Składniki aktywne: Sildenafil
Revatio 20 mg tabletki powlekane
Ulotki informacyjne Revatio są dostępne dla wielkości opakowań:- Revatio 20 mg tabletki powlekane
- Revatio 0,8 mg/ml roztwór do wstrzykiwań
- Revatio 10 mg/ml proszek do sporządzania zawiesiny doustnej
Dlaczego stosuje się Revatio? Po co to jest?
Revatio zawiera substancję czynną sildenafil, która należy do klasy leków zwanych inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (PDE5).
Revatio obniża ciśnienie krwi w naczyniach krwionośnych płuc poprzez rozszerzenie naczyń krwionośnych w płucach. Lek Revatio stosuje się w leczeniu osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat z wysokim ciśnieniem w naczyniach krwionośnych płuc (tętnicze nadciśnienie płucne).
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować leku Revatio
Nie należy przyjmować leku Revatio:
- jeśli pacjent ma uczulenie na syldenafil lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
- jeśli pacjent przyjmuje leki zawierające azotany lub jeśli przyjmuje substancje uwalniające tlenek azotu, takie jak azotan amylu („poppers”). Leki te są często stosowane w celu łagodzenia napadów bólu w klatce piersiowej (lub „dławicy piersiowej”). Revatio może spowodować znaczne nasilenie działania tych leków. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z tych leków. Jeśli nie masz pewności, skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą
- jeśli przyjmujesz riocyguat. Lek ten jest stosowany w leczeniu „tętniczego nadciśnienia płucnego (tj. wysokiego ciśnienia krwi w płucach) i przewlekłego zakrzepowo-zatorowego nadciśnienia płucnego (tj. wysokiego ciśnienia krwi w płucach w następstwie zakrzepów krwi). Wykazano, że inhibitory PDE5 lubią Revatio, zwiększają działanie tego leku obniżające ciśnienie tętnicze Jeśli pacjent przyjmuje riocyguat lub nie ma pewności, powinien poinformować o tym lekarza.
- jeśli pacjent przebył niedawno udar, zawał serca lub miał ciężką chorobę wątroby lub bardzo niskie ciśnienie krwi (<90/50 mmHg).
- jeśli pacjent przyjmuje leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych, takie jak ketokonazol lub itrakonazol lub leki zawierające rytonawir (stosowane w leczeniu HIV).
- jeśli u pacjenta kiedykolwiek wystąpiła utrata wzroku spowodowana problemem z przepływem krwi do nerwu w oku, zwanym nietętniczą przednią niedokrwienną neuropatią nerwu wzrokowego (NAION).
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed przyjęciem leku Revatio
Przed zastosowaniem leku Revatio należy porozmawiać z lekarzem, jeśli:
- choroba jest spowodowana niedrożnością lub zwężeniem żyły płucnej, a nie „tętnicy”.
- masz poważne problemy z sercem.
- masz problemy z komorą serca.
- mieć wysokie ciśnienie krwi w naczyniach krwionośnych płuc.
- mieć niskie ciśnienie krwi w spoczynku.
- tracisz duże ilości płynów ustrojowych (odwodnienie), co może wystąpić, gdy dużo się pocisz lub gdy nie pijesz wystarczającej ilości płynów. Może się to zdarzyć, jeśli jesteś chory z gorączką, wymiotami lub biegunką.
- u pacjenta występuje rzadka dziedziczna choroba oczu (barwnikowe zwyrodnienie siatkówki).
- u pacjenta występuje „nieprawidłowa postać krwinek czerwonych (niedokrwistość sierpowatokrwinkowa), guz krwinek (białaczka), guz szpiku kostnego (szpiczak mnogi) lub jakakolwiek choroba lub deformacja prącia.
- pacjent ma obecnie wrzód żołądka, zaburzenia krzepnięcia (takie jak hemofilia) lub problem z krwawieniem z nosa.
- przyjmujesz leki na zaburzenia erekcji.
W przypadku stosowania w leczeniu zaburzeń erekcji (ED) za pomocą inhibitorów PDE5, w tym syldenafilu, zgłaszano następujące wizualne działania niepożądane o nieznanej częstości: częściowe, nagłe, przemijające lub trwałe pogorszenie lub utrata widzenia w jednym lub obu oczach .
W przypadku nagłego pogorszenia lub utraty wzroku należy przerwać stosowanie leku Revatio i natychmiast skontaktować się z lekarzem.
U mężczyzn po przyjęciu sildenfilu zgłaszano przedłużające się i czasami bolesne erekcje.Jeśli erekcja utrzymuje się nieprzerwanie przez ponad 4 godziny, należy przerwać stosowanie leku Revatio i natychmiast skontaktować się z lekarzem.
Specjalne środki ostrożności dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby
Jeśli pacjent ma problemy z nerkami lub wątrobą, powinien poinformować o tym lekarza, ponieważ może być konieczne dostosowanie dawki.
Dzieci
Leku Revatio nie należy podawać dzieciom poniżej 1 roku życia.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie Revatio
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować jakiekolwiek inne leki.
- Leki zawierające azotany lub substancje uwalniające tlenek azotu, takie jak azotan amylu („poppers”). Leki te są często stosowane w celu łagodzenia napadów dławicy piersiowej lub „bólu w klatce piersiowej” (patrz punkt 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Revatio).
- Należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli pacjent już przyjmuje riocyguat.
- Leki stosowane w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (np. bozentan, iloprost) przed zastosowaniem leku Revatio należy zasięgnąć porady lekarza lub farmaceuty.
- Leki zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (leki ziołowe), ryfampicynę (stosowaną w leczeniu zakażeń bakteryjnych), karbamazepinę, fenytoinę i fenobarbital (stosowane również w leczeniu padaczki).
- Leki hamujące krzepnięcie krwi (np. warfaryna), nawet jeśli nie wykazano żadnych skutków ubocznych.
- Leki zawierające erytromycynę, klarytromycynę, telitromycynę (są to antybiotyki stosowane w leczeniu niektórych zakażeń bakteryjnych), sakwinawir (stosowany w HIV) lub nefazodon (stosowany w depresji), ponieważ może być konieczne dostosowanie dawki.
- Terapia alfa-blokerami (np. doksazosyna) w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi lub problemów z prostatą, ponieważ połączenie tych dwóch leków może powodować objawy prowadzące do obniżenia ciśnienia krwi (np. zawroty głowy, uczucie pustki w głowie).
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Revatio z jedzeniem i piciem
Nie należy pić soku grejpfrutowego podczas leczenia lekiem Revatio.
Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub planuje zajść w ciążę, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Leku Revatio nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne. Leku Revatio nie należy podawać kobietom w wieku rozrodczym, chyba że stosują one odpowiednie metody antykoncepcji.
Należy przerwać karmienie piersią po rozpoczęciu leczenia lekiem Revatio Leku Revatio nie należy podawać kobietom karmiącym piersią, ponieważ nie wiadomo, czy lek przenika do mleka matki.
Prowadzenie i używanie maszyn
Revatio może powodować zawroty głowy i może wpływać na widzenie. Przed prowadzeniem pojazdów i obsługiwaniem maszyn należy wiedzieć, jak reagujesz na ten lek.
Revatio zawiera laktozę
Jeśli lekarz poinformował pacjenta, że ma „nietolerancję niektórych cukrów”, przed przyjęciem tego leku należy skontaktować się z lekarzem.
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować Revatio: dawkowanie
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą.
Dla dorosłych zalecana dawka to 20 mg trzy razy na dobę (przyjmowane w odstępie 6-8 godzin) z jedzeniem lub bez.
Stosowanie u dzieci i młodzieży
U dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat zalecana dawka wynosi 10 mg trzy razy na dobę u dzieci i młodzieży o masie ciała ≤ 20 kg lub 20 mg trzy razy na dobę u dzieci i młodzieży o masie ciała > 20 kg, przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. . Większych dawek nie należy stosować u dzieci. Lek ten należy stosować wyłącznie w przypadku podawania 20 mg trzy razy dziennie. Inne postacie farmaceutyczne mogą być bardziej odpowiednie do podawania pacjentom o masie ciała ≤ 20 kg i innym młodszym pacjentom, którzy nie są w stanie połykać tabletek.
Pominięcie przyjęcia leku Revatio
W przypadku pominięcia dawki leku Revatio, należy przyjąć pominiętą dawkę, gdy tylko sobie o tym przypomni, a następnie kontynuować przyjmowanie leku o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Revatio
Nagłe przerwanie leczenia lekiem Revatio może pogorszyć objawy. Nie należy przerywać stosowania leku Revatio, chyba że tak zaleci lekarz. Lekarz może zalecić zmniejszenie dawki w ciągu kilku dni przed całkowitym zaprzestaniem leczenia.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Revatio
Nie należy przyjmować więcej leków niż przepisał lekarz.
W przypadku zażycia większej dawki leku niż przepisana, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Revatio może zwiększyć ryzyko znanych działań niepożądanych.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Revatio?
Jak każdy lek, Revatio może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z poniższych działań niepożądanych, należy przerwać stosowanie leku Revatio i natychmiast skontaktować się z lekarzem:
- jeśli u pacjenta wystąpi nagłe pogorszenie lub utrata wzroku (częstość nieznana)
- jeśli u pacjenta wystąpi erekcja, która utrzymuje się nieprzerwanie przez ponad 4 godziny.Zgłaszano przedłużające się i czasami bolesne erekcje po zastosowaniu syldenafilu z nieznaną częstością.
Dorośli ludzie
Bardzo często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób) były ból głowy, zaczerwienienie twarzy, niestrawność, biegunka i ból rąk lub nóg.
Często zgłaszane działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób) obejmują: zakażenia podskórne, objawy grypy, zapalenie zatok, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość), zatrzymanie płynów, zaburzenia snu, lęk, ból głowy, drżenie, uczucie ukłucia szpilki, pieczenie czucie, osłabienie czucia dotyku, krwawienie w tylnej części oka, wpływ na widzenie, niewyraźne widzenie i nadwrażliwość na światło, wpływ na postrzeganie kolorów, podrażnienie oka, zapalenie/zaczerwienienie oczu, zawroty głowy, zapalenie oskrzeli, krwawienie z nosa, zwiększona wydzielina z nosa kaszel, zatkany nos, zapalenie żołądka, zapalenie żołądka i jelit, zgaga, hemoroidy, wzdęcie brzucha, suchość w ustach, wypadanie włosów, zaczerwienienie skóry, nocne poty, bóle mięśni, bóle pleców i podwyższona temperatura ciała.
Niezbyt często zgłaszane działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób) obejmują: zmniejszenie ostrości wzroku, podwójne widzenie, nieprawidłowe czucie w oku, krwawienie z prącia, krew w nasieniu i (lub) moczu oraz nadmierny rozwój męskiej piersi.
Zgłaszano również wysypkę, „nagłe osłabienie lub utratę słuchu” i obniżenie ciśnienia krwi o nieznanej częstości (częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).
Dzieci i młodzież
Następujące ciężkie zdarzenia niepożądane były zgłaszane często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób): zapalenie płuc, niewydolność serca, niewydolność prawokomorowa serca, wstrząs związany z sercem, wysokie ciśnienie krwi w płucach, ból w klatce piersiowej, omdlenia, infekcja dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli , wirusowe infekcje żołądka i jelit, infekcje dróg moczowych i próchnica zębów.
Następujące poważne zdarzenia niepożądane uważano za związane z leczeniem i zgłaszano je niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób): reakcje alergiczne (takie jak wysypka skórna, obrzęk twarzy, warg i języka, świszczący oddech, trudności w oddychaniu lub połykaniu), drgawki nieregularne bicie serca, zaburzenia słuchu, duszność, zapalenie przewodu pokarmowego, świszczący oddech z powodu problemów z oddychaniem.
Bardzo często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób) były: ból głowy, wymioty, zakażenie gardła, gorączka, biegunka, grypa i krwawienia z nosa.
Często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (mogą dotyczyć do 1 na 10 osób) były: nudności, zwiększona erekcja, zapalenie płuc i katar.
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Możesz również zgłaszać skutki uboczne bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu raportowania. Zgłaszając działania niepożądane, możesz dostarczyć więcej informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu, po EXP.Termin ważności oznacza ostatni dzień miesiąca.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony leku przed wilgocią.
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Inne informacje
Co zawiera Revatio
- Substancją czynną jest sildenafil. Każda tabletka zawiera 20 mg syldenafilu (w postaci cytrynianu).
- Zaróbki to:
Część wewnętrzna: celuloza mikrokrystaliczna, wodorofosforan wapnia (bezwodny), kroskarmeloza sodowa, stearynian magnezu. Otoczka: hypromeloza, dwutlenek tytanu (E171), monohydrat laktozy, trioctan glicerolu.
Jak wygląda lek Revatio i co zawiera opakowanie
Tabletki Revatio są białe, powlekane i mają okrągły kształt. Tabletki są oznaczone „PFIZER" po jednej stronie i „RVT 20" po drugiej. Tabletki są dostępne w blistrach po 90 tabletek i blistrach po 300 tabletek. Niektóre wielkości opakowań mogą nie być dostępne w obrocie.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
REVATIO 20 MG TABLETKI POWLEKANE FOLIĄ
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg syldenafilu (w postaci cytrynianu).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka zawiera również 0,7 mg laktozy.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletki powlekane.
Białe, okrągłe i obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym napisem „PFIZER” po jednej stronie i „RVT 20” po drugiej.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Dorośli ludzie
Leczenie dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym klasy czynnościowej II i III wg WHO w celu poprawy wydolności wysiłkowej Wykazano skuteczność w pierwotnym nadciśnieniu płucnym i nadciśnieniu płucnym związanym z chorobą tkanki łącznej.
Populacja pediatryczna
Leczenie pacjentów pediatrycznych w wieku 1-17 lat z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Wykazano skuteczność pod względem poprawy wydolności wysiłkowej lub hemodynamiki płuc w pierwotnym nadciśnieniu płucnym i nadciśnieniu płucnym związanym z wrodzoną wadą serca (patrz punkt 5.1).
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie powinien rozpoczynać i monitorować wyłącznie lekarz mający doświadczenie w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.W przypadku pogorszenia stanu klinicznego pomimo leczenia produktem Revatio należy rozważyć alternatywne leczenie.
Dawkowanie
Dorośli ludzie
Zalecana dawka to 20 mg trzy razy dziennie (TID). W przypadku pacjentów, którzy zapomnieli o przyjęciu leku Revatio, lekarze powinni zalecić przyjęcie dawki tak szybko, jak to możliwe, a następnie kontynuowanie stosowania normalnej dawki. Pacjenci nie powinni przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Populacja pediatryczna (od 1 do 17 lat)
Dla dzieci w wieku 1-17 lat zalecana dawka u pacjentów ≤ 20 kg wynosi 10 mg trzy razy na dobę, a dla pacjentów > 20 kg wynosi 20 mg trzy razy na dobę. U pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem płucnym (Tętnicze nadciśnienie płucne, PAH) nie należy stosować dawek wyższych niż zalecane (patrz również punkty 4.4 i 5.1). Tabletek 20 mg nie należy stosować w przypadkach, gdy 10 mg ma być podawane młodszym pacjentom trzy razy na dobę (TID). Inne postacie farmaceutyczne są dostępne do podawania pacjentom o masie ciała ≤ 20 kg i innym młodszym pacjentom, którzy nie są w stanie połykać tabletek.
Pacjenci leczeni innymi lekami
Ogólnie rzecz biorąc, wszelkie zmiany dawkowania należy dokonywać wyłącznie po „dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka. W przypadku podawania syldenafilu pacjentom już leczonym inhibitorami CYP3A4, takimi jak erytromycyna lub sakwinawir, należy rozważyć zmniejszenie dawki do 20 mg dwa razy na dobę. Zaleca się zmniejszenie dawki do 20 mg raz na dobę w przypadku jednoczesnego podawania z silniejszymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon.Informacje dotyczące stosowania syldenafilu z wieloma inhibitorami silnego CYP3A4, patrz punkt 4.3. W przypadku równoczesnego podawania syldenafilu z induktorami CYP3A4 może być konieczne dostosowanie dawkowania (patrz punkt 4.5).
Populacje specjalne
Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat)
Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne u pacjentów w podeszłym wieku. Skuteczność kliniczna mierzona dystansem przebytym w ciągu 6 minut może być mniejsza u pacjentów w podeszłym wieku.
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym z ciężkimi zaburzeniami (klirens kreatyniny
Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B w skali Child-Pugh). Zmniejszenie dawki do 20 mg dwa razy na dobę należy rozważyć tylko po dokładnej ocenie stosunku ryzyka do korzyści, jeśli leczenie nie jest dobrze tolerowane.
Revatio jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3).
Populacja pediatryczna
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu Revatio u dzieci w wieku poniżej 1 roku.Brak dostępnych danych.
Przerwanie leczenia
Ograniczone dane sugerują, że nagłe odstawienie produktu Revatio nie wiąże się z nagłym pogorszeniem tętniczego nadciśnienia płucnego, jednak w przypadku nagłego pogorszenia stanu klinicznego po odstawieniu produktu leczniczego zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Zaleca się intensywne monitorowanie w okresie odstawienia leczenia.
Sposób podawania
Revatio jest do użytku tylko teraz | Tabletki należy przyjmować w odstępie około 6 do 8 godzin, na pełny lub pusty żołądek.
04.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Jednoczesne podawanie z donorami tlenku azotu (takimi jak azotan amylu) lub z azotanami w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane ze względu na hipotensyjne działanie azotanów (patrz punkt 5.1).
Jednoczesne podawanie inhibitorów PDE5, w tym syldenafilu, ze środkami pobudzającymi cyklazę guanylową, takimi jak riocyguat, jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do objawowego niedociśnienia (patrz punkt 4.5).
Skojarzenie z silniejszymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir) (patrz punkt 4.5).
Pacjenci, którzy utracili wzrok w jednym oku z powodu nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (Nietętnicza przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego, NAION), niezależnie od tego, czy zdarzenie to było związane z wcześniejszym zastosowaniem inhibitora PDE5 (patrz punkt 4.4).
Bezpieczeństwo syldenafilu nie było badane w następujących podgrupach pacjentów i dlatego jego stosowanie jest przeciwwskazane:
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby,
Niedawna historia udaru mózgu lub zawału mięśnia sercowego,
Ciężkie niedociśnienie (ciśnienie krwi
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Skuteczność produktu Revatio nie została ustalona u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym (klasa czynnościowa IV) W przypadku pogorszenia się sytuacji klinicznej należy rozważyć terapie zalecane w ciężkiej fazie choroby (np. epoprostenol) (patrz Korzyść / Równowaga ryzyka syldenafilu nie została ustalona u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym klasy czynnościowej I wg WHO.
Przeprowadzono badania z sildenafilem w postaciach tętniczego nadciśnienia płucnego (Tętnicze nadciśnienie płucne, PAH) związane z pierwotną (idiopatyczną) chorobą oraz w postaciach PAH związanych z chorobą tkanki łącznej lub wrodzoną wadą serca (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania sildenafilu w innych postaciach WWA.
W długoterminowym rozszerzonym badaniu pediatrycznym zaobserwowano wzrost liczby zgonów u pacjentów, którym podawano dawki większe niż zalecane. Dlatego u dzieci z PAH nie należy stosować dawek wyższych niż zalecane (patrz również punkty 4.2 i 5.1).
Barwnikowe zapalenie siatkówki
Nie badano bezpieczeństwa stosowania syldenafilu u pacjentów z rozpoznanymi dziedzicznymi chorobami zwyrodnieniowymi siatkówki, takimi jak barwnikowe zapalenie siatkówki (mniejszość tych pacjentów ma zaburzenia genetyczne fosfodiesteraz siatkówkowych) i dlatego jej stosowanie nie jest zalecane.
Działanie rozszerzające naczynia
Przepisując syldenafil, lekarze powinni starannie rozważyć, czy łagodne do umiarkowanego działanie rozszerzające naczynia krwionośne syldenafilu może mieć niekorzystne konsekwencje u pacjentów z pewnymi chorobami podstawowymi, np. pacjentów z niedociśnieniem, odwodnieniem, z ciężkim zwężeniem przepływu, dysfunkcją lewej komory lub zaburzeniami autonomicznymi (patrz punkt 4.4).
Czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego
W okresie po wprowadzeniu syldenafilu do obrotu u mężczyzn z zaburzeniami erekcji zgłaszano ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilną dusznicę bolesną, nagłą śmierć sercową, arytmie komorowe, krwotok naczyniowo-mózgowy, przemijający napad niedokrwienny, nadciśnienie i niedociśnienie w związku czasowym. „Stosowanie syldenafilu. U większości, ale nie u wszystkich tych pacjentów występowały wcześniej czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Donoszono o wielu zdarzeniach występujących podczas stosunku lub wkrótce po stosunku, a niektóre wkrótce po sildenafilu” w przypadku braku aktywności seksualnej. Nie jest możliwe ustalenie, czy zdarzenia te są bezpośrednio związane z tymi czy innymi czynnikami.
Priapizm
Sildenafil należy stosować ostrożnie u pacjentów z anatomicznymi deformacjami prącia (np. zagięcie, zwłóknienie jamiste lub choroba Peyroniego) lub u pacjentów ze stanami, które mogą predysponować do priapizmu (np. niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, szpiczak mnogi lub białaczka).
Po wprowadzeniu syldenafilu do obrotu zgłaszano przedłużające się erekcje i priapizm. Jeśli erekcja utrzymuje się dłużej niż 4 godziny, pacjent powinien natychmiast zgłosić się do lekarza. Jeśli priapizm nie zostanie natychmiast wyleczony, może dojść do uszkodzenia tkanki prącia. i trwałej utraty zaburzenia erekcji (patrz punkt 4.8).
Kryzysy zamknięcia naczyń u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową
Syldenafilu nie należy stosować u pacjentów z nadciśnieniem płucnym wtórnym do niedokrwistości sierpowatokrwinkowej. W jednym badaniu klinicznym przypadki napadów zamykających naczynia krwionośne wymagające hospitalizacji były zgłaszane częściej przez pacjentów przyjmujących Revatio niż przez pacjentów otrzymujących placebo, co prowadziło do przedwczesnego zakończenia tego badania.
Wydarzenia związane z funkcją wizualną
Przypadki zaburzeń widzenia zgłaszano spontanicznie w związku ze stosowaniem syldenafilu i innych inhibitorów PDE5.Przypadki nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, rzadkiego stanu, zgłaszano zarówno spontanicznie, jak i w badaniu obserwacyjnym w związku ze stosowaniem syldenafil i inne inhibitory PDE5 (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia jakichkolwiek nagłych zaburzeń widzenia produkt Revatio należy natychmiast przerwać i rozważyć alternatywne leczenie (patrz punkt 4.3).
Blokery alfa
Należy zachować ostrożność podczas podawania syldenafilu pacjentom leczonym alfa-adrenolitykami, ponieważ jednoczesne podawanie może powodować objawowe niedociśnienie u osób wrażliwych (patrz punkt 4.5). Aby zminimalizować rozwój hipotonii ortostatycznej, przed rozpoczęciem leczenia syldenafilem pacjenci powinni być ustabilizowani hemodynamicznie za pomocą alfa-adrenolityków. Lekarze powinni doradzić pacjentom, co zrobić, jeśli mają objawy niedociśnienia ortostatycznego.
Zaburzenia krwawienia
Badania na ludzkich płytkach krwi wskazują, że sildenafil nasila przeciwpłytkowe działanie nitroprusydku sodu in vitro. Brak dostępnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania syldenafilu u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia lub z czynną chorobą wrzodową.
Dlatego syldenafil powinien być podawany tym pacjentom wyłącznie po „dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka”.
Antagoniści witaminy K
U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym może wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia po rozpoczęciu leczenia syldenafilem u pacjentów, którzy już przyjmują antagonistę witaminy K, zwłaszcza u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym wtórnym do choroby tkanki łącznej.
Choroba wenookluzyjna
Brak danych dotyczących stosowania syldenafilu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z chorobą zarostową żył płucnych. Zgłaszano jednak przypadki zagrażającego życiu obrzęku płuc po zastosowaniu leków rozszerzających naczynia (głównie prostacykliny) stosowanych u tych pacjentów. Dlatego też w przypadku wystąpienia objawów obrzęku płuc po podaniu syldenafilu pacjentom z nadciśnieniem płucnym należy wziąć pod uwagę możliwość towarzyszącej choroby zarostowej żył.
Nietolerancja galaktozy
Monohydrat laktozy jest obecny w powłoce tabletki. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.
Stosowanie sildenafilu z bozentanem
Skuteczność syldenafilu u pacjentów już leczonych bozentanem nie została wykazana z całą pewnością (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Jednoczesne stosowanie z innymi inhibitorami PDE5
Bezpieczeństwo i skuteczność syldenafilu podawanego razem z innymi inhibitorami PDE5, w tym Viagrą, nie były badane u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym.
Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania takich produktów leczniczych (patrz punkt 4.5).
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Wpływ innych produktów leczniczych na syldenafil
Edukacja in vitro
Syldenafil jest metabolizowany głównie przez izoenzymy cytochromu P450 (CYP) 3A4 (droga główna) i 2C9 (droga wtórna). Dlatego inhibitory tych izoenzymów mogą zmniejszać klirens syldenafilu, a induktory tych izoenzymów mogą zwiększać klirens syldenafilu. Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkty 4.2 i 4.3.
Edukacja in vivo
Oceniano jednoczesne doustne podawanie syldenafilu i dożylnego epoprostenolu (patrz punkty 4.8 i 5.1).
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania syldenafilu w skojarzeniu z innymi metodami leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego (np. ambrisentan, iloprost) nie były badane w kontrolowanych badaniach klinicznych, dlatego zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania.
Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności syldenafilu podawanego jednocześnie z innymi inhibitorami PDE-5 u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (patrz punkt 4.4).
Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona w badaniach klinicznych dotyczących tętniczego nadciśnienia płucnego wskazuje na zmniejszenie klirensu syldenafilu i (lub) zwiększenie biodostępności po podaniu doustnym w przypadku podawania razem z substratami CYP3A4 oraz po połączeniu substratów CYP3A4 z beta-blokerami. Były to jedyne czynniki mające statystycznie istotny wpływ na farmakokinetykę syldenafilu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Ekspozycja na syldenafil u pacjentów leczonych substratami CYP3A4 i substratami CYP3A4 plus beta-blokerami była odpowiednio o 43% i 66% większa niż u pacjentów nieotrzymujących tych grup leków. ekspozycja osiągana po podaniu dawki 20 mg trzy razy na dobę. Ten zakres stężeń odpowiada „zwiększeniu ekspozycji na syldenafil” obserwowanemu w badaniach klinicznych. interakcjom prowadzonym specyficznie z inhibitorami CYP3A4 (z wyłączeniem najsilniejszych inhibitorów CYP3A4, np. ketokonazolu). , itrakonazol, rytonawir).
Wydaje się, że induktory CYP3A4 mają istotny wpływ na farmakokinetykę syldenafilu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, co zostało potwierdzone w badaniu interakcji in vivo prowadzone z bozentanem, induktorem CYP3A4.
Jednoczesne podawanie bozentanu (umiarkowany induktor CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie również CYP2C19) 125 mg dwa razy na dobę i 80 mg syldenafilu trzy razy na dobę (o godz. stan stabilny), wykonywane przez 6 dni u zdrowych ochotników, spowodowało zmniejszenie o 63% AUC syldenafilu. Analiza farmakokinetyki populacyjnej danych dotyczących syldenafilu u dorosłych pacjentów z PAH w badaniach klinicznych, w tym 12-tygodniowym badaniu oceniającym „Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania doustnego syldenafil 20 mg trzy razy na dobę dodany do stałej dawki bozentanu (62,5 mg – 125 mg dwa razy na dobę) wskazywał na zmniejszenie ekspozycji na syldenafil podczas jednoczesnego podawania bozentan, podobne do obserwowanego u zdrowych ochotników (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Skuteczność syldenafilu należy ściśle monitorować u pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory CYP3A4, takie jak karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ziele dziurawca i ryfampicyna.
Jednoczesne podawanie rytonawiru, inhibitora proteazy HIV i wysoce swoistego inhibitora cytochromu P450, w stanie stacjonarnym (500 mg dwa razy na dobę) i syldenafilu (100 mg dawka pojedyncza), powodowało 300% (4-krotne) zwiększenie Cmax syldenafilu oraz 1000% (11-krotny) wzrost AUC syldenafilu w osoczu. Po 24 godzinach stężenie syldenafilu w osoczu nadal wynosiło około 200 ng/ml, w porównaniu z około 5 ng/ml wykrytym po podaniu samego syldenafilu. wyraźny wpływ rytonawiru na szeroki zakres substratów cytochromu P 450. W oparciu o te wyniki farmakokinetyczne, jednoczesne podawanie syldenafilu i rytonawiru jest przeciwwskazane u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (patrz punkt 4.3).
Jednoczesne podawanie w stanie stacjonarnym (1200 mg trzy razy na dobę) sakwinawiru, inhibitora proteazy HIV i inhibitora CYP3A4 oraz syldenafilu (100 mg dawka pojedyncza) spowodowało zwiększenie Cmax syldenafilu o 140% i zwiększenie AUC syldenafilu o 210% Syldenafil nie zmieniał farmakokinetyki sakwinawiru Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2.
Gdy pojedynczą dawkę 100 mg syldenafilu podawano jednocześnie z erytromycyną, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, w stanie stacjonarnym (500 mg dwa razy na dobę przez 5 dni) obserwowano zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na syldenafil (AUC) o 182%. Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2. U zdrowych ochotników płci męskiej nie stwierdzono wpływu azytromycyny (500 mg/dobę przez 3 dni) na AUC, Cmax, Tmax, stałą eliminacji lub okres półtrwania syldenafilu lub jego głównego krążącego metabolitu.Nie jest wymagana modyfikacja krążącego metabolitu Dawkowanie Jednoczesne podawanie cymetydyny (800 mg), inhibitora cytochromu P450 i nieswoistego inhibitora CYP3A4 oraz syldenafilu (50 mg) zdrowym ochotnikom spowodowało 56% zwiększenie stężenia syldenafilu w osoczu.
Oczekuje się, że silniejsze inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol i itrakonazol, będą miały działanie podobne do rytonawiru (patrz punkt 4.3).Oczekuje się, że inhibitory CYP3A4, takie jak klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon, będą wywierać pośredni wpływ między działaniem rytonawiru a CYP3A4 inhibitory, takie jak sakwinawir lub erytromycyna, przy czym zakłada się 7-krotny wzrost ekspozycji na lek. Dlatego zaleca się dostosowanie dawki w przypadku stosowania inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 4.2).
Analiza farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym sugeruje, że jednoczesne podawanie beta-adrenolityków i substratów CYP3A4 może powodować dalszy wzrost ekspozycji na syldenafil w porównaniu z podawaniem samych substratów CYP3A4.
Sok grejpfrutowy jest słabym inhibitorem CYP3A4 metabolizmu ściany jelita i dlatego może powodować niewielki wzrost stężenia syldenafilu w osoczu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki, ale nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i soku grejpfrutowego.
Podanie pojedynczej dawki środka zobojętniającego kwas (wodorotlenek magnezu / wodorotlenek glinu) nie zmieniło biodostępności syldenafilu.
Jednoczesne stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych (30 mikrogramów etynyloestradiolu i 150 mikrogramów lewonorgestrelu) nie zmieniało farmakokinetyki syldenafilu.
Nikorandil to hybryda, która działa jak azotan i jako lek aktywujący kanały potasowe. Jako azotan może powodować poważne interakcje, gdy jest podawany razem z syldenafilem (patrz punkt 4.3).
Wpływ syldenafilu na inne produkty lecznicze
Edukacja in vitro
Sildenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50>150 μM).
Brak danych dotyczących interakcji sildenafilu z nieswoistymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina czy dipirydamol.
Edukacja in vivo
Nie zaobserwowano znaczących interakcji, gdy syldenafil (50 mg) był podawany jednocześnie z tolbutamidem (250 mg) lub warfaryną (40 mg), które są metabolizowane przez CYP2C9.
Sildenafil nie miał istotnego wpływu na ekspozycję na atorwastatynę (wzrost AUC o 11%), co sugeruje, że syldenafil nie ma klinicznie istotnego wpływu na CYP3A4. Nie zaobserwowano interakcji pomiędzy syldenafilem (100 mg dawka pojedyncza) a acenokumarolem.
Sildenafil (50 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia powodowanego przez kwas acetylosalicylowy (150 mg).
Sildenafil (50 mg) nie nasilał hipotensyjnego działania alkoholu u zdrowych ochotników, przy maksymalnym poziomie alkoholu we krwi wynoszącym średnio 80 mg/dl.
W badaniu z udziałem zdrowych ochotników syldenafil w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) powodował 50% zwiększenie AUC bozentanu (125 mg dwa razy na dobę). - 125 mg dwa razy na dobę) wskazywało na zwiększenie (20% (95% CI: 9,8 - 30,8) AUC bozentanu podczas jednoczesnego podawania z syldenafilem w stanie stacjonarnym (20 mg trzy razy na dobę), które jest mniejsze niż obserwowane u zdrowych ochotników przy jednoczesnym podawaniu z syldenafilem 80 mg trzy razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.1).
W swoistym badaniu interakcji, w którym syldenafil (100 mg) podawano jednocześnie z amlodypiną u pacjentów z nadciśnieniem, dodatkowe obniżenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej wyniosło 8 mm Hg, a odpowiednie dodatkowe obniżenie rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej wyniosło 7 mm Hg. Te dodatkowe redukcje ciśnienia krwi były porównywalne do tych obserwowanych, gdy syldenafil był podawany samodzielnie zdrowym ochotnikom.
W trzech specyficznych badaniach dotyczących interakcji alfa-bloker doksazosynę (4 mg i 8 mg) i syldenafil (25 mg, 50 mg lub 100 mg) podawano jednocześnie pacjentom z łagodnym przerostem gruczołu krokowego (BPH) ustabilizowanym podczas leczenia. zaobserwowano dodatkowe średnie obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej odpowiednio o 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg i 8/4 mm Hg oraz średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi w pozycji stojącej. mmHg i 4/5 mmHg W przypadku jednoczesnego podawania syldenafilu i doksazosyny pacjentom ustabilizowanym za pomocą doksazosyny rzadko zgłaszano objawowe niedociśnienie ortostatyczne.
Przypadki te obejmowały zawroty głowy i oszołomienie, ale nie omdlenia. Jednoczesne podawanie syldenafilu z alfa-adrenolitykami leczonym pacjentom może powodować objawowe niedociśnienie u osób wrażliwych (patrz punkt 4.4).
Sildenafil (100 mg dawka pojedyncza) nie zmieniał farmakokinetyki w stanie stacjonarnym inhibitora proteazy HIV, sakwinawiru, który jest substratem/inhibitorem CYP3A4.
Zgodnie z ustalonym wpływem na szlak tlenku azotu/cGMP (patrz punkt 5.1), syldenafil nasilał hipotensyjne działanie azotanów i dlatego jednoczesne podawanie z donorami tlenku azotu lub azotanami w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). .
Riocyguat: Badania przedkliniczne wykazały addytywne działanie obniżające ogólnoustrojowe ciśnienie krwi po połączeniu inhibitorów PDE5 z riocyguatem. Badania kliniczne wykazały, że riocyguat nasila hipotensyjne działanie inhibitorów PDE 5. Nie ma dowodów na korzystny efekt kliniczny takiego połączenia w badanej populacji. Jednoczesne stosowanie riocyguatu z inhibitorami PDE5, w tym syldenafilem, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Syldenafil nie miał klinicznie istotnego wpływu na stężenie doustnych środków antykoncepcyjnych w osoczu (etynyloestradiol 30 mcg i lewonorgestrel 150 mcg).
Populacja pediatryczna
Badania interakcji przeprowadzono tylko u osób dorosłych.
04.6 Ciąża i laktacja
Kobiety w wieku rozrodczym i antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Ze względu na brak danych dotyczących wpływu preparatu Revatio na kobiety w ciąży, nie zaleca się stosowania preparatu Revatio kobietom w wieku rozrodczym, chyba że stosują one również odpowiednie środki antykoncepcyjne.
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania syldenafilu u kobiet w ciąży Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży i rozwój zarodka/płodu Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).
Ze względu na brak danych produktu Revatio nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
Czas karmienia
Nie wiadomo, czy syldenafil przenika do mleka matki. Leku Revatio nie należy podawać kobietom karmiącym piersią.
Płodność
Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań płodności nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi (patrz punkt 5.3).
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Revatio umiarkowanie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Ponieważ w badaniach klinicznych syldenafilu zgłaszano zawroty głowy i zaburzenia widzenia, pacjenci powinni być świadomi swojej reakcji na Revatio przed prowadzeniem pojazdów lub obsługiwaniem maszyn.
04.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W głównym kontrolowanym placebo badaniu produktu Revatio w nadciśnieniu płucnym łącznie 207 pacjentów zostało losowo przydzielonych i leczonych produktem Revatio w dawkach 20 mg, 40 mg lub 80 mg trzy razy na dobę, a 70 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo. u pacjentów leczonych syldenafilem w dawkach 20 mg, 40 mg i 80 mg trzy razy na dobę, ogólna częstość przerwania leczenia wynosiła odpowiednio 2,9%, 3,0% i 8,5% w porównaniu do 2,9% w grupie placebo. w głównym badaniu do długoterminowego przedłużonego badania włączono 259. Podawano dawki do 80 mg trzy razy na dobę (4 razy więcej niż zalecana dawka 20 mg) trzy razy na dobę), a po 3 latach 87% 183 pacjentów poddanych badanemu leczeniu przyjmowało Revatio 80 mg trzy razy na dobę.
W kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym z preparatem Revatio jako leczenie uzupełniające do dożylnego epoprostenolu w nadciśnieniu płucnym, łącznie 134 pacjentów było leczonych preparatem Revatio (wstępne dostosowanie dawki rozpoczynało się od 20 mg i przechodziło do 40 mg, a następnie do 80 mg, trzy razy dziennie, w oparciu o tolerancję) i epoprostenolem, a 131 pacjentów otrzymywało placebo i epoprostenol. Czas leczenia wynosił 16 tygodni. Ogólna częstość przerwania leczenia u pacjentów leczonych syldenafilem/epoprostenolem z powodu działań niepożądanych wynosiła 5,2% w porównaniu do 10,7% u pacjentów leczonych placebo/epoprostenolem. Wcześniej nie zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które występowały częściej w grupie leczonej syldenafilem/epoprostenolem, były przekrwienie oczu, niewyraźne widzenie, przekrwienie błony śluzowej nosa, nocne poty, ból pleców i suchość w ustach. Znane działania niepożądane, takie jak ból głowy, zaczerwienienie twarzy, ból kończyn i obrzęk, obserwowano częściej u pacjentów leczonych syldenafilem/epoprostenolem niż u pacjentów otrzymujących placebo/epoprostenol. Spośród pacjentów, którzy ukończyli wstępne badanie, 242 zostało włączonych do długoterminowego przedłużonego badania. Podawano dawki do 80 mg trzy razy na dobę, a po 3 latach 68% ze 133 pacjentów poddanych badanemu leczeniu przyjmowało Revatio 80 mg trzy razy na dobę.
W dwóch badaniach kontrolowanych placebo zdarzenia niepożądane miały na ogół nasilenie łagodne do umiarkowanego. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w związku ze stosowaniem preparatu Revatio (odsetek większy lub równy 10%) w porównaniu z placebo były ból głowy, uderzenia gorąca, niestrawność, biegunka i ból kończyn.
Tabela działań niepożądanych
Działania niepożądane, które wystąpiły z > 1% u pacjentów leczonych preparatem Revatio i które występowały częściej (różnica > 1%) w przypadku stosowania preparatu Revatio w głównym badaniu głównym lub zbiorczych danych dotyczących preparatu Revatio, obejmujących oba kontrolowane placebo badania nadciśnienia tętniczego płucnego, dawki 20, 40 lub 80 mg trzy razy na dobę są wymienione w poniższej tabeli pogrupowane według klasy i częstości (bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do
W każdej grupie częstości działania niepożądane są przedstawione w kolejności zmniejszającej się ciężkości.
Raporty z doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu są wymienione kursywą.
* Te zdarzenia/reakcje niepożądane zgłaszano u pacjentów otrzymujących syldenafil z powodu zaburzeń erekcji u mężczyzn (DEM).
Populacja pediatryczna
W kontrolowanym placebo badaniu preparatu Revatio u pacjentów w wieku 1-17 lat z nadciśnieniem płucnym łącznie 174 pacjentów otrzymywało trzy razy na dobę małe dawki preparatu Revatio (10 mg u pacjentów >20 kg; brak pacjentów o masie ciała ≤20 kg otrzymał małą dawkę), średnią (10 mg u pacjentów ≥ 8-20 kg; 20 mg u pacjentów ≥ 20-45 kg; 40 mg u pacjentów > 45 kg) lub wysoką (20 mg u pacjentów ≥ 8-20 kg; 40 mg u pacjentów ≥ 20-45 kg; 80 mg u pacjentów > 45 kg), a 60 otrzymywało placebo.
Profil działań niepożądanych obserwowany w tym badaniu pediatrycznym był zasadniczo zgodny z profilem u dorosłych (patrz tabela powyżej). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi (z częstością ≥ 1%) u pacjentów leczonych produktem Revatio (dawki skojarzone) i z częstością > 1% u pacjentów otrzymujących placebo były gorączka, zakażenia górnych dróg oddechowych (po 11,5%), wymioty ( 10,9%), zwiększona erekcja (w tym spontaniczne erekcje prącia u mężczyzn) (9,0%), nudności, zapalenie oskrzeli (po 4,6%), zapalenie gardła (4,0%), wyciek z nosa (3,4%) i zapalenie płuc, nieżyt nosa (po 2,9%).
Spośród 234 pacjentów pediatrycznych leczonych w krótkoterminowym badaniu kontrolowanym placebo 220 wzięło udział w długoterminowym badaniu uzupełniającym. Osoby, które otrzymywały aktywną terapię sildenafilem, kontynuowały ten sam schemat leczenia, podczas gdy osoby z grupy placebo w badaniu krótkoterminowym były ponownie randomizowane do leczenia sildenafilem. Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane przez cały czas trwania badań krótko- i długoterminowych były zasadniczo podobne do tych obserwowanych w badaniu krótkoterminowym. Działania niepożądane zgłoszone u > 10% z 229 pacjentów leczonych syldenafilem (grupa dawek skojarzonych, w tym 9 pacjentów, którzy nie kontynuowali badania długoterminowego) to: zakażenie górnych dróg oddechowych (31%), ból głowy (26%), wymioty ( 22%), zapalenie oskrzeli (20%), zapalenie gardła (18%), gorączka (17%), biegunka (15%), grypa i krwawienie z nosa (po 12%). Większość z tych działań niepożądanych uznano za łagodne do umiarkowanych.
Poważne zdarzenia niepożądane zgłoszono u 94 (41%) z 229 pacjentów otrzymujących syldenafil. Spośród 94 pacjentów zgłaszających poważne zdarzenie niepożądane, 14/55 (25,5%) było w grupie małej dawki, 35/74 (47,3%) w grupie średniej dawki i 45/100 pacjentów (45%) w grupie wysokiej. grupa dawki. Najczęstszymi ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi zgłaszanymi z częstością ≥1% u pacjentów otrzymujących syldenafil (dawki skojarzone) były: zapalenie płuc (7,4%), niewydolność serca, nadciśnienie płucne (po 5,2%), zakażenie górnych dróg oddechowych (3,1%), niewydolność komór, zapalenie żołądka i jelit (po 2,6%), omdlenia, zapalenie oskrzeli, odoskrzelowe zapalenie płuc, tętnicze nadciśnienie płucne (po 2,2%), ból w klatce piersiowej, próchnica zębów (po 1,7%), wstrząs kardiogenny, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, infekcja dróg moczowych (po 1,3%) .
Za związane z leczeniem uznano następujące poważne zdarzenia niepożądane: zapalenie jelit, drgawki, nadwrażliwość, stridor, niedotlenienie, niedosłuch czuciowo-nerwowy i arytmia komorowa.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.
04.9 Przedawkowanie
W badaniach na ochotnikach z pojedynczymi dawkami do 800 mg działania niepożądane były podobne do tych obserwowanych po niższych dawkach, ale częstość występowania i nasilenie zdarzeń były zwiększone. Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg częstość występowania działań niepożądanych (ból głowy, uderzenia gorąca, zawroty głowy, niestrawność, przekrwienie błony śluzowej nosa i zaburzenia widzenia) wzrosła.
W przypadku przedawkowania należy zastosować niezbędne standardowe środki wspomagające.
Hemodializa nie przyspiesza klirensu nerkowego, ponieważ syldenafil silnie wiąże się z białkami osocza i nie jest wydalany z moczem.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki urologiczne, leki stosowane w zaburzeniach erekcji, kod ATC: G04B E03
Mechanizm akcji
Sildenafil jest silnym selektywnym inhibitorem specyficznej dla cGMP fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu odpowiedzialnego za rozkład cGMP.Oprócz obecności tego enzymu w ciele mięsniowym prącia, PDE5 jest również obecny w mięśniach gładkich W związku z tym sildenafil zwiększa cGMP w komórkach mięśni gładkich naczyń płucnych, powodując ich zwiotczenie, co u pacjentów z nadciśnieniem płucnym może prowadzić do wazodylatacji łożyska naczyniowego płuc i, w mniejszym stopniu, wazodylatacji krążenia ogólnoustrojowego.
Efekty farmakodynamiczne
Studia in vitro wykazali, że sildenafil wykazuje selektywność wobec PDE5. Jego działanie jest większe dla PDE5 niż dla innych fosfodiesteraz. Ma 10-krotnie wyższą selektywność niż PDE6, który bierze udział w fototransdukcji siatkówki. Ma selektywność 80 razy wyższą niż dla PDE1 i ponad 700 razy dla PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11. W szczególności selektywność sildenafilu dla PDE5 jest 4000 razy wyższa niż dla PDE3, specyficzny izoenzym fosfodiesterazy cAMP zaangażowany w kontrolę kurczliwości serca.
Sildenafil powoduje łagodne i przemijające obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, które w większości przypadków nie przekłada się na efekty kliniczne. Po przewlekłym podawaniu 80 mg trzy razy na dobę pacjentom z nadciśnieniem systemowym średnia zmiana ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w stosunku do wartości wyjściowych wyniosła odpowiednio 9,4 mmHg i 9,1 mmHg. Po przewlekłym podawaniu 80 mg trzy razy na dobę pacjentom z chorobami płuc nadciśnienie tętnicze obserwowano niewielkie skutki obniżenia ciśnienia tętniczego (obniżenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 2 mm Hg) Przy zalecanej dawce 20 mg trzy razy na dobę nie zaobserwowano obniżenia ciśnienia skurczowego ani rozkurczowego.
Podawanie pojedynczych dawek doustnych syldenafilu do 100 mg zdrowym ochotnikom nie wywoływało klinicznie istotnego wpływu na EKG Po długotrwałym podawaniu 80 mg trzy razy na dobę pacjentom z tętniczym nadciśnieniem płucnym nie zgłaszano klinicznie istotnych działań w EKG.
W badaniu nad wpływem hemodynamicznym pojedynczej dawki doustnej 100 mg syldenafilu u 14 pacjentów z ciężką chorobą wieńcową (Choroba wieńcowa, CAD) (zwężenie co najmniej jednej „tętnicy wieńcowej > 70%), średnie wartości skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w spoczynku zmniejszyły się odpowiednio o 7% i 6% od wartości wyjściowej. Średnie skurczowe ciśnienie płucne zmniejszyło się o 9% rzutu serca i nie zaburzał krążenia krwi przez zwężone tętnice wieńcowe.
U niektórych osób za pomocą testu Farnswortha-Munsella 100 HUE po godzinie od podania dawki 100 mg wykryto niewielkie i przejściowe zmiany w postrzeganiu barwy (niebieski/zielony), bez widocznych efektów. 2 godziny po administracja. Zakłada się, że mechanizm leżący u podstaw tej zmiany w postrzeganiu barw jest związany z hamowaniem PDE6, który bierze udział w kaskadzie fototransdukcji w siatkówce. Sildenafil nie zmienia ostrości wzroku ani wyczucia koloru.W kontrolowanym placebo badaniu z udziałem niewielkiej liczby pacjentów (n = 9) z udokumentowanym wczesnym zwyrodnieniem plamki związanym z wiekiem, stosowanie syldenafilu (pojedyncza dawka 100 mg) nie wykazało klinicznie istotnego znaczenia. zmiany w wykonanych badaniach wzroku (ostrość widzenia, siatka Amslera, zdolność postrzegania kolorów z symulacją sygnalizacji świetlnej, perymetria Humphreya i fotostres).
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo
Skuteczność u dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH)
Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie przeprowadzono z udziałem 278 pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym, tętniczym nadciśnieniem płucnym związanym z chorobą tkanki łącznej i nadciśnieniem płucnym po chirurgicznej naprawie wrodzonych uszkodzeń serca. : placebo, syldenafil 20 mg, syldenafil 40 mg lub syldenafil 80 mg trzy razy na dobę Spośród 278 zrandomizowanych pacjentów 277 otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Badana populacja składała się z 68 (25%) mężczyzn i 209 ( 75%) kobiety w średnim wieku 49 lat (zakres: 18-81 lat) oraz z 6-minutowym pomiarem odległości na początku badania między 100 a 450 metrów (włącznie) (średnia = 344 metrów). Pierwotne nadciśnienie płucne rozpoznano u 175 pacjentów (63%), tętnicze nadciśnienie płucne z chorobą tkanki łącznej rozpoznano u 84 pacjentów (30%), a nadciśnienie płucne po operacji rozpoznano u 18 pacjentów (7%) leczących wrodzonych wad rozwojowych serca . Większość pacjentów należała do klasy funkcjonalnej II WHO (107/277; 39%) lub III (160/277; 58%) ze średnim dystansem marszu w ciągu 6 minut na początku badania wynoszącym odpowiednio 378 i 326 metrów; mniej pacjentów należało do klasy I (1/277; 0,4%) lub IV (9/277; 3%) Pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory lewej komory
Sildenafil (lub placebo) został dodany do podstawowej terapii pacjentów, która mogła obejmować kombinację antykoagulantów, digoksyny, blokerów kanału wapniowego, diuretyków lub tlenu. Stosowanie prostacykliny, analogów prostacykliny i antagonistów receptora endoteliny nie było dozwolone jako leczenie wspomagające, a także nie było dozwolone dodawanie argininy.Z badania wykluczono pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na wcześniejsze leczenie bozentanem.
Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w zakresie 6-minutowego marszu (6MWD) po 12 tygodniach. Statystycznie istotny wzrost 6MWD zaobserwowano we wszystkich 3. grupach leczonych syldenafilem w porównaniu z placebo. Skorygowany o placebo wzrost 6MWD wyniósł 45 metry (p
Analizując klasy funkcjonalne WHO, statystycznie istotny wzrost 6MWD zaobserwowano w grupie dawki 20 mg. W klasie II i III zaobserwowano wydłużenie skorygowane o placebo odpowiednio o 49 metrów (p = 0,0007) i 45 metrów (p = 0,0031).
Poprawa 6MWD była widoczna po 4 tygodniach leczenia, a efekt ten utrzymywał się w tygodniach 8. i 12. Wyniki były zasadniczo zgodne w podgrupach na podstawie etiologii (pierwotne nadciśnienie płucne i związane z chorobą tkanki łącznej), klasy czynnościowej WHO, płci , rasa, obszar geograficzny, średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (średnie ciśnienie w tętnicy płucnej - mPAP) i wskaźnik naczyniowego oporu płucnego (Wskaźnik naczyniowego oporu płucnego - PVRI).
Pacjenci otrzymujący wszystkie dawki syldenafilu osiągnęli statystycznie istotne obniżenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (mPAP) i oporu naczyniowego płucnego (PVR) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Efekty leczenia skorygowanego o placebo na mPAP wyniosły - 2,7 mmHg (p = 0,04), - 3,0 mmHg (p = 0,01) i - 5,1 mmHg (p
Większy odsetek pacjentów otrzymujących każdą z dawek syldenafilu (tj. 28%, 36% i 42% osób przyjmujących syldenafil odpowiednio w dawkach 20 mg, 40 mg i 80 mg trzy razy na dobę) wykazał poprawę co najmniej jednej klasy czynnościowej WHO po 12 tygodniach w porównaniu z placebo (7%). Odpowiednie ilorazy szans wyniosły 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) i 5,75 (p
Dane dotyczące przeżycia długoterminowego w populacji naiwnej
Pacjenci włączeni do badania głównego kwalifikowali się do udziału w otwartym długoterminowym badaniu rozszerzonym. Po 3 latach 87% pacjentów przyjmowało dawkę 80 mg trzy razy na dobę. Łącznie 207 pacjentów było leczonych preparatem Revatio w głównym badaniu, a ich długoterminowe przeżycie oceniano przez co najmniej 3 lata. W tej populacji Kaplan -Oszacowane przeżycia Meiera po 1, 2 i 3 latach wyniosły odpowiednio 96%, 91% i 82%. U pacjentów z wyjściową klasą czynnościową II wg WHO, przeżycie po 1, 2 i 3 latach wyniosło 99%, 91% i 84% odpowiednio, a dla pacjentów z III klasą czynnościową wg WHO na początku badania wynosiły odpowiednio 94%, 90% i 81%.
Skuteczność u dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (gdy Revatio jest stosowany w skojarzeniu z epoprostenolem)
Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie przeprowadzono z udziałem 267 pacjentów z nadciśnieniem płucnym stabilizowanym epoprostenolem dożylnie.Pacjenci z tętniczym nadciśnieniem płucnym obejmowały pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym (212/267; 79%) oraz z towarzyszącym tętniczym nadciśnieniem płucnym z chorobą tkanki łącznej (55/267; 21%).Większość pacjentów należała do klasy czynnościowej II (68/267; 26%) lub III (175/267; 66%), wielu pacjentów należało do klasy czynnościowej I (3/ 267; 1%) lub IV (16/267; 6%) na początku badania; dla niewielkiej liczby pacjentów (5/267; 2%) klasa czynnościowa WHO nie została oceniona.
Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub syldenafil (z ustalonym stopniem zwiększania dawki od 20 mg do 40 mg do 80 mg, trzy razy na dobę, w zależności od tolerancji) w skojarzeniu z epoprostenolem dożylnie.
Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana w teście 6-minutowego marszu od wartości wyjściowej do tygodnia 16. Wystąpiła statystycznie istotna korzyść kliniczna ze stosowania syldenafilu w porównaniu z placebo w teście 6-minutowego marszu. Średni wzrost skorygowany o placebo na dystansie 26 metrów na korzyść syldenafilu (95% CI: 10,8; 41,2) (p = 0,0009).W przypadku pacjentów z wyjściową odległością chodu ≥ 325 metrów efekt leczenia wyniósł 38,4 metrów na korzyść syldenafilu; dla pacjentów z odległością przebytą na początku
Pacjenci leczeni syldenafilem osiągnęli statystycznie znamienne obniżenie średniego ciśnienia krwi w płucach (mPAP) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Średni efekt leczenia skorygowany o placebo wynoszący -3,9 mmHg był obserwowany na korzyść syldenafilu (95% CI: -5,7; -2,1) (p = 0,00003).Wtórnym punktem końcowym jest określenie czasu do pogorszenia klinicznego, zdefiniowanego jako czas od randomizacja do początku pierwszego zdarzenia klinicznego pogorszenia (zgon, przeszczep płuca, rozpoczęcie leczenia bozentanem lub pogorszenie stanu klinicznego wymagające modyfikacji leczenia epoprostenolem). Leczenie syldenafilem istotnie wydłużyło czas do klinicznego pogorszenia tętniczego nadciśnienia płucnego w porównaniu z placebo (p = 0,0074).Pogorszenie kliniczne wystąpiło u 23 pacjentów w grupie placebo (17,6%) w porównaniu z 8 pacjentami w grupie leczonej syldenafilem (6,0 %).
Dane dotyczące przeżycia długoterminowego w badaniu podstawowym z epoprostenolem
Pacjenci włączeni do badania terapii skojarzonej epoprostenolem kwalifikowali się do włączenia do otwartego, długoterminowego badania kontynuacyjnego. Po 3 latach 68% pacjentów przyjmowało dawkę 80 mg trzy razy na dobę. Łącznie leczono 134 pacjentów z Revatio w początkowym badaniu, a ich przeżycie długoterminowe oceniano na co najmniej 3 lata.W tej populacji szacunkowe przeżycie Kaplana-Meiera 1, 2 i 3 lata wyniosły odpowiednio 92%, 81% i 74% .
Skuteczność i bezpieczeństwo u dorosłych pacjentów z PAH (stosowanie w skojarzeniu z bozentanem)
Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie przeprowadzono z udziałem 103 klinicznie stabilnych pacjentów z nadciśnieniem płucnym (klasa czynnościowa II i III wg WHO), którzy przyjmowali bozentan przez co najmniej trzy miesiące. związane z chorobą tkanki łącznej Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub syldenafil (20 mg trzy razy na dobę) w skojarzeniu z bozentanem (62,5-125 mg dwa razy na dobę).
Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana w 6MWD w stosunku do wartości wyjściowej w 12. tygodniu. Wyniki wskazują, że nie ma istotnej różnicy w średniej zmianie w stosunku do wartości wyjściowej w 6MWD pomiędzy sildenafilem (20 mg trzy razy na dobę) a placebo (13, 62 m (95). % CI: -3,89 do 31,12) i 14,08 m (odpowiednio 95% CI: -1,78 do 29,95).
Różnice w 6MWD zaobserwowano między pacjentami z pierwotnym PAH a pacjentami z PAH związanym z chorobą tkanki łącznej. W przypadku pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym (67 pacjentów) średnie zmiany od wartości wyjściowych wynosiły 26,39 m (95% CI: 10,70 do 42,08) i 11,84 m (95% CI: -8,83 do 32,52), odpowiednio dla grup syldenafilu i placebo. Jednak dla pacjentów z PAH związanym z chorobą tkanki łącznej (36 pacjentów) średnie zmiany od wartości wyjściowych wynosiły -18,32 m (95% CI: -65,66 do 29,02) i 17,50 m (95% CI: -9,41 do 44,41), dla odpowiednio w grupach sildenafilu i placebo.
Ogólnie działania niepożądane były zasadniczo podobne w obu grupach leczenia (sildenafil plus bozentan w porównaniu z samym bozentanem) i zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa syldenafilu przyjmowanego w monoterapii (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Populacja pediatryczna
W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu ze zmienną dawką w grupach równoległych leczono łącznie 234 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat. Pacjenci (38% mężczyzn i 62% kobiet) mieli masę ciała ≥ 8 kg i mieli pierwotne nadciśnienie płucne (PPH) [33%] lub tętnicze nadciśnienie płucne (PAH) wtórne do wrodzonej choroby serca [przeciek systemowo-płucny 37% , naprawa chirurgiczna 30%]. W tym badaniu 63 z 234 pacjentów (27%) było w wieku, a 171 z 234 pacjentów (73%) miało 7 lat lub więcej (niska dawka syldenafilu = 40; średnia dawka = 38; i duża dawka = 49; placebo = 44 ) . Większość pacjentów na początku badania należała do I klasy czynnościowej WHO (75/234; 32%) lub II (120/234; 51%), mniej pacjentów należało do klasy III (35/234; 15%) lub klasy IV (1/ 234; 0,4%), u niektórych pacjentów (3/234; 1,3%), klasa czynnościowa WHO nie była znana.
Pacjenci nigdy nie otrzymywali specyficznego leczenia PAH, a stosowanie prostacykliny, analogów prostacykliny i antagonistów receptora endoteliny nie było dozwolone w badaniu, podobnie jak suplementacja argininą, azotanami, alfa-blokerami i silnymi inhibitorami CYP450 3A4. Celem badania była ocena skuteczności 16-tygodniowego przewlekłego doustnego leczenia sildenafilem u pacjentów pediatrycznych w celu poprawy zdolności wysiłkowych według testu.
Ćwiczenia krążeniowo-oddechowe (Test wysiłkowy sercowo-płucnyCPET) u pacjentów, u których rozwinął się wystarczająco, aby umożliwić badanie (n = 115). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały monitorowanie hemodynamiczne, ocenę objawów, klasę czynnościową WHO, zmiany leczenia podstawowego oraz pomiary jakości życia.
Badani zostali podzieleni na jedną z trzech grup leczenia syldenafilem: podawano im trzy razy dziennie Revatio w małych (10 mg), średnich (10-40 mg) lub wysokich (20-80 mg) dawkach lub placebo. Rzeczywiste dawki podawane w jednej grupie zależały od masy ciała (patrz punkt 4.8). Odsetek pacjentów leczonych początkowo lekami wspomagającymi (antykoagulanty, digoksyna, blokery kanału wapniowego, leki moczopędne i/lub tlen) był podobny w grupie leczenia skojarzonego sildenafilem (47,7%) oraz w grupie otrzymującej placebo (41,7%).
Pierwszorzędowym punktem końcowym była skorygowana o placebo procentowa zmiana szczytowego VO2 od wartości początkowej do 16. tygodnia, na podstawie CPET w grupach z dawką skojarzoną (Tabela 2) Łącznie 106 z 234 pacjentów (45%), w tym dzieci w wieku ≥ 7 lat w wieku, który rozwinął się na tyle, aby umożliwić testowanie. Dzieci spożywające tlen (VO2) były porównywalne we wszystkich grupach leczonych sildenafilem (17,37 do 18,03 ml/kg/min) i nieco wyższe w grupie otrzymującej placebo (20,02 ml/kg/min). Wyniki analizy głównej (grupy z dawką skojarzoną w porównaniu z placebo) nie były istotne statystycznie (p = 0,056) (patrz Tabela 2) Szacowana różnica między średnią dawką syldenafilu a placebo wyniosła 11,33% (95% CI: 1,72 do 20,94). ) (patrz tabela 2).
Tabela 2: Procentowa zmiana szczytowego VO2 skorygowana o placebo w stosunku do wartości wyjściowych według aktywnych grup terapeutycznych
n = 29 dla grupy placebo
Szacunki oparte na ANCOVA z korektą o współzmienne VO2, szczytową wartość wyjściową, etiologię i grupy masy ciała
Zależną od dawki poprawę wskaźnika płucnego oporu naczyniowego (Wskaźnik naczyniowego oporu płucnego, PVRI) i średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (średnie ciśnienie w tętnicy płucnej, mPAP). W obu grupach otrzymujących średnią i dużą dawkę syldenafilu stwierdzono zmniejszenie PVRI w porównaniu z placebo, odpowiednio o 18% (95% CI: 2% do 32%) i 27% (95% CI: 14% do 39%); podczas gdy grupa z niską dawką nie wykazała znaczącej różnicy w porównaniu z placebo (różnica 2%). W grupie otrzymującej średnią i dużą dawkę syldenafilu stwierdzono zmiany mPAP w porównaniu z wartościami wyjściowymi w porównaniu z placebo odpowiednio -3,5 mmHg (95% CI: -8,9, 1,9) i -7,3 mmHg (95% IC: -12,4; -2,1); podczas gdy grupa z niską dawką wykazała niewielką różnicę w porównaniu z placebo (różnica 1,6 mmHg). W przypadku wskaźnika sercowego zaobserwowano poprawę we wszystkich trzech grupach syldenafilu w porównaniu z placebo, odpowiednio 10%, 4% i 15% w grupach otrzymujących małą, średnią i dużą dawkę.
Znaczącą poprawę w klasie czynnościowej wykazano jedynie u osób z dużą dawką syldenafilu w porównaniu z placebo. Iloraz szans dla grup otrzymujących małą, średnią i dużą dawkę syldenafilu w porównaniu z placebo wynosiły 0,6 (95% CI: 0,18, 2,01), 2,25 (95% CI: 0,75, 6), 69) i 4,52 (95% CI: 1,56; 13,10).
Dane z długoterminowych badań rozszerzonych
Spośród 234 pacjentów pediatrycznych leczonych w krótkoterminowym badaniu kontrolowanym placebo 220 wzięło udział w długoterminowym badaniu uzupełniającym.Osoby, które zostały przydzielone do grupy placebo w badaniu krótkoterminowym, zostały ponownie randomizowane do leczenia syldenafilem; osoby o masie ciała ≤ 20 kg weszły do grup otrzymujących średnią lub wysoką dawkę (1: 1), natomiast osoby o masie ciała > 20 kg weszły do grup otrzymujących małe, średnie lub wysokie dawki (1: 1: 1). Spośród 229 osób, które otrzymały ogółem syldenafil, 55, 74 i 100 osób znajdowało się odpowiednio w grupach otrzymujących niską, średnią i wysoką dawkę. W badaniach krótko- i długoterminowych całkowity czas trwania leczenia od rozpoczęcia podwójnie ślepej próby dla każdego indywidualnego pacjenta wynosił od 3 do 3129 dni.W grupach leczonych sildenafilem mediana czasu trwania leczenia sildenafilem wynosiła 1696 dni (z wyłączeniem 5 pacjentów, którzy otrzymali placebo z podwójnie ślepą próbą i którzy nie byli leczeni w długoterminowym przedłużeniu badania).
Szacunkowe 3-letnie przeżycie Kaplana-Meiera u pacjentów o masie ciała >20 kg na początku badania wyniosło 94%, 93% i 85% odpowiednio w grupach otrzymujących małą, średnią i dużą dawkę; dla pacjentów o masie ciała ≤ 20 kg w punkcie początkowym szacunkowe przeżycie wyniosło 94% i 93% odpowiednio dla pacjentów w grupach otrzymujących średnią i dużą dawkę (patrz punkty 4.4 i 4.8).
W trakcie badania zgłoszono łącznie 42 zgony, zarówno w trakcie leczenia, jak i podczas obserwacji przeżycia. 37 zgonów miało miejsce przed decyzją Komitetu Monitorowania Danych o zmniejszeniu dawki u pacjentów na podstawie nierównowagi w danych dotyczących śmiertelności stwierdzonej wraz ze wzrostem dawek syldenafilu. Wśród tych 37 zgonów liczba (%) zgonów wyniosła 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) i 22/100 (22%) odpowiednio w grupach otrzymujących małą, średnią i dużą 5 zgonów Przyczyny zgonów były związane z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Dawek większych niż zalecane nie należy stosować u dzieci i młodzieży z tętniczym nadciśnieniem płucnym (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Szczytowe VO2 oceniano po 1 roku od rozpoczęcia badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo Spośród pacjentów leczonych sildenafilem, u których rozwinęło się CPET, 59/114 (52%) nie wykazało pogorszenia szczytowego VO2 od rozpoczęcia leczenia syldenafilem. Podobnie, 191 z 229 osób (83%), które otrzymały syldenafil, utrzymało lub poprawiło swoją klasę czynnościową WHO po rocznej ocenie.
Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu Revatio u noworodków z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH) (informacje dotyczące stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2).
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Sildenafil jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenia w osoczu są osiągane w ciągu 30 do 120 minut (mediana 60 minut) po podaniu doustnym na czczo. Średnia bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym wynosi 41% (zakres 25-63%). Po podaniu doustnym trzy razy na dobę AUC i Cmax zwiększają się proporcjonalnie w zakresie dawek 20-40 mg. Po podaniu doustnym 80 mg trzy razy na dobę obserwowano wzrost stężenia syldenafilu w osoczu większy niż wzrost proporcjonalny do dawki. U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym biodostępność syldenafilu po podaniu doustnym 80 mg trzy razy na dobę była średnio o 43% (90% CI: 27% -60%) większa niż przy niższych dawkach.
Gdy syldenafil jest przyjmowany z posiłkami, szybkość wchłaniania zmniejsza się ze średnim opóźnieniem T0 60 minut i średnim zmniejszeniem Cmax o 29%. Jednak stopień wchłaniania nie został znacząco zmieniony (AUC zmniejszony o 11%).
Dystrybucja
Średnia objętość dystrybucji syldenafilu w stanie stacjonarnym (Vss), tj. dystrybucja w tkankach, wynosi 105 l. Po zastosowaniu doustnych dawek 20 mg trzy razy na dobę średnie do maksymalnego całkowitego stężenia syldenafilu w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi około 113 ng/ml.
Sildenafil i jego główny krążący metabolit N-demetylowy wiążą się w 96% z białkami osocza.Wiązanie z białkami jest niezależne od całkowitego stężenia leku.
Biotransformacja
Syldenafil jest metabolizowany głównie przez wątrobowe mikrosomalne izoenzymy CYP3A4 (główna droga) i CYP2C9 (drugorzędna droga). Główny metabolit pochodzi z N-demetylacji sildenafilu. Ten metabolit ma profil selektywności dla fosfodiesterazy podobny do sildenafilu i siłę działania in vitro dla PDE5 około 50% niezmienionego produktu leczniczego.
Metabolit N-desmetylowy jest dalej metabolizowany, a końcowy okres półtrwania wynosi około 4 godzin.
U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym stężenie N-demetylowego metabolitu w osoczu wynosi około 72% stężenia syldenafilu po podaniu 20 mg trzy razy na dobę (co daje 36% udział w farmakologicznym działaniu syldenafilu). Wynikowy wpływ na skuteczność nie jest znany.
Eliminacja
Całkowity klirens ustrojowy syldenafilu wynosi 41 l/h, a końcowy okres półtrwania wynosi 3-5 h. Po podaniu doustnym lub dożylnym syldenafil jest eliminowany w postaci metabolitów, głównie z kałem (około 80% podanej dawki doustnej). w mniejszym stopniu w moczu (około 13% podanej dawki doustnej).
Farmakokinetyka w poszczególnych grupach pacjentów
Starsi mieszkańcy
Zmniejszenie klirensu syldenafilu obserwowano u zdrowych ochotników w podeszłym wieku (≥ 65 lat), przy czym stężenia syldenafilu i aktywnego metabolitu N-demetylowego w osoczu były o około 90% wyższe niż u zdrowych ochotników młodszych (18-45 lat). Ze względu na związane z wiekiem różnice w wiązaniu z białkami osocza, odpowiedni wzrost stężenia wolnego syldenafilu w osoczu wynosił około 40%.
Zaburzenia czynności nerek
U ochotników z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) nie zaobserwowano zmian w farmakokinetyce syldenafilu po podaniu pojedynczej dawki doustnej 50 mg. U ochotników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny
Ponadto AUC i Cmax N-demetylowego metabolitu były znacznie zwiększone, odpowiednio, o 200% i 79% u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.
Zaburzenia czynności wątroby
U ochotników z lekką lub umiarkowaną marskością wątroby (stopień A i B w skali Childa-Pugha) zaobserwowano zmniejszenie klirensu syldenafilu, co skutkuje zwiększeniem AUC (85%) i Cmax (47%) w porównaniu z ochotnikami w podeszłym wieku. nie mają zaburzeń czynności wątroby. Ponadto u pacjentów z marskością wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby wartości AUC i Cmax N-demetylowego metabolitu były istotnie zwiększone, odpowiednio o 154% i 87%.Nie badano farmakokinetyki syldenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Farmakokinetyka populacyjna
U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym średnie stężenia w stanie stacjonarnym były o 20-50% wyższe w badanym zakresie dawek 20-80 mg trzy razy na dobę w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, dwukrotnie większe Cmin w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Oba te dane sugerują niższy klirens i (lub) wyższą biodostępność syldenafilu po podaniu doustnym u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.
Populacja pediatryczna
Na podstawie analizy profilu farmakokinetycznego syldenafilu u pacjentów biorących udział w pediatrycznych badaniach klinicznych wykazano, że masa ciała jest dobrym predyktorem ekspozycji na lek u dzieci. Obliczono, że okres półtrwania syldenafilu w osoczu wynosi od 4,2 do 4,4 godziny w zakresie masy ciała od 10 do 70 kg i nie wykazały żadnych różnic, które mogłyby wydawać się istotne klinicznie. Cmax po doustnym podaniu pojedynczej dawki 20 mg syldenafilu oszacowano na 49, 104 i 165 ng/ml odpowiednio dla pacjentów o masie 70, 20 i 10 kg. Cmax po doustnym podaniu pojedynczej dawki 10 mg syldenafilu oszacowano na 24, 53 i 85 ng/ml odpowiednio dla pacjentów o masie 70, 20 i 10 kg. T wyliczono po około 1 godzinie i była prawie niezależna od masy ciała.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.
U młodych myszy leczonych 60 mg/kg syldenafilu przed i po urodzeniu, zmniejszenie wielkości potomstwa, zmniejszenie masy potomstwa w 1. dniu i zmniejszenie przeżywalności w 4. dniu przy „ekspozycji na lek około pięćdziesiąt razy większej niż oczekiwana u ludzi Dawka 20 mg trzy razy na dobę W badaniach nieklinicznych zaobserwowano działanie narażenia, które zostało uznane za wystarczająco przekraczające maksymalną ekspozycję u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie dla zastosowania klinicznego.
U zwierząt przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji, których nie obserwowano również w badaniach klinicznych, nie wystąpiły żadne działania niepożądane, które mogłyby mieć znaczenie kliniczne.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Jądro:
Celuloza mikrokrystaliczna
Wodorofosforan wapnia (bezwodny)
Kroskarmeloza sodowa
Stearynian magnezu
Folia powlekająca:
Hypromeloza
Dwutlenek tytanu (E171)
Monohydrat laktozy
Trioctan glicerolu
06.2 Niekompatybilność
Nieistotne.
06.3 Okres ważności
5 lat.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony leku przed wilgocią.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Blistry PVC/Aluminium w opakowaniach po 90 tabletek
Opakowanie 90 tabletek w kartonowym pudełku
Blistry PVC/Aluminium w opakowaniach po 300 tabletek
Opakowanie 300 tabletek w kartonowym pudełku
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Brak specjalnych instrukcji dotyczących utylizacji.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Wielka Brytania.
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
UE / 1/05/318/001
UE / 1/05/318/004
036982041
036982015
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszego zezwolenia: 28 października 2005 r.
Data ostatniego odnowienia: 23 września 2010
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
D.CCE lipiec 2016
