.
• Badania NSAPB B-31 i NCCTG N9831, obejmujące analizę zbiorczą, zostały zaprojektowane w celu oceny klinicznej użyteczności połączenia leczenia produktem Herceptin z paklitakselem po chemioterapii AC; ponadto w badaniu NCCTG N9831 oceniano również sekwencyjne dodawanie chemioterapii Herceptin w porównaniu z chemioterapią AC → P u pacjentów z HER2-dodatnim EBC po operacji.
• Badanie BCIRG 006 zostało zaprojektowane w celu oceny związku leczenia produktem Herceptin z docetakselem po chemioterapii AC lub docetakselem i karboplatyną u pacjentów z HER2-dodatnim EBC po operacji.
Początkowy rak piersi w badaniu HERA był ograniczony do operacyjnego, pierwotnego, inwazyjnego gruczolakoraka piersi z dodatnimi węzłami chłonnymi pachowymi lub ujemnymi węzłami chłonnymi pachowymi, jeśli guz miał co najmniej 1 cm średnicy.
W zbiorczej analizie NSAPB B-31 i NCCTG N9831, EBC był ograniczony do kobiet z operacyjnym rakiem piersi wysokiego ryzyka, zdefiniowanym jako HER2-dodatni i dodatni w węzłach chłonnych pachowych lub HER2-dodatni i ujemny w węzłach chłonnych pachowych z cechami wysokiego ryzyka ( wielkość guza > 1 cm i ER ujemny lub wielkość guza > 2 cm, niezależnie od statusu hormonalnego).
W badaniu BCIRG 006 HER2-dodatnie EBC było ograniczone do pacjentów z zajętymi lub bez zajętych węzłów chłonnych z grupy wysokiego ryzyka zdefiniowanego jako brak zajęcia węzłów chłonnych (pN0) i co najmniej 1 z następujących: wielkość guza większa niż 2 cm, receptory estrogenowe i progesteron ujemny, histologiczny i/lub nuklearny stopień 2-3 lub wiek
Tabela 6 podsumowuje wyniki skuteczności z badania BO16348 po medianie okresu obserwacji 12 miesięcy * i 8 lat **:
Tabela 6 Wyniki skuteczności z badania BO16348
* Jednoroczny pierwszorzędowy punkt końcowy DFS w porównaniu z obserwacją osiągnął domyślny limit statystyczny
** Analiza końcowa (w tym przejście 52% pacjentów z ramienia obserwacyjnego na Herceptin)
*** Istnieje ogólna rozbieżność w próbie ze względu na małą liczbę pacjentów przydzielonych losowo po dacie odcięcia dla analizy z medianą okresu obserwacji po 12 miesiącach
Wyniki wstępnej analizy skuteczności przekroczyły wcześniej określoną granicę statystyczną protokołu porównującego Herceptin przez 1 rok z obserwacją.Po okresie obserwacji z medianą 12 miesięcy, współczynnik ryzyka (HR) dla przeżycia bez choroby (DFS) wyniósł 0,54 (95% CI 0,44-0,67), co przekłada się na bezwzględną korzyść, pod względem 2-letniego przeżycia bez choroby, wynoszącą 7,6 punktów procentowych (85, 8% w porównaniu do 78,2%) na korzyść ramienia Herceptin.
Po okresie obserwacji o medianie 8 lat przeprowadzono analizę końcową, która wykazała, że leczenie produktem Herceptin przez jeden rok wiązało się z 24% redukcją ryzyka w porównaniu z samą obserwacją (HR = 0,76, CI 95% 0,67 - 0,86). przekłada się na bezwzględną korzyść w postaci 8-letniego przeżycia bez progresji choroby wynoszącego 6,4 punktów procentowych na korzyść leczenia Herceptin przez rok.
W tej końcowej analizie wydłużenie leczenia produktem Herceptin o dwa lata nie wykazało żadnej dodatkowej korzyści w porównaniu z leczeniem przez 1 rok [HR DFS w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ITT) po 2 latach w porównaniu z 1 rokiem = 0,99 (95% CI: 0,87 - 1,13), wartość p = 0,90 i HR OS = 0,98 (0,83 - 1,15); wartość p = 0,78] Częstość bezobjawowej dysfunkcji lewej komory była zwiększona w ramieniu leczenia przez 2 lata (8,1% w porównaniu z 4,6% w U większej liczby pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane stopnia 3 lub 4 w ramieniu 2-letniego leczenia (20,4%) w porównaniu z ramieniem 1-rocznego leczenia (16,3%).
W badaniach NSAPB B-31 i NCCTG N9831 Herceptin podawano w skojarzeniu z paklitakselem, po chemioterapii AC.
Doksorubicynę i cyklofosfamid podawano jednocześnie w następujący sposób:
• dożylne wstrzyknięcie doksorubicyny, 60 mg/m2, podawane co 3 tygodnie przez 4 cykle.
• cyklofosfamid dożylnie, 600 mg/m2 przez 30 minut, podawany co 3 tygodnie przez 4 cykle
Paklitaksel w skojarzeniu z Herceptinem podawano w następujący sposób:
• paklitaksel dożylnie – 80 mg/m2 w postaci ciągłego wlewu dożylnego, podawanego raz w tygodniu przez 12 tygodni,
lub
• paklitaksel dożylny – 175 mg/m2 w postaci ciągłego wlewu dożylnego, podawany raz na 3 tygodnie przez 4 cykle (dzień 1. każdego cyklu).
Wyniki skuteczności ze zbiorczej analizy NSAPB B-31 i NCCTG 9831 w czasie końcowej analizy DFS* podsumowano w Tabeli 7. Mediana czasu obserwacji wyniosła 1,8 roku u pacjentów w ramieniu AC. → P i 2,0 lata dla pacjentów w ramieniu AC → PH.
Tabela 7 Podsumowanie wyników skuteczności ze zbiorczej analizy NSABP B-31 i NCCTG 9831 w czasie końcowej analizy DFS *
A: doksorubicyna; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab
* Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 1,8 roku u pacjentów w ramieniu AC → P i 2,0 lata u pacjentów w ramieniu AC → PH.
** Wartość p dla OS nie przekroczyła z góry określonej granicy statystycznej dla porównania AC → PH w porównaniu z AC → P.
W stosunku do "punkt końcowy pierwotnej, DFS, dodanie produktu Herceptin do chemioterapii paklitakselem skutkowało zmniejszeniem ryzyka nawrotu choroby o 52%.Współczynnik ryzyka przekłada się na bezwzględną korzyść pod względem odsetka przeżycia wolnego od choroby po 3 latach wynoszącą 11,8% (87,2% w porównaniu z 75,4 %) na korzyść ramienia AC → PH (Herceptin).
W momencie aktualizacji bezpieczeństwa, po medianie obserwacji wynoszącej 3,5-3,8 lat, „analiza DFS potwierdziła zakres korzyści wykazanych w końcowej analizie DFS”. krzyżowanie Herceptin w ramieniu kontrolnym, dodanie produktu Herceptin do chemioterapii paklitakselem skutkowało zmniejszeniem ryzyka nawrotu choroby o 52%.Dodanie produktu Herceptin do chemioterapii paklitakselem spowodowało również zmniejszenie o 37% ryzyka nawrotu choroby.
Wstępnie zaplanowaną końcową analizę OS z połączonej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG 9831 przeprowadzono w czasie 707 zgonów (mediana czasu obserwacji 8,3 roku w grupie AC → PH). W porównaniu z tym, co zaobserwowano w przypadku leczenia AC → P, leczenie AC → PH spowodowało statystycznie istotną poprawę w OS (stratyfikowany HR = 0,64; 95% CI [0,55 - 0,74]; wartość p log-rank
Ostateczne wyniki OS z zbiorczej analizy NSABP B-31 i NCCTG 9831 podsumowano w Tabeli 8 poniżej.
Tabela 8 Końcowa analiza całkowitego przeżycia z połączonej analizy NSABP B-31 i NCCTG 9831
A: doksorubicyna; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab
Analizę DFS przeprowadzono również w końcowej analizie OS, która wyłoniła się z połączonej analizy NSABP B-31 i NCCTG N9831. Zaktualizowane wyniki analizy DFS (stratyfikowany HR = 0,61; 95% CI [0,54–0,69]) wykazały Korzyści w zakresie DFS podobne do obserwowanych w ostatecznej pierwotnej analizie DFS, pomimo przejścia 24,8% pacjentów w ramieniu AC → P na leczenie produktem Herceptin. ) w ramieniu AC → PH oszacowano na 8 lat, z bezwzględną korzyścią 11 , 8% w porównaniu z ramieniem AC → P.
W badaniu BCIRG 006 Herceptin podawano w skojarzeniu z docetakselem, po chemioterapii AC (AC → DH) lub w skojarzeniu z docetakselem i karboplatyną (DCarbH).
Docetaksel podawano w następujący sposób:
• docetaksel dożylnie – 100 mg/m2 w postaci 1-godzinnego wlewu dożylnego podawanego co 3 tygodnie przez 4 cykle (dzień 2. pierwszego cyklu docetakselu, a następnie dzień 1. każdego kolejnego cyklu)
lub
• docetaksel dożylnie – 75 mg/m2 w postaci 1-godzinnego wlewu dożylnego, podawanego co 3 tygodnie przez 6 cykli (dzień 2. pierwszego cyklu, a następnie dzień 1. każdego kolejnego cyklu)
śledzony przez:
• karboplatyna – przy docelowym AUC = 6 mg/ml/min podawana jako wlew dożylny trwający 30-60 minut, powtarzany co 3 tygodnie, łącznie przez sześć cykli
Herceptin podawano raz w tygodniu w skojarzeniu z chemioterapią, a następnie co 3 tygodnie, łącznie przez 52 tygodnie.
Wyniki skuteczności z BCIRG 006 podsumowano w tabelach 9 i 10. Mediana czasu obserwacji wyniosła 2,9 roku w ramieniu AC → D i 3,0 lata w każdym z ramion AC → DH i DCarbH.
Tabela 9 Podsumowanie analiz skuteczności z badania BCIRG 006 AC → D przeciw Klimatyzacja → DH
AC → D = doksorubicyna w połączeniu z cyklofosfamidem, a następnie docetakselem; AC → DH = doksorubicyna w połączeniu z cyklofosfamidem, następnie docetaksel w połączeniu z trastuzumabem; CI = przedział ufności.
Tabela 10 Podsumowanie analiz skuteczności z badania BCIRG 006 AC → D przeciw DCarbH
AC → D = doksorubicyna w połączeniu z cyklofosfamidem, a następnie docetakselem; DCarbH = docetaksel, karboplatyna i trastuzumab; CI = przedział ufności
W badaniu BCIRG 006 dotyczącym „punkt końcowy pierwotny, DFS, współczynnik ryzyka przekłada się na bezwzględną korzyść pod względem 3-letniego przeżycia bez choroby wynoszącą 5,8 punktów procentowych (86,7% w porównaniu z 80,9%) na korzyść ramienia AC → DH (Herceptin) i 4,6 punktu procentowego (85,5% w porównaniu z 80,9%) na korzyść ramienia DCarbH (Herceptin) nad AC → D.
W badaniu BCIRG 006 213/1075 pacjentów w ramieniu DCarbH (TCH), 221/1074 pacjentów w ramieniu AC DH (AC TH) i 217/1073 w ramieniu AC → D (AC T) miało stan sprawności Karnofsky'ego ≤90 (80 lub 90). W tej podgrupie pacjentów nie zaobserwowano korzyści w zakresie przeżycia wolnego od choroby (DFS) (współczynnik ryzyka = 1,16; 95% CI [0,73; 1,83] dla ramienia DCarbH (TCH) w porównaniu z ramieniem AC. D (AC T); współczynnik ryzyka 0,97; 95% CI [0,60; 1,55] dla ramienia AC DH (AC TH) w porównaniu z ramieniem AC D).
Ponadto przeprowadzono analizę post-hoc dane eksploracyjne ze wspólnej analizy (JA) NSABP B-31/NCCTG N9831 i badania klinicznego BCIRG006, łączącego DFS i objawowe zdarzenia sercowe, jak podsumowano w Tabeli 11:
Tabela 11 Analiza post-hoc eksploracja wyników wspólnej analizy (JA) NSABP B-31/NCCTG N9831 i badania klinicznego BCIRG006, łączącego DFS i objawowe zdarzenia sercowe
A: doksurobicyna; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; D: docetaksel; węglowodan: karboplatyna; H: trastuzumab
CI = przedział ufności
* W momencie końcowej analizy DFS Mediana czasu obserwacji wyniosła 1,8 roku w ramieniu AC → P i 2,0 lata w ramieniu AC → PH.
Rak piersi we wczesnym stadium (kontekst neoadiuwantowo-adiuwantowy)
Do chwili obecnej nie są dostępne żadne wyniki porównujące skuteczność Herceptin podawanego z chemioterapią w leczeniu adiuwantowym z leczeniem neoadiuwantowym/adjuwantowym.
W kontekście leczenia neoadiuwantowo-adiuwantowego, badanie MO16432, wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne, zostało zaprojektowane w celu oceny skuteczności klinicznej jednoczesnego podawania produktu Herceptin z chemioterapią neoadiuwantową zawierającą zarówno antracyklinę, jak i taksan, a następnie Herceptin jako adiuwant. do łącznie 1 roku leczenia. Do badania włączono pacjentów z nowo rozpoznanym miejscowo zaawansowanym (stadium III) lub zapalnym EBC. Pacjenci z guzami HER2+ zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej chemioterapię neoadiuwantową jednocześnie z neoadiuwantowo-adiuwantową Herceptin lub samą chemioterapię neoadiuwantową.
W badaniu MO16432 Herceptin (dawka nasycająca 8 mg/kg, a następnie 6 mg/kg podtrzymująca co 3 tygodnie) podawano jednocześnie z 10 kursami chemioterapii neoadiuwantowej w następujący sposób:
• Doksorubicyna 60 mg/m2 i paklitaksel 150 mg/m2, podawane co 3 tygodnie przez 3 cykle,
śledzony przez
• Paklitaksel 175 mg/m2 podawany co 3 tygodnie przez 4 cykle,
śledzony przez
• CMF w 1. i 8. dniu co 4 tygodnie przez 3 cykle,
następnie po operacji przez
• dodatkowe kursy adiuwantowego leku Herceptin (po zakończeniu 1 roku terapii).
Wyniki skuteczności z badania MO16432 podsumowano w Tabeli 12. Mediana czasu obserwacji w ramieniu Herceptin wyniosła 3,8 roku.
Tabela 12 Wyniki skuteczności z badania MO16432
* zdefiniowany jako brak inwazyjnego raka piersi i węzłów chłonnych pachowych
Oszacowano bezwzględną korzyść o 13 punktów procentowych na korzyść ramienia Herceptin pod względem 3-letniego przeżycia bez zdarzeń (65% w porównaniu z 52%).
Rak żołądka z przerzutami
Herceptin badano w randomizowanym, otwartym badaniu III fazy ToGA (BO18255) w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z samą chemioterapią.
Chemioterapia podawana była w następujący sposób:
• kapecytabina – 1000 mg/m2 doustnie dwa razy dziennie przez 14 dni co 3 tygodnie przez 6 cykli (wieczór dnia 1 do rana dnia 15 każdego cyklu)
lub
• Dożylny 5-fluorouracyl – 800 mg/m2/dobę jako ciągły wlew dożylny przez 5 dni, podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli (dni 1 do 5 każdego cyklu)
Każdy z dwóch leków podawano z:
• cisplatyna – 80 mg/m2 co 3 tygodnie przez 6 cykli, podawana pierwszego dnia każdego cyklu.
Wyniki skuteczności z badania BO18225 podsumowano w Tabeli 13:
Tabela 13 Wyniki skuteczności z badania BO18225
FP + H: Fluoropirymidyna / Cisplatyna + Herceptin
FP: fluoropirymidyna / cisplatyna
iloraz szans
Do badania włączono pacjentów wcześniej nieleczonych z powodu miejscowo zaawansowanego lub nawrotowego i/lub przerzutowego nieoperacyjnego gruczolakoraka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego z przerzutami HER2, nie kwalifikujących się do leczenia. L"punkt końcowy podstawowym było przeżycie całkowite, definiowane jako czas od daty randomizacji do daty zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. W momencie analizy zmarło łącznie 349 zrandomizowanych pacjentów: 182 pacjentów (62,8%) w ramieniu kontrolnym i 167 pacjentów (56,8%) w ramieniu leczenia związanych z guzem podstawowym.
Analiza post-hoc w podgrupach wskazuje, że pozytywne efekty leczenia są ograniczone do guzów z wyższym poziomem białka HER2 (IHC 2 + / FISH + lub IHC 3 +) Mediana przeżycia całkowitego w podgrupie z wysokim poziomem nadekspresji HER2 wyniosła 11,8 miesiąca w porównaniu z 16 miesięcy, HR 0,65 (95% CI 0,51-0,83), a przeżycie bez progresji wyniosło 5,5 miesiąca w porównaniu z 7,6 miesiąca, HR 0,64 (95% CI 0,51-0,79) odpowiednio w ramieniu FP w porównaniu z ramieniem FP+H. całkowite przeżycie wyniosło 0,75 (95% CI 0,51-1,11) w grupie IHC2+/FISH+ i 0,58 (95% CI 0,41-0,81) w grupie IHC3+/FISH+.
W eksploracyjnej analizie podgrup przeprowadzonej w badaniu ToGA (BO18255) nie stwierdzono widocznej korzyści w zakresie przeżycia całkowitego po dodaniu produktu Herceptin u pacjentów z początkowym ECOG PS 2 [HR 0,96 (95% CI 0 , 51-1,79)], niemierzalne [ HR 1,78 (95% CI 0,87-3,66)] i miejscowo zaawansowana [HR 1,20 (95% CI 0,29-4,97)] choroba.
Populacja pediatryczna
Europejska Agencja Leków zniosła obowiązek dołączania wyników badań produktu Herceptin we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w raku żołądka i piersi (informacje dotyczące stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2).
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę trastuzumabu oceniono na podstawie analizy modelu farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem danych zbiorczych pochodzących od 1582 pacjentów z HER2-dodatnim MBC, EBC lub zaawansowanym rakiem żołądka (AGC) lub innymi nowotworami oraz zdrowymi ochotnikami w 18 badaniach fazy I, II i III w którym Herceptin podawano IV. Do opisu profilu stężenia/czasu zastosowano model dwukompartmentowy z równoległą liniową i nieliniową eliminacją z kompartmentu centralnego. Ze względu na nieliniową eliminację całkowity klirens zwiększał się wraz ze spadkiem stężenia. nie można wywnioskować stałej wartości okresu półtrwania trastuzumabu t1 / 2 zmniejsza się wraz ze zmniejszaniem się stężeń w zakresie dawek (patrz Tabela 16.) Pacjenci z MBC i EBC mieli podobne wartości parametrów farmakokinetycznych [np. klirens (CL), objętość przedziału do centralnego (Vc) i przewidywanej ekspozycji populacji w stanie stacjonarnym (Cmin, Cmax i AUC)]. Klirens liniowy wynosił 0,136 l/dobę dla MBC, 0,112 l/dobę dla EBC i 0,176 l/dobę dla AGC.Wartości nieliniowego parametru eliminacji wynosiły 8,81 mg/dobę.dla maksymalnej szybkości eliminacji (Vmax) i 8,92 mcg/ ml dla stałej Michaelisa-Menten (Km) dla pacjentów z MBC, EBC i AGC Objętość kompartmentu centralnego wynosiła 2,62 l dla pacjentów z MBC i EBC oraz 3,63 l dla pacjentów z AGC. w końcowym modelu farmakokinetyki populacyjnej zidentyfikowano masę ciała, aminotransferazę asparaginianową w surowicy i albuminę jako statystycznie współzmienne istotne efekty wpływające na ekspozycję na trastuzumab. Jednak wielkość wpływu tych współzmiennych na ekspozycję na trastuzumab sugerowała mało prawdopodobny klinicznie istotny wpływ na stężenia trastuzumabu.
Wartości ekspozycji przewidywane na podstawie farmakokinetyki populacyjnej (mediana od 5. do 95. percentyla) oraz wartości parametrów farmakokinetycznych w klinicznie istotnych stężeniach (Cmax i Cmin) u pacjentów z MBC, EBC i AGC leczonych zgodnie z zatwierdzonymi schematami dawkowania q1w (dawkowanie cotygodniowe) i q3w (dawkowanie co trzy tygodnie) przedstawiono w Tabeli 14 (Cykl 1), Tabeli 15 (stan stacjonarny) i Tabeli 16 (parametry farmakokinetyczne).
Tabela 14 Populacyjne przewidywane farmakokinetyczne wartości ekspozycji w cyklu 1 (mediana od 5. do 95. percentyla) dla schematów leczenia produktem Herceptin IV u pacjentów z MBC, EBC i AGC
Tabela 15 Populacyjne przewidywane farmakokinetyczne wartości ekspozycji w stanie stacjonarnym (5. - 95. percentyl) dla schematów Herceptin IV u pacjentów z MBC, EBC i AGC
* Cmin, ss - Cmin w stanie ustalonym
** Cmax, ss = Cmax w stanie ustalonym
*** czas w 90% stanu ustalonego
Tabela 16 Populacyjne przewidywane wartości parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym dla IV schematów leczenia herceptyną u pacjentów z MBC, EBC i AGC
Wypłukiwanie trastuzumabu
Okres wypłukiwania trastuzumabu oceniano po dożylnym podawaniu co 1 tydzień lub co 3 tydzień, stosując populacyjny model farmakokinetyczny. Wyniki tych symulacji wskazują, że co najmniej 95% pacjentów osiągnie stężenia
Krążący antygen rozpuszczalny
Analizy eksploracyjne zmiennych towarzyszących z informacjami tylko dla jednej podgrupy pacjentów sugerowały, że osoby z wyższym poziomem rozpuszczalnego antygenu HER2-ECD (SHED) miały szybszy (niższy Km) klirens nieliniowy (p SGOT / AST; wpływ rozpuszczalnego antygenu na klirens można przypisać Poziomy SGOT / AST.
Brak jest danych dotyczących poziomu krążącej domeny zewnątrzkomórkowej receptora HER2 (antygen rozpuszczalny) w surowicy pacjentów z rakiem żołądka.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie ma dowodów na toksyczność związaną z pojedynczą lub wielokrotną dawką w badaniach trwających do 6 miesięcy, ani toksycznego wpływu na reprodukcję w badaniach teratologicznych, płodności kobiet lub toksyczności w ostatnim okresie ciąży/pasażu przez łożysko.Herceptin nie jest genotoksyczny.A badanie trehalozy, jednej z głównych substancji pomocniczych preparatu, nie wykazało żadnej toksyczności.
Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu określenia potencjalnego działania rakotwórczego produktu Herceptin lub jego wpływu na płodność mężczyzn.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Chlorowodorek L-histydyny
L-histydyna
a, dwuwodzian α-trehalozy
polisorbat 20
06.2 Niekompatybilność
Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać ani rozcieńczać z innymi produktami leczniczymi innymi niż wymienione w punkcie 6.6.
Nie rozcieńczaj roztworami glukozy, ponieważ powodują one agregację białka.
06.3 Okres ważności
4 lata
Po odtworzeniu w wodzie do wstrzykiwań odtworzony roztwór pozostaje stabilny fizycznie i chemicznie przez 48 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C. Pozostałości odtworzonego roztworu należy wyrzucić.
Roztwory Herceptin do infuzji w workach z polichlorku winylu, polietylenu lub polipropylenu zawierające 9 mg/ml (0,9%) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań pozostają stabilne fizycznie i chemicznie przez 24 godziny w temperaturze nieprzekraczającej 30°C.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia odtworzony roztwór i roztwór do infuzji Herceptin należy zużyć natychmiast. Produktu po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu nie należy przechowywać, chyba że zostało to wykonane w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Jeśli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki przechowywania podczas użytkowania odpowiada użytkownik.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C)
Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu, patrz punkty 6.3 i 6.6.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Fiolka z herceptyną:
Jedna fiolka o pojemności 15 ml z przezroczystego szkła typu I z zamknięciem z gumy butylowej laminowanej warstwą fluorożywicy zawiera 150 mg trastuzumabu.
Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Przestrzegać odpowiednich technik aseptycznych. Każdą fiolkę produktu Herceptin należy rozpuścić w 7,2 ml jałowej wody do wstrzykiwań (brak w zestawie). Unikaj stosowania innych rozpuszczalników do rekonstytucji.Daje to 7,4 ml roztworu jednodawkowego, zawierającego około 21 mg/ml trastuzumabu, o pH około 6,0. Nadmiar objętości wynoszący 4% gwarantuje aspirację z fiolki zaprogramowanego dawka 150 mg.
Z Herceptin należy obchodzić się ostrożnie podczas procedury rekonstytucji. Nadmierne pienienie powstałe podczas rekonstytucji lub wstrząsania odtworzonego roztworu może powodować problemy z ilością Herceptin, którą można pobrać z fiolki.
Odtworzonego roztworu nie wolno zamrażać.
Instrukcje dotyczące rekonstytucji:
1) Za pomocą sterylnej strzykawki powoli wstrzyknąć 7,2 ml wody do wstrzykiwań do fiolki zawierającej liofilizowany Herceptin, kierując strumień w kierunku substancji liofilizowanej.
2) Powoli obracać fiolką, aby ułatwić rekonstytucję. NIE WSTRZĄSAĆ!
Niewielkie pienienie podczas rekonstytucji nie jest niczym niezwykłym. Odstawić fiolkę pionowo na około 5 minut. Po rozpuszczeniu Herceptin wygląda jak przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego roztwór bez widocznych cząstek.
Określ objętość potrzebnego rozwiązania:
• na podstawie dawki nasycającej 4 mg trastuzumabu / kg masy ciała lub kolejnej tygodniowej dawki 2 mg trastuzumabu / kg masy ciała:
• na podstawie dawki nasycającej 8 mg trastuzumabu/kg masy ciała lub kolejnej dawki 6 mg trastuzumabu/kg masy ciała co 3 tygodnie:
Pobrać wymaganą ilość roztworu z fiolki i dodać do worka infuzyjnego zawierającego 250 ml 0,9% roztworu chlorku sodu. Nie używać roztworów zawierających glukozę (patrz punkt 6.2). Worek należy ostrożnie odwrócić, aby wymieszać roztwór, aby uniknąć spienienia. Po przygotowaniu infuzję należy podać natychmiast Po rozcieńczeniu zgodnie z metodami aseptycznymi można ją przechowywać przez 24 godziny (przechowywać w temperaturze poniżej 30°C).
Roztwory do podawania pozajelitowego należy przed podaniem obejrzeć pod kątem obecności cząstek lub przebarwień.
Herceptin jest przeznaczony do jednorazowego użytku, ponieważ produkt nie zawiera konserwantów. Niewykorzystany lek i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Nie zaobserwowano niezgodności pomiędzy produktem Herceptin a workami z polichlorku winylu, polietylenu lub polipropylenu.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Roche Rejestracja ograniczona
6 Droga Sokoła
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Wielka Brytania
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
UE / 1/00/145/001
034949014
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszego zezwolenia: 28 sierpnia 2000 r.
Data ostatniego przedłużenia: 28 sierpnia 2010 r.
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
wrzesień 2015
