Składniki aktywne: Natalizumab
TYSABRI 300 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Dlaczego stosuje się Tysabri? Po co to jest?
TYSABRI stosuje się w leczeniu stwardnienia rozsianego (SM). Stwardnienie rozsiane powoduje stan zapalny w mózgu, który uszkadza komórki nerwowe.TYSABRI zapobiega przedostawaniu się komórek odpowiedzialnych za stan zapalny do mózgu, a w rezultacie zmniejsza uszkodzenia nerwów spowodowane przez SM.
TYSABRI zawiera substancję czynną natalizumab, substancję czynną zwaną przeciwciałem monoklonalnym. To przeciwciało wiąże się z niektórymi białkami obecnymi w organizmie, aby wyeliminować ich szkodliwe działanie.
Jakie są objawy stwardnienia rozsianego?
Objawy SM różnią się w zależności od pacjenta i możesz mieć niektóre lub wcale.
Objawy mogą obejmować: problemy z chodzeniem, uczucie drętwienia twarzy, rąk lub nóg, problemy ze wzrokiem, zmęczenie, utratę równowagi lub zawroty głowy, problemy z pęcherzem i jelitami, trudności z myśleniem i koncentracją, depresję, ostry lub przewlekły ból, problemy seksualne, sztywność i skurcze mięśni. W przypadku zaostrzenia objawów określany jest jako nawrót (nazywany również zaostrzeniem lub atakiem). Kiedy nastąpi nawrót, możesz zauważyć, że objawy nasilają się nagle, w ciągu kilku 29 godzin lub powoli, w ciągu kilku dni. Z reguły wtedy objawy będą się stopniowo poprawiać (w tym przypadku mówimy o remisji).
W badaniach klinicznych TYSABRI zredukował progresję upośledzających funkcji SM o około połowę, a także zmniejszył liczbę ataków SM o około dwie trzecie. Podczas leczenia lekiem TYSABRI możesz nie zauważyć żadnego wpływu na stwardnienie rozsiane, ale TYSABRI może zapobiec pogorszeniu się choroby.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować leku Tysabri
Przed rozpoczęciem leczenia lekiem TYSABRI ważne jest, aby omówić z lekarzem możliwe korzyści wynikające z leczenia i związane z nim zagrożenia.
Nie stosować TYSABRI
- Jeśli pacjent ma uczulenie na natalizumab lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
- Jeśli lekarz powiedział Ci, że masz postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML). PML to rzadka infekcja mózgu.
- Jeśli lekarz powiedział Ci, że masz poważny problem z układem odpornościowym (na przykład z powodu choroby, takiej jak HIV lub z powodu przyjmowanych lub przyjmowanych w przeszłości leków, na przykład mitoksantronu lub cyklofosfamidu).
- Jeśli pacjent przyjmuje interferon beta lub octan glatirameru. Leki te leczą stwardnienie rozsiane i nie mogą być stosowane z lekiem TYSABRI (patrz Stosowanie innych leków poniżej).
- Jeśli u pacjenta występuje aktywny nowotwór (chyba, że jest to rodzaj nowotworu skóry zwany rakiem podstawnokomórkowym).
- Jeśli masz mniej niż 18 lat.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed zastosowaniem leku Tysabri
Przed zastosowaniem leku TYSABRI należy porozmawiać z lekarzem.
Infekcje
U pacjentów przyjmujących TYSABRI zdarzały się przypadki rzadkiego zakażenia mózgu zwanego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML). PML może spowodować poważną niepełnosprawność lub być śmiertelny.
- Objawy PML mogą być podobne do objawów nawrotu SM (tj. osłabienie lub zmiany widzenia). Dlatego też, jeśli uważasz, że stwardnienie rozsiane się pogarsza lub jeśli zauważysz jakiekolwiek nowe objawy, bardzo ważne jest, aby jak najszybciej udać się do lekarza.
- Porozmawiaj ze swoim partnerem lub opiekunem o terapii i powiedz mu o leczeniu Mogą wystąpić objawy, których możesz nie być świadomy, takie jak zmiany nastroju lub zachowania, zaniki pamięci, trudności w mowie i komunikacji, które mogą wymagać dalszej oceny przez lekarza, aby wykluczyć możliwość wystąpienia PML.
- Informacje te znajdziesz również na Karcie Ostrzegawczej dla Pacjenta, którą przekazał Ci Twój lekarz. Ważne jest, aby zachować tę Kartę Ostrzegawczą i pokazać ją swojemu partnerowi lub opiekunowi.
PML wiąże się z niekontrolowanym wzrostem wirusa JC w mózgu, chociaż przyczyny tego wzrostu występującego u niektórych pacjentów leczonych preparatem TYSABRI nie są znane. Wirus JC jest powszechnym wirusem, który infekuje wiele osób, nie wywołując zwykle widocznej choroby.
Przed rozpoczęciem leczenia lekiem TYSABRI lekarz może wykonać badanie krwi, aby sprawdzić, czy zawiera ona przeciwciała przeciwko wirusowi JC. Te przeciwciała są znakiem, że został zarażony wirusem JC.
Ryzyko rozwoju PML z TYSABRI jest wyższe:
- jeśli we krwi znajdują się przeciwciała przeciwko wirusowi JC. o Ryzyko PML jest większe u pacjentów z przeciwciałami przeciwko wirusowi JC niż u pacjentów bez przeciwciał przeciwko wirusowi JC. o Jeśli nie masz przeciwciał przeciwko wirusowi JC, lekarz może powtarzać badanie w regularnych odstępach czasu w celu sprawdzenia ewentualnych zmian.
- jeśli leczenie jest przedłużone, zwłaszcza powyżej dwóch lat. Nie wiadomo, czy prawdopodobieństwo rozwoju PML nadal wzrasta, pozostaje niezmienione, czy też maleje po leczeniu produktem TYSABRI przez ponad cztery lata.
- jeśli pacjent wcześniej przyjmował lek zwany lekiem immunosupresyjnym. Leki te zmniejszają aktywność układu odpornościowego.
Jeśli masz wszystkie trzy czynniki ryzyka wymienione powyżej, prawdopodobieństwo rozwoju PML jest wyższe. Przed rozpoczęciem przyjmowania leku TYSABRI i po zażyciu leku TYSABRI przez ponad dwa lata należy omówić z lekarzem, czy lek TYSABRI jest dla Ciebie odpowiednim lekiem.
U pacjentów, u których występuje PML, prawdopodobnie po leczeniu PML wystąpi reakcja zwana zapalnym zespołem rekonstytucji immunologicznej (IRIS), ponieważ TYSABRI jest usuwany z organizmu.IRIS może powodować pogorszenie stanu, w tym pogorszenie czynności mózgu.
Reakcje alergiczne
Niektórzy pacjenci doświadczyli reakcji alergicznej na TYSABRI. Lekarz sprawdzi, czy nie występują reakcje alergiczne, które mogą wystąpić podczas infuzji i przez następną godzinę.
Czy TYSABRI zawsze działa?
U niewielkiej liczby pacjentów stosujących TYSABRI z biegiem czasu naturalne mechanizmy obronne organizmu mogą uniemożliwić prawidłowe działanie TYSABRI (organizm wytwarza przeciwciała przeciwko TYSABRI). Lekarz będzie mógł ustalić, czy TYSABRI nie działa tak, jak powinien, wykonując badanie krwi i w razie potrzeby przerwie przyjmowanie leku.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie leku Tysabri
Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować inne leki.
- Nie należy stosować leku TYSABRI, jeśli pacjent przyjmuje inne leki stosowane w leczeniu stwardnienia rozsianego, takie jak interferony beta lub octan glatirameru.
- Stosowanie leku TYSABRI może nie być możliwe, jeśli pacjent przyjmuje lub kiedykolwiek przyjmował leki wpływające na układ odpornościowy, np. mitoksantron lub cyklofosfamid.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, podejrzewa, że może być w ciąży lub planuje mieć dziecko, przed zastosowaniem tego leku należy zasięgnąć porady lekarza.
- Nie należy stosować leku TYSABRI w okresie ciąży bez konsultacji z lekarzem. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli pacjentka jest w ciąży, jeśli uważa, że jest w ciąży lub planuje zajść w ciążę.
- Nie należy karmić piersią podczas leczenia lekiem TYSABRI. Należy zapytać lekarza o radę, czy należy karmić piersią, czy stosować lek TYSABRI.
Prowadzenie i używanie maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku TYSABRI na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak w przypadku wystąpienia zawrotów głowy, co jest częstym działaniem niepożądanym, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
TYSABRI zawiera
Fosforan sodu, jednozasadowy, jednowodny; Fosforan sodu, dwuzasadowy, heptahydrat
Sodu chlorek Polisorbat 80 (E433) Woda do wstrzykiwań.
Po rozcieńczeniu produkt leczniczy zawiera 17,7 mmol (406 mg) sodu w każdej dawce. O czym należy pamiętać w przypadku pacjentów na diecie niskosodowej.
Dawkowanie i sposób użycia Jak stosować Tysabri: Dawkowanie
TYSABRI będzie podawany przez lekarza specjalizującego się w leczeniu SM. Lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem.
- Zalecana dawka dla dorosłych to 300 mg podawane raz na 4 tygodnie.
- Przed podaniem TYSABRI należy rozcieńczyć. Podaje się go do żyły przez kroplówkę („wlew dożylny), zwykle w ramię. Wlew trwa około 1 godziny.
- Informacje dla lekarzy i pracowników służby zdrowia dotyczące przygotowania i podawania leku TYSABRI znajdują się na końcu tej ulotki.
- Ważne jest, abyś kontynuował leczenie tak długo, jak Ty i Twój lekarz uważacie, że jest to dla Ciebie korzystne. Ciągłe stosowanie TYSABRI jest ważne, szczególnie podczas pierwszych miesięcy leczenia, ponieważ pacjenci, którzy otrzymali jedną lub dwie dawki TYSABRI, a następnie przerwali leczenie na trzy miesiące lub dłużej, byli bardziej narażeni na wystąpienie reakcji alergicznej po wznowieniu leczenia.
Przedawkowanie Co zrobić, jeśli pacjent przyjął zbyt dużą dawkę leku Tysabri
Pominięcie przyjęcia leku TYSABRI
W przypadku pominięcia zwykłej dawki leku TYSABRI należy uzgodnić z lekarzem, że otrzyma ją tak szybko, jak to możliwe.Następnie trzeba będzie kontynuować przyjmowanie dawki leku TYSABRI co 4 tygodnie.
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z opisem w tej ulotce lub zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem
Aby uzyskać więcej informacji na temat stosowania TYSABRI, zapytaj swojego lekarza.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne leku Tysabri
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Poważne infekcje mogą wystąpić podczas stosowania leku TYSABRI. Objawy infekcji obejmują:
niewyjaśniona gorączka
- ciężka biegunka
- trudności w oddychaniu
- przedłużające się zawroty głowy
- bół głowy
- sztywna szyja
- utrata wagi
- apatia
Należy natychmiast poinformować lekarza lub pielęgniarkę, jeśli zauważy się którykolwiek z następujących objawów:
Objawy uczulenia na TYSABRI podczas infuzji lub wkrótce po:
- pokrzywka
- obrzęk twarzy, ust lub języka
- trudności w oddychaniu
- ból lub dyskomfort w klatce piersiowej
- wzrost lub spadek ciśnienia krwi (co zostanie zauważone przez lekarza lub pielęgniarkę podczas monitorowania ciśnienia krwi).
Oznaki możliwego problemu z wątrobą:
- zażółcenie skóry lub białek oczu
- niezwykły ciemny kolor moczu.
TYSABRI może również powodować inne skutki uboczne.
Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z częstością, z jaką zgłaszano je podczas badań klinicznych.
Częste działania niepożądane, które mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób
- zakażenie dróg moczowych
- ból gardła i nadmierne wydzielanie nosa lub przekrwienie
- dreszcze
- pokrzywka
- bół głowy
- zawroty głowy
- mdłości
- On wymiotował
- bóle stawów
- gorączka
- zmęczenie
Niezbyt częste działania niepożądane, które mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób:
- ciężka alergia (nadwrażliwość)? Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML).
Rzadkie działania niepożądane, które mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób:
- nietypowe infekcje (tzw. „infekcje oportunistyczne”).
Skontaktuj się z lekarzem tak szybko, jak to możliwe, jeśli podejrzewasz, że masz infekcję.
Pokaż Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta i niniejszą ulotkę każdemu lekarzowi zaangażowanemu w terapię, nie tylko neurologowi.
Informacje te znajdziesz również na Karcie Ostrzegawczej dla Pacjenta, którą przekazał Ci Twój lekarz.
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. Zgłaszanie działań niepożądanych może pomóc w uzyskaniu większej ilości informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nieotwarta fiolka:
Przechowywać w lodówce (2?C - 8?C).
Nie zamrażać.
Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony leku przed światłem.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie i pudełku.Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Rozcieńczony roztwór:
Po rozcieńczeniu zaleca się natychmiastowe użycie.Jeśli nie zostanie natychmiast zużyty, rozcieńczony roztwór należy przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C i podać w ciągu 8 godzin od rozcieńczenia.
Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się cząstki w płynie i (lub) płyn w fiolce ma „przebarwienie”.
Co zawiera lek TYSABRI
Substancją czynną jest natalizumab. Każda fiolka koncentratu o pojemności 15 ml zawiera 300 mg natalizumabu (20 mg/ml).
Pozostałe składniki to:
Fosforan sodu, jednozasadowy, jednowodny
Fosforan sodu, dwuzasadowy, heptahydrat
Chlorek sodu
Polisorbat 80 (E433)
Woda do wstrzykiwań.
Jak wygląda lek TYSABRI i co zawiera opakowanie
TYSABRI jest bezbarwnym i przezroczystym lub lekko opalizującym płynem.
Każde pudełko zawiera szklaną fiolkę.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
TYSABRI 300 MG KONCENTRAT DO ROZTWORU DO INFUZJI
▼ Produkt leczniczy podlegający dodatkowemu monitorowaniu. Umożliwi to szybką identyfikację nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa. Osoby należące do fachowego personelu medycznego proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych. Patrz punkt 4.8, aby uzyskać informacje na temat zgłaszania działań niepożądanych.
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg natalizumabu.
Natalizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem przeciwko integrynie α4 wytwarzanym w linii komórek myszy za pomocą technologii rekombinacji DNA.
Po rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6) roztwór do infuzji zawiera około 2,6 mg/ml natalizumabu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
TYSABRI zawiera 2,3 mmol (52 mg) sodu w każdej butelce. Po rozcieńczeniu w 100 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) produkt leczniczy zawiera 17,7 mmol (406 mg) sodu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.
Bezbarwny, klarowny lub lekko opalizujący roztwór.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
TYSABRI jest wskazany w monoterapii modyfikujący chorobę w wysoce aktywnej rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego w następujących grupach pacjentów:
• Dorośli pacjenci w wieku 18 lat i starsi z wysoką aktywnością choroby pomimo leczenia interferonem beta lub octanem glatirameru. Pacjentów tych definiuje się jako pacjentów, którzy nie zareagowali na pełny i adekwatny cykl leczenia (zazwyczaj trwający co najmniej rok leczenia). z interferonem beta lub octanem glatirameru.U pacjentów musi być co najmniej 1 nawrót w poprzednim roku podczas leczenia i co najmniej 9 zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych w obrazowaniu mózgu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub co najmniej 1 zmiana po wzmocnieniu gadolinem. Pacjent nieodpowiadający można go również zdefiniować jako pacjenta, który ma niezmieniony lub zwiększony wskaźnik nawrotów w porównaniu z poprzednim rokiem lub który ma ciężkie nawroty.
Lub
• Dorośli pacjenci w wieku 18 lat i starsi z szybko rozwijającą się ciężką, rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, definiowaną przez dwa lub więcej nawrotów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku oraz z 1 lub więcej zmianą wzmacniającą gadolin w badaniu MRI mózgu lub znacznym wzrostem obciążenia zmian w badaniu T2 w porównaniu do poprzedniego wykonanego ostatnio MRI.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie preparatem TYSABRI powinien rozpoczynać i stale nadzorować lekarz doświadczony w diagnostyce i leczeniu chorób neurologicznych w ośrodkach, w których możliwy jest szybki dostęp do rezonansu magnetycznego.
Pacjenci leczeni preparatem TYSABRI powinni otrzymać Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta oraz informacje o zagrożeniach związanych ze stosowaniem preparatu TYSABRI (patrz także ulotka dołączona do opakowania wewnątrz opakowania).Po 2 latach leczenia należy ponownie poinformować pacjentów o zagrożeniach związanych ze stosowaniem preparatu TYSABRI, w szczególności o ze zwiększonym ryzykiem postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) i zarówno pacjenci, jak i ich opiekunowie powinni być edukowani w zakresie rozpoznawania wczesnych oznak i objawów PML.
Muszą być dostępne środki do leczenia reakcji nadwrażliwości i dostęp do MRI.
Pacjenci mogą przejść bezpośrednio z terapii interferonem beta lub octanem glatirameru na natalizumab, pod warunkiem, że nie wykazują objawów poważnych nieprawidłowości związanych z leczeniem, np. neutropenia. Jeśli występują nieprawidłowości związane z leczeniem, będą musiały powrócić do normy przed rozpoczęciem leczenia natalizumabem.
Niektórzy pacjenci mogli być narażeni na leki immunosupresyjne (np. mitoksantron, cyklofosfamid, azatiopryna). Takie produkty lecznicze mogą powodować przedłużoną immunosupresję, nawet po zaprzestaniu ich podawania. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem TYSABRI (patrz również punkt 4.4) lekarz powinien upewnić się, że tacy pacjenci nie mają obniżonej odporności.
Dawkowanie
Dorośli ludzie
TYSABRI 300 mg należy podawać we wlewie dożylnym raz na 4 tygodnie.
Należy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują korzyści terapeutycznych po 6 miesiącach.
2-letnie dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności natalizumabu pochodzą z kontrolowanych badań z podwójnie ślepą próbą.Po 2 latach kontynuację leczenia należy rozważyć dopiero po ponownej ocenie możliwych korzyści i ryzyka. Pacjentów należy ponownie poinformować o czynnikach ryzyka PML , tj. czas trwania leczenia, stosowanie leków immunosupresyjnych przed podaniem produktu TYSABRI oraz obecność przeciwciał anty-JCV (patrz punkt 4.4).
Ponowna administracja
Skuteczność ponownego podania produktu nie została ustalona, bezpieczeństwo patrz punkt 4.4.
Starsi ludzie
TYSABRI nie jest zalecany u pacjentów w wieku powyżej 65 lat ze względu na brak danych w tej populacji pacjentów.
Zaburzenia czynności nerek i wątroby
Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek lub wątroby.
Mechanizm eliminacji leku oraz wyniki badań farmakokinetyki populacyjnej sugerują, że nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.
Populacja pediatryczna
TYSABRI jest przeciwwskazany u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.3).
Sposób podawania
Do użytku dożylnego.
Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
Po rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6), infuzję należy podawać przez około 1 godzinę, a pacjentów należy obserwować zarówno podczas infuzji, jak i przez 1 godzinę po jej zakończeniu pod kątem jakichkolwiek oznak i objawów reakcji nadwrażliwości.
Leku TYSABRI nie wolno podawać we wstrzyknięciu bolusowym.
04.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na natalizumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML).
Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci z obniżoną odpornością (w tym pacjenci leczeni jednocześnie lekami immunosupresyjnymi lub pacjenci z obniżoną odpornością w wyniku wcześniejszych terapii, np. mitoksantronu lub cyklofosfamidu, patrz także punkty 4.4 i 4.8).
Połączenie z interferonami beta lub octanem glatirameru.
Aktywne nowotwory złośliwe zdiagnozowane z wyjątkiem pacjentów z rakiem podstawnokomórkowym skóry.
Dzieci i młodzież poniżej 18 roku życia.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)
Stosowanie leku TYSABRI wiąże się ze zwiększonym ryzykiem PML, oportunistycznego zakażenia wywołanego wirusem JC, które może być śmiertelne lub spowodować poważną niepełnosprawność. Z powodu tego zwiększonego ryzyka rozwoju PML, specjalista i pacjent muszą ponownie ocenić ryzyko i korzyści związane ze stosowaniem TYSABRI na zasadzie indywidualnej.
Zarówno pacjenci, jak i opiekunowie powinni być przeszkoleni w zakresie rozpoznawania wczesnych oznak i objawów PML.
Następujące czynniki ryzyka są związane ze zwiększonym ryzykiem PML.
• Obecność przeciwciał przeciwko JCV
• Czas trwania leczenia, w szczególności przekroczył 2 lata. Doświadczenie z pacjentami, którzy stosowali leczenie TYSABRI przez ponad 4 lata, jest ograniczone, dlatego nie można ocenić ryzyka PML u tych pacjentów.
• Stosowanie leków immunosupresyjnych przed podaniem TYSABRI.
Obecność przeciwciał anty-JCV charakteryzuje różne poziomy ryzyka PML u pacjentów leczonych TYSABRI. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na przeciwciała anty-JCV mają większe ryzyko rozwoju PML niż pacjenci z ujemnym wynikiem badania na przeciwciała anty-JCV. Pacjenci ze wszystkimi trzema czynnikami ryzyka PWL (tj. mają dodatni wynik przeciwciał anty-JCV i byli leczeni TYSABRI przez ponad 2 lata, a wcześniej otrzymywali terapię immunosupresyjną) mają znacznie wyższe ryzyko PWL. U pacjentów ze wszystkimi trzema czynnikami ryzyka leczenie preparatem TYSABRI należy kontynuować tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeśli chodzi o ilościową ocenę ryzyka PML w różnych podgrupach pacjentów, należy zapoznać się z Wytycznymi dotyczącymi informacji i postępowania dla lekarzy.
Testowanie przeciwciał anty-JCV dostarcza informacji pomocniczych dla stratyfikacji ryzyka leczenia preparatem TYSABRI.Zaleca się wykonanie testów przeciwciał anty-JCV w surowicy przed rozpoczęciem leczenia TYSABRI lub u pacjentów otrzymujących TYSABRI, których nie badano na obecność przeciwciał Pacjenci z ujemnym wynikiem na przeciwciała anty-JCV mogą nadal być narażeni na ryzyko wystąpienia PML z powodów takich jak nowe zakażenie JCV, wahania statusu przeciwciał lub fałszywie ujemny wynik testu. Zaleca się powtarzanie testu co 6 miesięcy u pacjentów z ujemnym wynikiem testu na przeciwciała przeciwko JCV. Test na przeciwciała anty-JCV (ELISA) nie powinien być stosowany do diagnozy PML, nie należy stosować testu na przeciwciała anty-JCV wykonywany podczas plazmaferezy lub przed upływem dwóch tygodni od jej wykonania, ze względu na usunięcie przeciwciał z surowicy .
Przed rozpoczęciem terapii TYSABRI, w celach informacyjnych powinien być dostępny niedawny rezonans magnetyczny (zwykle wykonany w ciągu ostatnich 3 miesięcy). MRI należy powtarzać co roku, aby referencyjny MRI był aktualny. Pacjenci powinni być monitorowani w regularnych odstępach czasu przez cały czas trwania leczenia. Po 2 latach leczenia należy ponownie poinformować wszystkich pacjentów o ryzyku wystąpienia PML podczas stosowania produktu TYSABRI.
W przypadku podejrzenia PWL leczenie należy przerwać do momentu wykluczenia PWL.
Lekarz powinien ocenić pacjenta, aby określić, czy objawy te wskazują na dysfunkcję neurologiczną i ewentualnie, czy są typowe dla SM lub czy sugerują obecność PML.W razie wątpliwości należy rozważyć dalszą ocenę, w tym badanie rezonansu magnetycznego najlepiej ze środkiem kontrastowym (w celu porównania z badaniem rezonansu magnetycznego wykonanego przed leczeniem), badanie płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) w kierunku DNA wirusa JC oraz powtórzenie badań neurologicznych, zgodnie z opisem w Informacjach i wytycznych dla lekarzy zajmujących się postępowaniem z pacjentami ze stwardnieniem rozsianym (patrz Wsparcie edukacyjne). Gdy lekarz wykluczy obecność PML (poprzez powtórzenie badań klinicznych, obrazowych i / lub laboratoryjnych, jeśli podejrzenie kliniczne utrzymuje się), natalizumab można wznowić.
Lekarze powinni być szczególnie wyczuleni na objawy, które mogą sugerować PML i które mogą pozostać niezauważone przez pacjenta (np. objawy poznawcze lub psychiatryczne).Pacjentom należy również zalecić poinformowanie partnera lub opiekunów o leczeniu, na które są poddawani, ponieważ mogą zauważyć objawy, których pacjent nie jest świadomy.
PML zgłaszano po przerwaniu leczenia produktem TYSABRI u pacjentów, u których w momencie przerwania nie występowały objawy wskazujące na PML. Przez około sześć miesięcy po zaprzestaniu leczenia produktem TYSABRI zarówno pacjenci, jak i lekarze powinni kontynuować obserwację pod kątem jakichkolwiek nowych oznak lub objawów, które mogą wskazywać na PML.
Jeśli u pacjenta rozwinie się PML, leczenie produktem TYSABRI należy na stałe przerwać.
Po rekonstytucji układu odpornościowego u pacjentów z obniżoną odpornością z PWL zaobserwowano poprawę wyników.
PML i IRIS (zapalny zespół rekonstytucji immunologicznej)
Zespół IRIS występuje u prawie wszystkich pacjentów z PML po odstawieniu lub aktywnym usunięciu TYSABRI, np. metodą plazmaferezy (patrz punkt 5.2). Uważa się, że zespół IRIS jest wynikiem przywrócenia funkcji immunologicznej u pacjentów z PWL, stanem, który może powodować poważne powikłania neurologiczne i prowadzić do zgonu. Należy uważnie monitorować wystąpienie IRIS, które u pacjentów z PWL leczonych preparatem TYSABRI zwykle pojawiało się w ciągu kilku dni do kilku tygodni po plazmaferezie.Właściwe leczenie towarzyszącego stanu zapalnego należy również podjąć, gdy pacjent wyzdrowieje z PWL (patrz Informacja oraz Wytyczne dotyczące postępowania dla lekarzy, aby uzyskać więcej informacji).
Infekcje, w tym inne infekcje oportunistyczne
Inne zakażenia oportunistyczne zgłaszano podczas stosowania produktu TYSABRI, głównie u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna o obniżonej odporności lub z innymi istotnymi współistniejącymi schorzeniami, jednak nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka innych zakażeń oportunistycznych u pacjentów leczonych produktem TYSABRI, ale obecnie nie można go wykluczyć. Zakażenia oportunistyczne zgłaszano również u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych produktem TYSABRI w monoterapii (patrz punkt 4.8).
TYSABRI zwiększa ryzyko rozwoju zapalenia mózgu i opon mózgowych wywołanych przez wirusy opryszczki pospolitej i varicella zoster. Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych preparatem Tysabri zgłaszano przypadki poważnych, zagrażających życiu, a czasami śmiertelnych przypadków (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia opryszczkowego zapalenia mózgu lub zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych leczenie produktem TYSABRI należy przerwać i zastosować odpowiednią terapię w przypadku opryszczkowego zapalenia mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych.
Lekarze przepisujący lek powinni być świadomi możliwości wystąpienia innych zakażeń oportunistycznych podczas leczenia produktem TYSABRI i dlatego powinni wziąć je pod uwagę w diagnostyce różnicowej zakażeń występujących u pacjentów leczonych produktem TYSABRI. W przypadku podejrzenia zakażenia oportunistycznego leczenie preparatem TYSABRI należy zawiesić do czasu wykluczenia takiego zakażenia w wyniku dalszych badań.
Jeśli u pacjenta otrzymującego TYSABRI rozwinie się zakażenie oportunistyczne, leczenie TYSABRI należy na stałe przerwać.
Wsparcie szkoleniowe
Wszyscy lekarze zamierzający przepisać Tysabri powinni upewnić się, że są zaznajomieni z Informacjami i Wytycznymi dla Lekarzy dotyczącymi Postępowania z Pacjentami ze Stwardnieniem Rozsianym.
Lekarze powinni informować pacjentów o korzyściach i zagrożeniach związanych z terapią TYSABRI i zapewnić im Kartę Ostrzeżeń dla Pacjenta. Pacjentów należy poinstruować, aby informowali swojego lekarza o przyjmowaniu leku TYSABRI, jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek zakażenia.
Lekarze powinni poinformować pacjentów o „znaczeniu” nieprzerwanego stosowania, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia (patrz nadwrażliwość).
Nadwrażliwość
Reakcje nadwrażliwości, w tym ciężkie reakcje ogólnoustrojowe, były związane z produktem TYSABRI (patrz punkt 4.8). Reakcje te zwykle występowały podczas infuzji lub w ciągu pierwszej godziny po jej zakończeniu. Ryzyko nadwrażliwości było największe w przypadku pierwszych wlewów oraz u pacjentów ponownie narażonych na TYSABRI po krótkiej początkowej ekspozycji (jeden lub dwa wlewy) i dłuższym okresie (trzy miesiące lub więcej) bez leczenia. Jednak podczas wszystkich infuzji należy brać pod uwagę ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości.
Pacjentów należy obserwować podczas infuzji i przez następną godzinę (patrz punkt 4.8). Muszą być dostępne środki do leczenia reakcji nadwrażliwości.
W przypadku wystąpienia pierwszych objawów lub oznak nadwrażliwości podawanie produktu TYSABRI należy przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie.
Pacjenci, u których wcześniej wystąpiła reakcja nadwrażliwości, powinni trwale przerwać leczenie produktem TYSABRI.
Jednoczesne lub wcześniejsze terapie immunosupresyjne
Bezpieczeństwo i skuteczność TYSABRI, w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi i przeciwnowotworowymi, nie zostały w pełni ustalone.Jednoczesne stosowanie tych leków z TYSABRI może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, i jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Pacjenci wcześniej leczeni lekami immunosupresyjnymi mają zwiększone ryzyko rozwoju PML. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów wcześniej leczonych lekami immunosupresyjnymi i zapewnić odpowiedni czas na wznowienie funkcji immunologicznych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem TYSABRI lekarz powinien ocenić każdy indywidualny przypadek w celu ustalenia, czy występuje stan obniżonej odporności (patrz punkt 4.3).
W badaniach klinicznych III fazy dotyczących stwardnienia rozsianego jednoczesne leczenie nawrotów krótkotrwałym podawaniem kortykosteroidów nie wiązało się ze zwiększoną częstością zakażeń. Można zastosować krótkie cykle kortykosteroidów w połączeniu z TYSABRI.
Immunogenność
Zaostrzenia choroby lub reakcje związane z infuzją mogą wskazywać na powstawanie przeciwciał przeciwko natalizumabowi.W takich przypadkach należy ocenić obecność przeciwciał i jeśli zostaną one potwierdzone kolejnym badaniem, wykonanym po co najmniej 6 tygodniach, należy zastosować leczenie. należy przerwać, ponieważ obecność przetrwałych przeciwciał wiąże się ze znacznym zmniejszeniem skuteczności produktu TYSABRI i zwiększoną częstością występowania reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8).
Ponieważ pacjenci, którzy mieli krótką początkową ekspozycję na TYSABRI i dłuższy okres bez leczenia, mają większe ryzyko wytworzenia przeciwciał przeciwko natalizumabowi i (lub) nadwrażliwości po ponownym leczeniu, konieczna jest ocena obecności przeciwciał i czy nadal są obecne w teście potwierdzającym wykonanym po co najmniej 6 tygodniach pacjent nie powinien być poddawany dalszemu leczeniu lekiem Tysabri.
Wydarzenia wątrobowe
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężkie spontaniczne działania niepożądane uszkodzenia wątroby. Takie uszkodzenie wątroby może wystąpić w dowolnym momencie leczenia, nawet po pierwszej dawce. W niektórych przypadkach reakcja pojawiła się ponownie po wznowieniu leczenia preparatem TYSABRI. Niektórzy pacjenci z „wcześniejszą historią nieprawidłowości w testach wątrobowych doświadczyli” zaostrzenia nieprawidłowości w testach wątrobowych podczas leczenia TYSABRI. W razie potrzeby pacjentów należy monitorować pod kątem oznak upośledzenia czynności wątroby i poinstruować, aby zwracali się o pomoc lekarską w przypadku oznak i objawów sugerujących uszkodzenie wątroby, takich jak żółtaczka i wymioty. W przypadku znacznego uszkodzenia wątroby leczenie produktem TYSABRI należy przerwać.
Przerwanie leczenia lekiem TYSABRI
Jeśli zostanie podjęta decyzja o przerwaniu leczenia natalizumabem, lekarz powinien mieć świadomość, że natalizumab pozostaje we krwi i wywiera działanie farmakodynamiczne (np. wzrost liczby limfocytów) przez około 12 tygodni po podaniu ostatniej dawki. spowoduje równoczesną ekspozycję na natalizumab. W przypadku produktów leczniczych, takich jak interferon i octan glatirameru, równoczesna ekspozycja o podobnym czasie trwania nie wiązała się z ryzykiem bezpieczeństwa w badaniach klinicznych. Brak dostępnych danych dotyczących jednoczesnej ekspozycji na leki immunosupresyjne u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Stosowanie tych leków wkrótce po zaprzestaniu podawania natalizumabu może skutkować dodatkowym działaniem immunosupresyjnym. Należy to dokładnie rozważyć w każdym przypadku z osobna, a okres niewypał dla natalizumabu. Krótkie cykle sterydów stosowanych w leczeniu nawrotów nie wiązały się ze wzrostem zakażeń w badaniach klinicznych.
Zawartość sodu w TYSABRI
TYSABRI zawiera 2,3 mmol (lub 52 mg) sodu w każdej butelce. Po rozcieńczeniu w 100 ml 9% soli fizjologicznej (9 mg/ml) ten produkt leczniczy zawiera 17,7 mmol (406 mg) sodu w każdej dawce. O czym należy pamiętać w przypadku pacjentów na diecie niskosodowej.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
TYSABRI jest przeciwwskazany w skojarzeniu z interferonami beta lub octanem glatirameru (patrz punkt 4.3).
Szczepienia
W randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem 60 pacjentów z nawrotowym SM nie stwierdzono istotnej różnicy w humoralnej odpowiedzi immunologicznej na antygen przypominający (toksoid tężcowy), podczas gdy nieco spowolniona i zmniejszona humoralna odpowiedź immunologiczna na neoantygen (hemocyjanina Megathura crenulata) , KLH) u pacjentów leczonych TYSABRI przez 6 miesięcy w porównaniu z nieleczoną grupą kontrolną. Żywe szczepionki nie były badane.
04.6 Ciąża i karmienie piersią
Ciąża
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Dane z badań klinicznych, prospektywny rejestr ciąż, przypadki postmarketingowe oraz dostępna literatura nie wskazują na wpływ ekspozycji na produkt TYSABRI na wyniki ciąży.
Wypełniony prospektywny rejestr ciąż TYSABRI zawierał 355 ciąż z dostępnymi wynikami. Odnotowano 316 żywych urodzeń, z których 29 zgłoszono wady wrodzone. Szesnaście z 29 zostało sklasyfikowanych jako poważne wady. Wskaźnik defektów odpowiada wskaźnikom odnotowanym w innych rejestrach ciąż obejmujących pacjentki ze stwardnieniem rozsianym. Nie ma dowodów na specyficzny wzorzec wad wrodzonych związanych z TYSABRI.
Przypadki opublikowane w piśmiennictwie opisują przejściową łagodną lub umiarkowaną małopłytkowość i niedokrwistość obserwowaną u niemowląt urodzonych przez kobiety narażone na lek TYSABRI w trzecim trymestrze ciąży. Dlatego zaleca się monitorowanie noworodków kobiet narażonych na lek TYSABRI w trzecim trymestrze ciąży pod kątem ewentualnych nieprawidłowości hematologicznych.
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem TYSABRI, należy rozważyć przerwanie leczenia.Ocena stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu TYSABRI w ciąży powinna uwzględniać stan kliniczny pacjentki i możliwy nawrót aktywności choroby po odstawieniu TYSABRI.
Czas karmienia
TYSABRI przenika do mleka matki. Wpływ natalizumabu na zdrowie noworodków i niemowląt nie jest znany.Na czas leczenia produktem TYSABRI należy przerwać karmienie piersią.
Płodność
W badaniu z dawkami większymi niż dawki dla ludzi zaobserwowano zmniejszenie płodności u samic świnek morskich; natalizumab nie miał wpływu na płodność mężczyzn. Uważa się, że jest mało prawdopodobne, aby natalizumab w maksymalnej zalecanej dawce wpływał na stopień płodności u ludzi.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku TYSABRI na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ jednak zawroty głowy są często zgłaszanym działaniem niepożądanym, pacjentom, u których wystąpiło to działanie niepożądane, zaleca się, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn do czasu ich ustąpienia.
04.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem 1617 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych natalizumabem przez okres do 2 lat (placebo: 1135), zdarzenia niepożądane prowadzące do przerwania leczenia obserwowano u 5,8% pacjentów leczonych natalizumabem (placebo: 4,8%). 2 lata badania przeprowadzono, 43,5% pacjentów leczonych natalizumabem doświadczyło działań niepożądanych (placebo: 39,6%) 1.
1 Działanie niepożądane uznane przez lekarza prowadzącego za związane z leczeniem.
W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych natalizumabem w zalecanej dawce, największą częstość występowania działań niepożądanych zgłaszano w przypadku zawrotów głowy związanych z infuzją, nudności, pokrzywki i sztywności.
Podsumowanie działań niepożądanych
Poniżej przedstawiono działania niepożądane zgłaszane dla natalizumabu z częstością większą niż 0,5% w porównaniu z placebo.
Reakcje są zgłaszane zgodnie z konwencjonalną terminologią zalecaną w klasach układów i narządów MedDRA. Częstotliwości wyrażane są według następujących klas:
Często (≥ 1/100,
Immunogenność
W kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 2 lata przeciwciała przeciwko natalizumabowi wykryto u 10% pacjentów z SM. U około 6% pacjentów pojawiły się trwałe przeciwciała przeciwko natalizumabowi (2 dodatnie testy wykonane w odstępie 6 tygodni). U kolejnych 4% pacjentów jednorazowo wykryto przeciwciała. Utrzymywanie się przeciwciał powiązano ze znacznym spadkiem skuteczności TYSABRI i zwiększoną częstością występowania reakcji nadwrażliwości. Inne reakcje związane z infuzją związane z obecnością przetrwałych przeciwciał obejmowały sztywność, nudności, wymioty i uderzenia gorąca (patrz punkt 4.4).
Jeżeli po około 6 miesiącach leczenia podejrzewa się obecność przetrwałych przeciwciał, zarówno ze względu na zmniejszoną skuteczność produktu, jak i występowanie reakcji związanych z infuzją, można je wykryć i potwierdzić za pomocą drugiego testu, 6 tygodni po pierwszym Ponieważ skuteczność leczenia może być zmniejszona u pacjentów z przetrwałymi przeciwciałami lub może się zwiększyć częstość występowania nadwrażliwości lub reakcji związanych z infuzją, leczenie należy przerwać u pacjentów, u których wystąpią przetrwałe przeciwciała.
Infekcje, w tym PML i infekcje oportunistyczne
W 2-letnich kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym częstość zakażeń wynosiła około 1,5 na pacjento-rok zarówno u pacjentów leczonych natalizumabem, jak i placebo Charakter zakażeń był zwykle podobny w obu grupach pacjentów. badania kliniczne u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym kryptosporydium. W innych badaniach klinicznych zgłaszano przypadki dodatkowych zakażeń oportunistycznych, z których niektóre były śmiertelne. Większość pacjentów nie przerwała leczenia natalizumabem podczas infekcji, które ustąpiły po odpowiedniej terapii.
W badaniach klinicznych zakażenia wirusem opryszczki (wirus ospy wietrznej-półpaśca, wirus opryszczki pospolitej) obserwowano nieco częściej u pacjentów leczonych natalizumabem niż u pacjentów otrzymujących placebo. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężkie, zagrażające życiu, a czasami śmiertelne przypadki zapalenia mózgu i opon mózgowych wywołanych przez opryszczkę zwykłą lub półpasiec u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym otrzymujących produkt TYSABRI.Czas trwania leczenia produktem TYSABRI wynosił od kilku miesięcy do kilka lat (patrz punkt 4.4).
Przypadki PML zgłaszano w badaniach klinicznych, badaniach obserwacyjnych po wprowadzeniu do obrotu i biernym nadzorze po wprowadzeniu do obrotu. PML zwykle powoduje ciężką niepełnosprawność lub może być śmiertelne (patrz punkt 4.4).
Wydarzenia wątrobowe
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano spontaniczne reakcje ciężkiego uszkodzenia wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i hiperbilirubinemię (patrz punkt 4.4).
Niedokrwistość i niedokrwistość hemolityczna
W badaniach obserwacyjnych po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki ciężkiej niedokrwistości i niedokrwistości hemolitycznej u pacjentów leczonych produktem TYSABRI.
Nowotwory złośliwe
Nie zaobserwowano różnic w częstości występowania lub charakterze nowotworów między pacjentami leczonymi natalizumabem a pacjentami otrzymującymi placebo w ciągu 2 lat leczenia.Jednak wymagana jest obserwacja dłuższego okresu leczenia, zanim będzie można wykluczyć jakikolwiek wpływ natalizumabu na nowotwór złośliwy. guzy. Patrz rozdział 4.3.
Wpływ na badania laboratoryjne
W kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 2 lata u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, leczenie produktem TYSABRI wiąże się ze wzrostem liczby krążących limfocytów, monocytów, eozynofili, bazofilów i jądrzastych krwinek czerwonych. Nie zaobserwowano wzrostu liczby neutrofili. Wzrost liczby limfocytów, monocytów, eozynofili i bazofilów w stosunku do wartości wyjściowej wynosił od 35% do 140% dla poszczególnych typów komórek, ale średnia liczba pozostawała w normalnych zakresach. Podczas leczenia produktem TYSABRI obserwowano niewielkie zmniejszenie stężenia hemoglobiny (średnie zmniejszenie 0,6 g/dl), hematokrytu (średnie zmniejszenie 2%) i liczby krwinek czerwonych (średnie zmniejszenie 0,1 x 106/l). W ciągu 16 tygodni po ostatnim podaniu produktu TYSABRI wszystkie wartości zwykle wracały do wartości sprzed leczenia, a zmiany nie wiązały się z objawami klinicznymi.Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano również przypadki eozynofilii (liczba komórek). eozynofile > 1500/mm3) bez objawów klinicznych. W przypadkach, gdy leczenie TYSABRI zostało przerwane, poziom eozynofili uległ normalizacji.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, które występują po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Pracownicy służby zdrowia są proszeni o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem Włoskiej Agencji Leków. . Strona internetowa: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Przedawkowanie
Nie zgłoszono żadnych przypadków przedawkowania.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: substancje o selektywnym działaniu immunosupresyjnym.
Kod ATC: L04AA23.
Efekty farmakodynamiczne
Natalizumab jest selektywnym inhibitorem cząsteczki adhezyjnej i wiąże się z podjednostką α4 ludzkich integryn, która jest silnie eksprymowana na powierzchni wszystkich leukocytów z wyjątkiem neutrofili.W szczególności natalizumab wiąże się z integryną α4β1, blokując w ten sposób interakcję z jej receptorem komplementarnym, VCAM-1 (cząsteczki adhezji komórek naczyń -1) oraz z ligandami osteopontyny i CS-1 (segment łączący-1), alternatywna domena łączenia fibronektyny. Natalizumab blokuje interakcję integryny α4β7 z MadCAM-1 (adresyna śluzówkowa cząsteczki adhezyjne komórek-1). Zmiana tych interakcji molekularnych zapobiega migracji leukocytów jednojądrzastych przez śródbłonek do tkanki miąższowej w stanie zapalnym. Kolejny mechanizm działania natalizumabu może polegać na hamowaniu reakcji zapalnych zachodzących w chorych tkankach poprzez hamowanie interakcji leukocytów wyrażających α4 z ich ligandami w macierzy zewnątrzkomórkowej i na komórkach miąższu, dzięki czemu natalizumab może hamować obecną aktywność zapalną w chorym obszarze i hamują dalszą migrację do zapalnych tkanek komórek układu odpornościowego.
Uważa się, że w SM zmiany pojawiają się, gdy aktywowane limfocyty T przekraczają barierę krew-mózg. Migracja leukocytów przez barierę krew-mózg zakłada „oddziaływanie między cząsteczkami adhezyjnymi” komórek zapalnych i komórek śródbłonka ściany naczynia. Interakcja między α4β1 a jej celami stanowi ważny składnik patologicznego zapalenia mózgu, a zmiana tych interakcji powoduje zmniejszenie stanu zapalnego. W normalnych warunkach VCAM-1 nie ulega ekspresji w miąższu mózgu. Jednak w obecności cytokin prozapalnych, VCAM-1 komórek śródbłonka i prawdopodobnie komórek glejowych są nadmiernie aktywowane w pobliżu miejsc zapalnych. „interakcja α4β1 z VCAM-1, CS-1 i osteopontyną, która pośredniczy w migracji i mocnej adhezji leukocyty do miąższu mózgu i mogą utrwalać kaskadę zapalną w tkance OUN. Blokowanie interakcji molekularnych α4β1 z jego celami zmniejsza aktywność zapalną obecną w mózgu u pacjentów z SM oraz hamuje dalszą rekrutację komórek układu odpornościowego i ich migrację do tkanki objętej stanem zapalnym, zmniejszając w ten sposób powstawanie lub zasięg zmian chorobowych.
Skuteczność kliniczna
Skuteczność monoterapii oceniano w 2-letnim, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu (Study AFFIRM), przeprowadzonym u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią SM, u których w poprzednim roku wystąpił przynajmniej jeden kliniczny nawrót choroby. i uzyskali wynik od 0 do 5. w Rozszerzonej Skali Niepełnosprawności Kurtzke'go (EDSS) Mediana wieku pacjentów wynosiła 37 lat, a mediana czasu trwania choroby wynosiła około 5 lat. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymywania, w stosunku 2:1, TYSABRI 300 mg (n = 627) lub placebo (n = 315) co 4 tygodnie do 30 wlewów ogółem. Oceny neurologiczne wykonywano co 12 tygodni oraz w momencie podejrzenia nawrotu. Ocenę zmian T1-zależnych gadolinowych (Gd) i hiperintensywnych T2-zależnych przeprowadzano corocznie za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI).
Charakterystykę i wyniki badania przedstawia poniższa tabela.
W podgrupie pacjentów wskazanych do leczenia szybko rozwijającego się, rzutowo-remisyjnego stwardnienia rozsianego (pacjenci z 2 lub więcej rzutami i 1 lub więcej zmianą Gd+) roczny wskaźnik rzutów wynosił 0,282 w grupie TYSABRI (n = 148) i 1455 w grupie grupa placebo (n = 61) (wskaźnik ryzyka p dla progresji niepełnosprawności wyniósł 0,36 (95% CI: 0,17; 0,76) p = 0,008. Wyniki te pochodzą z analizy post hoc i należy je interpretować ostrożnie. Brak dostępnych informacji na temat ciężkości nawrotów przed włączeniem pacjentów do badania.
Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu TYSABRI w jednej lub kilku podgrupach populacji pediatrycznej ze stwardnieniem rozsianym (informacje na temat stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2).
05.2 „Właściwości farmakokinetyczne
Po wielokrotnym dożylnym podaniu dawki 300 mg natalizumabu pacjentom ze stwardnieniem rozsianym średnie maksymalne obserwowane stężenie w surowicy wynosiło 110 ± 52 μg/ml. Średnie stężenia natalizumabu allo stan stabilny w okresie dawkowania wahał się od 23 mcg/ml do 29 mcg/ml. Oczekiwany czas na osiągnięcie tego stan stabilny miał około 36 tygodni.
Analiza farmakokinetyki populacyjnej została przeprowadzona na próbkach od ponad 1100 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych dawkami od 3 do 6 mg/kg natalizumabu.Spośród nich 581 pacjentów otrzymało stałą dawkę 300 mg w monoterapii.Średnia klirensu ± SD przy stan stabilny 13,1 ± 5,0 ml / h, ze średnim okresem półtrwania ± SD 16 ± 4 dni W analizie zbadano wpływ na farmakokinetykę wybranych współzmiennych, takich jak masa ciała, wiek, płeć, czynność wątroby i nerek oraz obecność przeciwciała przeciwko natalizumabowi. Zaobserwowano, że tylko masa ciała i obecność przeciwciał przeciwko natalizumabowi wpływały na dostępność natalizumabu. Masa ciała wpływała na klirens w sposób mniej niż proporcjonalny. że 43% zmiana masy ciała skutkowała 31 - 34% zmiana klirensu Zmiana klirensu nie była klinicznie istotna Obecność przetrwałych przeciwciał przeciwko natalizumabowi zwiększała klirens natalizumabu około 3-krotnie, zgodnie ze zmniejszonymi stężeniami natalizumabu w surowicy obserwowanymi u pacjentów z przetrwałymi przeciwciałami (patrz punkt 4.8). ).
Nie badano farmakokinetyki natalizumabu u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.
Wpływ plazmaferezy na klirens i farmakodynamikę natalizumabu oceniano w badaniu z udziałem 12 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.Szacowana całkowita eliminacja natalizumabu po 3 plazmaferezach (w ciągu 5-8 dni) wynosiła około 70.-80%.Wartość ta jest porównywalna do około 40% uzyskano we wcześniejszych badaniach, w których pomiary prowadzono po odstawieniu natalizumabu na podobny okres obserwacji, dlatego wpływ plazmaferezy na przywrócenie migracji limfocytów i jej kliniczną przydatność nie jest znany.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, oparte na konwencjonalnych badaniach farmakologia bezpieczeństwa, toksyczność po podaniu wielokrotnym i genotoksyczność.
Zgodnie z aktywnością farmakologiczną natalizumabu zmieniona aktywność limfocytów w większości badań skutkowała zarówno wzrostem liczby białych krwinek, jak i wzrostem masy śledziony. in vivo. Zmiany te były odwracalne i nie wydawały się mieć żadnych niekorzystnych konsekwencji toksykologicznych.
W badaniach przeprowadzonych na myszach wzrost i przerzuty komórek czerniaka i białaczki limfoblastycznej nie uległy zwiększeniu po podaniu natalizumabu.
Nie zaobserwowano klastogennych ani mutagennych efektów natalizumabu w testach Amesa lub aberracji chromosomowych u ludzi. Natalizumab nie wykazał wpływu w testach in vitro proliferacji/toksyczności z liniami nowotworowymi z integryną α4-dodatnią.
W badaniu z dawkami większymi niż dawki dla ludzi zaobserwowano zmniejszenie płodności u samic świnek morskich; Natalizumab nie miał wpływu na płodność mężczyzn.
Wpływ natalizumabu na reprodukcję oceniano w 5 badaniach: 3 na świnkach morskich i 2 na małpach cynomolgus. Badania te nie wykazały żadnego wpływu teratogennego ani na wzrost potomstwa. W badaniu na świnkach morskich odnotowano nieznaczne zmniejszenie przeżywalności potomstwa. W badaniu na małpach liczba poronień została podwojona u małp leczonych natalizumabem w dawce 30 mg/kg w porównaniu z porównywalną grupą kontrolną. Było to wynikiem „wysokiej częstości aborcji w leczonych grupach w pierwszej kohorcie, czego nie zaobserwowano w drugiej kohorcie. W żadnym innym badaniu nie zaobserwowano wpływu na wskaźnik aborcji. Badanie na małpach”. cynomolgus wykazały łagodne zmiany płodu związane z natalizumabem, które obejmowały łagodną niedokrwistość, zmniejszoną liczbę płytek krwi, zwiększoną objętość śledziony, zmniejszoną masę wątroby i grasicy. Zmiany te były związane ze wzrostem hematopoezy pozaszpikowej śledziony, zanikiem grasicy i zmniejszeniem hematopoezy wątroby. Liczba płytek krwi była również zmniejszona u porodów matek leczonych natalizumabem do czasu porodu, jednak nie było dowodów na anemię u takiego potomstwa. Wszystkie zmiany zaobserwowano przy dawkach wyższych niż ludzkie i powróciły do normy po wyeliminowaniu natalizumabu.
Niski poziom natalizumabu wykryto w mleku niektórych małp cynomolgus leczony natalizumabem do czasu porodu.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Fosforan sodu, jednozasadowy, jednowodny
Fosforan sodu, dwuzasadowy, heptahydrat
Chlorek sodu
Polisorbat 80 (E433)
Woda do wstrzykiwań
06.2 Niezgodność
Produktu TYSABRI nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
06.3 Okres ważności
4 lata.
Rozcieńczony roztwór
Po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) zaleca się natychmiastowe użycie.Jeśli nie zostanie natychmiast zużyty, rozcieńczony roztwór należy przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C i podać w ciągu 8 godzin od rozcieńczenia. za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Stężony
Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).
Nie zamrażać.
Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony leku przed światłem.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
15 ml koncentratu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (guma bromobutylowa) i kapslem (aluminium) z wieczkiem typu flip-off. Opakowanie zawiera jedną fiolkę w pudełku.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Instrukcja użycia:
1. Przed rozcieńczeniem i podaniem należy skontrolować fiolkę produktu TYSABRI pod kątem obecności cząstek.
2. Aby przygotować roztwór TYSABRI do infuzji dożylnej (IV), należy stosować technikę aseptyczną Zdjąć nasadkę z fiolki Wbić igłę strzykawki do fiolki przez środek gumowego korka i pobrać 15 ml koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji.
3. Dodać 15 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji do 100 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Delikatnie odwrócić roztwór TYSABRI, aby dokładnie wymieszać. Nie potrząsaj.
4. TYSABRI nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi lub rozcieńczalnikami.
5. Przed podaniem skontrolować wzrokowo rozcieńczony produkt leczniczy pod kątem obecności cząstek i przebarwień.
6. Rozcieńczony produkt leczniczy należy zużyć jak najszybciej iw ciągu 8 godzin od rozcieńczenia. Jeżeli rozcieńczony produkt leczniczy jest przechowywany w temperaturze od 2°C do 8°C (nie zamrażać), przed infuzją należy pozwolić, aby roztwór powrócił do temperatury pokojowej.
7. Rozcieńczony roztwór należy podawać dożylnie w ciągu 1 godziny z szybkością około 2 ml/minutę.
8. Po zakończeniu infuzji przepłukać linię dożylną 9 mg/ml (0,9%) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań.
9. Każda fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku.
10. Niewykorzystany lek i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Biogen Idec Limited, Innovation House, 70 Norden Road, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY Wielka Brytania
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
A.I.C. 037150012
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszego zezwolenia: 27 czerwca 2006 r.
Data ostatniego przedłużenia: 27 czerwca 2011 r.
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
11/2015
.jpg)
.jpg)
