Składniki aktywne: Eksenatyd
Bydureon 2 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO -
BYDUREON 2 MG PROSZEK I ROZPUSZCZALNIK DO ZAWIESIN INIEKCYJNYCH O PRZEDŁUŻONYM UWALNIANIU
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY -
Każda fiolka zawiera 2 mg eksenatydu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA -
Proszek o przedłużonym uwalnianiu i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań.
Proszek: Proszek o barwie od białej do białawej.
Rozpuszczalnik: przezroczysty, bezbarwny roztwór o barwie jasnożółtej do jasnobrązowej.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE -
04.1 Wskazania terapeutyczne -
Bydureon jest wskazany w leczeniu cukrzycy typu 2 w połączeniu z:
• Metformina
• Sulfonylomocznik
• Tiazolidynodion
• Metformina i sulfonylomocznik
• Metformina i tiazolidynodion
u dorosłych pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii przy zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki tych leków doustnych.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania -
Dawkowanie
Zalecana dawka to 2 mg eksenatydu raz w tygodniu.
U pacjentów przechodzących z eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu (Byetta) na eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu (Bydureon) może wystąpić przemijające zwiększenie stężenia glukozy we krwi, które zwykle poprawia się w ciągu pierwszych dwóch tygodni po rozpoczęciu leczenia.
W przypadku dodania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do dotychczasowego leczenia metforminą i (lub) tiazolidynodionem można utrzymać obecną dawkę metforminy i (lub) tiazolidynodionu. W przypadku dodania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia pochodną sulfonylomocznika należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).
Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu należy podawać raz w tygodniu, tego samego dnia każdego tygodnia. W razie potrzeby można zmienić dzień cotygodniowego podawania, o ile następną dawkę podaje się co najmniej jeden dzień później (24 godziny). Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu można podawać o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.
W przypadku pominięcia dawki należy ją podać tak szybko, jak to możliwe. W przypadku kolejnego wstrzyknięcia pacjenci mogą wrócić do wybranego dnia wstrzyknięcia, jednak w ciągu 24 godzin należy podać tylko jedno wstrzyknięcie.
Stosowanie eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu nie wymaga dodatkowej samokontroli stężenia glukozy we krwi, jednak samokontrola stężenia glukozy we krwi może okazać się konieczna w celu dostosowania dawki pochodnej sulfonylomocznika.
W przypadku rozpoczęcia innego leczenia hipoglikemizującego po odstawieniu eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu, należy zwrócić uwagę na eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu (patrz punkt 5.2).
Populacje specjalne
Starsi mieszkańcy
Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na wiek, jednak ze względu na to, że czynność nerek zwykle pogarsza się wraz z wiekiem, należy rozważyć czynność nerek pacjenta (patrz pacjenci z zaburzeniami czynności nerek). Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest bardzo ograniczone (patrz punkt 5.2).
Uszkodzenie nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50 do 80 ml/min). Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 50 ml/min) jest bardzo ograniczone (patrz punkt 5.2).Nie zaleca się stosowania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u tych pacjentów.
Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu nie jest zalecany u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny
Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
Populacja pediatryczna
Bezpieczeństwo i skuteczność eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały jeszcze ustalone.Obecnie dostępne dane opisano w punkcie 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania
Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu jest przeznaczony do samodzielnego podawania przez pacjenta.Każdy zestaw jest przeznaczony do użytku przez jedną osobę i jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku.
Przed rozpoczęciem leczenia eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu zdecydowanie zaleca się, aby pacjenci i osoby niebędące pracownikami służby zdrowia zostali poinstruowani przez pracownika służby zdrowia.
Należy dokładnie przestrzegać „Instrukcji użytkownika” dołączonej do opakowania.
Każdą dawkę należy podać we wstrzyknięciu podskórnym w brzuch, udo lub górną część pleców bezpośrednio po zawieszeniu proszku w rozpuszczalniku.
Instrukcje dotyczące zawieszenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6 i „Instrukcje dla użytkownika”.
04.3 Przeciwwskazania -
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania -
Eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej.
Eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu nie należy podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani domięśniowym.
Uszkodzenie nerek
U dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek pojedyncze dawki eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu powodowały zwiększenie częstości i nasilenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego; dlatego eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu nie jest zalecany u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny
Odnotowano rzadkie przypadki zaburzeń czynności nerek po zastosowaniu eksenatydu, w tym zwiększone stężenie kreatyniny, zaburzenia czynności nerek, pogorszenie przewlekłej niewydolności nerek i ostrą niewydolność nerek, czasami wymagające hemodializy. Niektóre z tych zdarzeń wystąpiły u pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia mogące zmienić stan nawodnienia, w tym nudności, wymioty i (lub) biegunka i (lub) byli leczeni produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zaburzają stan nawodnienia / czynność nerek. Równocześnie przyjmowane leki obejmowały inhibitory konwertazy angiotensyny, antagonistów angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne i diuretyki, odstawienie leków potencjalnie odpowiedzialnych za te zdarzenia, w tym eksenatydu.
Ciężka choroba przewodu pokarmowego
Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu nie był badany u pacjentów z ciężką chorobą przewodu pokarmowego, w tym gastroparezą. Jego stosowanie jest często związane z działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudnościami, wymiotami i biegunką. Dlatego nie zaleca się stosowania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z ciężką chorobą przewodu pokarmowego.
Ostre zapalenie trzustki
Stosowanie agonistów receptora GLP-1 wiązało się z ryzykiem rozwoju ostrego zapalenia trzustki.Spontanicznie zgłaszano przypadki ostrego zapalenia trzustki po zastosowaniu eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu. Obserwowano ustąpienie zapalenia trzustki podczas leczenia wspomagającego, ale zgłaszano je bardzo rzadko. zgłaszano przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonu Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki: silny i uporczywy ból brzucha W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu; w przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.
Leki stosowane w tym samym czasie
Nie badano stosowania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu w połączeniu z insuliną, pochodnymi D-fenyloalaniny (meglitynidami), inhibitorami alfa-glukozydazy, inhibitorami dipeptydylopeptydazy-4 lub innymi agonistami receptora GLP-1. Stosowanie eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu w połączeniu z eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu nie było badane i nie jest zalecane.
Interakcje z warfaryną
Przypadki zwiększonego INR (Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany), czasami związane z krwawieniem, były spontanicznie zgłaszane podczas jednoczesnego stosowania warfaryny i eksenatydu (patrz punkt 4.5).
Hipoglikemia
Gdy eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu był stosowany w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika w badaniach klinicznych, zwiększa się ryzyko hipoglikemii. Ponadto w badaniach klinicznych u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek leczonych w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika występowała zwiększona częstość hipoglikemii w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii związanej ze stosowaniem sulfonylomocznika, należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.
Szybka utrata wagi
U pacjentów leczonych eksenatydem obserwowano szybką utratę masy ciała > 1,5 kg na tydzień. Utrata masy ciała na taką skalę może mieć szkodliwe konsekwencje. Pacjenci z szybką utratą masy ciała powinni być monitorowani pod kątem oznak i objawów kamicy żółciowej.
Przerwanie leczenia
Po odstawieniu działanie eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu może się utrzymywać, ponieważ stężenie eksenatydu w osoczu zmniejsza się w ciągu 10 tygodni.Należy odpowiednio rozważyć wybór innych produktów leczniczych i wybór dawki, ponieważ działania niepożądane mogą się utrzymywać, a skuteczność może utrzymywać się po przynajmniej w części, dopóki poziom eksenatydu nie spadnie.
Substancje pomocnicze
Zawartość sodu: Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że zasadniczo jest „wolny od sodu”.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji -
Sulfonylomoczniki
Dawka pochodnej sulfonylomocznika może wymagać dostosowania ze względu na zwiększone ryzyko hipoglikemii związanej z leczeniem pochodnymi sulfonylomocznika (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Opróżnianie żołądka
Wyniki badania z użyciem paracetamolu jako markera opróżniania żołądka sugerują, że wpływ eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu na spowolnienie opróżniania żołądka jest niewielki i nie oczekuje się, że spowoduje klinicznie istotne zmniejszenie szybkości i stopnia wchłaniania leku po jednoczesnym podaniu doustnym. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku produktów leczniczych wrażliwych na opóźnione opróżnianie żołądka.
Gdy po 14 tygodniach leczenia eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu podano 1000 mg paracetamolu w tabletkach, niezależnie od posiłków, nie zaobserwowano istotnych zmian w AUC paracetamolu w porównaniu z okresem kontrolnym.16% (na czczo) i 5% (po posiłku) i tmax wzrósł z około 1 godziny w okresie kontrolnym do 1,4 godziny (na czczo) i 1,3 godziny (po posiłku).
Przeprowadzono następujące badania dotyczące interakcji z użyciem eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu 10 μg, ale nie eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu:
Warfaryna
Gdy warfarynę podawano 35 minut po natychmiastowym uwalnianiu eksenatydu, obserwowano opóźnienie tmax o około 2 godziny. Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na Cmax lub AUC.Spontanicznie zgłaszano zwiększenie wartości INR podczas jednoczesnego stosowania warfaryny i eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu.INR należy sprawdzić na początku leczenia eksenatydem. przedłużone uwalnianie u pacjentów otrzymujących warfarynę i (lub) pochodne kumaryny (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylokoenzymu A (HMG CoA)
W przypadku podania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu w skojarzeniu z pojedynczą dawką lowastatyny (40 mg) AUC i Cmax lowastatyny zmniejszyły się odpowiednio o około 40% i 28%, a tmax opóźnił się o około 4 godziny w porównaniu z samą lowastatyną. W 30-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu, jednoczesne stosowanie eksenatydu z inhibitorami reduktazy HMG CoA nie wiązało się z odpowiednią zmianą profilu lipidowego (patrz punkt 5.1). Nie jest wymagane z góry ustalone dostosowanie dawki; jednak profile lipidowe muszą być odpowiednio monitorowane.
Digoksyna i lizynopryl
W badaniach interakcji dotyczących wpływu eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu na digoksynę i lizynopryl nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na Cmax lub AUC; jednakże zaobserwowano opóźnienie w tmax o około 2 godziny.
Etynyloestradiol i lewonorgestrel
Podanie złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego (30 mikrogramów etynyloestradiolu plus 150 mikrogramów lewonorgestrelu) na godzinę przed eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu nie zmieniło AUC, Cmax ani Cmin etynyloestradiolu lub lewonorgestrelu. Podanie złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego 35 minut po eksenatydzie nie zmieniło AUC, ale spowodowało 45% zmniejszenie Cmax etynyloestradiolu i 27-41% zmniejszenie Cmax lewonorgestrelu oraz 2-4 godzinne opóźnienie tmax z powodu wolniejszego opróżniania żołądka Zmniejszenie Cmax ma ograniczone znaczenie kliniczne i nie jest wymagane dostosowanie dawki doustnych środków antykoncepcyjnych.
Populacja pediatryczna
Badania interakcji z eksenatydem przeprowadzono tylko u dorosłych.
04.6 Ciąża i karmienie piersią -
Kobiety w wieku rozrodczym
Ze względu na długi okres eliminacji eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu, kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować antykoncepcję podczas leczenia eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu. Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu należy odstawić co najmniej 3 miesiące przed planowaną ciążą.
Ciąża
Dane dotyczące stosowania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u kobiet w ciąży są niewystarczające.Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu nie powinien być stosowany w okresie ciąży i zalecane jest stosowanie insuliny.
Czas karmienia
Nie wiadomo, czy eksenatyd przenika do mleka ludzkiego. Eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu nie należy stosować w okresie karmienia piersią.
Płodność
Nie przeprowadzono badań płodności u ludzi.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn -
Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Gdy eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu jest stosowany w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, należy doradzić pacjentom podjęcie niezbędnych środków ostrożności w celu uniknięcia wystąpienia reakcji hipoglikemicznej podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
04.8 Działania niepożądane -
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były głównie żołądkowo-jelitowe (nudności, które były najczęstszą i towarzyszącą reakcją na początku leczenia i zmniejszały się wraz z kontynuacją leczenia oraz biegunka), miejsce wstrzyknięcia (świąd, guzki, rumień), hipoglikemia (z pochodną sulfonylomocznika) i ból głowy . Większość działań niepożądanych związanych ze stosowaniem eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu miała nasilenie łagodne do umiarkowanego.
Od czasu wprowadzenia eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu do obrotu zgłaszano ostre zapalenie trzustki z nieznaną częstością, a ostrą niewydolność nerek zgłaszano niezbyt często (patrz punkt 4.4).
Tabela podsumowująca działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych o przedłużonym uwalnianiu zidentyfikowanych na podstawie badań klinicznych i zgłoszeń spontanicznych (nieobserwowane w badaniach klinicznych, częstość nieznana) podsumowano poniżej w Tabeli 1.
Źródło danych z badań klinicznych eksenatydu obejmuje 18 badań klinicznych kontrolowanych placebo, 21 badań klinicznych z aktywną kontrolą i 2 badania otwarte. Terapie podstawowe obejmowały dietę i ćwiczenia, metforminę, sulfonylomocznik, tiazolidynodion lub kombinację doustnych leków hipoglikemizujących.
Reakcje wymieniono poniżej pod terminami MedDRA w oparciu o klasy układów narządowych i bezwzględną częstość występowania. Częstotliwości definiuje się jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100,
Tabela 1: Działania niepożądane eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu zidentyfikowane na podstawie badań klinicznych i zgłoszeń spontanicznych
¹ Częstość występowania oparta na długoterminowych badaniach skuteczności i bezpieczeństwa zakończonych eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu łącznie n = 2868 (pacjenci leczeni pochodną sulfonylomocznika n = 1002).
² Częstość występowania na podstawie spontanicznych zgłoszeń dotyczących eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu (mianownik nieznany).
Opis wybranych działań niepożądanych
Hipoglikemia
Częstość występowania hipoglikemii była zwiększona, gdy eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu był stosowany w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (24,0% przeciw 5,4%) (patrz punkt 4.4). Aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii związanej ze stosowaniem pochodnych sulfonylomocznika, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu wiązał się ze znacznie mniejszą częstością epizodów hipoglikemii w porównaniu z insuliną podstawową u pacjentów otrzymujących również metforminę (3% przeciw 19%), a także u pacjentów otrzymujących terapię metforminą związaną z pochodnymi sulfonylomocznika (20% przeciw 42%).
W 11 badaniach eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu większość epizodów (99,9% n = 649) hipoglikemii była niewielka i ustępowała po doustnym podaniu węglowodanów. Tylko jeden pacjent zgłosił poważny epizod hipoglikemii, ponieważ miał niski poziom glukozy we krwi (2,2 mmol/l) i wymagał pomocy przy doustnym leczeniu węglowodanami, które rozwiązało ten incydent.
Mdłości
Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym były nudności. U pacjentów leczonych eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu na ogół 20% zgłaszało przynajmniej jeden epizod nudności w porównaniu z 34% pacjentów leczonych eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu. Większość epizodów nudności miała charakter łagodny do umiarkowanego. Wraz z kontynuacją terapii częstotliwość zmniejszała się u większości pacjentów, u których początkowo występowały nudności.
Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych podczas 30-tygodniowego kontrolowanego badania klinicznego wynosiła 6% u pacjentów leczonych eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu, 5% u pacjentów leczonych eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu. nudności i wymioty. Przerwanie leczenia z powodu nudności lub wymiotów było
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia
W ciągu 6 miesięcy kontrolowanej fazy badań reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgłaszano z większą częstością u pacjentów leczonych eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu niż u pacjentów leczonych lekiem porównawczym (16%). przeciw zakres 2-7%). Te reakcje w miejscu wstrzyknięcia były na ogół łagodne i zwykle nie prowadziły do wycofania się z badań. Pacjenci mogą być leczeni w celu złagodzenia objawów podczas kontynuowania leczenia. Kolejne wstrzyknięcia należy wykonywać w innym miejscu co tydzień. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki ropnia i zapalenia tkanki łącznej w miejscu wstrzyknięcia.
W badaniach klinicznych bardzo często obserwowano małe guzki podskórne w miejscu wstrzyknięcia, co jest zgodne ze znanymi właściwościami kulek polimeru poli(D,L-laktydo-ko-glikolidowego). Większość pojedynczych guzków była bezobjawowa, nie zakłócała udziału w badaniu i ustąpiła w ciągu 4-8 tygodni.
Immunogenność
Zgodnie z potencjalną immunogennością leków białkowych i peptydowych, po leczeniu eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów mogą powstać przeciwciała przeciwko eksenatydowi. U większości pacjentów, u których powstają przeciwciała, miano przeciwciał zmniejsza się z czasem.
Obecność przeciwciał (wysokie lub niskie miano) nie jest predyktorem kontroli stężenia glukozy we krwi dla konkretnego pacjenta.
W badaniach klinicznych eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu około 45% pacjentów miało niskie miano przeciwciał przeciwko eksenatydowi pod koniec badania. Całkowity odsetek pacjentów z dodatnimi przeciwciałami był taki sam we wszystkich badaniach klinicznych. Ogólnie poziom kontroli glikemii (HbA1c) był porównywalny z obserwowanym u pacjentów bez odpowiedzi przeciwciał. W badaniach III fazy średnio 12% pacjentów miało wyższe miano przeciwciał. W niektórych z nich odpowiedź glikemiczna na eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu była nieobecna pod koniec kontrolowanego okresu badań; 2,6% pacjentów nie wykazało poprawy stężenia glukozy we krwi przy wyższych mianach przeciwciał, podczas gdy 1,6% nie wykazało poprawy przy braku przeciwciał.
Pacjenci, u których wykształciły się przeciwciała przeciwko eksenatydowi, mają tendencję do występowania większej liczby reakcji w miejscu wstrzyknięcia (na przykład zaczerwienienia skóry i swędzenia), ale z drugiej strony mogą wystąpić zdarzenia niepożądane o podobnej częstości i rodzaju jak pacjenci, którzy tego nie robią. opracował przeciwciała anty-eksenatydowe.
W przypadku pacjentów leczonych eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu, częstość występowania potencjalnie immunogennych reakcji w miejscu wstrzyknięcia (najczęściej świądu z rumieniem lub bez) podczas 30-tygodniowego badania i dwóch 26-tygodniowych badań wynosiła około 9%. rzadziej u pacjentów bez przeciwciał (4%) niż u pacjentów z przeciwciałami (13%) z większą częstością u pacjentów z wyższym mianem przeciwciał.
Badanie próbek zawierających przeciwciała nie wykazało znaczącej reaktywności krzyżowej z podobnymi peptydami endogennymi (glukagonem lub GLP-1).
Szybka utrata wagi
W 30-tygodniowym badaniu klinicznym około 3% pacjentów (n = 4/148) leczonych eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu doświadczyło co najmniej raz gwałtownej utraty masy ciała (utrata masy ciała wykryta między 2 kolejnymi kontrolami w badaniu była większa niż 1,5 kg/tydzień).
Przyspieszone tętno
W zbiorczych badaniach klinicznych eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu obserwowano średni wzrost częstości akcji serca (HR) o 2,6 uderzeń na minutę (bpm) w stosunku do wartości wyjściowej (74 uderzeń na minutę). U 15% pacjentów leczonych eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu wystąpił średni wzrost HR o ≥10 uderzeń na minutę; około 5% do 10% pacjentów w innych grupach terapeutycznych miało średni wzrost HR ≥10 uderzeń na minutę.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania pod adresem www. .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Przedawkowanie -
Skutki przedawkowania eksenatydu (na podstawie badań klinicznych eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu) obejmują silne nudności, silne wymioty i szybki spadek stężenia glukozy we krwi. W przypadku przedawkowania należy rozpocząć odpowiednie leczenie wspomagające, w zależności od objawów klinicznych odczuwanych przez pacjenta.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE -
05.1 "Właściwości farmakodynamiczne -
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, inne leki hipoglikemizujące, z wyjątkiem insulin.
Kod ATC: A10BX04.
Mechanizm akcji
Eksenatyd jest agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), który wykazuje liczne działania przeciwhiperglikemiczne glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1). Sekwencja aminokwasowa eksenatydu częściowo pokrywa się z sekwencją ludzkiego GLP-1. Pokazano eksenatyd in vitro wiąże się z ludzkim receptorem GLP-1 i aktywuje go za pomocą mechanizmu działania, w którym pośredniczą cykliczne AMP i/lub inne wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe.
Eksenatyd zwiększa wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki w sposób zależny od glukozy. Gdy poziom cukru we krwi spada, wydzielanie insuliny spowalnia. Gdy eksenatyd był stosowany w skojarzeniu z metforminą i (lub) tiazolidynodionem, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania hipoglikemii w porównaniu z placebo w skojarzeniu z metforminą i (lub) tiazolidynodionem, może to być spowodowane mechanizmem insulinotropowym zależnym od glukozy (patrz punkt 4.4). .
Eksenatyd hamuje wydzielanie glukagonu, o którym wiadomo, że jest nieodpowiednio podwyższone u pacjentów z cukrzycą typu 2. Niższe stężenia glukagonu powodują zmniejszenie wydzielania glukozy przez wątrobę.Jednak eksenatyd nie zmienia prawidłowej odpowiedzi glukagonu i innych odpowiedzi hormonalnych na hipoglikemię.
Eksenatyd spowalnia opróżnianie żołądka i w konsekwencji zmniejsza tempo, z jakim glukoza wprowadzona z posiłkiem pojawia się w krążeniu.
Wykazano, że podawanie eksenatydu zmniejsza przyjmowanie pokarmu w wyniku zmniejszonego apetytu i zwiększonej sytości.
Efekty farmakodynamiczne
Eksenatyd poprawia kontrolę glikemii dzięki przedłużonemu wpływowi na obniżenie stężenia glukozy we krwi na czczo i po posiłku u pacjentów z cukrzycą typu 2. W przeciwieństwie do endogennego GLP-1, eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu ma u mężczyzn profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny odpowiedni do podawania raz w tygodniu.
Badanie farmakodynamiczne eksenatydu wykazało u pacjentów z cukrzycą typu 2 (n = 13) przywrócenie pierwszej fazy wydzielania insuliny i poprawę drugiej fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na dożylne podanie glukozy w bolusie.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo
Poniżej przedstawiono wyniki długoterminowych badań klinicznych eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu; badania te obejmowały 1628 osób (804 leczonych eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu), 54% mężczyzn i 46% kobiet, 281 osób (141 leczonych eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu) było w wieku ≥65 lat.
Kontrola glikemii
W dwóch badaniach porównywano eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu w dawce 2 mg raz w tygodniu z eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 5 μg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 10 μg eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę. Jedno badanie trwało 24 tygodnie (n = 252), a drugie 30 tygodni (n = 295), po którym nastąpiła faza kontynuacji otwartej próby, w której wszyscy pacjenci otrzymywali 2 mg eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu raz w tygodniu przez dodatkowe 22 tygodnie (n = 243).W obu badaniach zmniejszenie HbA1c było widoczne w obu leczonych grupach już po pierwszym pomiarze HbA1c (po 4 lub 6 tygodniach) po rozpoczęciu leczenia.
Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu powodował statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu (Tabela 2).
W obu badaniach klinicznie istotny wpływ na HbA1c zaobserwowano zarówno u pacjentów leczonych eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu, jak i dwa razy na dobę, niezależnie od podstawowego leczenia przeciwcukrzycowego.
Więcej pacjentów leczonych eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu niż pacjentów leczonych eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu osiągnęło zmniejszenie HbA1c ≤7% lub
Zarówno pacjenci leczeni eksenatydem o przedłużonym, jak i natychmiastowym uwalnianiu osiągnęli zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych, chociaż różnice między dwoma ramionami leczenia nie były znaczące.
Dalsze zmniejszenie HbA1c i trwałe zmniejszenie masy ciała w czasie obserwowano przez co najmniej 52 tygodnie u pacjentów, którzy ukończyli zarówno 30-tygodniowe kontrolowane badanie, jak i niekontrolowane badanie przedłużone. ) osiągnęli taką samą poprawę HbA1c o -2,0% pod koniec 22 tygodnia przedłużenia w stosunku do wartości wyjściowej, jak u pacjentów leczonych eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu przez 52 tygodnie.
Tabela 2: Wyniki dwóch badań eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu przeciw eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w połączeniu tylko z dietą i ćwiczeniami, metforminą i/lub sulfonylomocznikiem i metforminą i/lub tiazolidynodionem (z zamiarem leczenia próbki pacjenta)
ES = błąd standardowy, CI = przedział ufności, * p
Przeprowadzono 26-tygodniowe badanie, w którym 2 mg eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu porównywano z insuliną glargine raz na dobę. Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu wykazywał większą zmienność HbA1c niż insulina glargine. W porównaniu z leczeniem insuliną glargine, leczenie eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu istotnie zmniejszyło średnią masę ciała i wiązało się z mniejszą liczbą epizodów hipoglikemii (tab. 3).
Tabela 3: Wyniki 26-tygodniowego badania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu przeciw insulina glargine w skojarzeniu z samą metforminą lub metforminą i sulfonylomocznikiem (przeznaczone do leczenia próbki pacjenta)
ES = błąd standardowy, CI = przedział ufności, * p
¹ Insulinę glargine zmierzono przy docelowym stężeniu glukozy 4,0-5,5 mmol/l (72-100 mg/dl).Średnia dawka insuliny glargine na początku leczenia wynosiła 10,1 j.m./dobę ze wzrostem do 31,1 j./dobę dla pacjenci leczeni insuliną glargine.
Wyniki w 156. tygodniu były zgodne z wcześniejszymi odnotowanymi w raporcie pośrednim w 26. tygodniu. Leczenie eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu trwale i znacząco poprawiło kontrolę glikemii i kontrolę masy ciała w porównaniu z leczeniem insuliną glargine. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa po 156 tygodniach były zgodne z wynikami odnotowanymi po 26 tygodniach.
W 26-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu porównywano z maksymalnymi dobowymi dawkami sitagliptyny i pioglitazonu u osób, które również przyjmowały metforminę. We wszystkich leczonych grupach wystąpiło istotne zmniejszenie HbA1 w stosunku do wartości wyjściowej.Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu wykazał przewagę pod względem zmiany HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej nad sitagliptyną i pioglitazonem.
Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu wykazał znacznie większą redukcję masy ciała niż sitagliptyna. U pacjentów leczonych pioglitazonem nastąpił wzrost masy ciała (Tabela 4).
Tabela 4: Wyniki 26-tygodniowego badania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu przeciw sitagliptyna e przeciw pioglitazon w połączeniu z metforminą (z zamiarem leczenia próbki pacjenta)
ES = błąd standardowy, CI = przedział ufności, * p
Masy ciała
We wszystkich badaniach eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu obserwowano zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej. To zmniejszenie masy ciała obserwowano u pacjentów leczonych eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu, niezależnie od tego, czy wystąpiły nudności, chociaż zmniejszenie było większe w grupie z nudnościami (średnia redukcja z -2,9 kg do -5,2 kg). średnia redukcja z -2,2 kg do -2,9 kg bez nudności).
Odsetek pacjentów, u których doszło zarówno do zmniejszenia masy ciała, jak i HbA1c, wahał się od 70 do 79% (odsetek pacjentów, u których nastąpił spadek HbA1c wahał się od 88% do 96%).
Stężenie glukozy w osoczu/surowicy
Leczenie eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu skutkowało znacznym zmniejszeniem stężenia glukozy na czczo/w surowicy, które obserwowano już po 4 tygodniach. Dalsze spadki zaobserwowano w stężeniach poposiłkowych. Poprawa stężenia glukozy na czczo/w surowicy utrzymywała się przez 52 tygodnie.
Funkcja komórek beta
Badania kliniczne eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu wykazały poprawę czynności komórek beta przy użyciu metod pomiarowych, takich jak „ocena modelu homeostazy" (HOMA-B). Czas działania na czynność komórek beta utrzymywał się przez 52 tygodnie.
Ciśnienie krwi
W badaniach eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu obserwowano zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi (z 2,9 mmHg do 4,7 mmHg). W badaniu porównawczym z eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu po 30 tygodniach zarówno eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu, jak i eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu istotnie zmniejszały skurczowe ciśnienie krwi w stosunku do wartości wyjściowych (odpowiednio 4,7 ± 1,1 mmHg i 3,4 ± 1,1 mmHg), a różnica między terapiami nie była istotna. Poprawa ciśnienia krwi utrzymywała się przez 52 tygodnie.
Lipidy na czczo
Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu nie wykazywał niekorzystnego wpływu na parametry lipidowe.
Populacja pediatryczna
Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu w jednej lub kilku podgrupach populacji pediatrycznej z cukrzycą typu 2 (informacje na temat stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2).
05.2 "Właściwości farmakokinetyczne -
Charakterystyka wchłaniania eksenatydu odzwierciedla charakterystykę przedłużonego uwalniania preparatu eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu. Po wchłonięciu do krążenia eksenatyd jest rozprowadzany i eliminowany zgodnie ze znanymi właściwościami farmakokinetycznymi układowymi (jak opisano w tym punkcie).
Wchłanianie
Po cotygodniowym podawaniu 2 mg eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu, średnie stężenia eksenatydu przekraczały minimalne stężenia efektywne (~50 pg/ml) w ciągu 2 tygodni ze stopniowym wzrostem średniego stężenia eksenatydu w osoczu w ciągu 6-7 tygodni. Utrzymywano ml, co wskazuje, że osiągnięto stan stacjonarny. Stężenia eksenatydu w stanie stacjonarnym są utrzymywane przez jeden tydzień między dawkami z minimalnymi wahaniami (szczytów i dołków) od tego średniego stężenia terapeutycznego.
Dystrybucja
Średnia pozorna objętość dystrybucji eksenatydu po podskórnym podaniu pojedynczej dawki wynosi 28 l.
Biotransformacja i eliminacja
Badania niekliniczne wykazały, że eksenatyd jest eliminowany głównie przez filtrację kłębuszkową, a następnie degradację proteolityczną. Średni pozorny klirens eksenatydu wynosi 9 l/h. Te właściwości farmakokinetyczne eksenatydu są niezależne od dawki. Około 10 tygodni po przerwaniu leczenia eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu stężenie eksenatydu w osoczu spadło poniżej minimalnych wykrywalnych stężeń.
Populacje specjalne
Uszkodzenie nerek
Analiza farmakokinetyki populacyjnej pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którzy otrzymali 2 mg eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu, wskazuje, że może wystąpić zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej odpowiednio o około 74% i 23% (mediana przewidywana w każdej grupie). 10) i łagodne (N = 56) zaburzenia czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (N = 84).
Niewydolność wątroby
Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Eksenatyd jest wydalany głównie przez nerki; dlatego nie przewiduje się, aby zaburzenia czynności wątroby wpływały na stężenie eksenatydu w osoczu.
Płeć, rasa i masa ciała
Płeć, rasa i masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne eksenatydu.
Starsi mieszkańcy
Dane dotyczące pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone, ale nie sugerują żadnych znaczących zmian w ekspozycji na eksenatyd wraz z wiekiem do około 75 lat.
W badaniu farmakokinetyki eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów z cukrzycą typu 2, podanie eksenatydu (10 mikrogramów) powodowało średnie zwiększenie AUC eksenatydu o 36% u 15 osób w podeszłym wieku w wieku 75-85 lat w porównaniu z 15 osobami w wieku 45 lat. i 65 lat prawdopodobnie związane z upośledzoną czynnością nerek w starszej grupie wiekowej (patrz punkt 4.2).
Populacja pediatryczna
W badaniu farmakokinetycznym eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu u 13 pacjentów z cukrzycą typu 2 w wieku od 12 do 16 lat, podanie eksenatydu (5 mikrogramów) w pojedynczej dawce skutkowało nieznacznie niższymi średnimi wartościami AUC (mniejsze o 16%) i Cmax ( 25% niższe) niż obserwowane u pacjentów dorosłych Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu w populacji dzieci i młodzieży.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie -
Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym lub genotoksyczności przeprowadzonych z eksenatydem o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla ludzi.
W 104-tygodniowym badaniu rakotwórczości eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu zaobserwowano statystycznie istotny wzrost częstości występowania guzów tarczycy z komórek C (gruczolaka i (lub) raka) u szczurów przy wszystkich dawkach (1,4 do 26 razy większa niż ekspozycja kliniczna u ludzi). z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu).Znaczenie tych wyników dla ludzi nie jest obecnie znane.
Badania na zwierzętach z eksenatydem nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność; wysokie dawki eksenatydu powodowały wpływ na układ kostny i ograniczały rozwój płodu i noworodka.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE -
06.1 Substancje pomocnicze -
Pył
poli(D,L-laktydo-ko-glikolid);
sacharoza.
Rozpuszczalnik
kroskarmeloza sodowa;
chlorek sodu;
polisorbat 20;
monohydrat diwodorofosforanu sodu;
heptahydrat fosforanu disodowego;
woda do wstrzykiwań.
06.2 Niezgodność "-
Ze względu na brak badań zgodności, tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi.
06.3 Okres ważności "-
3 lata.
Po zawieszeniu
Zawiesinę należy wstrzyknąć natychmiast po zmieszaniu proszku i rozpuszczalnika.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu -
Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).
Nie zamrażać.
Przed użyciem zestaw można przechowywać do 4 tygodni w temperaturze poniżej 30°C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony leku przed światłem.
Warunki przechowywania po zmieszaniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania -
Proszek jest pakowany w 3 ml fiolkę ze szkła typu I, zamkniętą krążkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem z plastikowym wieczkiem typu flip-off.
Rozpuszczalnik jest pakowany w 1,5 ml ampułko-strzykawkę ze szkła typu I, zamkniętą nasadką z gumy bromobutylowej i gumowym tłokiem.
Każdy zestaw jednodawkowy zawiera jedną fiolkę z 2 mg eksenatydu, jedną ampułko-strzykawkę z 0,65 ml rozpuszczalnika, jeden łącznik fiolki i dwie igły do wstrzykiwań (jedna zapasowa).
Opakowanie zawierające 4 zestawy jednodawkowe i opakowanie zbiorcze zawierające 12 zestawów jednodawkowych (3 opakowania x 4). Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi -
Pacjentowi należy zalecić, aby bezpiecznie wyrzucił igłę z włożoną igłą po każdym wstrzyknięciu. Pacjent nie musi przechowywać żadnych elementów zestawu jednorazowego.
Rozpuszczalnik należy skontrolować wzrokowo przed użyciem.Rozpuszczalnik należy stosować tylko wtedy, gdy jest przezroczysty i wolny od cząstek.Po zawieszeniu mieszanina powinna być używana tylko wtedy, gdy wydaje się biała lub biaława i mętna.
Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu należy wstrzykiwać natychmiast po zawieszeniu proszku w rozpuszczalniku.
Nie należy stosować eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu, jeśli został zamrożony.
Niewykorzystany lek i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
07.0 POSIADACZ „POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU” -
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Szwecja
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU -
UE / 1/11/696 / 001-002
041276015
041276027
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA -
Data pierwszej autoryzacji: 17 czerwca 2011 r.
Data ostatniego przedłużenia: 17 czerwca 2016 r.
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU -
Luty 2016
