Składniki aktywne: Trastuzumab
Herceptin 600 mg roztwór do wstrzykiwań przez urządzenie do podawania
Ulotki informacyjne Herceptin są dostępne dla wielkości opakowań:- Herceptin 150 mg proszek do sporządzania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji
- Herceptin 600 mg roztwór do wstrzykiwań w fiolce
- Herceptin 600 mg roztwór do wstrzykiwań przez urządzenie do podawania
Dlaczego stosuje się Herceptin? Po co to jest?
Herceptin zawiera substancję czynną trastuzumab, który jest przeciwciałem monoklonalnym. Przeciwciała monoklonalne wiążą się ze specyficznymi białkami lub antygenami. Trastuzumab jest przeznaczony do selektywnego wiązania się z antygenem zwanym receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2). HER2 występuje w dużych ilościach na powierzchni niektórych komórek nowotworowych, stymulując ich wzrost. Kiedy Herceptin wiąże się z HER2, zatrzymuje wzrost tych komórek i powoduje ich śmierć.
Lekarz może przepisać Herceptin w leczeniu raka piersi (rak piersi), jeśli:
- Masz raka piersi we wczesnym stadium z wysokim poziomem białka zwanego HER2.
- Masz raka piersi z przerzutami (rak piersi, który rozprzestrzenił się daleko od pierwotnego raka) z wysokim poziomem HER2. Herceptin może być przepisany w skojarzeniu z chemioterapeutykami paklitakselem lub docetakselem jako pierwszy lek na przerzutowego raka piersi lub może być przepisany samodzielnie, jeśli inne metody leczenia okazały się nieskuteczne. Jest również stosowany w skojarzeniu z lekami zwanymi inhibitorami aromatazy w leczeniu pacjentów z wysokim poziomem HER2 i przerzutowym rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych (rak wrażliwy na obecność żeńskich hormonów płciowych).
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować produktu Herceptin
Nie stosować leku Herceptin, jeśli:
- pacjent ma uczulenie na trastuzumab (substancję czynną leku Herceptin), na białka mysie lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
- masz poważne problemy z oddychaniem w spoczynku z powodu raka lub jeśli potrzebujesz leczenia tlenem.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed przyjęciem leku Herceptin
Twój lekarz będzie Cię uważnie śledził podczas terapii.
Badania kardiologiczne
Leczenie lekiem Herceptin podawanym samodzielnie lub z taksanami może wpływać na serce, zwłaszcza jeśli nigdy nie stosowano „antracyklin (taksany i antracykliny to dwa inne rodzaje leków stosowanych w leczeniu raka). Skutki mogą być ciężkie. umiarkowane do ciężkich i mogą Czynność serca będzie zatem sprawdzana przed, w trakcie (co trzy miesiące) i po (do dwóch do pięciu lat) leczeniu lekiem Herceptin w celu pompowania krwi), u pacjenta mogą być wykonywane częstsze kontrole czynności serca (co sześć do osiem tygodni), otrzymać leczenie niewydolności serca lub przerwać przyjmowanie leku Herceptin.
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Herceptin należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką, jeśli:
- jeśli pacjent miał niewydolność serca, chorobę wieńcową, chorobę zastawkową serca (szmery serca), wysokie ciśnienie krwi, przyjmował lub obecnie przyjmuje jakiekolwiek leki stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi.
- przyjmował lub obecnie przyjmuje lek o nazwie doksorubicyna lub epirubicyna (leki stosowane w leczeniu raka). Leki te (lub jakakolwiek inna antracyklina) mogą uszkadzać mięsień sercowy i zwiększać ryzyko wystąpienia problemów z sercem podczas przyjmowania leku Herceptin.
- cierpisz na duszność, szczególnie jeśli obecnie przyjmujesz taksan. Herceptin może powodować trudności w oddychaniu, zwłaszcza przy pierwszym podaniu. Może to być poważniejsze, jeśli już cierpisz na duszność. Bardzo rzadko pacjenci z ciężkimi trudnościami w oddychaniu przed leczeniem umierali, gdy otrzymywali Herceptin.
- kiedykolwiek otrzymywali inne leczenie raka.
- jest uczulony na klej (akryl typ 562).
Jeśli pacjent otrzymuje lek Herceptin w skojarzeniu z jakimikolwiek innymi lekami stosowanymi w leczeniu raka, takimi jak paklitaksel, docetaksel, inhibitor aromatazy, kapecytabina, 5-fluorouracyl lub cisplatyna, należy również zapoznać się z ulotką dla pacjenta tych leków.
Dzieci i młodzież
Herceptin nie jest zalecany w wieku poniżej 18 lat.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie leku Herceptin
Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować jakiekolwiek inne leki.
Usunięcie Herceptin z organizmu może potrwać do 7 miesięcy. Dlatego należy poinformować lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę o przyjmowaniu leku Herceptin, jeśli w ciągu 7 miesięcy od zakończenia leczenia pacjent zacznie przyjmować nowe leki.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża
- Jeśli pacjentka jest w ciąży, podejrzewa, że może być w ciąży lub planuje zajść w ciążę, powinna poinformować o tym lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę przed przyjęciem tego leku.
- Należy stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia lekiem Herceptin i przez co najmniej 7 miesięcy po zakończeniu leczenia.
Lekarz omówi z pacjentką ryzyko i korzyści związane ze stosowaniem leku Herceptin w czasie ciąży.W rzadkich przypadkach u kobiet w ciąży leczonych lekiem Herceptin obserwowano zmniejszenie ilości płynu (owodniowego) otaczającego rozwijające się dziecko w macicy. Ten stan może zaszkodzić dziecku w macicy i jest związany z niepełnym dojrzewaniem płuc, co doprowadziło do śmierci płodu.
Czas karmienia
Nie należy karmić piersią podczas przyjmowania leku Herceptin i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku Herceptin, ponieważ Herceptin może przenikać do dziecka z mlekiem matki.Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty.
Prowadzenie i używanie maszyn
Nie wiadomo, czy Herceptin wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeśli jednak wystąpią objawy, takie jak dreszcze lub gorączka, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, dopóki objawy te nie ustąpią.
Dawkowanie i sposób użycia Jak stosować Herceptin: Dawkowanie
Przed rozpoczęciem leczenia lekarz określi ilość HER2 obecnego w guzie. Tylko pacjenci z dużymi ilościami HER2 będą leczeni Herceptinem. Herceptin powinien być podawany wyłącznie przez lekarza lub pielęgniarkę.
Istnieją dwa różne rodzaje (preparaty) Herceptin:
- jeden podaje się w infuzji do żyły (infuzja dożylna)
- drugi podaje się poprzez wstrzyknięcie pod skórę (wstrzyknięcie podskórne) za pomocą ręcznej strzykawki lub urządzenia do podawania.
Herceptin roztwór do wstrzykiwań przez urządzenie do podawania nie jest przeznaczony do podawania dożylnego i należy go podawać wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym.
Zalecana dawka roztworu Herceptin do wstrzykiwań przez urządzenie do podawania wynosi 600 mg. Herceptin podaje się we wstrzyknięciu pod skórę (pod skórę) co trzy tygodnie. Czas podawania wynosi około 5 minut.
Miejsce wstrzyknięcia powinno być naprzemiennie lewe i prawe udo. Nowe wstrzyknięcia należy podawać w odległości co najmniej 2,5 cm od miejsca poprzedniego wstrzyknięcia. Nie wstrzykiwać w miejsca, gdzie skóra jest zaczerwieniona, posiniaczona, wrażliwa lub twarda.
Aby uznać za odpowiednie, miejsca wstrzyknięcia nie mogą mieć:
- zmarszczki;
- ból;
- urazy;
- siniaki;
- blizny;
- rozstępy;
- zaczerwienienie skóry;
- wypukłe lub twarde plamy na skórze.
Przed wstrzyknięciem może być konieczne ogolenie obszaru miejsca wstrzyknięcia w celu ułatwienia nakładania i usuwania przylepnego krążka oraz zapewnienia, że urządzenie wprowadzające jest mocno przyklejone do uda.
Szczegółowe instrukcje znajdują się na końcu tej ulotki (patrz „Instrukcja wstrzykiwania produktu Herceptin za pomocą urządzenia do podawania”).
Jeśli dawka nie zostanie wstrzyknięta z powodu niewłaściwego użycia lub nieprawidłowego działania urządzenia do podawania, zaleca się podanie za pomocą innego urządzenia. W przypadku powtarzającego się niewłaściwego użycia lub nieprawidłowego działania urządzenia do podawania, Herceptin 600 mg roztwór do wstrzykiwań w fiolce należy podać w pozostałych dawkach.
Jeśli dawka została wstrzyknięta tylko częściowo z powodu niewłaściwego użycia lub nieprawidłowego działania urządzenia do podawania, następną pełną dawkę należy podać podczas następnej wizyty w odstępie 3 tygodni. W przypadku powtarzającego się niewłaściwego użycia lub nieprawidłowego działania urządzenia do podawania, Herceptin 600 mg roztwór do wstrzykiwań w fiolce należy podać w pozostałych dawkach.
Jeśli pacjent przyjmuje inne leki podskórne podczas leczenia lekiem Herceptin, należy je wstrzyknąć w inne miejsce.
Przedawkowanie Co zrobić, jeśli pacjent przyjął zbyt dużą dawkę leku Herceptin
Nie są znane żadne skutki przedawkowania produktu Herceptin.
Przerwanie stosowania leku Herceptin
Nie należy przerywać stosowania tego leku bez uprzedniej konsultacji z lekarzem.Przyjmuj wszystkie dawki regularnie co trzy tygodnie.To pomaga lekowi działać jak najlepiej.
Usunięcie Herceptin z organizmu potrwa do 7 miesięcy. Dlatego lekarz może zdecydować o kontynuacji monitorowania czynności serca nawet po zakończeniu leczenia.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne leku Herceptin?
Jak każdy lek, Herceptin może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Niektóre z tych działań niepożądanych mogą być poważne i wymagać hospitalizacji.
Podczas leczenia produktem Herceptin mogą wystąpić dreszcze, gorączka i inne objawy grypopodobne. Te działania są bardzo częste (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób). Inne objawy to: nudności, wymioty, ból, zwiększone napięcie mięśni i drżenie, ból głowy, zawroty głowy, trudności w oddychaniu, świszczący oddech, wysokie lub niskie ciśnienie krwi, zaburzenia rytmu serca (kołatanie serca, szybkie lub nieregularne bicie serca), obrzęk twarzy lub ust, wysypki skórne i uczucie zmęczenia. Niektóre z tych objawów mogą być ciężkie, a niektórzy pacjenci zmarli (patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).
Podczas podawania, przez sześć godzin po rozpoczęciu pierwszego podania i przez dwie godziny po rozpoczęciu kolejnych, pacjent będzie monitorowany przez pracownika służby zdrowia.
Problemy z sercem mogą czasami wystąpić podczas leczenia, a czasami po jego zakończeniu i mogą być poważne. Obejmują one osłabienie mięśnia sercowego, które może prowadzić do niewydolności serca, zapalenie (obrzęk, zaczerwienienie, ciepło i ból) wyściółki serca i zaburzenia rytmu serca.Może to prowadzić do takich objawów, jak:
- duszność (nawet w nocy),
- kaszel,
- zatrzymanie płynów (obrzęk) w nogach lub rękach,
- kołatanie serca (szybkie lub nieregularne bicie serca).
Lekarz będzie regularnie monitorował czynność serca w trakcie i po leczeniu, ale należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli zauważy się którykolwiek z powyższych objawów.
Jeśli po zakończeniu leczenia lekiem Herceptin wystąpi którykolwiek z powyższych objawów, należy zgłosić się do lekarza i poinformować go o poprzednim leczeniu lekiem Herceptin.
Istnieją dwa różne rodzaje (preparaty) Herceptin:
- jeden do wlewu dożylnego przez 30 do 90 minut
- drugi należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym w ciągu 5 minut.
W badaniu klinicznym porównującym te dwie postacie, zakażenia i zdarzenia sercowe prowadzące do hospitalizacji były częstsze w przypadku postaci podskórnej. Ponadto w miejscu wstrzyknięcia wystąpiło więcej miejscowych reakcji i wzrost ciśnienia krwi. Inne efekty uboczne okazały się podobne.
Bardzo częste działania niepożądane leku Herceptin (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
- infekcje
- biegunka
- zaparcie
- oparzenia klatki piersiowej (niestrawność)
- słabość
- wysypki skórne
- ból w klatce piersiowej
- ból brzucha
- ból stawu
- mała liczba czerwonych krwinek i białych krwinek (które pomagają zwalczać infekcje), czasami z towarzyszącą gorączką
- ból mięśni
- zapalenie spojówek
- nadmierne łzawienie
- krwotok z nosa
- katar
- wypadanie włosów
- drżenie
- uderzenia gorąca
- zawroty głowy
- problemy z paznokciami
- utrata wagi
- utrata apetytu
- bezsenność (bezsenność)
- zmieniony smak
- mała liczba płytek krwi
- drętwienie lub mrowienie w palcach rąk i nóg
- zaczerwienienie, obrzęk lub pęcherze w jamie ustnej i (lub) gardle
- ból, obrzęk, zaczerwienienie lub drętwienie rąk i (lub) stóp
Częste działania niepożądane leku Herceptin (mogą wystąpić u 1 na 10 osób):
- reakcje alergiczne
- suchość w ustach i skórze
- infekcje gardła
- suche oczy
- infekcje pęcherza i skóry
- wyzysk
- Półpasiec
- zmęczenie i złe samopoczucie
- zapalenie zatok
- był zaniepokojony
- zapalenie trzustki lub wątroby
- depresja
- zaburzenia nerek
- zmiany w myśleniu
- zwiększone napięcie lub napięcie mięśni (hipertonia)
- astma
- ból ramion i/lub nóg
- zaburzenia płuc
- swędząca wysypka
- ból pleców
- senność
- ból szyi
- siniaki
- ból kości
- hemoroidy
- trądzik
- swędzenie
- kurcze nóg
Niezbyt częste działania niepożądane leku Herceptin mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób:
- głuchota
- wysypka z bąblami
Rzadkie działania niepożądane leku Herceptin: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób:
- słabość
- żółtaczka
- zapalenie lub zwłóknienie płuc.
Inne działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu Herceptin: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych:
- nieprawidłowe lub niewystarczające krzepnięcie krwi
- reakcje anafilaktyczne
- wysoki poziom potasu
- obrzęk mózgu
- obrzęk lub krwawienie za oczami
- zaszokować
- obrzęk wyściółki serca
- wolne tętno
- nieprawidłowy rytm serca
- Niewydolność oddechowa
- niewydolność oddechowa
- ostre nagromadzenie płynu w płucach
- ostre zwężenie dróg oddechowych
- nieprawidłowe obniżenie poziomu tlenu we krwi
- trudności w oddychaniu w pozycji leżącej
- uszkodzenie wątroby / niewydolność wątroby
- obrzęk twarzy, ust i gardła
- niewydolność nerek
- nieprawidłowe obniżenie poziomu płynów wokół dziecka w macicy
- obrzęk gardła.
- niewydolność rozwoju płuc w macicy
- nieprawidłowy rozwój nerek w macicy
Niektóre z występujących działań niepożądanych mogą być spowodowane rakiem piersi. Jeśli pacjent otrzymuje Herceptin w skojarzeniu z chemioterapią, niektóre z tych działań niepożądanych mogą być również spowodowane chemioterapią.
W przypadku wystąpienia któregokolwiek z działań niepożądanych należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce.
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.Można również zgłaszać działania niepożądane bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. działania niepożądane, którym możesz pomóc dostarczyć więcej informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i etykiecie fiolki po „EXP”.Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).
Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Nie zamrażać.
Przechowuj urządzenie do podawania w pudełku, aby chronić je przed światłem.
Po wyjęciu z lodówki urządzenie do podawania należy zużyć w ciągu 6 godzin i przechowywać w temperaturze nieprzekraczającej 30°C.
Nie stosować tego leku, jeśli przed podaniem zauważy się jakiekolwiek cząstki lub zmiany koloru.
Dopuszczalna jest obecność pęcherzyków powietrza Nie należy używać urządzenia do podawania, jeśli zostało upuszczone lub jest w widoczny sposób uszkodzone.
Urządzenie do podawania i baterię należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami. Jeżeli po wstrzyknięciu igła nadal wystaje z urządzenia do podawania, produkt należy odłożyć do pudełka, które należy zamknąć i zakleić taśmą klejącą, aby uniknąć zranienia przez igłę. Urządzenie do podawania znajdujące się w zamkniętym opakowaniu i zużytą baterię należy następnie zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami, co pomoże chronić środowisko.
Skład i postać farmaceutyczna
Co zawiera lek Herceptin
- Substancją czynną jest trastuzumab. Jedno urządzenie do podawania zawiera 600 mg trastuzumabu w 5 ml.
- Pozostałe składniki to rekombinowana hialuronidaza ludzka (rHuPH20), L-histydyna, jednowodny chlorowodorek L-histydyny, α, α-trehaloza dwuwodna, L-metionina, polisorbat 20, woda do wstrzykiwań.
Jak wygląda Herceptin i co zawiera opakowanie
Herceptin to roztwór do wstrzykiwań dostarczany w urządzeniu do podawania. Urządzenie do podawania zawiera 600 mg trastuzumabu w 5 ml. Roztwór jest przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do żółtawego.
Każde pudełko zawiera jedno urządzenie administracyjne. Urządzenie administracyjne jest przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
HERCEPTIN 600 MG ROZTWÓR DO WSTRZYKIWANIA PRZEZ URZĄDZENIE PODAJĄCE
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Jedno urządzenie do podawania zawiera 600 mg/5 ml trastuzumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego IgG1, wytwarzanego przez hodowlę komórek ssaków (komórki jajnika chomika chińskiego) w zawiesinie, oczyszczonej metodą chromatografii powinowactwa i jonowymiennej, ze specyficznymi procedurami inaktywacji i usuwania wirusów.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Roztwór do wstrzykiwań.
Roztwór przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do żółtawego.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Rak piersi
Rak piersi z przerzutami
Herceptin jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi (MBC):
- w monoterapii w leczeniu pacjentów, którzy otrzymali co najmniej dwa schematy chemioterapii z powodu choroby przerzutowej. Wcześniej podana chemioterapia musiała zawierać co najmniej jedną antracyklinę i jeden taksan, z wyjątkiem przypadku, gdy pacjent nie nadaje się do takiego leczenia. Pacjenci z dodatnim receptorem hormonalnym musieli również nie zareagować na terapię hormonalną, chyba że pacjent nie nadaje się do takiego leczenia.
- w skojarzeniu z paklitakselem w leczeniu pacjentów, którzy nie otrzymywali chemioterapii z powodu choroby przerzutowej i u których leczenie antracyklinami nie jest wskazane.
- w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu pacjentów, którzy nie otrzymywali chemioterapii z powodu choroby przerzutowej.
- w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy w leczeniu pacjentek po menopauzie z MBC z dodatnim receptorem hormonalnym, wcześniej nieleczonych trastuzumabem.
Rak piersi we wczesnym stadium
Herceptin jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim wczesnym rakiem piersi (EBC):
- po zabiegu chirurgicznym, chemioterapii (neoadiuwantowej lub adiuwantowej) i radioterapii (jeśli dotyczy) (patrz punkt 5.1).
- po chemioterapii uzupełniającej doksorubicyną i cyklofosfamidem w połączeniu z paklitakselem lub docetakselem.
- w skojarzeniu z chemioterapią adjuwantową z docetakselem i karboplatyną.
- w skojarzeniu z chemioterapią neoadjuwantową, a następnie leczeniem uzupełniającym produktem Herceptin, w miejscowo zaawansowanej chorobie (w tym postaci zapalnej) lub w guzach o średnicy > 2 cm (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Herceptin powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami lub we wczesnym stadium, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 lub amplifikację genu HER2 określoną za pomocą dokładnego i zwalidowanego testu (patrz punkty 4.4 i 5.1).
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Pomiar ekspresji HER2 jest obowiązkowy przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Leczenie produktem Herceptin powinien rozpoczynać wyłącznie lekarz doświadczony w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej (patrz punkt 4.4) i powinien być podawany wyłącznie przez personel medyczny.
Ważne jest, aby sprawdzić oznakowanie leku, aby upewnić się, że pacjentowi podawana jest właściwa postać (stała dawka dożylna lub podskórna) zgodnie z zaleceniami. Herceptin w postaci podskórnej nie jest przeznaczony do podawania dożylnego i należy go podawać wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym.
Zmiana z leczenia preparatem Herceptin w postaci dożylnej na leczenie preparatem Herceptin w postaci podskórnej i na odwrót, podawana co trzy tygodnie (q3w), była badana w badaniu MO22982 (patrz punkt 4.8).
Dawkowanie
Zalecana dawka produktu Herceptin w postaci podskórnej przez urządzenie do podawania wynosi 600 mg, niezależnie od masy ciała pacjenta. Nie jest wymagane zwiększenie dawki. Tę dawkę należy podawać podskórnie co trzy tygodnie. Czas podawania wynosi około 5 minut.
Jeśli dawka nie zostanie wstrzyknięta z powodu niewłaściwego użycia lub nieprawidłowego działania urządzenia do podawania, zaleca się podanie za pomocą nowego urządzenia. W przypadku powtarzającego się niewłaściwego użycia lub nieprawidłowego działania urządzenia do podawania, alternatywną postać farmaceutyczną Herceptin 600 mg roztwór do wstrzykiwań w fiolce należy podawać podskórnie przez pozostałą część okresu leczenia.
Jeśli dawka została wstrzyknięta tylko częściowo z powodu niewłaściwego użycia lub nieprawidłowego działania urządzenia do podawania, następną pełną dawkę należy podać podczas następnej wizyty w odstępie 3 tygodni. W przypadku powtarzającego się niewłaściwego użycia lub nieprawidłowego działania urządzenia do podawania, alternatywną postać farmaceutyczną Herceptin 600 mg roztwór do wstrzykiwań w fiolce należy podawać podskórnie przez pozostałą część okresu leczenia.
Patrz punkt 5.1 dla dawki chemioterapii skojarzonej.
Czas trwania leczenia
Pacjenci z MBC powinni być leczeni produktem Herceptin do progresji choroby. Pacjenci z EBC powinni być leczeni produktem Herceptin przez 1 rok lub do czasu nawrotu choroby, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Nie zaleca się przedłużania leczenia w EBC o ponad rok (patrz punkt 5.1).
Zmniejszenie dawki
W badaniach klinicznych nie dokonano zmniejszenia dawki produktu Herceptin. Pacjenci mogą kontynuować leczenie w okresach odwracalnej mielosupresji wywołanej chemioterapią, ale powinni być w tym okresie ściśle obserwowani pod kątem powikłań związanych z neutropenią. Informacje na temat zmniejszania lub opóźnienia dawkowania znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) paklitakselu, docetakselu lub inhibitora aromatazy.
Jeśli frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) spadnie o ≥ 10 punktów frakcji wyrzutowej (EF) od wartości wyjściowej ORAZ spadnie poniżej 50%, dawkowanie należy wstrzymać i ponownie ocenić LVEF po około 3 tygodniach. Jeśli LVEF nie ulegnie poprawie lub ulegnie dalszemu zmniejszeniu lub rozwinie się objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF), należy poważnie rozważyć przerwanie leczenia produktem Herceptin, chyba że korzyści dla danej osoby zostaną uznane za korzystne. Wszyscy ci pacjenci będą musieli zostać przebadani przez kardiologa i obserwowani przez pewien czas.
Pominięte dawki
Jeśli pacjent pominie dawkę produktu Herceptin w postaci podskórnej, zaleca się jak najszybsze podanie kolejnej dawki 600 mg (tj. pominiętej dawki). Odstęp między kolejnymi podaniami postaci podskórnej Herceptin nie powinien być krótszy niż trzy tygodnie.
Populacje szczególne
Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u osób w podeszłym wieku oraz u osób z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. W analizie farmakokinetyki populacyjnej wiek i niewydolność nerek nie zmieniły dostępności trastuzumabu.
Populacja pediatryczna
Nie ma wskazań do konkretnego zastosowania produktu Herceptin w populacji pediatrycznej.
Sposób podawania
Herceptin 600 mg roztwór do wstrzykiwań przez urządzenie do podawania jest gotowy do użycia i przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Dawkę 600 mg należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym co trzy tygodnie. Miejsce wstrzyknięcia powinno być naprzemiennie lewe i prawe udo. Nowe wstrzyknięcia należy podawać w odległości co najmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca wstrzyknięcia, odpowiednio do obszaru zdrowej skóry i nigdy w miejscach, gdzie skóra jest zaczerwieniona, posiniaczona, wrażliwa lub twarda. Może być konieczne ogolenie obszaru miejsca wstrzyknięcia w celu ułatwienia nakładania i usuwania przylepnego krążka urządzenia do podawania.
Podczas leczenia preparatem Herceptin w postaci podskórnej przez urządzenie do podawania podskórne podawanie innych leków powinno być możliwie we wstrzyknięciu w inne miejsca. Pacjentów należy obserwować przez sześć godzin po pierwszym wstrzyknięciu i przez dwie godziny po kolejnych wstrzyknięciach pod kątem jakichkolwiek oznak lub objawów reakcji związanych z podaniem (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Instrukcje dotyczące stosowania i obchodzenia się z produktem Herceptin w postaci podskórnej, patrz punkt 6.6 ChPL oraz punkt 7 ulotki dołączonej do opakowania.
04.3 Przeciwwskazania
• Nadwrażliwość na trastuzumab, białka mysie, hialuronidazę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciężka duszność spoczynkowa, spowodowana powikłaniami zaawansowanych nowotworów złośliwych lub wymagająca uzupełniającej tlenoterapii.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
W celu poprawy identyfikowalności leków biologicznych nazwa handlowa podawanego produktu musi być wyraźnie odnotowana (lub zadeklarowana) w dokumentacji medycznej pacjenta.
Herceptin przez urządzenie do podawania jest nakładany na ciało za pomocą przylepnego krążka, dlatego u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na przylepiec (akryl typ 562) należy rozważyć alternatywne leczenie produktem Herceptin 600 mg roztwór do wstrzykiwań w fiolce.
Test na HER2 musi być przeprowadzony w specjalistycznym laboratorium, które może zapewnić odpowiednią walidację procedur analitycznych (patrz punkt 5.1).
Obecnie nie ma danych z badań klinicznych dotyczących ponownego leczenia pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali Herceptin w leczeniu uzupełniającym.
Dysfunkcja serca
Uwagi ogólne
Pacjenci leczeni produktem Herceptin są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju CHF (klasa II-IV według Nowojorskie Stowarzyszenie Serca [NYHA]) lub bezobjawową dysfunkcję serca. Zdarzenia te obserwowano u pacjentów leczonych samym produktem Herceptin lub w terapii skojarzonej z paklitakselem lub docetakselem, szczególnie po chemioterapii antracyklinami (doksorubicyną lub epirubicyną), miały nasilenie od umiarkowanego do ciężkiego i były związane ze zgonem (patrz punkt 4.8). Ponadto należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, m.in. nadciśnienie tętnicze, potwierdzona choroba wieńcowa, CHF, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) podeszły wiek.
Wszyscy kandydaci do leczenia Herceptinem, ale szczególnie pacjenci wcześniej narażeni na leczenie antracyklinami i cyklofosfamidem, powinni przejść podstawową ocenę stanu serca, w tym wywiad i badanie fizykalne, elektrokardiogram (EKG), echokardiogram i/lub skan z akwizycją wielobramkową (MUGA) lub MRI. Monitorowanie może pomóc w identyfikacji pacjentów, u których rozwinęła się dysfunkcja serca. Ocenę czynności serca, przeprowadzaną w sposób początkowy, należy powtarzać co 3 miesiące w trakcie leczenia i co 6 miesięcy po przerwaniu leczenia do 24 miesięcy po ostatnim podaniu produktu Herceptin. Przed podjęciem decyzji o leczeniu produktem Herceptin należy dokonać dokładnej oceny stosunku ryzyka do korzyści.
Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej na wszystkich dostępnych danych (patrz punkt 5.2), trastuzumab może pozostawać w krążeniu do 7 miesięcy po zaprzestaniu leczenia produktem Herceptin. Pacjenci otrzymujący antracykliny po zakończeniu leczenia produktem Herceptin mogą być narażeni na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności serca. Jeśli to możliwe, lekarze powinni unikać leczenia opartego na antracyklinach przez okres do 7 miesięcy po odstawieniu leku Herceptin. W przypadku stosowania antracyklin należy ściśle monitorować czynność serca pacjenta.
U pacjentów, u których po wstępnym badaniu przesiewowym wystąpiły problemy sercowo-naczyniowe, należy rozważyć formalną ocenę kardiologiczną. U wszystkich pacjentów w trakcie leczenia należy monitorować czynność serca (np. co 12 tygodni). Monitorowanie może pomóc w identyfikacji pacjentów, u których rozwinęła się dysfunkcja serca. Pacjenci, u których rozwinie się bezobjawowa dysfunkcja serca, mogą odnieść korzyści z częstszego monitorowania (np. co 6-8 tygodni). U pacjentów, u których występuje ciągłe osłabienie czynności lewej komory, ale bez objawów, lekarz powinien rozważyć przerwanie leczenia, jeśli Herceptin nie przyniósł żadnych korzyści klinicznych.
Bezpieczeństwo kontynuacji lub wznowienia podawania produktu Herceptin u pacjentów z zaburzeniami czynności serca nie było badane w badaniach prospektywnych. Jeśli LVEF zmniejszy się o ≥ 10 punktów frakcji wyrzutowej (EF) w stosunku do wartości wyjściowej ORAZ spadnie poniżej 50%, dawkowanie należy wstrzymać, a ocenę LVEF powtórzyć po około 3 tygodniach. Jeśli LVEF nie ulegnie poprawie lub zarejestruje dalsze zmniejszenie lub rozwinie się objawowa CHF, należy poważnie rozważyć odstawienie produktu Herceptin, chyba że uważa się, że korzyści dla danego pacjenta przewyższają ryzyko. Wszyscy ci pacjenci będą musieli zostać przebadani przez kardiologa i obserwowani przez pewien czas.
Jeśli podczas leczenia produktem Herceptin wystąpi objawowa niewydolność serca, należy ją leczyć standardowymi lekami stosowanymi w CHF. U większości pacjentów, u których w kluczowych badaniach wystąpiła CHF lub bezobjawowa dysfunkcja serca, stan zdrowia poprawił się dzięki standardowemu leczeniu CHF opartemu na inhibitorze konwertazy angiotensyny (ACE) lub antagonisty receptora angiotensyny (ARB) i beta-adrenolicie. Większość pacjentów z objawami kardiologicznymi i dowodami korzyści klinicznych związanych z leczeniem produktem Herceptin kontynuowało leczenie bez dalszych kardiologicznych zdarzeń klinicznych.
Rak piersi z przerzutami
Herceptin nie powinien być podawany jednocześnie z antracyklinami w przypadku MBC.
Pacjenci z MBC, którzy wcześniej otrzymywali antracykliny, są również narażeni na zaburzenia czynności serca podczas leczenia produktem Herceptin, chociaż ryzyko to jest mniejsze niż w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Herceptin i antracyklin.
Rak piersi we wczesnym stadium
U pacjentów z EBC ocenę kardiologiczną, przeprowadzaną w sposób początkowy, należy powtarzać co 3 miesiące w trakcie leczenia i co 6 miesięcy po zakończeniu leczenia, do 24 miesięcy po ostatnim podaniu produktu Herceptin. U pacjentów otrzymujących chemioterapię opartą na antracyklinach zaleca się dalsze monitorowanie, które powinno odbywać się raz w roku przez okres do 5 lat po ostatnim podaniu produktu Herceptin lub dłużej, jeśli obserwuje się ciągły spadek LVEF.
Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego (MI) w wywiadzie, dławicą piersiową wymagającą leczenia, przebytą lub trwającą CHF (NYHA II-IV), kardiomiopatią LVEF, arytmią serca wymagającą leczenia, klinicznie istotną wadą zastawkową serca, źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (nadciśnieniem kontrolowanym przez odpowiednie standardowe leczenie) oraz wysięk osierdziowy o działaniu hemodynamicznym zostały wykluczone z głównych badań nad leczeniem uzupełniającym i neoadiuwantowym EBC z zastosowaniem produktu Herceptin w EBC. Dlatego nie można zalecać leczenia u takich pacjentów.
Leczenie uzupełniające
Produktu Herceptin nie należy podawać jednocześnie z antracyklinami w ramach leczenia uzupełniającego.
Zwiększoną częstość występowania objawowych i bezobjawowych zdarzeń sercowych u pacjentów z EBC, gdy Herceptin (postać dożylna) była podawana po chemioterapii opartej na antracyklinach, w porównaniu do podawania z docetakselem i karboplatyną bez antracyklin, była wyraźniejsza, gdy Herceptin (postać dożylna). podawano jednocześnie z taksanami w porównaniu z podawaniem sekwencyjnym z taksanami. Niezależnie od zastosowanego schematu większość objawowych zdarzeń sercowych wystąpiła w ciągu pierwszych 18 miesięcy. W jednym z 3 głównych badań przeprowadzonych, w których a podejmować właściwe kroki mediana wynosząca 5,5 roku (BCIRG006) u pacjentów otrzymujących Herceptin jednocześnie z taksanami po leczeniu antracyklinami zaobserwowano trwały wzrost łącznej częstości objawowych incydentów sercowych lub LVEF (do 2,37%) w porównaniu z około 1% w dwóch ramionach porównawczych ( antracyklina plus cyklofosfamid, a następnie taksan i taksan, karboplatyna i Herceptin).
Cztery duże badania przeprowadzone w środowisku adiuwantowym zidentyfikowały czynniki ryzyka incydentu sercowego, w tym: starszy wiek (> 50 lat), niską LVEF (leki przeciwnadciśnieniowe. U pacjentów leczonych produktem Herceptin po zakończeniu chemioterapii adiuwantowej ryzyko dysfunkcji serca było związane z wyższa skumulowana dawka antracyklin podana przed rozpoczęciem leczenia Herceptinem oraz wskaźnik masy ciała (BMI) >25 kg/m2.
Leczenie neoadiuwantowo-adiuwantowe
U pacjentów z EBC kandydujących do leczenia neoadiuwantowo-adiuwantowego Herceptin należy podawać jednocześnie z antracyklinami tylko u pacjentów nieleczonych wcześniej chemioterapią i tylko z małą dawką antracyklin, tj. maksymalną skumulowaną dawką doksorubicyny 180 mg/m2 lub epirubicyny 360 mg/m2.
Jeśli pacjenci otrzymywali jednocześnie pełny cykl antracyklin w małych dawkach i Herceptin w leczeniu neoadiuwantowym, po zabiegu nie należy podawać dalszej chemioterapii cytotoksycznej. W innych sytuacjach decyzja o konieczności dodatkowej chemioterapii cytotoksycznej musi być podjęta indywidualnie.
Do chwili obecnej doświadczenie dotyczące jednoczesnego podawania trastuzumabu i niskich dawek antracyklin jest ograniczone do dwóch badań klinicznych. Herceptin podawano jednocześnie z trzema do czterech kursów chemioterapii neoadiuwantowej opartej na antracyklinie (skumulowana dawka doksorubicyny 180 mg/m2 lub dawka epirubicyny 300 mg/m2). Częstość występowania objawowej dysfunkcji serca była niska w ramionach zawierających Herceptin (do 1,7%).
Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.
Reakcje związane z podaniem
Reakcje związane z podaniem (ARR) były obserwowane w przypadku postaci podskórnej Herceptin. W celu zmniejszenia ryzyka ARR można zastosować premedykację.
Chociaż w badaniach klinicznych produktu Herceptin w postaci podskórnej nie zgłoszono żadnych poważnych ARR, takich jak duszność, niedociśnienie, świszczący oddech, skurcz oskrzeli, tachykardia, zmniejszona saturacja tlenem i niewydolność oddechowa, należy zachować ostrożność, ponieważ reakcje te wystąpiły w przypadku postaci dożylnej.Pacjentów należy monitorować pod kątem ARR przez sześć godzin po pierwszym wstrzyknięciu i przez dwie godziny po kolejnych wstrzyknięciach. Reakcje te można leczyć środkiem przeciwbólowym/przeciwgorączkowym, takim jak meperydyna lub paracetamol, lub lekiem przeciwhistaminowym, takim jak difenhydramina. Ciężkie reakcje po dożylnym podaniu Herceptinu skutecznie leczono terapią wspomagającą, taką jak tlen, beta-agoniści i kortykosteroidy. W rzadkich przypadkach reakcje te były związane z przebiegiem klinicznym zakończonym zgonem. Pacjenci, u których występuje duszność spoczynkowa z powodu powikłań zaawansowanych nowotworów złośliwych i chorób współistniejących, mogą być bardziej narażeni na wystąpienie ARR prowadzącego do zgonu. Dlatego pacjenci ci nie powinni być leczeni produktem Herceptin (patrz punkt 4.3).
Zdarzenia płucne
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu Herceptin w postaci podskórnej, ponieważ po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężkie zdarzenia płucne po podaniu postaci dożylnej (patrz punkt 4.8). Zdarzenia te były czasami śmiertelne i mogą wystąpić jako część reakcji związanej z infuzją lub z późnym początkiem. Zgłaszano również przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w tym nacieków w płucach, zespołu ostrej niewydolności oddechowej, zapalenia płuc, zapalenia płuc, wysięku opłucnowego, niewydolności oddechowej, ostrego obrzęku płuc i niewydolności oddechowej. Czynniki ryzyka związane z chorobą śródmiąższową płuc obejmują wcześniejsze lub równoczesne leczenie innymi lekami przeciwnowotworowymi, takimi jak taksany, gemcytabina, winorelbina i radioterapia, dla których związek ten jest już znany. Pacjenci, u których występuje duszność spoczynkowa z powodu powikłań zaawansowanych nowotworów złośliwych i chorób współistniejących, mogą być bardziej narażeni na wystąpienie incydentów płucnych. Dlatego pacjenci ci nie powinni być leczeni produktem Herceptin (patrz punkt 4.3). W przypadku zapalenia płuc należy zachować ostrożność, szczególnie u pacjentów jednocześnie leczonych taksanami.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji leków. Podczas badań klinicznych nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji pomiędzy produktem Herceptin i jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi
Wpływ trastuzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych
Dane farmakokinetyczne z badań BO15935 i M77004 przeprowadzonych u kobiet z HER2-dodatnim MBC sugerowały, że ekspozycja na paklitaksel i doksorubicynę (i ich główne metabolity 6-α-hydroksypaklitaksel, POH i doksorubicynol, DOL) nie uległa zmianie w obecności trastuzumabu (8 mg/kg) lub 4 mg/kg dożylnie w dawce nasycającej, a następnie odpowiednio 6 mg/kg co 3 tygodnie lub 2 mg/kg co tydzień dożylnie).
Trastuzumab może jednak zwiększać całkowitą ekspozycję na metabolit doksorubicyny (7-deoksy-13-dihydro-doksorubicynon, D7D). Bioaktywność D7D i kliniczny wpływ wzrostu tego metabolitu nie są jasne.
Dane z badania JP16003, jednoramiennego badania produktu Herceptin (4 mg/kg i.v. i 2 mg/kg i.v. tygodniowa dawka nasycająca) i docetakselu (60 mg/m2 i.v.) przeprowadzonego u japońskich kobiet z HER2-dodatnim MBC sugerują, że jednoczesne podawanie Herceptin nie ma wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki docetakselu. Badanie JP19959 jest badaniem pomocniczym badania BO18255 (ToGA), przeprowadzonego u japońskich pacjentów obu płci z zaawansowanym rakiem żołądka w celu oceny farmakokinetyki kapecytabiny i cisplatyny stosowanych z produktem Herceptin lub bez produktu Herceptin. Wyniki tego dodatkowego badania sugerują, że jednoczesne stosowanie cisplatyny lub jednoczesne stosowanie cisplatyny i produktu Herceptin nie miało wpływu na ekspozycję na bioaktywne metabolity (np. 5-FU) kapecytabiny. Jednak sama kapecytabina wykazywała wyższe stężenia i dłuższy okres półtrwania w połączeniu z Herceptinem. Dane wskazują również, że farmakokinetyka cisplatyny nie została zmieniona przez jednoczesne stosowanie kapecytabiny, ani przez jednoczesne stosowanie kapecytabiny z produktem Herceptin.
Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO01305 u pacjentów z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym nieuleczalnym rakiem piersi HER2-dodatnim sugerują, że trastuzumab nie wpływał na farmakokinetykę karboplatyny.
Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę trastuzumabu
Porównując symulowane stężenia trastuzumabu w surowicy po podaniu produktu Herceptin w monoterapii (4 mg/kg/2 mg/kg tygodniowa dawka nasycająca dożylnie) i stężenia w surowicy obserwowane u japońskich kobiet z HER2-dodatnim MBC (badanie JP16003), stwierdzono, że jednoczesne podawanie docetakselu powodowało brak wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.
Porównanie wyników farmakokinetycznych dwóch badań fazy II (BO15935 i M77004) i jednego badania fazy III (H0648g), w którym pacjenci byli leczeni jednocześnie produktem Herceptin i paklitaksel oraz dwóch badań fazy II, w których Herceptin podawano w monoterapii (W016229 i MO16982) U kobiet z MBC HER2-dodatnim wskazuje, że indywidualne i średnie stężenia trastuzumabu w surowicy różnią się w obrębie badań i między nimi, ale wpływ jednoczesnego podawania paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu jest niejasny. Porównanie danych farmakokinetycznych z badania M77004, w którym kobiety z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami otrzymywały jednocześnie Herceptin, paklitaksel i doksorubicynę, oraz dane farmakokinetyczne trastuzumabu z badań, w których Herceptin podawano w monoterapii (H0649g) lub w skojarzeniu z antracyklina plus cyklofosfamid lub paklitaksel (badanie H0648g) sugerują, że doksorubicyna i paklitaksel nie mają wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.
Dane farmakokinetyczne z badania H4613g / GO01305 sugerują, że karboplatyna nie miała wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.
Wydaje się, że równoczesne podawanie anastrozolu nie miało wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.
04.6 Ciąża i laktacja
Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja
Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia produktem Herceptin i przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.2).
Ciąża
Badania reprodukcyjne przeprowadzono na małpach cynomolgus z dawkami do 25 razy większymi niż cotygodniowa dawka podtrzymująca u ludzi wynosząca 2 mg/kg produktu Herceptin w postaci dożylnej i nie wykazały żadnych dowodów upośledzenia płodności lub uszkodzenia płodu. Przenoszenie przez łożysko trastuzumabu obserwowano we wczesnym (20-50 dni ciąży) i późnym (120-150 dniu ciąży) okresie rozwoju płodowego. Nie wiadomo, czy Herceptin może wpływać na zdolność rozrodczą. Ponieważ badania na zwierzętach dotyczące reprodukcji nie zawsze pozwalają przewidzieć skutki u ludzi, należy unikać podawania produktu Herceptin w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zaburzeń rozwoju i (lub) czynności nerek w związku z małowodziem, częściowo ze śmiertelnym niedorozwojem płuc płodu, u kobiet w ciąży leczonych produktem Herceptin. W przypadku zajścia w ciążę należy poinformować kobietę o możliwości uszkodzenia płodu. Pożądane jest ścisłe monitorowanie przez zespół multidyscyplinarny w przypadku, gdy kobieta w ciąży jest leczona produktem Herceptin lub jeśli ciąża zajdzie podczas leczenia produktem Herceptin lub w ciągu 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku.
Czas karmienia
Badanie na małpach cynomolgus w okresie laktacji, przy dawkach 25 razy większych niż cotygodniowa dawka podtrzymująca dla ludzi wynosząca 2 mg/kg preparatu Herceptin dożylnie, wykazały, że trastuzumab jest wydzielany z mlekiem. Obecność trastuzumabu w surowicy noworodków małp nie wiązała się z żadnym niepożądanym wpływem na wzrost lub rozwój od urodzenia do 1 miesiąca życia. Nie wiadomo, czy trastuzumab jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Ponieważ ludzka IgG1 jest wydzielana do mleka kobiecego i nie jest znane potencjalne ryzyko uszkodzenia noworodka, kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem Herceptin i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.
Płodność
Brak dostępnych danych dotyczących płodności.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Herceptin nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże pacjentom, u których wystąpią objawy związane z podawaniem (patrz punkt 4.4), należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.
04.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Do najcięższych i (lub) najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych do tej pory podczas stosowania produktu Herceptin (postać dożylna i postać podskórna) należą: zaburzenia czynności serca, reakcje związane z podawaniem, hematotoksyczność (w szczególności neutropenia), zakażenia i działania niepożądane dotyczące płuc.
Profil bezpieczeństwa produktu Herceptin w postaci podskórnej (oceniany odpowiednio u 298 i 297 pacjentów leczonych postacią dożylną i postacią podskórną) w głównym badaniu BO22227 dotyczącym EBC był ogólnie podobny do znanego profilu bezpieczeństwa postaci dożylnej.
Ciężkie zdarzenia niepożądane (zdefiniowane zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych Narodowy Instytut Raka (NCI CTCAE stopień ≥ 3), wersja 3.0) były równomiernie rozłożone między dwie formulacje Herceptin (odpowiednio 52,3%). przeciw 53,5% dla preparatu dożylnego w porównaniu z preparatem podskórnym).
Niektóre zdarzenia/reakcje niepożądane były zgłaszane z większą częstością w przypadku postaci podskórnej:
• Poważne zdarzenia niepożądane (zidentyfikowane w większości w kontekście pobytu w szpitalu lub przedłużenia pobytu w szpitalu): 14,1% dla postaci dożylnej przeciw 21,5% dla postaci podskórnej. Różnica w częstości występowania SAE między preparatami wynikała głównie z zakażeń z neutropenią lub bez (4,4% przeciw 8,1%) i zdarzenia sercowe (0,7% przeciw 1,7%).
• Pooperacyjne infekcje ran chirurgicznych (ciężkie i/lub ciężkie): odpowiednio 1,7% przeciw 3,0% dla preparatu dożylnego i preparatu podskórnego;
• Reakcje związane z podaniem: odpowiednio 37,2% przeciw 47,8% dla postaci dożylnej i postaci podskórnej o ustalonej dawce.
• Nadciśnienie: odpowiednio 4,7% przeciw 9,8% dla postaci dożylnej i postaci podskórnej.
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych występujących w przypadku postaci dożylnej
W tym punkcie zastosowano następujące kategorie częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100,
W Tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane, które zostały zgłoszone w związku ze stosowaniem dożylnego produktu Herceptin w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w głównych badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu.
Wszystkie zawarte terminy odnoszą się do najwyższego odsetka obserwowanego w głównych badaniach klinicznych.
Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane po dożylnym podaniu produktu Herceptin w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w głównych badaniach klinicznych (N = 8386) oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu.
+ Wskazuje działania niepożądane zgłoszone w związku ze zgonem.
1 Wskazuje działania niepożądane zgłaszane głównie w związku z reakcjami związanymi z podawaniem. Nie ma dla nich konkretnych wartości procentowych.
* Obserwowane w przypadku terapii skojarzonej po leczeniu antracyklinami oraz w połączeniu z taksanami.
Opis konkretnych działań niepożądanych
Dysfunkcja serca
Zastoinowa niewydolność serca (klasa II-IV wg NYHA) jest częstym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem produktu Herceptin i wiąże się ze zgonem. U pacjentów leczonych produktem Herceptin obserwowano objawy przedmiotowe i podmiotowe zaburzeń czynności serca, takie jak duszność, ortopnoe, nasilony kaszel, obrzęk płuc, cwał S3, zmniejszona komorowa frakcja wyrzutowa (patrz punkt 4.4).
W 3 kluczowych badaniach klinicznych leczenia uzupełniającego EBC produktem Herceptin dożylnie podawanym w skojarzeniu z chemioterapią, częstość występowania dysfunkcji serca 3/4 stopnia (szczególnie objawowej zastoinowej niewydolności serca) była podobna u pacjentów otrzymujących samą chemioterapię (tj. u tych, którzy przebyli nie otrzymywali Herceptin) oraz u pacjentów otrzymujących Herceptin podawany kolejno z taksanem (0,3-0,4%). Odsetek ten był wyższy u pacjentów otrzymujących Herceptin jednocześnie z taksanem (2,0%). W leczeniu neoadiuwantowym doświadczenie dotyczące jednoczesnego podawania produktu Herceptin i małych dawek antracyklin jest ograniczone (patrz punkt 4.4).
Gdy Herceptin podawano po zakończeniu chemioterapii adiuwantowej, niewydolność serca w klasie III-IV wg NYHA obserwowano u 0,6% pacjentów w ramieniu leczonym przez jeden rok po medianie obserwacji wynoszącej 12 miesięcy. W badaniu BO16348 po okresie obserwacji o medianie 8 lat, częstość występowania ciężkiej CHF (NYHA III i IV) w ramieniu Herceptin przez 1 rok leczenia Herceptinem (połączona analiza dwóch ramion Herceptin) wynosiła zaledwie 0,8%, a odsetek łagodnie objawowej i bezobjawowej dysfunkcji lewej komory wyniósł 4,6%.
Ciężką odwracalność CHF obserwowano u 71,4% pacjentów leczonych produktem Herceptin (definiowaną jako sekwencja co najmniej dwóch kolejnych wartości LVEF ≥50% po zdarzeniu). Odwracalność łagodnie objawowej i bezobjawowej dysfunkcji lewej komory wykazano u 79,5% pacjentów. Około 17% zdarzeń związanych z dysfunkcją serca wystąpiło po zakończeniu leczenia produktem Herceptin
W głównych badaniach dotyczących leczenia choroby przerzutowej produktem Herceptin w postaci dożylnej, częstość występowania dysfunkcji serca wahała się od 9% do 12%, gdy lek podawano w skojarzeniu z paklitakselem, w porównaniu do 1% - 4% w przypadku samego paklitakselu. W przypadku monoterapii wskaźnik wynosił 6% - 9%. Najwyższy odsetek dysfunkcji serca zaobserwowano u pacjentów otrzymujących Herceptin w skojarzeniu z antracyklinami/cyklofosfamidem (27%), istotnie wyższy niż sam antracykliny/cyklofosfamid (7% - 10%). W kolejnym badaniu klinicznym z prospektywnym monitorowaniem czynności serca, częstość występowania objawowej zastoinowej niewydolności serca wyniosła 2,2% u pacjentów otrzymujących Herceptin i docetaksel w porównaniu do 0% u pacjentów otrzymujących sam docetaksel. Większość pacjentów (79%), u których w tych badaniach klinicznych rozwinęła się dysfunkcja serca, poprawiła się po otrzymaniu standardowego leczenia zastoinowej niewydolności serca.
Reakcje związane z podaniem / nadwrażliwość
W badaniach klinicznych produktu Herceptin obserwowano reakcje związane z podaniem (ARR)/reakcje nadwrażliwości, takie jak dreszcze i (lub) gorączka, duszność, niedociśnienie, świszczący oddech, skurcz oskrzeli, tachykardia, zmniejszone nasycenie tlenem, niewydolność oddechowa, wysypka, nudności. (patrz punkt 4.4). Odsetek ARR wszystkich stopni różnił się między badaniami w zależności od wskazania, metody gromadzenia danych i podawania trastuzumabu jednocześnie z chemioterapią lub monoterapią.
W pojedynczych przypadkach obserwowano reakcje rzekomoanafilaktyczne.
Hematotoksyczność
Bardzo często obserwowano gorączkę neutropeniczną. Powszechnie rozwijającymi się działaniami niepożądanymi były: niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia i neutropenia. Częstość epizodów hipoprotrombinemii jest nieznana. Ryzyko neutropenii może być nieznacznie zwiększone, gdy trastuzumab jest podawany z docetakselem po leczeniu antracyklinami.
Zdarzenia płucne
Ciężkie działania niepożądane dotyczące płuc występują w związku ze stosowaniem produktu Herceptin i były związane ze zgonem. Obejmują one między innymi nacieki w płucach, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie płuc, wysięk opłucnowy, niewydolność oddechową, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechową (patrz punkt 4.4).
Opis wybranych działań niepożądanych związanych z postacią podskórną
Reakcje związane z podaniem
W głównym badaniu BO22227 częstość występowania ARR wszystkich stopni wynosiła 37,2% w przypadku produktu Herceptin w postaci dożylnej i 47,8% w przypadku produktu Herceptin w postaci podskórnej; ciężkie zdarzenia stopnia 3. zgłoszono odpowiednio u 2,0% i 1,7% pacjentów; Nie zaobserwowano ciężkich zdarzeń stopnia 4. lub 5. Wszystkie ciężkie ARR związane ze stosowaniem produktu Herceptin w postaci podskórnej wystąpiły podczas jednoczesnego podawania chemioterapii. Najczęstszym ciężkim zdarzeniem była nadwrażliwość na lek.
Reakcje ogólnoustrojowe obejmowały nadwrażliwość, niedociśnienie, tachykardię, kaszel i duszność. Reakcje miejscowe obejmowały rumień, świąd, obrzęk i wysypkę w miejscu wstrzyknięcia.
Infekcje
Odsetek ciężkich zakażeń (stopień NCI CTCAE ≥ 3) wyniósł 5,0% przeciw 7,1% odpowiednio w ramieniu Herceptin z formulacją dożylną i Herceptinem w ramieniu z formulacją podskórną.
Odsetek poważnych zdarzeń niepożądanych pod względem zakażeń (z których większość zidentyfikowano w kontekście pobytu w szpitalu lub przedłużenia pobytu w szpitalu) wyniósł 4,4% w ramieniu Herceptin w postaci dożylnej i 8,1% w ramieniu Herceptin w postaci podskórnej. Różnica między preparatami była obserwowana głównie podczas fazy leczenia uzupełniającego (monoterapia) i wynikała głównie z pooperacyjnych infekcji ran, ale także z kilku innych infekcji, takich jak infekcje dróg oddechowych, ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznica. Wszystkie zdarzenia ustępowały średnio w ciągu 13 dni w ramieniu Herceptin dożylnie i średnio w ciągu 17 dni w ramieniu Herceptin do podawania podskórnego.
Zdarzenia nadciśnieniowe
W głównym badaniu BO22227 ponad dwa razy więcej pacjentów zgłaszało nadciśnienie wszystkich stopni w grupie produktu Herceptin w postaci podskórnej (4,7%). przeciw 9,8% odpowiednio dla postaci dożylnej i podskórnej), z wyższym odsetkiem pacjentów z ciężkimi zdarzeniami (stopień NCI CTCAE ≥ 3) w porównaniu z 2,0% odpowiednio dla postaci dożylnej i podskórnej. Wszyscy pacjenci, z wyjątkiem jednego, którzy zgłaszali ciężkie nadciśnienie, mieli nadciśnienie w wywiadzie przed włączeniem do badania. Niektóre z ciężkich zdarzeń miały miejsce w dniu wstrzyknięcia.
Immunogenność
W leczeniu neoadiuwantowo-adiuwantowym 7,1% pacjentów leczonych produktem Herceptin w postaci dożylnej i 14,6% pacjentów leczonych preparatem Herceptin do podawania podskórnego wytworzyło przeciwciała przeciwko trastuzumabowi (niezależnie od obecności przeciwciał na początku badania). 16,3% pacjentów leczonych preparatem podskórnym Herceptin wytworzyło przeciwciała przeciwko hialuronidazie pomocniczej (rHuPH20).
Znaczenie kliniczne tych przeciwciał nie jest znane. Jednakże wydaje się, że te przeciwciała nie wpływają na farmakokinetykę, skuteczność (określoną na podstawie całkowitej patologicznej odpowiedzi [pCR]) i bezpieczeństwo postaci dożylnej Herceptin i postaci podskórnej Herceptin.
Szczegółowe informacje na temat środków, jakie należy podjąć w celu minimalizacji ryzyka, zgodnie z Planem Zarządzania Ryzykiem UE, przedstawiono w pkt 4.4.
Zmiana z leczenia preparatem Herceptin w postaci dożylnej na leczenie preparatem Herceptin w postaci podskórnej i odwrotnie.
W badaniu MO22982 oceniano przejście od leczenia preparatem Herceptin w postaci dożylnej do leczenia preparatem Herceptin w postaci podskórnej, mając na celu ocenę preferencji pacjentów w zakresie dożylnego lub podskórnego podawania trastuzumabu. W badaniu przeanalizowano 2 kohorty (jedna leczona preparatem podskórnym w fiolce, a druga preparatem podskórnym przez urządzenie dostarczające) przy użyciu dwuramiennego, krzyżowego projektu, w którym 488 pacjentów zostało losowo przydzielonych do jednej z dwóch różnych sekwencji leczenia produktem Herceptin podawanych co każde trzy tygodnie (iv [Cykle 1-4] → sc [Cykle 5-8] lub sc [Cykle 1-4] → iv [Cykle 5-8]). Obaj pacjenci nie byli dotychczas leczeni dożylnie Herceptinem. (20,3%) lub wcześniej narażona na Herceptin i.v. (79,7%) .. Do i.v. → s.c. (połączone kohorty postaci podskórnej w fiolce i postaci podskórnej przez urządzenie do podawania) częstość zdarzeń niepożądanych (wszystkie stopnie) opisano odpowiednio przed zmianą (cykle 1-4) i po zmianie (cykle 5-8) jako 53,8% w porównaniu z . 56,4%; dla sekwencji s.c. → e.v. (połączone kohorty s.c. w fiolce i s.c. przez urządzenie do podawania), częstość działań niepożądanych (wszystkie stopnie) przed i po zmianie opisano jako 65,4% w porównaniu z 48,7%.
Przed zmianą (cykle 1-4) wskaźniki związane z występowaniem poważnych zdarzeń niepożądanych, zdarzeń niepożądanych stopnia 3 i przerwaniem leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych były niskie (
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, które występują po dopuszczeniu leku do obrotu, jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka leku. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania pod adresem www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Przedawkowanie
Pojedyncze dawki preparatu Herceptin w postaci podskórnej do maksymalnie 960 mg podawano bez żadnych działań niepożądanych.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne.
Kod ATC: L01XC03.
Herceptin w postaci podskórnej zawiera rekombinowaną hialuronidazę ludzką (rHuPH20), enzym stosowany w celu zwiększenia dyspersji i wchłaniania leków podawanych jednocześnie podskórnie.
Trastuzumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1 skierowanym przeciwko receptorowi 2 ludzkiego nabłonkowego czynnika wzrostu (HER2). Nadekspresję HER2 obserwuje się w 20-30% pierwotnych raków piersi. Badania wykazały, że pacjentki z rakiem piersi z nadekspresją HER2 mają krótsze przeżycie wolne od choroby niż pacjentki z rakiem bez nadekspresji HER2. Zewnątrzkomórkowa domena receptora (ECD, p105) może być uwalniana do krwiobiegu i mierzona w próbkach surowicy.
Mechanizm akcji
Trastuzumab wiąże się z wysokim powinowactwem i swoistością z subdomeną IV, regionem okołobłoniastym zewnątrzkomórkowej domeny HER2. Wiązanie trastuzumabu z HER2 hamuje niezależną od liganda sygnalizację HER2 i zapobiega proteolitycznemu rozszczepieniu jego domeny zewnątrzkomórkowej, mechanizmowi aktywacji HER2. W związku z tym wykazano, że trastuzumab in vitro to u zwierząt, aby móc hamować proliferację ludzkich komórek nowotworowych z nadekspresją HER2. Ponadto trastuzumab jest silnym mediatorem komórkowej cytotoksyczności zależnej od przeciwciał (ADCC). In vitro Wykazano, że ADCC, w której pośredniczy trastuzumab, jest preferencyjnie wywierana na komórki nowotworowe z nadekspresją HER2 niż na komórki nowotworowe bez nadekspresji HER2.
Identyfikacja nadekspresji HER2 lub amplifikacji genu HER2
Identyfikacja nadekspresji HER2 lub amplifikacji genu HER2 w raku piersi
Herceptin powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów z nowotworami z nadekspresją genu HER2 lub amplifikacją genu HER2, co zostało określone za pomocą dokładnego i zwalidowanego testu. Nadekspresję HER2 należy zidentyfikować za pomocą badania immunohistochemicznego (IHC) utrwalonych skrawków guza (patrz punkt 4.4). Amplifikację genu HER2 należy zidentyfikować przez hybrydyzację na miejscu metodą fluorescencji (FISH) lub hybrydyzacji na miejscu chromogenne (CISH) utrwalonych skrawków guza. Pacjenci wykazujący wyraźną nadekspresję HER2 ze wskazaniem wyniku IHC 3+ lub dodatniego wyniku FISH lub CISH są kandydatami do leczenia produktem Herceptin.
Aby zapewnić dokładne i powtarzalne wyniki, testy muszą być przeprowadzane w wyspecjalizowanych laboratoriach, które są w stanie zagwarantować walidację procedur analitycznych.
Zalecanym systemem oceny modeli znakowania IHC jest system przedstawiony w Tabeli 2:
Tabela 2: Zalecany system do oceny modeli znakowania IHC
Ogólnie test FISH jest uważany za pozytywny, jeśli stosunek liczby kopii genu HER2 na komórkę guza do liczby kopii chromosomu 17 jest większy lub równy 2 lub jeśli jest więcej niż 4 kopie genu HER2 gen na komórkę guza, jeśli chromosom 17 nie jest używany jako odniesienie.
Ogólnie test CISH jest uważany za pozytywny, jeśli w ponad 50% komórek nowotworowych znajduje się więcej niż 5 kopii genu HER2 w jądrze.
Pełne instrukcje dotyczące wykonywania i interpretacji testów znajdują się w ulotkach dołączonych do zatwierdzonych zestawów testów FISH i CISH. Mogą również obowiązywać oficjalne zalecenia dotyczące badania HER2.
W przypadku każdej innej metody, którą można zastosować do oceny ekspresji białka lub genu HER2, analizy muszą być przeprowadzane wyłącznie przez laboratoria, które gwarantują optymalne wykonanie zwalidowanych metod. Metody te muszą być jasne, precyzyjne i wystarczająco dokładne, aby wykazać nadekspresję HER2 i muszą być w stanie odróżnić umiarkowaną (poziom 2+) od wysokiej (poziom 3+) nadekspresję HER2.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo
Rak piersi z przerzutami
Preparat dożylny
Herceptin był stosowany w badaniach klinicznych monoterapii u pacjentów z MBC z guzami charakteryzującymi się nadekspresją HER2 i niepowodzeniem jednego lub więcej schematów chemioterapii w leczeniu przerzutów (sam Herceptin).
Herceptin był również stosowany w połączeniu z paklitakselem lub docetakselem w leczeniu pacjentów niepoddawanych chemioterapii z powodu choroby przerzutowej. Pacjenci uprzednio leczeni uzupełniającą chemioterapią opartą na antracyklinach byli leczeni paklitakselem (175 mg/m2 podawanym jako wlew przez 3 godziny) z Herceptinem lub bez. W głównym badaniu z docetakselem (100 mg/m2 podawanym we wlewie trwającym 1 godzinę) z produktem Herceptin lub bez produktu Herceptin 60% pacjentów otrzymywało wcześniej uzupełniającą chemioterapię opartą na antracyklinach. Pacjenci byli leczeni produktem Herceptin do progresji choroby.
Nie badano skuteczności produktu Herceptin w skojarzeniu z paklitakselem u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali uzupełniającej terapii antracyklinami. Jednak połączenie Herceptin z docetakselem było skuteczne, niezależnie od tego, czy pacjenci otrzymywali wcześniej uzupełniającą terapię antracyklinami.
Metoda zastosowana do analizy nadekspresji HER2 i określenia kwalifikacji pacjentów do udziału w głównych badaniach klinicznych z użyciem produktu Herceptin w monoterapii i Herceptin plus paklitaksel polegała na barwieniu immunohistochemicznym HER2 utrwalonego materiału z guzów piersi przy użyciu mysich przeciwciał monoklonalnych CB11 i 4D5. Tkanki te utrwalano w formalinie lub utrwalaczu Bouina. Ta metoda testowa stosowana w badaniach klinicznych i wykonywana w centralnym laboratorium wykorzystywała skalę od 0 do 3+. Włączono pacjentów sklasyfikowanych na podstawie barwienia 2+ lub 3+, natomiast wykluczono tych z barwieniem 0 lub 1+. Ponad 70% włączonych pacjentów miało nadekspresję 3+. Uzyskane dane sugerują, że korzystne efekty były większe u pacjentów z wyższym poziomem nadekspresji HER2 (3+).
Główną metodą analizy stosowaną do określenia dodatniego wyniku HER2 w głównym badaniu z docetakselem, niezależnie od tego, czy jest on związany z produktem Herceptin, była immunohistochemia. Mniejszość pacjentów została przetestowana metodą hybrydyzacji na miejscu przez fluorescencję (FISH). W tym badaniu 87% włączonych pacjentów charakteryzowało się chorobą IHC3+, a 95% chorobą IHC3+ i/lub FISH-dodatnim.
Cotygodniowe podawanie w przerzutowym raku piersi
Wyniki skuteczności z badań dotyczących monoterapii i terapii skojarzonej podsumowano w Tabeli 3:
Tabela 3: Wyniki skuteczności z badań dotyczących monoterapii i terapii skojarzonej
TTP = czas do progresji; „nie dotyczy.” wskazuje, że nie można go było ocenić lub że nie zostało jeszcze osiągnięte.
1. Badanie H0649g: IHC3 + subpopulacje pacjentów
2. Badanie H0648g: subpopulacje pacjentów IHC3 +
3. Badanie M77001: Populacja ITT, wyniki po 24 miesiącach
Leczenie skojarzone produktem Herceptin z anastrozolem
Herceptin był badany w skojarzeniu z anastrozolem w leczeniu pierwszego rzutu pacjentek po menopauzie z MBC z nadekspresją receptorów hormonalnych HER2 (np. receptor estrogenowy (ER) i (lub) receptor progesteronowy (PR)). Przeżycie bez progresji choroby podwoiło się w ramieniu Herceptin plus anastrozol w porównaniu z ramieniem monoterapii anastrozolem (4,8 miesiąca w porównaniu z 2,4 miesiąca). W przypadku innych parametrów poprawa obserwowana w ramieniu leczenia skojarzonego była następująca: ogólna odpowiedź (16,5% w porównaniu z 6,7%), korzyść kliniczna (42,7% w porównaniu z 27,9%), czas do progresji (4, 8 miesięcy w porównaniu z 2,4 miesiąca). Nie było różnicy między dwoma ramionami pod względem czasu do odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi. Mediana przeżycia całkowitego została wydłużona o 4,6 miesiąca u pacjentów w ramieniu leczenia skojarzonego. Różnica nie była istotna statystycznie, jednak ponad połowa pacjentów włączonych do ramienia monoterapii anastrozolem przeszła na schemat zawierający Herceptin po progresji choroby.
Podawanie co trzy tygodnie w przerzutowym raku piersi
Wyniki skuteczności z badań nieporównawczych przeprowadzonych w monoterapii i terapii skojarzonej podsumowano w Tabeli 4:
Tabela 4: Wyniki skuteczności z nieporównawczych badań przeprowadzonych w monoterapii i terapii skojarzonej
TTP = czas do progresji; „nie dotyczy.” wskazuje, że nie można go było ocenić lub że nie zostało jeszcze osiągnięte.
1. Badanie WO16229: dawka nasycająca 8 mg/kg, a następnie 6 mg/kg co 3 tygodnie
2. Badanie MO16982: dawka nasycająca 6 mg/kg na tydzień 3 razy; następnie 6 mg/kg co 3 tygodnie
3. Badanie BO15935
4. Badanie MO16419
Witryny progresywne
Częstość progresji w wątrobie była znacząco zmniejszona u pacjentów leczonych kombinacją Herceptin-paklitaksel w porównaniu z samym paklitakselem (21,8% przeciw 45,7%; p = 0,004). Więcej pacjentów leczonych produktem Herceptin i paklitakselem doświadczyło progresji ośrodkowego układu nerwowego niż pacjentów leczonych samym paklitakselem (12,6%). przeciw 6,5%; p = 0,377).
Rak piersi we wczesnym stadium (ustawienie adiuwantowe)
Preparat dożylnyRak piersi we wczesnym stadium definiuje się jako inwazyjny pierwotny rak piersi bez przerzutów.
Zastosowanie produktu Herceptin w terapii adjuwantowej analizowano w 4 dużych wieloośrodkowych i randomizowanych badaniach:
• Badanie BO16348 zostało zaprojektowane w celu porównania leczenia produktem Herceptin co trzy tygodnie przez rok i dwa lata oraz obserwacji tylko u pacjentów z HER2-dodatnim EBC po operacji, standardowej chemioterapii i radioterapii (jeśli dotyczy). Dokonano również porównania między leczeniem Herceptin przez jeden rok a leczeniem Herceptin przez dwa lata. Pacjenci, którzy mieli otrzymywać Herceptin, otrzymywali początkową dawkę nasycającą 8 mg/kg, a następnie 6 mg/kg co trzy tygodnie przez rok lub dwa lata.
- Badania NSABP B-31 i NCCTG N9831, które obejmują analizę zbiorczą, zostały zaprojektowane w celu oceny klinicznej użyteczności połączenia leczenia produktem Herceptin z paklitakselem po chemioterapii z AC; ponadto w badaniu NCCTG N9831 oceniano również dodanie produktu Herceptin w sposób sekwencyjny w porównaniu z chemioterapią AC → P u pacjentów z HER2-dodatnim EBC po operacji.
- Badanie BCIRG 006 zostało zaprojektowane w celu oceny związku leczenia produktem Herceptin z docetakselem po chemioterapii z AC lub z docetakselem i karboplatyną u pacjentów z HER2-dodatnim EBC po operacji.
Rak piersi we wczesnym stadium w badaniu BO16348 był ograniczony do pierwotnego, inwazyjnego, operacyjnego gruczolakoraka piersi z dodatnimi węzłami chłonnymi pachowymi lub ujemnymi węzłami chłonnymi pachowymi, jeśli guz miał średnicę co najmniej 1 cm.
W zbiorczej analizie NSABP B-31 i NCCTG N9831, EBC był ograniczony do kobiet z operacyjnym rakiem piersi wysokiego ryzyka, zdefiniowanym jako HER2 dodatni i dodatni w węzłach chłonnych pachowych lub HER2 dodatni i ujemny w węzłach pachowych z cechami wysokiego ryzyka ( wielkość guza > 1 cm i ER ujemny lub wielkość guza > 2 cm, niezależnie od statusu hormonalnego).
W badaniu BCIRG 006 HER2-dodatni EBC był ograniczony do pacjentów z zajętymi lub bez zajętych węzłów chłonnych z grupy wysokiego ryzyka zdefiniowanego jako brak zajęcia węzłów chłonnych (pN0) i co najmniej 1 z następujących: wielkość guza większa niż 2 cm, receptory estrogenowe oraz progesteron ujemny, histologiczny i/lub nuklearny stopień 2-3 lub wiek
Tabela 5 podsumowuje wyniki skuteczności z badania BO16348 po medianie okresu obserwacji 12 miesięcy * i 8 lat **:
Tabela 5: Wyniki skuteczności z badania BO16348
* Jednoroczny pierwszorzędowy punkt końcowy DFS przeciw obserwacja osiągnęła predefiniowany limit statystyczny
** Analiza końcowa (w tym przejście 52% pacjentów z ramienia obserwacyjnego na Herceptin)
*** Istnieje rozbieżność w ogólnej próbie ze względu na małą liczbę randomizowanych pacjentów po dacie odcięcia dla analizy z medianą obserwacji 12 miesięcy
Wyniki tymczasowej analizy skuteczności przekroczyły wcześniej ustalony limit statystyczny protokołu porównywania Herceptin przez 1 rok przeciwobserwacja. Po okresie obserwacji z medianą 12 miesięcy, współczynnik ryzyka (HR) dla przeżycia wolnego od choroby (DFS) wyniósł 0,54 (95% CI 0,44-0,67), co przekłada się na bezwzględną korzyść pod względem 2-letniego okresu bez choroby wskaźnik przeżycia 7,6 punktów procentowych (85,8% przeciw 78,2%) na korzyść ramienia Herceptin.
Po medianie obserwacji wynoszącej 8 lat, przeprowadzono analizę końcową, która wykazała, że leczenie produktem Herceptin przez rok wiązało się z 24% redukcją ryzyka w porównaniu z samą obserwacją (HR = 0,76, CI 95% 0,67 - 0,86). Przekłada się to na bezwzględną korzyść w postaci 8-letniego przeżycia bez progresji choroby wynoszącego 6,4 punktów procentowych na korzyść leczenia Herceptin przez rok.
W tej końcowej analizie przedłużenie leczenia produktem Herceptin przez okres dwóch lat nie wykazało żadnych dodatkowych korzyści w porównaniu z leczeniem przez 1 rok [HR DFS w 2-letniej populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ITT) przeciw 1 rok = 0,99 (95% CI: 0,87 - 1,13), wartość p = 0,90 i HR OS = 0,98 (0,83 - 1,15); wartość p = 0,78]. Odsetek bezobjawowej dysfunkcji serca był zwiększony w ramieniu leczenia przez 2 lata (8,1%przeciw 4,6% w ramieniu leczonym przez 1 rok). U większej liczby pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane stopnia 3. lub 4. w ramieniu 2-letniego leczenia (20,4%) niż w ramieniu 1-rocznego leczenia (16,3%).
W badaniach NSABP B-31 i NCCTG N9831 Herceptin podawano w skojarzeniu z paklitakselem, po chemioterapii AC.
Doksorubicynę i cyklofosfamid podawano jednocześnie w następujący sposób:
- doksorubicyna dożylna w dawce 60 mg/m2, podawana co 3 tygodnie przez 4 cykle.
- cyklofosfamid dożylnie, 600 mg/m2 przez 30 minut, podawany co 3 tygodnie przez 4 cykle.
Paklitaksel w skojarzeniu z Herceptinem podawano w następujący sposób:
- paklitaksel dożylnie – 80 mg/m2 w postaci ciągłego wlewu dożylnego, raz w tygodniu przez 12 tygodni,
lub
- paklitaksel dożylnie – 175 mg/m2 w postaci ciągłego wlewu dożylnego, podawany raz na 3 tygodnie przez 4 cykle (dzień 1. każdego cyklu).
Wyniki skuteczności ze zbiorczej analizy NSABP B-31 i NCCTG 9831 w czasie końcowej analizy DFS * podsumowano w poniższej Tabeli 6. Mediana czasu obserwacji wyniosła 1,8 roku u pacjentów w ramieniu AC → P oraz 2,0 lata dla pacjentów w ramieniu AC → PH.
Tabela 6: Podsumowanie wyników skuteczności połączonej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG 9831 w czasie końcowej analizy DFS *
A: doksorubicyna; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab
* Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 1,8 roku u pacjentów w ramieniu AC → P i 2,0 lata u pacjentów w ramieniu AC → PH.
** Wartość p dla OS nie przekroczyła z góry określonej granicy statystycznej dla porównania AC → PH w porównaniu z AC → P.
Odnośnie dopunkt końcowy Pierwotny, DFS, dodanie produktu Herceptin do chemioterapii paklitakselem skutkowało 52% zmniejszeniem ryzyka nawrotu choroby. Współczynnik ryzyka przekłada się na bezwzględną korzyść w postaci 3-letniego przeżycia bez choroby wynoszącą 11,8 punktów procentowych (87,2%). przeciw75,4%) na korzyść ramienia AC → PH (Herceptin).
W czasie aktualizacji zabezpieczeń, po podejmować właściwe kroki mediana 3,5-3,8 lat, analiza DFS potwierdziła zakres korzyści wykazanych w końcowej analizie DFS. Pomimo krzyżowanie do Herceptin w ramieniu kontrolnym, dodanie Herceptin do chemioterapii paklitakselem skutkowało 52% zmniejszeniem ryzyka nawrotu choroby. Dodanie produktu Herceptin do chemioterapii paklitakselem spowodowało również 37% zmniejszenie ryzyka zgonu.
Ostateczną, wstępnie zaplanowaną analizę OS, która wyłoniła się z połączonej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG 9831, przeprowadzono w czasie, gdy wystąpiło 707 zgonów (mediana czasu obserwacji 8,3 roku w grupie AC → PH). W porównaniu z tym, co zaobserwowano w przypadku leczenia AC → P, leczenie AC → PH spowodowało statystycznie istotną poprawę w OS (stratyfikowany HR = 0,64; 95% CI [0,55 - 0,74]; wartość p log-rank
Ostateczne wyniki OS wynikające z połączonej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG 9831 podsumowano w Tabeli 7 poniżej.
Tabela 7: Końcowa analiza całkowitego przeżycia wynikająca z połączonej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG 9831
A: doksorubicyna; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab
Analizę DFS przeprowadzono również w końcowej analizie OS, która wyłoniła się z połączonej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831. Zaktualizowane wyniki analizy DFS (stratyfikowany HR = 0,61; 95% CI [0,54 - 0,69]) wykazały podobną korzyść w zakresie DFS do obserwowanej w pierwotnej ostatecznej analizie DFS, pomimo przestawienia 24,8% pacjentów w ramieniu AC → P na leczenie produktem Herceptin . Przeżycie wolne od choroby oszacowano na 77,2% (95% CI: 75,4% - 79,1%) w ramieniu AC → PH na 8 lat, przy bezwzględnej korzyści 11,8% w porównaniu z ramieniem AC → P.
W badaniu BCIRG 006 Herceptin podawano w skojarzeniu z docetakselem, po chemioterapii AC (AC → DH) lub w skojarzeniu z docetakselem i karboplatyną (DCarbH).
Docetaksel podawano w następujący sposób:
- docetaksel dożylnie – 100 mg/m2 we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę, podawany co 3 tygodnie przez 4 cykle (dzień 2. pierwszego cyklu docetakselu, następnie dzień 1. każdego kolejnego cyklu)
lub
- docetaksel dożylnie – 75 mg/m2 we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę, podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli (dzień 2. pierwszego cyklu, następnie dzień 1. każdego kolejnego cyklu)
śledzony przez:
- karboplatyna - docelowe AUC = 6 mg/ml/min podawane we wlewie dożylnym trwającym 30-60 minut, powtarzane co 3 tygodnie przez łącznie sześć cykli.
Herceptin podawano raz w tygodniu w skojarzeniu z chemioterapią, a następnie co 3 tygodnie, łącznie przez 52 tygodnie.
Wyniki skuteczności z BCIRG 006 podsumowano w Tabelach 8 i 9. Mediana czasu obserwacji wyniosła 2,9 roku w ramieniu AC → D i 3,0 lata w każdym z ramion AC → DH i DCarbH.
Tabela 8: Podsumowanie analiz skuteczności z badania BCIRG 006 AC → D przeciw Klimatyzacja → DH
AC → D = doksorubicyna w połączeniu z cyklofosfamidem, a następnie docetakselem; AC → DH = doksorubicyna w połączeniu z cyklofosfamidem, następnie docetaksel w połączeniu z trastuzumabem; CI = przedział ufności.
Tabela 9: Podsumowanie analiz skuteczności badania BCIRG 006 AC → D przeciw DCarbH
AC → D = doksorubicyna w połączeniu z cyklofosfamidem, a następnie docetakselem; DCarbH = docetaksel,
karboplatyna i trastuzumab; CI = przedział ufności
W badaniu BCIRG 006, w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, DFS, współczynnik ryzyka przekłada się na bezwzględną korzyść pod względem 3-letniego przeżycia bez choroby wynoszącą 5,8 punktów procentowych (86,7%). przeciw 80,9%) na korzyść ramienia AC → DH (Herceptin) i 4,6 punktu procentowego (85,5% przeciw 80,9%) na korzyść ramienia DCarbH (Herceptin) nad AC → D.
W badaniu BCIRG 006 213/1075 pacjentów w ramieniu DCarbH (TCH), 221/1074 pacjentów w ramieniu AC → DH (AC → TH) i 217/1073 w ramieniu AC → D (AC → T) miało sprawność Karnofsky'ego status ≤90 (80 lub 90). W tej podgrupie pacjentów nie zaobserwowano korzyści w zakresie przeżycia wolnego od choroby (DFS) (współczynnik ryzyka = 1,16; 95% CI [0,73; 1,83] dla ramienia DCarbH (TCH) przeciw KZ → D (KZ → T); współczynnik ryzyka 0,97; 95% CI [0,60; 1.55] dla ramienia AC → DH (AC → TH) przeciw AC → D).
Ponadto przeprowadzono analizę post-hoc eksploracja danych pochodzących ze wspólnej analizy (JA) badań NSABP B-31/NCCTG N9831 i badania klinicznego BCIRG006, łączącej zdarzenia DFS i objawowe zdarzenia sercowe, jak podsumowano w Tabeli 10.
Tabela 10: Analiza post-hoc eksploracja wyników pochodzących ze wspólnej analizy (JA) badań NSABP B-31/NCCTG N9831 oraz badania klinicznego BCIRG006, łączącej zdarzenia DFS i objawowe zdarzenia sercowe
A: doksurobicyna; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; D: docetaksel; węglowodan: karboplatyna; H: trastuzumab
CI = przedział ufności
* W momencie końcowej analizy DFS. Mediana czasu obserwacji wyniosła 1,8 roku w ramieniu AC → P i 2,0 lata w ramieniu AC → PH.
Rak piersi we wczesnym stadium (ustawienie neoadiuwantowo-adiuwantowe)
Preparat dożylny
Do chwili obecnej nie są dostępne żadne wyniki porównujące skuteczność Herceptin podawanego z chemioterapią w leczeniu adiuwantowym w porównaniu z leczeniem neoadiuwantowym/adjuwantowym.
W układzie neoadiuwantowo-adiuwantowym, badanie MO16432, wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne, zostało zaprojektowane w celu oceny skuteczności klinicznej jednoczesnego podawania produktu Herceptin z chemioterapią neoadiuwantową zawierającą zarówno antracyklinę, jak i taksan, a następnie adiuwantowy produkt Herceptin, do łącznej 1 rok leczenia. Do badania włączono pacjentów z nowo rozpoznanym miejscowo zaawansowanym (stadium III) lub zapalnym EBC. Pacjenci z guzami HER2+ zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej chemioterapię neoadiuwantową jednocześnie z neoadiuwantowo-adiuwantową Herceptin lub samą chemioterapię neoadiuwantową.
W badaniu MO16432 Herceptin (dawka nasycająca 8 mg/kg, a następnie 6 mg/kg dawka podtrzymująca co 3 tygodnie) podawano jednocześnie z 10 kursami chemioterapii neoadiuwantowej w następujący sposób:
- Doksorubicyna 60 mg/m2 i paklitaksel 150 mg/m2, podawane co 3 tygodnie przez 3 cykle,
śledzony przez
- Paklitaksel 175 mg/m2 podawany co 3 tygodnie przez 4 cykle,
śledzony przez
- CMF w 1 i 8 dniu co 4 tygodnie przez 3 cykle,
następnie po operacji przez
- dodatkowe kursy adiuwantowego Herceptin (po zakończeniu 1 roku terapii).
Wyniki skuteczności z badania MO16432 podsumowano w Tabeli 11. Mediana czasu obserwacji w ramieniu Herceptin wyniosła 3,8 roku.
Tabela 11: Wyniki skuteczności z badania MO16432
* zdefiniowany jako brak inwazyjnego raka piersi i węzłów chłonnych pachowych
Bezwzględna korzyść w wysokości 13 punktów procentowych na korzyść ramienia Herceptin pod względem 3-letniego przeżycia bez zdarzeń (65% przeciw 52%).
Preparat podskórny
Badanie BO22227 przeprowadzono w celu wykazania równoważności produktu Herceptin w postaci podskórnej względem postaci Herceptin w postaci dożylnej w oparciu o równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe farmakokinetyki i skuteczności. Łącznie 595 pacjentów z operacyjnym lub miejscowo zaawansowanym HER2-dodatnim rakiem piersi (LABC), w tym zapalnym rakiem piersi, otrzymało osiem kursów produktu Herceptin w postaci dożylnej lub Herceptin w postaci podskórnej jednocześnie z chemioterapią (4 kursy docetakselu w dawce 75 mg/m2 we wlewie dożylnym , a następnie 4 cykle FEC ([5-fluorouracyl, 500 mg/m2 epirubicyna, 75 mg/m2 cyklofosfamid, 500 mg/m2 na każdy bolus lub wlew dożylny]), następnie zabieg chirurgiczny i kontynuacja leczenia preparatem Herceptin w postaci dożylnej lub Herceptin preparat podskórny zgodnie z pierwotną randomizacją przez dodatkowe 10 cykli, łącznie przez rok leczenia.
Analiza równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności, pCR, zdefiniowanego jako brak inwazyjnych komórek raka w piersi, wykazała częstość występowania 40,7% (95% CI: 34,7-46,9) w ramieniu leczonym z Herceptin w postaci dożylnej i 45,4% ( 95% CI: 39,2-51,7%) w ramieniu produktu Herceptin do podawania podskórnego: różnica 4,7 punktów procentowych na korzyść ramienia produktu Herceptin do podawania podskórnego. Dolna granica jednostronnego 97,5% przedziału ufności dla różnicy w odsetkach pCR wynosiła -4,0, co wskazuje na równoważność preparatu Herceptin do podawania podskórnego w porównaniu z preparatem Herceptin w postaci dożylnej. Równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy farmakokinetyki, patrz punkt 5.2. Porównawczy profil bezpieczeństwa, patrz punkt 4.8.
Populacja pediatryczna
Europejska Agencja Leków zniosła obowiązek przedstawiania wyników badań produktu Herceptin we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w raku piersi (informacje dotyczące stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2).
05.2 „Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu III fazy BO22227 porównano farmakokinetykę trastuzumabu w dawce 600 mg podawanej podskórnie co trzy tygodnie z drogą dożylną (dawka nasycająca 8 mg/kg, dawka podtrzymująca 6 mg/kg co trzy tygodnie). Wyniki farmakokinetyczne równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego, Ctrough, cykl 8 przed podaniem dawki (Ctrough), wykazały równoważność podskórnego podawania produktu Herceptin w porównaniu z dożylnym produktem Herceptin dostosowanym do masy ciała.
Średnie Ctrough podczas fazy leczenia neoadiuwantowego w punkcie przed podaniem dawki w 8. cyklu było wyższe w ramieniu Herceptin podskórnie (78,7 μg/ml) w porównaniu z ramieniem Herceptin dożylnie (57,8 μg/ml). Podczas fazy leczenia adiuwantowego, w punkcie wykrywania przed dawką w cyklu 13., obserwowane średnie wartości C
Mediana wartości Tmax po podaniu podskórnym wynosiła około 3 dni z dużą zmiennością międzyosobniczą (zakres: 1-14 dni). Zgodnie z oczekiwaniami, średnia wartość Cmax była niższa w przypadku postaci podskórnej Herceptin (149 µg/ml) w porównaniu z ramieniem dożylnym (wartość pod koniec wlewu: 221 µg/ml).
Średnia wartość AUC0-21 dni po 7 cyklu dawkowania była o około 10% wyższa w przypadku produktu Herceptin w postaci podskórnej w porównaniu do postaci produktu Herceptin w postaci dożylnej, ze średnimi wartościami AUC wynoszącymi odpowiednio 2268 µg/ml/dobę i 2056 µg/ml/dobę. AUC0-21 dni po podaniu w cyklu 12 było o około 20% większe w przypadku postaci podskórnej Herceptin niż w przypadku produktu Herceptin dożylnie, przy średnich wartościach AUC wynoszących odpowiednio 2610 μg/ml/dobę i 2179 μg/ml/dobę. Ze względu na istotny wpływ masy ciała na klirens trastuzumabu oraz zastosowanie stałej dawki do podania podskórnego różnica w ekspozycji między podaniem podskórnym a dożylnym była zależna od masy ciała: u pacjentów o masie ciała 90 kg AUC było 20% mniej po leczeniu podskórnym w porównaniu z leczeniem dożylnym.
W celu opisania stężeń farmakokinetycznych obserwowanych po podaniu produktu Herceptin E.V. i Herceptin S.C. u pacjentów z EBC przygotowano populacyjny model farmakokinetyczny z równoległą liniową i nieliniową eliminacją z kompartmentu centralnego przy użyciu zestawu danych farmakokinetycznych Herceptin E.V. i Herceptin S.C. z badania III fazy BO22227. Biodostępność trastuzumabu podawanego w postaci podskórnej oszacowano na 77,1%, a stałą szybkości wchłaniania pierwszego rzędu oszacowano na 0,4 dnia-1. Klirens liniowy wynosił 0,111 l/dobę, a objętość kompartmentu centralnego (Vc) 2,91 l. Wartości parametru Michaelisa-Mentena wyniosły odpowiednio 11,9 mg/dzień i 33,9 mcg/ml dla Vmax i Km. Masa ciała i aminotransferaza alaninowa w surowicy (SGPT/ALT) wykazały statystycznie istotny wpływ na farmakokinetykę; niemniej jednak symulacje wykazały, że nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z EBC. Przewidywane populacyjne wartości parametrów ekspozycji farmakokinetycznej (mediana 5 - 95. percentyl) dla S.C. Herceptin u pacjentów z EBC przedstawiono w Tabeli 12 poniżej.
Tabela 12 Farmakokinetyczne wartości ekspozycji przewidywane dla populacji (mediana 5 - 95 percentyl) dla schematu podawania co 3 tygodnie 600 mg Herceptin S.C. u pacjentów z dolną wartością EBC wynosiły odpowiednio 90,4 mcg/ml i 62,1 mcg/ml. Na podstawie danych obserwowanych w badaniu BO22227 stan stacjonarny po podaniu postaci dożylnej osiągnięto w cyklu 8. W przypadku postaci podskórnej produktu Herceptin stężenia były w przybliżeniu w stanie stacjonarnym po cyklu 7 (przed podaniem cyklu 8) z niewielkim wzrostem stężenia (
Formułowanie SC przez urządzenie do podawania
Badanie fazy I (BO25532) wykazało, że Herceptin 600 mg roztwór do wstrzykiwań przez urządzenie do podawania jest porównywalny (przy zastosowaniu standardowego przedziału ufności biorównoważności 0,8-1,25) z Herceptin 600 mg roztworem do wstrzykiwań podawanym za pomocą strzykawki. 114 zdrowych ochotników płci męskiej leczono pojedynczą stałą dawką 600 mg (n = 58 urządzenie do podawania, n = 56 strzykawka). Stosunek średnich geometrycznych i 90% CI dla pierwszorzędowych farmakokinetycznych punktów końcowych wynosił odpowiednio 1,01 [90% CI: 0,959-1,07] i 1,02 [90% CI: 0,956-1, 10] dla AUC0-21 dni i Cmax.
Wypłukiwanie trastuzumabu
Okres wypłukiwania trastuzumabu oceniano po podaniu podskórnym przy użyciu populacyjnego modelu farmakokinetycznego. Wyniki tych symulacji wskazują, że co najmniej 95% pacjentów osiągnie stężenia
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie było dowodów na ostrą lub związaną z wielokrotną dawką toksyczność w badaniach trwających do 6 miesięcy, ani toksycznego wpływu na reprodukcję w badaniach teratogenności, płodności samic lub toksyczności w ostatniej ciąży/okresie przejściowym. Herceptin nie jest genotoksyczny. Badanie trehalozy, jednej z głównych substancji pomocniczych preparatu, nie wykazało żadnej toksyczności.
Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu określenia potencjału rakotwórczego produktu Herceptin lub jego wpływu na płodność samców.
Przeprowadzono badanie pojedynczej dawki u królików oraz 13-tygodniowe badanie toksyczności po podaniu wielokrotnym u małp cynomolgus. Badanie na królikach przeprowadzono specjalnie w celu zbadania aspektów tolerancji miejscowej. 13-tygodniowe badanie przeprowadzono w celu potwierdzenia, że zmiana drogi podania i zastosowanie nowej substancji pomocniczej, rekombinowanej hialuronidazy ludzkiej (rHuPH20) nie mają wpływu na charakterystykę bezpieczeństwa produktu Herceptin. Preparat Herceptin do podawania podskórnego był dobrze tolerowany zarówno miejscowo, jak i ogólnoustrojowo.
Hialuronidaza znajduje się w większości tkanek ludzkiego ciała. Dane niekliniczne dotyczące rekombinowanej hialuronidazy ludzkiej, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, które obejmowały punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa farmakologicznego, nie ujawniają szczególnego ryzyka dla ludzi. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone z rHuPH20 ujawniły embrio-fetotoksyczność u myszy przy wysokich ekspozycjach ogólnoustrojowych, ale nie wykazały potencjału teratogennego.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Rekombinowana hialuronidaza ludzka (rHuPH20)
L-histydyna
Monohydrat chlorowodorku L-histydyny
α, α- dihydrat trehalozy
L-metionina
Polisorbat 20
Woda do wstrzykiwań
06.2 Niezgodność "
Herceptin w postaci podskórnej przez urządzenie do podawania jest gotowy do użycia.
06.3 Okres ważności”
18 miesięcy
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Urządzenie do podawania przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).
Nie zamrażać.
Przechowuj urządzenie do podawania w oryginalnym opakowaniu, aby chronić je przed światłem.
Po wyjęciu z lodówki urządzenie do podawania należy zużyć w ciągu 6 godzin i przechowywać w temperaturze nieprzekraczającej 30°C.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Urządzenie do podawania zawierające 5 ml roztworu (600 mg trastuzumabu).
Każde opakowanie zawiera urządzenie do podawania z 5 ml roztworu do wstrzykiwań we wkładzie (szkło silikonowe typu I) wyposażonym w tłok i korek (oba z gumy butylowej pokrytej fluorożywicą) i zamkniętym wieczkiem (aluminium).
Uszczelniony wkład jest wkładany do (plastikowej) obudowy urządzenia do podawania, która zawiera również wewnętrzną (plastikową) obudowę z igłą iniekcyjną i igłą wkładu (obie ze stali nierdzewnej) połączonymi ze sobą małą rurką (poliuretan i polietylen o niskiej gęstości). ).
Urządzenie do podawania jest również wyposażone w zasilacz (plastik), czujnik ciała (plastik) oraz część do przyklejenia do ciała (wspornik polietylenowy z klejem akrylowym).
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Herceptin należy obejrzeć przed podaniem, aby upewnić się, że nie ma cząstek ani przebarwień. Dopuszczalna jest obecność pęcherzyków powietrza. Produkt nie może być używany, jeśli został upuszczony lub jest w widoczny sposób uszkodzony. System podawania nie może mieć kontaktu z wodą.
Urządzenie administracyjne jest przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku.
Po wyjęciu z lodówki, aby produkt leczniczy osiągnął temperaturę pokojową, urządzenie do podawania należy przechowywać przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej nieprzekraczającej 30°C. System podawania nie powinien być narażony na bezpośrednie działanie promieni słonecznych lub w inny sposób ogrzewany (np. na działanie źródła ciepła), ponieważ produkt leczniczy może ulec degradacji.
Urządzenie do podawania nie powinno być używane w pobliżu silnych źródeł promieniowania elektromagnetycznego, takich jak urządzenia radiograficzne i rezonansu magnetycznego znajdujące się w placówkach służby zdrowia.
Urządzenie do podawania i baterię należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami. Jeżeli po wstrzyknięciu igła nadal wystaje z urządzenia do podawania, produkt należy umieścić w pudełku, które należy zamknąć i zakleić taśmą klejącą, aby uniknąć zranienia przez igłę. Urządzenie do podawania znajdujące się w zamkniętym pudełku i zużytą baterię należy następnie zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Roche Rejestracja ograniczona
6 Droga Sokoła
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Wielka Brytania
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
UE / 1/00/145/003
034949038
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszego zezwolenia: 28 sierpnia 2000 r.
Data ostatniego przedłużenia: 28 sierpnia 2010 r.
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
Kwiecień 2015