Składniki aktywne: Docetaksel
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji
Ulotki do opakowań Taxotere są dostępne dla opakowań:- TAXOTERE 20 mg/0,5 ml koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji
- TAXOTERE 80 mg/2 ml koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji
- TAXOTERE 20 mg/1 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
- TAXOTERE 80 mg/4 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
- TAXOTERE 160 mg/8 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Dlaczego stosuje się Taxotere? Po co to jest?
Nazwa tego leku to TAXOTERE. Nazwa substancji czynnej to docetaksel.
Docetaksel jest substancją pozyskiwaną z iglastych liści cisa i należy do grupy leków przeciwnowotworowych zwanych taksanami.
TAXOTERE został przepisany przez lekarza w leczeniu raka piersi, określonych postaci raka płuca (niedrobnokomórkowy rak płuca), raka prostaty, raka żołądka lub raka głowy i szyi:
- W leczeniu zaawansowanego raka piersi TAXOTERE można podawać sam lub w połączeniu z doksorubicyną, trastuzumabem lub kapecytabiną.
- W leczeniu wczesnego raka piersi z zajęciem węzłów chłonnych lub bez zajęcia TAXOTERE można podawać w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem.
- W leczeniu raka płuc TAXOTERE można podawać sam lub w połączeniu z cisplatyną.
- w leczeniu raka prostaty TAXOTERE podaje się w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem.
- w leczeniu przerzutowego raka żołądka preparat TAXOTERE podaje się w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem.
- w leczeniu raka głowy i szyi TAXOTERE podaje się w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować Taxotere
Nie wolno przyjmować TAXOTERE
- jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie (nadwrażliwość) na docetaksel lub którykolwiek z pozostałych składników leku Taxotere;
- jeśli liczba białych krwinek jest zbyt niska;
- jeśli masz poważne problemy z wątrobą;
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed zastosowaniem leku Taxotere
Przed każdym leczeniem preparatem TAXOTERE konieczne jest wykonanie badań krwi niezbędnych do ustalenia, czy liczba komórek krwi jest wystarczająca i czy wątroba jest wystarczająco aktywna.W przypadku zmian w krwinkach białych może również wystąpić gorączka lub infekcje.
W przypadku problemów ze wzrokiem należy poinformować lekarza, farmaceutę szpitalnego lub pielęgniarkę.W przypadku jakichkolwiek problemów ze wzrokiem, zwłaszcza niewyraźnego widzenia, należy natychmiast zbadać wzrok i wzrok.
Jeśli u pacjenta wystąpią ostre problemy z płucami lub jeśli istniejące objawy nasilą się (gorączka, duszność lub kaszel), należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie szpitalnemu lub pielęgniarce. Lekarz może natychmiast przerwać leczenie.
Pacjent zostanie poproszony o podjęcie profilaktycznego leczenia doustnymi kortykosteroidami, takimi jak deksametazon, na jeden dzień przed podaniem leku TAXOTERE i kontynuowanie go przez jeden lub dwa dni później w celu zmniejszenia niektórych działań niepożądanych, które mogą wystąpić po wlewie leku TAXOTERE, w szczególności uczulenia reakcje i zatrzymanie płynów (obrzęk rąk, stóp, nóg lub przyrost masy ciała).
Podczas leczenia mogą być potrzebne leki w celu utrzymania liczby krwinek.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą modyfikować działanie Taxotere?
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie szpitalnemu, jeśli pacjent przyjmuje lub ostatnio przyjmował jakiekolwiek inne leki, w tym leki wydawane bez recepty. Dzieje się tak, ponieważ TAXOTERE lub inne leki mogą nie działać zgodnie z oczekiwaniami i mogą być bardziej podatne na działania niepożądane.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża, karmienie piersią i płodność
Poproś lekarza o poradę przed zażyciem jakiegokolwiek leku.
TAXOTERE NIE należy podawać kobietom w ciąży, chyba że lekarz wyraźnie zalecił ich stosowanie.
Podczas leczenia tym lekiem nie wolno zajść w ciążę i należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia, ponieważ TAXOTERE może być niebezpieczny dla dziecka. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia, należy natychmiast poinformować o tym lekarza. Nie należy karmić piersią podczas przyjmowania leku TAXOTERE.
Mężczyznom leczonym lekiem TAXOTERE zaleca się, aby nie rozmnażali się w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po leczeniu oraz pytali o przechowywanie nasienia przed leczeniem, ponieważ docetaksel może zaburzać płodność mężczyzn.
Prowadzenie i obsługa maszyn:
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Dawkowanie i sposób użycia Jak stosować Taxotere: Dawkowanie
TAXOTERE zostanie podany przez pracownika służby zdrowia.
Zwykłe dawkowanie:
Dawkowanie będzie zależeć od Twojej wagi i ogólnego stanu zdrowia. Lekarz obliczy powierzchnię ciała pacjenta w metrach kwadratowych (m2) i określi potrzebną dawkę.
Sposób i droga podania:
TAXOTERE będzie podawany we wlewie dożylnym (podanie dożylne). Wlew będzie trwał około 1 godziny i odbędzie się w szpitalu.
Częstotliwość podawania:
Wlew będzie zwykle podawany raz na 3 tygodnie.
Lekarz może zmieniać dawkę i częstość podawania w zależności od wyników badań krwi, ogólnego stanu pacjenta i odpowiedzi na lek TAXOTERE. W szczególności należy poinformować lekarza, jeśli masz biegunkę, ból w ustach, drętwienie, mrowienie, gorączkę i pokaż wyniki badań krwi. Ta informacja pozwoli mu zdecydować, czy konieczne jest zmniejszenie dawki. W przypadku jakichkolwiek dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku, skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą szpitalnym.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Taxotere?
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Twój lekarz omówi to z Tobą i wyjaśni potencjalne ryzyko i korzyści wynikające z leczenia.
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi samego TAXOTERE są: zmniejszenie liczby czerwonych lub białych krwinek, wypadanie włosów, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, biegunka i zmęczenie
Jeśli TAXOTERE jest podawany w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, nasilenie działań niepożądanych może się nasilić.
Następujące reakcje alergiczne mogą wystąpić podczas infuzji w szpitalu (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
- zaczerwienienie, reakcje skórne, swędzenie
- ucisk w klatce piersiowej, trudności w oddychaniu
- gorączka lub dreszcze
- ból pleców
- niskie ciśnienie
Mogą wystąpić poważniejsze reakcje.
Twój stan będzie dokładnie monitorowany przez personel szpitala podczas leczenia. Należy natychmiast poinformować personel szpitala, jeśli zauważysz którykolwiek z tych objawów.
Wymienione poniżej działania niepożądane mogą wystąpić w czasie pomiędzy dwoma wlewami leku TAXOTERE, a ich częstotliwość może się różnić w zależności od przyjmowanych leków skojarzonych:
Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób):
- infekcje, zmniejszona liczba czerwonych krwinek (niedokrwistość) lub białych krwinek (te ostatnie są ważne w zwalczaniu infekcji) i płytek krwi
- gorączka: w takim przypadku należy natychmiast powiadomić lekarza
- reakcje alergiczne opisane powyżej
- utrata apetytu (anoreksja)
- bezsenność
- uczucie drętwienia, mrowienia lub bólu stawów lub mięśni
- bół głowy
- zmienione poczucie smaku
- zapalenie oka lub zwiększone łzawienie oka
- obrzęk spowodowany niedostatecznym drenażem limfatycznym
- trudności w oddychaniu
- utrata śluzu z nosa; zapalenie gardła i nosa; kaszel
- krwotok z nosa
- stan zapalny w jamie ustnej
- rozstrój żołądka, w tym nudności, wymioty i biegunka, zaparcia
- ból brzucha
- niestrawność
- wypadanie włosów (w większości przypadków wzrost włosów wraca do normy)
- zaczerwienienie i obrzęk dłoni lub podeszew stóp, które mogą powodować łuszczenie się skóry (może to również wystąpić na ramionach, twarzy lub ciele)
- zmiana koloru paznokci, które mogą się odklejać
- bóle mięśni; ból pleców lub ból kości
- zmiany lub brak miesiączki
- obrzęk dłoni, stóp, nóg
- zmęczenie lub objawy grypy
- przyrost lub utrata masy ciała
Często (mogą dotyczyć do 1 na 10 osób):
- kandydoza jamy ustnej
- odwodnienie
- zawroty głowy
- ubytek słuchu
- spadek ciśnienia krwi; nieregularne lub szybkie bicie serca
- niewydolność serca
- zapalenie przełyku
- suchość w ustach
- trudności lub ból w przełykaniu
- krwotok
- zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (stąd konieczność regularnych badań krwi)
Niezbyt często (mogą dotyczyć do 1 na 100 osób):
- półomdlały
- reakcje skórne w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie żył (zapalenie żył) lub obrzęk
- zapalenie okrężnicy, jelita cienkiego, perforacja jelit.
- tworzenie się skrzepów krwi
Częstość nieznana:
- śródmiąższowa choroba płuc (zapalenie płuc, które może powodować kaszel i trudności w oddychaniu. Zapalenie płuc może również rozwinąć się podczas jednoczesnego stosowania docetakselu z radioterapią)
- zapalenie płuc (infekcje płuc)
- zwłóknienie płuc (bliznowacenie i zgrubienie w płucach powodujące duszność)
- niewyraźne widzenie z powodu obrzęku siatkówki wewnątrz oka (torbielowaty obrzęk plamki)
- zmniejszenie stężenia sodu we krwi.
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem, farmaceutą szpitalnym lub pielęgniarką.Można również zgłaszać działania niepożądane bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V*. Zgłaszając działania niepożądane, możesz dostarczyć więcej informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku, blistrze i fiolce.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C ani poniżej 2°C.
Lek należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu, aby chronić go przed bezpośrednim światłem
Wstępnie rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast po przygotowaniu, nawet jeśli wykazano stabilność chemiczno-fizyczną tego roztworu przez okres 8 godzin, jeśli był przechowywany w temperaturze od + 2 °C do + 8 °C lub w temperaturze pokojowej (poniżej 25 °C). .
Roztwór należy zużyć w ciągu 4 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C).
Co zawiera fiolka koncentratu TAXOTERE:
Substancją czynną jest docetaksel (w postaci trójwodzianu). Każdy ml roztworu docetakselu zawiera 40 mg docetakselu (bezwodnego). Jedna fiolka zawiera 20 mg/0,5 ml docetakselu. Pozostałe składniki to polisorbat 80 i kwas cytrynowy.
Co zawiera fiolka z rozpuszczalnikiem:
13% (w/w) 95% etanol w wodzie do wstrzykiwań.
Opis wyglądu leku TAXOTERE i co zawiera opakowanie:
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest przezroczystym, lepkim roztworem o barwie żółtej do żółtobrązowej.
Każde opakowanie zawiera
- fiolka jednodawkowa koncentratu i,
- jednodawkowa fiolka z rozpuszczalnikiem
Poniższe informacje są przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego.
PRZEWODNIK PRZYGOTOWANIA DO TAXOTERE 20 mg/0,5 ml KONCENTRAT DO SPORZĄDZANIA ROZTWORU DO INFUZJI I WZGLĘDNY ROZPUSZCZALNIK DO TAXOTERE
Ważne jest, aby przed przygotowaniem wstępnie rozcieńczonego roztworu TAXOTERE i roztworu do infuzji TAXOTERE zapoznać się z całą treścią tego przewodnika.
1. FORMUŁA
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest przezroczystym, lepkim roztworem o barwie żółtej do żółtobrązowej, zawierającym 40 mg/ml docetakselu (bezwodnego) w polisorbacie 80 i kwasie cytrynowym. Rozpuszczalnik TAXOTERE to 13% (w/w) roztwór 95% etanolu w wodzie do wstrzykiwań.
2. PREZENTACJA
TAXOTERE jest dostarczany w fiolkach jednodawkowych.
Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę TAXOTERE (20 mg/0,5 ml) i jedną fiolkę odpowiedniego rozpuszczalnika do TAXOTERE w blistrach.
Fiolki TAXOTERE należy przechowywać w temperaturze od + 2 ° C do + 25 ° C, chroniąc przed światłem.
TAXOTERE nie wolno stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku, blistrze i fiolce.
2.1 TAXOTERE 20 mg/0,5 ml fiolki:
- Fiolka TAXOTERE 20 mg/0,5 ml, ma pojemność 7 ml, wykonana jest z przezroczystego szkła ze zdejmowaną zieloną nakrętką.
- Fiolka TAXOTERE 20 mg/0,5 ml zawiera roztwór docetakselu w polisorbacie 80 o stężeniu 40 mg/ml.
- Każda fiolka leku TAXOTERE 20 mg/0,5 ml zawiera 0,5 ml roztworu docetakselu 40 mg/ml w polisorbacie 80 (objętość napełnienia: 24,4 mg/0,61 ml). Takie przedawkowanie ustalono podczas opracowywania produktu TAXOTERE, aby zrekompensować utratę płynu podczas przygotowywania wstępnie rozcieńczonego roztworu (patrz punkt 4) z powodu pienienia, przylegania do ścianek fiolki i „martwej przestrzeni”.To przedawkowanie zapewnia, że po rozcieńczeniu roztworem całej zawartości fiolki z rozpuszczalnikiem dołączonej do TAXOTERE, minimalna ekstrahowalna objętość wstępnie rozcieńczonego roztworu wynosi 2 ml, zawierającego 10 mg/ml docetakselu, co odpowiada zawartości deklarowanej na etykiecie 20 mg/0,5 ml na fiolkę.
2.2 Rozpuszczalnik do fiolek TAXOTERE 20 mg/0,5 ml:
- Rozpuszczalnik do preparatu TAXOTERE 20 mg/0,5 ml znajduje się w przezroczystej szklanej fiolce o pojemności 7 ml z przezroczystym wieczkiem typu flip-off.
- Rozpuszczalnik do preparatu TAXOTERE 20 mg/0,5 ml składa się z 13% (w/w) roztworu 95% etanolu w wodzie do wstrzykiwań.
- Każda fiolka rozpuszczalnika do TAXOTERE 20 mg/0,5 ml zawiera 1,98 ml roztworu. Objętość tę obliczono na podstawie rzeczywistej objętości fiolek TAXOTERE 20 mg/0,5 ml. Dodanie całej zawartości fiolki z rozpuszczalnikiem do fiolki TAXOTERE 20 mg/0,5 ml zapewnia otrzymanie wstępnie rozcieńczonego roztworu docetakselu o stężeniu 10 mg/ml.
3. ZALECENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEJ OBSŁUGI
TAXOTERE jest lekiem przeciwnowotworowym i, podobnie jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych produktów, należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się i przygotowywania roztworów. Zalecane jest używanie rękawic.
W przypadku kontaktu TAXOTERE w postaci stężonej, wstępnie rozcieńczonej lub roztworu do infuzji ze skórą, należy natychmiast dokładnie umyć skórę mydłem i wodą. Jeśli TAXOTERE w postaci stężonej, wstępnie rozcieńczonej lub w roztworze do infuzji wejdzie w kontakt z błonami śluzowymi, należy natychmiast przemyć je dokładnie wodą.
4. PRZYGOTOWANIE DO PODANIA DOŻYLNEGO
4.1 Przygotowanie wstępnie rozcieńczonego roztworu TAXOTERE (10 mg docetakselu/ml)
4.1.1 Jeśli fiolki są przechowywane w lodówce, należy pozostawić wymaganą liczbę pudełek TAXOTERE w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) na 5 minut.
4.1.2 Za pomocą strzykawki z podziałką z igłą aseptycznie pobrać całą zawartość fiolki z rozpuszczalnikiem do preparatu TAXOTERE, częściowo odwracając fiolkę.
4.1.3 Wstrzyknąć całą zawartość strzykawki do odpowiedniej fiolki TAXOTERE
4.1.4 Wyjąć strzykawkę i igłę i mieszać roztwór ręcznie przez kilkukrotne odwracanie przez 45 s. Nie wstrząsać.
4.1.5 Odstawić fiolkę ze wstępnie rozcieńczonym roztworem na 5 minut w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C), a następnie sprawdzić, czy roztwór jest przejrzysty i jednorodny (pienienie jest normalne nawet po 5 minutach ze względu na zawartość polisorbatu 80 w tekście) .
Wstępnie rozcieńczony roztwór zawiera 10 mg/ml docetakselu i należy go zużyć natychmiast po przygotowaniu, nawet jeśli wykazano stabilność chemiczno-fizyczną tego roztworu przez okres 8 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze od +2°C do +8°C lub w temperaturze otoczenia. temperatura (poniżej 25 C).
4.2 Przygotowanie roztworu do infuzji
4.2.1 Do uzyskania wymaganej dawki dla pacjenta może być konieczne użycie kilku fiolek wstępnie rozcieńczonego roztworu. W oparciu o wymaganą dla pacjenta dawkę w mg, aseptycznie pobrać odpowiednią objętość wstępnie rozcieńczonego roztworu zawierającego 10 mg/ml docetakselu z odpowiedniej liczby fiolek za pomocą strzykawki z podziałką z igłą. Na przykład dla dawki 140 mg docetakselu należy pobrać 14 ml wstępnie rozcieńczonego roztworu docetakselu.
4.2.2 Wstrzyknąć wymaganą objętość wstępnie rozcieńczonego roztworu do 250 ml worka lub butelki zawierającej 5% roztwór glukozy lub 9 mg/ml roztworu chlorku sodu (0,9%) do infuzji. Jeżeli wymagana jest dawka docetakselu większa niż 200 mg, należy użyć większej objętości roztworu do infuzji, aby stężenie docetakselu nie przekroczyło 0,74 mg/ml.
4.2.3 Ręcznie wymieszać worek lub butelkę ruchem obrotowym.
4.2.4 Roztwór do infuzji TAXOTERE należy zużyć w ciągu 4 godzin i podawać jako 1-godzinną infuzję, aseptycznie, w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) iw normalnych warunkach oświetleniowych. Dokument udostępniony przez AIFA w dniu 27.05.2015 r. 243
4.2.5 Podobnie jak w przypadku wszystkich produktów do stosowania pozajelitowego, wstępnie rozcieńczony roztwór i roztwór do infuzji preparatu TAXOTERE należy przed użyciem obejrzeć, a roztwory zawierające osady należy wyrzucić.
5. METODA ELIMINACJI
Wszystkie wyroby używane do rozcieńczania lub podawania TAXOTERE powinny być traktowane zgodnie ze standardowymi procedurami. Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
TAXOTERE 20 MG / 0,5 ML
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda fiolka jednodawkowa TAXOTERE 20 mg/0,5 ml koncentrat zawiera docetaksel w postaci trójwodzianu, co odpowiada 20 mg docetakselu (bezwodnego). Lepki roztwór zawiera 40 mg/ml docetakselu (bezwodny).
Substancja pomocnicza: Każda pojedyncza fiolka z rozpuszczalnikiem zawiera 13% (w/w) 95% etanolu w wodzie do wstrzykiwań.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji.
Koncentrat jest przejrzystym, lepkim roztworem o barwie od żółtej do żółtobrązowej.
Rozpuszczalnik jest bezbarwnym roztworem.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Rak piersi:
TAXOTERE w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem jest wskazany w leczeniu uzupełniającym pacjentów z:
- operacyjny rak piersi z przerzutami do węzłów chłonnych;
- operacyjny rak piersi bez węzłów chłonnych.
U pacjentek z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych leczenie uzupełniające należy ograniczyć do pacjentek kwalifikujących się do chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami leczenia pierwotnego raka piersi we wczesnym stadium. (patrz punkt 5.1).
TAXOTERE w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia cytotoksycznego z powodu tej choroby.
TAXOTERE w monoterapii jest wskazany do leczenia pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego. Wcześniejsza chemioterapia musiała zawierać antracyklinę lub środek alkilujący.
TAXOTERE w skojarzeniu z trastuzumabem jest wskazany w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem piersi z nadekspresją HER2, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii z powodu choroby przerzutowej.
TAXOTERE w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany do leczenia pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi po niepowodzeniu chemioterapii cytotoksycznej.
Wcześniejsza chemioterapia musiała zawierać antracyklinę. Niedrobnokomórkowy rak płuca TAXOTERE jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami po niepowodzeniu wcześniejszej chemioterapii.
TAXOTERE w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w związku z tym schorzeniem.
Rak prostaty:
TAXOTERE w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem jest wskazany w leczeniu pacjentów z hormonoopornym rakiem prostaty z przerzutami.
gruczolakorak żołądka:
TAXOTERE w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia pacjentów z gruczolakorakiem żołądka z przerzutami, w tym gruczolakorakiem połączenia żołądkowo-przełykowego, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii z powodu choroby przerzutowej.
Rak głowy i szyi:
TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Stosowanie docetakselu powinno być ograniczone do oddziałów wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych, a jego podawanie powinno odbywać się pod nadzorem lekarza specjalizującego się w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6).
Zalecana dawka:
W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, gruczolakoraka żołądka oraz raka głowy i szyi, premedykacja doustnym kortykosteroidem, takim jak deksametazon 16 mg/dobę (np. 8 mg dwa razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając 1 dzień przed podaniem docetakselu (patrz punkt 4.4) Profilaktykę G-CSF można stosować w celu zmniejszenia ryzyka toksyczności hematologicznej.
W przypadku raka gruczołu krokowego, przy jednoczesnym stosowaniu prednizonu lub prednizolonu, zalecaną premedykacją jest doustna dawka deksametazonu w dawce 8 mg na 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4).
Docetaksel podaje się w jednogodzinnym wlewie co trzy tygodnie.
Rak piersi:
W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami do węzłów chłonnych i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 po 1 godzinie po podaniu doksorubicyny 50 mg/m2 i cyklofosfamidu 500 mg/m2 co 3 tygodnie przez 6 cykli (schemat TAC ) (patrz również Dostosowanie dawki podczas leczenia).
W leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi zalecana dawka monoterapii docetakselem wynosi 100 mg/m2. W leczeniu pierwszego rzutu docetaksel 75 mg/m2 podaje się w połączeniu z doksorubicyną (50 mg/m2).
W połączeniu z trastuzumabem zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m2 co 3 tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W głównym badaniu początkowy wlew docetakselu rozpoczynano dzień po pierwszym podaniu trastuzumabu, a kolejne dawki docetakselu podawano bezpośrednio po wlewie trastuzumabu, jeśli poprzednia dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu podano w charakterystyce produktu leczniczego trastuzumabu.
W skojarzeniu z kapecytabiną zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 co 3 tygodnie, w skojarzeniu z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m2 dwa razy dziennie (w ciągu 30 minut po posiłku) przez 2 tygodnie, a następnie z przerwą 1 tydzień . W celu obliczenia dawki kapecytabiny w zależności od powierzchni ciała, patrz charakterystyka produktu leczniczego kapecytabiny.
Niedrobnokomórkowego raka płuca:
U pacjentów, którzy nigdy nie otrzymywali chemioterapii z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca, zalecaną dawką jest docetaksel 75 mg/m2, a następnie cisplatyna 75 mg/m2 przez 30-60 minut. W leczeniu po niepowodzeniu poprzedniej chemioterapii zawierającej platynę zalecana dawka wynosi 75 mg/m2 w monoterapii.
Rak prostaty:
Zalecana dawka docetakselu to 75 mg/m2. Prednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę podaje się przez cały okres leczenia (patrz punkt 5.1).
gruczolakorak żołądka:
Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 w postaci 1-godzinnego wlewu, a następnie 75 mg/m2 cisplatyny w postaci 1- 3 godzinnego wlewu (obie tylko w 1. dniu), a następnie 5-fluorouracylu w dawce 750 mg/m2 na dobę. podawać w postaci ciągłego 24-godzinnego wlewu przez 5 dni, zaczynając od zakończenia wlewu cisplatyny Leczenie powtarza się co trzy tygodnie Pacjenci powinni otrzymać premedykację lekami przeciwwymiotnymi i odpowiednie nawodnienie przed podaniem cisplatyny.
Profilaktykę G-CSF należy stosować w celu zmniejszenia ryzyka toksyczności hematologicznej (patrz także Dostosowanie dawki podczas leczenia).
Rak głowy i szyi:
Pacjenci powinni otrzymywać leki przeciwwymiotne w premedykacji oraz odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny) Profilaktykę G-CSF można prowadzić w taki sposób, aby zmniejszyć ryzyko toksyczności hematologicznej Wszyscy pacjenci leczeni docetakselem w badaniach TAX 323 i TAX 324 otrzymywała profilaktykę antybiotykową.
Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323):
W leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym nieoperacyjnym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (SCCHN) zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 we wlewie trwającym 1 godzinę, a następnie 75 mg/m2 pc. cisplatyny przez ponad 1 godzinę w dzień 1, a następnie 5-fluorouracyl 750 mg/m2 na dobę podawany w postaci ciągłego 24-godzinnego wlewu przez 5 dni. Ten schemat dawkowania jest podawany co 3 tygodnie przez 4 cykle. Po chemioterapii pacjenci muszą otrzymać radioterapię.
Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324):
W leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (SCCHN) (technicznie nieoperacyjnym, z małym prawdopodobieństwem sukcesu chirurgicznego oraz z myślą o zachowaniu narządu) zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 w postaci 1-godzinnego wlewu w dniu 1., a następnie cisplatyny 100 mg/m2 podawanej jako wlew trwający od 30 minut do trzech godzin, a następnie 5-fluorouracylu 1000 mg/m2 na dobę, podawanego w ciągłym wlewie trwającym 1-4 dni. Ten schemat dawkowania podaje się co trzy tygodnie przez trzy cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymać chemioradioterapię.
Modyfikacje dawki 5-fluorouracylu i cisplatyny znajdują się w specjalnej Charakterystyce Produktu Leczniczego. Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia:
Ogólny
Docetaksel należy podawać, gdy liczba neutrofili wynosi 3 1500 komórek/mm3.
U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka neutropeniczna, ciężka neuropatia obwodowa z neutrofilami, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m2 do 75 mg/m2 i/lub z 75 do 60 mg/m2. Jeśli przy dawce 60 mg/m2 pacjent nadal odczuwa te reakcje, leczenie należy przerwać.
Terapia uzupełniająca raka piersi:
Należy rozważyć pierwotną profilaktykę G-CSF u pacjentów otrzymujących leczenie uzupełniające docetakselem, doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC) z powodu raka piersi. U pacjentów z gorączką neutropeniczną i (lub) zakażeniem neutropenicznym dawkę docetakselu należy zmniejszyć do 60 mg/m2 we wszystkich kolejnych kursach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów z zapaleniem jamy ustnej stopnia 3. lub 4. dawkę należy zmniejszyć do 60 mg/m2
W połączeniu z cisplatyną:
Dla pacjentów początkowo leczonych docetakselem 75 mg/m2 w skojarzeniu z cisplatyną, u których nadir liczby płytek krwi w poprzednim cyklu leczenia był
W połączeniu z kapecytabiną:
W celu dostosowania dawki kapecytabiny należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla kapecytabiny.
U pacjentów, u których po raz pierwszy wystąpi toksyczność stopnia 2., która utrzymuje się w momencie kolejnego podania docetakselu/kapecytabiny, leczenie należy odroczyć do czasu ustąpienia do stopnia 0-1, a następnie wznowić stosując 100% dawki początkowej.
U pacjentów, u których wystąpi drugie wystąpienie toksyczności stopnia 2 lub pierwsze wystąpienie toksyczności stopnia 3 w dowolnym momencie w trakcie leczenia, leczenie należy odroczyć do czasu ustąpienia do stopnia 0-1, a następnie wznowić dawką docetakselu w dawce 55 mg/m2 pc. .
W przypadku jakiegokolwiek późniejszego wystąpienia działań toksycznych lub działań toksycznych stopnia 4. należy przerwać leczenie docetakselem.
Modyfikacje dawki trastuzumabu opisano w Charakterystyce Produktu Leczniczego trastuzumabu.
W połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem:
Jeśli mimo stosowania G-CSF wystąpi epizod gorączki neutropenicznej, przedłużającej się neutropenii lub neutropenii infekcyjnej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć z 75 do 60 mg/m2. do 45 mg/m2 W przypadku małopłytkowości stopnia 4. dawkę docetakselu należy zmniejszyć z 75 do 60 mg/m2 Pacjenci nie powinni być ponownie leczeni kolejnymi cyklami docetakselu do czasu powrotu neutrofili do poziomu > 1500 komórek/mm3 i powrotu płytek krwi do poziomu > 100 000 komórek/mm3 Przerwać leczenie, jeśli toksyczność utrzymuje się (patrz punkt 4.4) Zalecane modyfikacje dawki z powodu toksyczności u pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU):
Modyfikacje dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu znajdują się w specjalnej Charakterystyce Produktu Leczniczego.
W głównym badaniu SCCHN u pacjentów, u których wystąpiła neutropenia powikłana (w tym neutropenia przedłużająca się, gorączka neutropeniczna lub zakażenie), sugerowano stosowanie GCSF w celu zapewnienia pokrycia profilaktycznego (np. w dniach 6-15) we wszystkich kolejnych cyklach.
Populacje specjalne:
Pacjenci z niewydolnością wątroby:
Na podstawie danych farmakokinetycznych dotyczących docetakselu w dawce 100 mg/m2 podawanego w pojedynczym leczeniu, u pacjentów z podwyższoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i/lub AspAT) ponad 1,5-krotną górną granicę normy i fosfatazą zasadową ponad 2,5-krotną górną granicę normy zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku pacjentów, u których stężenie bilirubiny w surowicy przekracza górną granicę normy i/lub ALT i AST >3,5-krotność górnej granicy normy związanej z fosfatazą alkaliczną większą niż 6-krotność górnej granicy normy, nie można zalecić zmniejszenia dawki, a docetaksel nie należy podawać, z wyjątkiem przypadków, w których jest to ściśle wskazane.
W skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem żołądka, z głównego badania klinicznego wykluczono pacjentów z AlAT i (lub) AspAT >1,5-krotności górnej granicy normy związanej z wartością fosfatazy alkalicznej >2,5-krotności górnej granicy. normy i przy wartości bilirubiny >1 razy większej od górnej granicy normy; u tych pacjentów nie można zalecić zmniejszenia dawki i nie należy stosować docetakselu, chyba że jest to bezwzględnie wskazane. Brak danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczonych docetakselem w skojarzeniu z innymi wskazaniami.
Populacja pediatryczna:
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności preparatu TAXOTERE w raku nosogardzieli u dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 18 lat.
Brak danych dotyczących stosowania preparatu TAXOTERE u dzieci i młodzieży we wskazaniach raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuca, raka prostaty, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, z wyjątkiem mniej zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III.
Starsi mieszkańcy.
Na podstawie farmakokinetyki populacyjnej nie ma specjalnych instrukcji dotyczących stosowania u osób starszych.
W skojarzeniu z kapecytabiną u pacjentów w wieku 60 lat i starszych zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 75% (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla kapecytabiny).
04.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Docetakselu nie należy stosować u pacjentów z początkową liczbą neutrofili
Docetakselu nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na brak dostępnych danych (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Przeciwwskazania do innych leków obowiązują również w połączeniu z docetakselem.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
O ile nie ma przeciwwskazań, premedykacja doustnymi kortykosteroidami, takimi jak deksametazon 16 mg na dobę (np. 8 mg BID) przez 3 dni, począwszy od dnia przed podaniem docetakselu, przez 3 dni, począwszy od dnia przed podaniem docetakselu, w przypadku raka piersi i niedrobnokomórkowego raka płuca, może zmniejszyć „częstość i nasilenie retencji płynów, jak również nasilenie reakcji nadwrażliwości. W przypadku raka prostaty premedykacja polega na podaniu doustnym deksametazonu w dawce 8 mg na 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (zob. pkt 4.2).
Hematologia:
Neutropenia jest najczęstszą z działań niepożądanych obserwowanych podczas stosowania docetakselu. Nadir neutrofili pojawił się po 7 dniach (wartość mediana), ale u pacjentów wcześniej intensywnie leczonych okres ten może ulec skróceniu. U wszystkich pacjentów otrzymujących docetaksel należy często kontrolować pełną morfologię krwi.Nie należy ponownie leczyć pacjentów docetakselem, dopóki liczba neutrofili nie powróci do 3 1500 komórek/mm3 (patrz punkt 4.2).
W przypadku ciężkiej neutropenii (
U pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (TCF), gorączka neutropeniczna i zakażenie z neutropenią występowały rzadziej, gdy pacjenci otrzymywali profilaktycznie G-CSF. Pacjenci leczeni TCF powinni otrzymywać G-CSF profilaktycznie w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii powikłanej (gorączka neutropeniczna, przedłużona neutropenia lub zakażenie z neutropenią). Pacjenci otrzymujący TCF powinni być bardzo uważnie monitorowani (patrz punkty 4.2 i 4.8).
U pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem (schemat TAC), gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią występowały z mniejszą częstością, gdy pacjenci otrzymywali pierwotną profilaktykę G-CSF. Pierwotna profilaktyka G-CSF. Należy rozważyć CSF u pacjentów otrzymujących uzupełniającą terapię TK z powodu raka piersi w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii powikłanej (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią).
Reakcje nadwrażliwości:
Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem możliwości wystąpienia reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza podczas pierwszej i drugiej infuzji. Reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić w ciągu kilku minut od rozpoczęcia wlewu docetakselu, dlatego powinny być dostępne środki do leczenia niedociśnienia i skurczu oskrzeli. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości z niewielkimi objawami, takimi jak zaczerwienienie skóry lub miejscowe reakcje skórne, nie ma konieczności przerywania leczenia. Jednak ciężkie reakcje, takie jak ciężkie niedociśnienie, skurcz oskrzeli lub uogólniona wysypka/rumień wymagają natychmiastowego przerwania wlewu docetakselu i odpowiedniego leczenia. Pacjenci, u których wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości, nie powinni dłużej przyjmować docetakselu.
Reakcje skórne:
Zaobserwowano miejscowy rumień skóry na kończynach (dłoni dłoni i podeszwy stopy) z obrzękiem, a następnie złuszczaniem. Zgłaszano ciężkie objawy, takie jak wysypka, a następnie złuszczanie prowadzące do czasowego lub trwałego przerwania leczenia docetakselem (patrz punkt 4.2).
Zatrzymanie płynów:
Pacjenci z ciężkim zatrzymaniem płynów, takim jak wysięk opłucnowy, osierdziowy i wodobrzusze, powinni być ściśle monitorowani.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby:
U pacjentów leczonych docetakselem w dawce 100 mg/m2 pc. w monoterapii, u których aktywność aminotransferaz w surowicy (AlAT i (lub) AspAT) przekracza 1,5-krotnie górną granicę normy i jednocześnie ze stężeniem fosfatazy alkalicznej w surowicy przekraczającym 2,5-krotnie górną granicę normy, c „jest większe ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych, takich jak zgon toksyczny, w tym posocznica żołądkowo-jelitowa i krwotok, które mogą być śmiertelne, gorączka neutropeniczna, zakażenia, małopłytkowość, zapalenie jamy ustnej i astenia. Dlatego u pacjentów z wysokimi testami czynności wątroby zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 i testy czynnościowe wątroby należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem (patrz punkt 4.2).
U pacjentów, u których wartości bilirubiny w surowicy przekraczają górną granicę normy i/lub wartości ALT i AST przekraczają 3,5-krotnie górną granicę normy, a fosfataza alkaliczna przekracza 6-krotnie górną granicę normy, należy zmniejszyć dawkę nie jest zalecane, a docetakselu nie należy stosować, chyba że jest to bezwzględnie wskazane.
W skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem żołądka, z głównego badania klinicznego wykluczono pacjentów z AlAT i (lub) AspAT >1,5-krotności górnej granicy normy związanej z wartością fosfatazy alkalicznej >2,5-krotności górnej granicy. normy i przy wartości bilirubiny >1 razy większej od górnej granicy normy; u tych pacjentów nie można zalecić zmniejszenia dawki i nie należy stosować docetakselu, chyba że jest to bezwzględnie wskazane.Brak danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczonych docetakselem w skojarzeniu z innymi wskazaniami.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek:
Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych docetakselem.
System nerwowy:
Wystąpienie ciężkiej neurotoksyczności obwodowej wymaga zmniejszenia dawki (patrz punkt 4.2).
Toksyczność sercowa:
Niewydolność serca obserwowano u pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z trastuzumabem, szczególnie po chemioterapii zawierającej antracykliny (doksorubicyna lub epirubicyna).
Stwierdzono, że ma ono nasilenie od umiarkowanego do ciężkiego i wiąże się ze zgonem (patrz punkt 4.8).
Pacjenci będący kandydatami do leczenia docetakselem w skojarzeniu z kontrastuzumabem powinni przejść wyjściową ocenę kardiologiczną. Czynność serca powinna być dalej monitorowana podczas leczenia (np. co trzy miesiące), aby zidentyfikować pacjentów, u których mogą wystąpić nieprawidłowości serca. Więcej informacji można znaleźć w charakterystyce produktu leczniczego trastuzumabu.
Inne:
Środki antykoncepcyjne należy stosować podczas leczenia zarówno mężczyzn, jak i kobiet oraz mężczyzn przez co najmniej sześć miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.6).
Dodatkowe środki ostrożności w leczeniu uzupełniającym raka piersi
Powikłana neutropenia:
U pacjentów z powikłaną neutropenią (przedłużająca się neutropenia, gorączka neutropeniczna lub zakażenie) należy rozważyć leczenie G-CSF i zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).
Zdarzenia niepożądane ze strony przewodu pokarmowego:
Objawy, takie jak ból brzucha i złe samopoczucie, gorączka, biegunka z neutropenią lub bez, mogą być wczesnymi objawami ciężkiej toksyczności żołądkowo-jelitowej i należy je natychmiast ocenić i leczyć.
Zastoinowa niewydolność serca:
Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów, które mogą prowadzić do zastoinowej niewydolności serca podczas leczenia i okresu obserwacji.
Białaczka:
U pacjentów leczonych docetakselem, doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC) ryzyko opóźnionej mielodysplazji lub białaczki szpikowej wymaga kontroli hematologicznej.
Pacjenci z 4 lub więcej pozytywnymi węzłami chłonnymi:
Stosunek korzyści do ryzyka leczenia TK u pacjentów z 4 lub więcej zajętymi węzłami chłonnymi nie został w pełni ustalony na podstawie analizy okresowej (patrz punkt 5.1).
Starsi mieszkańcy:
Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku powyżej 70 lat leczonych docetakselem w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem.
W badaniu raka gruczołu krokowego obejmującym 333 pacjentów leczonych docetakselem co trzy tygodnie, 209 było w wieku 65 lat lub starszych, a 68 pacjentów w wieku powyżej 75 lat. , u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, były o ponad 10% wyższe niż u młodszych pacjentów. Częstość występowania gorączki polekowej, biegunki, anoreksji i obrzęków obwodowych u pacjentów w wieku 75 lat i starszych była o ponad 10% większa niż u pacjentów poniżej 65 roku życia.
Spośród 300 pacjentów (221 w badaniu fazy III i 79 w badaniu fazy II) leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w badaniu raka żołądka, 74 miało co najmniej 65 lat, a 4 miało co najmniej 75 lat. Częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych była wyższa u osób starszych w porównaniu z młodszymi pacjentami, częstość występowania zdarzeń niepożądanych była wyższa u osób starszych niż u młodych pacjentów. Częstość występowania następujących działań niepożądanych (wszystkich stopni): letarg, zapalenie jamy ustnej i zakażenie z neutropenią występowały z częstością >10% u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych w porównaniu z młodszymi pacjentami Pacjenci w podeszłym wieku leczeni TCF powinni być bardzo uważnie monitorowani.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Badania in vitro wykazały, że metabolizm docetakselu może być modyfikowany przez jednoczesne podawanie związków, które indukują lub hamują cytochrom P450-3A lub są przez niego metabolizowane (a zatem mogą kompetycyjnie hamować enzym), takich jak cyklosporyna, terfenadyna, ketokonazol erytromycyna i troleandomycyna Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego leczenia pacjentów takimi produktami leczniczymi ze względu na potencjalne ryzyko ważnych interakcji.
Docetaksel silnie wiąże się z białkami (> 95%). Chociaż możliwe interakcje in vivo między docetakselem a jednocześnie stosowanymi terapiami nie zostały szczegółowo zbadane, interakcje in vitro między lekami ściśle związanymi z białkami, takimi jak erytromycyna, difenhydramina, propranolol, propafenon, fenytoina, salicylany, sulfametoksazol i walproinian sodu nie wpływały na wiązanie. docetakselu na białka. Ponadto deksametazon nie zmienia wiązania docetakselu z białkami. Docetaksel nie wpływa na wiązanie digitoksyny, a farmakokinetyka docetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie wpływa na ich jednoczesne podawanie. Ograniczone dane z jednego niekontrolowanego badania wskazują na interakcję między docetakselem a karboplatyną.W przypadku stosowania w skojarzeniu z docetakselem klirens karboplatyny był o około 50% wyższy niż wcześniej zgłoszone wartości w przypadku stosowania samego.
Farmakokinetykę docetakselu w obecności prednizonu badano u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. Docetaksel jest metabolizowany przez CYP3A4, a prednizon powoduje indukcję CYP3A4. Nie zaobserwowano statystycznie istotnego wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu.
Docetaksel należy podawać ostrożnie pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują silny inhibitor CYP3A4 (np. inhibitory proteazy, takie jak rytonawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak ketokonazol lub itrakonazol). Badanie interakcji leków przeprowadzone u pacjentów przyjmujących ketokonazol i docetaksel wykazało, że klirens docetakselu jest zmniejszony o połowę z powodu ketokonazolu, prawdopodobnie dlatego, że w metabolizmie docetakselu uczestniczy CYP3A4 jako główny szlak metaboliczny. Może wystąpić upośledzona tolerancja na docetaksel, nawet przy małych dawkach.
04.6 Ciąża i laktacja
Brak informacji dotyczących stosowania docetakselu u kobiet w ciąży.W badaniach na szczurach i królikach docetaksel ma działanie embriotoksyczne i toksyczne dla płodów oraz zmniejsza płodność u szczurów.Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, docetaksel podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. powód, docetakselu nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że jest to wyraźnie wskazane.
Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja:
Kobietom w wieku rozrodczym leczonym docetakselem należy zalecić unikanie ryzyka zajścia w ciążę i natychmiastowe powiadomienie lekarza, jeśli tak się stanie.
Podczas leczenia należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji.
W badaniach nieklinicznych docetaksel ma działanie genotoksyczne i może zaburzać płodność mężczyzn (patrz punkt 5.3). Dlatego zaleca się mężczyznom leczonym docetakselem, aby nie rozmnażali się w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po leczeniu, a przed leczeniem pytali o przechowywanie nasienia.
Czas karmienia:
Docetaksel jest substancją lipofilną, ale nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego. W związku z tym, biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowlęcia, podczas leczenia docetakselem należy przerwać karmienie piersią.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
04.8 Działania niepożądane
Działania niepożądane uważane za prawdopodobnie lub prawdopodobnie związane z podawaniem docetakselu uzyskano u:
Odpowiednio 1312 i 121 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w dawce 100 mg/m2 i 75 mg/m2 w monoterapii.
258 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z doksorubicyną.
406 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną.
92 pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z trastuzumabem.
255 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z kapecytabiną.
332 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem).
1276 pacjentów (744 i 532 odpowiednio w TAX 316 i GEICAM 9805), którzy otrzymywali docetaksel w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem).
300 pacjentów z gruczolakorakiem żołądka (221 w badaniu fazy III i 79 w badaniu fazy II) leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (wystąpiły klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem).
174 pacjentów z rakiem głowy i szyi leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (wystąpiły klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem).
Reakcje te zostały opisane za pomocą wspólnych kryteriów toksyczności NCI (stopień 3 = G3; stopień 3 -4 = G3 / 4; stopień 4 = G4) oraz terminami COSTART i MedDRA. Częstotliwości definiuje się jako:
bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do
W każdej klasie częstości działania niepożądane są zgłaszane w porządku malejącym według ciężkości.
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania samego docetakselu są: neutropenia (odwracalna i niekumulująca się; średni dzień do nadiru wynosił 7 dni, a średni czas trwania ciężkiej neutropenii (niedokrwistość, łysienie, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, biegunka i osłabienie) działań niepożądanych docetakselu może nasilać się, gdy docetaksel jest podawany w skojarzeniu z innymi środkami chemioterapeutycznymi.
W przypadku skojarzenia z trastuzumabem zdarzenia niepożądane (wszystkie stopnie) zgłaszano jako odsetek 10%. vs 31%) i zdarzenia niepożądane 4. stopnia (34% vs 23%) w grupie leczenia skojarzonego trastuzumabem w porównaniu z monoterapią docetakselem. W przypadku skojarzenia z kapecytabiną zgłaszane są najczęstsze działania niepożądane związane z leczeniem (≥ 5%) obserwowane w badaniu klinicznym III fazy u pacjentek z rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia antracyklinami (patrz charakterystyka produktu leczniczego kapecytabiny).
Następujące działania niepożądane były często obserwowane podczas stosowania docetakselu:
Zaburzenia układu immunologicznego:
Reakcje nadwrażliwości zwykle występowały w ciągu kilku minut od rozpoczęcia wlewu docetakselu i miały na ogół nasilenie łagodne do umiarkowanego. Najczęściej zgłaszanymi objawami były uderzenia gorąca, wysypka ze świądem lub bez, ucisk w klatce piersiowej, ból pleców, duszność oraz gorączka lub dreszcze. Ciężkie reakcje charakteryzowały się niedociśnieniem i (lub) skurczem oskrzeli lub uogólnioną wysypką/rumieniem (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia układu nerwowego:
Rozwój ciężkiej neurotoksyczności obwodowej wymaga zmniejszenia dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Łagodne do umiarkowanych objawy czuciowo-nerwowe charakteryzują się parestezją, dysestezją lub bólem, w tym pieczeniem. Zdarzenia neuromotoryczne charakteryzują się głównie osłabieniem.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Obserwowano odwracalne reakcje skórne, które ogólnie uważa się za łagodne do umiarkowanych. Reakcje charakteryzowały się wysypką, w tym miejscowymi wykwitami, głównie na stopach i dłoniach (w tym ciężkim zespole dłoniowo-podeszwowym), ale także na ramionach, twarzy lub klatce piersiowej, często związanym ze świądem. Wysypki występowały na ogół w ciągu jednego tygodnia od wlewu docetakselu Rzadziej zgłaszano ciężkie objawy, takie jak wykwity z następowym łuszczeniem się skóry, które rzadko wymagały czasowego lub trwałego przerwania leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4).Zgłaszano ciężkie objawy. przez hipopigmentację lub hiperpigmentację, czasami ból i onycholizę.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Reakcje w miejscu wlewu były na ogół łagodne i charakteryzowały się przebarwieniami, zapaleniem, zaczerwienieniem i suchością skóry, zapaleniem żył lub wynaczynieniem, „zwiększoną przepuszczalnością” żyły.
Zatrzymanie płynów, które obejmuje przypadki obrzęków obwodowych i rzadziej przypadki wysięku opłucnowego, osierdziowego, wodobrzusza i przyrostu masy ciała. Obrzęki obwodowe zwykle zaczynają się od kończyn dolnych i mogą uogólniać się wraz ze wzrostem masy ciała o 3 kg lub więcej.Zatrzymanie płynów ma skumulowaną częstość występowania i nasilenie (patrz punkt 4.4).
TAXOTERE 100 mg/m2 w monoterapii
Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego
Rzadko: epizody krwawienia związane z małopłytkowością 3/4 stopnia.
Zaburzenia układu nerwowego
Dane dotyczące odwracalności są dostępne u 35,3% pacjentów, u których wystąpiła neurotoksyczność po leczeniu docetakselem w dawce 100 mg/m2 w monoterapii. Zdarzenia były samoistnie odwracalne w ciągu 3 miesięcy.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko: jeden przypadek nieodwracalnego łysienia pod koniec badania. 73% reakcji skórnych ustępowało w ciągu 21 dni.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Średnia skumulowana dawka w momencie przerwania leczenia wynosiła ponad 1000 mg/m2 pc., a mediana czasu do odwracalności zatrzymania płynów wynosiła 16,4 tygodnia (zakres od 0 do 42 tygodni). Początek umiarkowanej do ciężkiej retencji (średnia dawka kumulacyjna: 818,9 mg/m2) jest opóźniony u pacjentów, którzy otrzymali premedykację w porównaniu z pacjentami bez premedykacji (średnia dawka kumulacyjna: 489,7 mg/m2); jednak u niektórych pacjentów zgłaszano to podczas pierwszych kursów terapii.
TAXOTERE 75 mg/m2 w monoterapii
TAXOTERE 75 mg/m2 w połączeniu z doksorubicyną
TAXOTERE 75 mg/m2 w połączeniu z cisplatyną
TAXOTERE 100 mg/m2 w skojarzeniu z trastuzumabem
Patologie serca
Objawową niewydolność serca zgłoszono u 2,2% pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z trastuzumabem, w porównaniu z 0% pacjentów, którzy otrzymywali sam docetaksel. W grupie docetakselu i trastuzumabu 64% pacjentów otrzymywało wcześniej antracykliny jako leczenie uzupełniające w porównaniu z 55% pacjentów leczonych samym docetakselem.
Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego
Bardzo często: Toksyczność hematologiczna była zwiększona u pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem w porównaniu do pacjentów leczonych samym docetakselem (neutropenia 3/4 stopnia 32% vs 22% według kryteriów NCI-CTC). Należy zauważyć, że jest to prawdopodobnie niedoszacowanie, ponieważ wiadomo, że sam docetaksel w dawce 100 mg/m2 prowadzi do neutropenii u 97% pacjentów, stopnia 4 u 76%, w oparciu o nadir liczby neutrofili. Częstość występowania gorączki neutropenicznej / posocznicy neutropenicznej również była zwiększona u pacjentów leczonych produktem Herceptin i docetakselem (23% w porównaniu z 17% pacjentów leczonych samym docetakselem).
TAXOTERE 75 mg/m2 w skojarzeniu z kapecytabiną
TAXOTERE 75 mg/m2 w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem
Terapia uzupełniająca preparatem TAXOTERE 75 mg/m2 w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316) i bez przerzutów do węzłów chłonnych (GEICAM 9805) – dane zbiorcze:
Zaburzenia układu nerwowego
Podczas obserwacji 12 z 83 pacjentów, u których pod koniec chemioterapii wystąpiła obwodowa neuropatia czuciowa, nadal miało objawy obwodowej neuropatii czuciowej.
Patologie serca
Zastoinową niewydolność serca (CHF) zgłoszono u 18 z 1276 pacjentów w okresie obserwacji. W badaniu z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX316) jeden pacjent w każdej leczonej grupie zmarł z powodu niewydolności serca.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Podczas obserwacji 25 z 736 pacjentów, u których wystąpiło łysienie pod koniec chemioterapii, nadal miało łysienie.
Choroby układu rozrodczego i piersi
Podczas obserwacji 140 z 251 pacjentów, u których wystąpił brak miesiączki pod koniec chemioterapii, nadal miało objawy braku miesiączki.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Podczas obserwacji 18 z 112 pacjentów, u których wystąpił obrzęk obwodowy pod koniec chemioterapii w badaniu TAX 316, nadal miało objawy obrzęku obwodowego, podczas gdy 4 z 5 pacjentów, u których wystąpił obrzęk limfatyczny pod koniec chemioterapii w badaniu GEICAM 9805, nadal miało objawy obrzęki obwodowe objawy obrzęku limfatycznego.
Ostra białaczka / zespół mielodysplastyczny.
W średnim okresie obserwacji 77 miesięcy ostra białaczka wystąpiła u 1 z 532 (0,2%) pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid w badaniu GEICAM 9805. Nie zgłoszono żadnych przypadków u pacjentów, którzy otrzymywali fluorouracyl, doksorubicynę i cyklofosfamid. W żadnej z leczonych grup nie stwierdzono przypadków zespołu mielodysplastycznego. Poniższa tabela pokazuje, że częstość występowania neutropenii stopnia 4., gorączki neutropenicznej i zakażenia z neutropenią była zmniejszona u pacjentów, którzy otrzymali pierwotną profilaktykę G-CSF po tym, jak stała się ona obowiązkowa w ramieniu TAC – badanie GEICAM.
Powikłania neutropeniczne u pacjentów, którzy otrzymali CT z lub bez pierwotnej profilaktyki G-CSF (GEICAM 9805)
TAXOTERE 75 mg/m2 w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem na gruczolakoraka żołądka
Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego
Gorączka neutropeniczna i zakażenie z neutropenią wystąpiły odpowiednio u 17,2% i 13,5% pacjentów, niezależnie od stosowania G-CSF. G-CSF zastosowano w profilaktyce wtórnej u 19,3% pacjentów (10,7% kursów). Gorączka neutropeniczna i zakażenie z neutropenią wystąpiły odpowiednio u 12,1% i 3,4% pacjentów, którzy otrzymywali G-CSF w celach profilaktycznych, u 15,6% i 12,9% pacjentów bez profilaktyki G-CSF (patrz punkt 4.2).
TAXOTERE 75 mg/m2 w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem na raka głowy i szyi
Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323)
Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX324)
Doświadczenie postmarketingowe:
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Bardzo rzadko zgłaszano przypadki ostrej białaczki szpikowej i zespołu mielodysplastycznego, gdy docetaksel był stosowany w skojarzeniu z innymi środkami chemioterapeutycznymi i (lub) radioterapeutycznymi.
Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego
Zgłaszano supresję szpiku kostnego i inne hematologiczne reakcje niepożądane. Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe często zgłaszano w związku z sepsą lub niewydolnością wielonarządową.
Zaburzenia układu odpornościowego
Zgłoszono kilka przypadków wstrząsu anafilaktycznego, niektóre śmiertelne.
Zaburzenia układu nerwowego
Po podaniu docetakselu obserwowano rzadkie przypadki drgawek lub przemijającej utraty przytomności. Reakcje te pojawiają się czasami podczas infuzji.
Zaburzenia oka
Podczas infuzji produktu leczniczego zazwyczaj występowały przejściowe zmiany widzenia (błyski, błyski światła, mroczki) i związane z reakcjami nadwrażliwości, które ustępowały po przerwaniu infuzji. Rzadko zgłaszano przypadki łzawienia z zapaleniem spojówek lub bez niego, takie jak przypadki niedrożności przewodu łzowego w wyniku nadmiernego łzawienia.
Zaburzenia ucha i błędnika
Zgłaszano rzadkie przypadki ototoksyczności, upośledzenia słuchu i (lub) utraty słuchu.
Patologie serca
Zgłaszano rzadkie przypadki zawału mięśnia sercowego.
Patologie naczyniowe
Rzadko zgłaszano żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Rzadko zgłaszano zespół ostrej niewydolności oddechowej, śródmiąższowe zapalenie płuc i zwłóknienie płuc. Rzadkie przypadki zapalenia płuc wywołanego promieniowaniem odnotowano u pacjentów poddawanych również radioterapii.
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Zgłaszano rzadkie epizody odwodnienia w wyniku zaburzeń żołądkowo-jelitowych, perforacji przewodu pokarmowego, niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, zapalenia okrężnicy i neutropenicznego zapalenia jelit. Zgłaszano rzadkie przypadki niedrożności jelita krętego i jelitowego.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo rzadkie przypadki zapalenia wątroby, czasami zakończone zgonem, zgłaszano głównie u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Przypadki toczeń rumieniowaty wykwity skórne i pęcherzowe, takie jak rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka. W niektórych przypadkach do rozwoju tych efektów mogły przyczynić się inne współistniejące czynniki. Podczas leczenia docetakselem zgłaszano objawy podobne do twardziny, zwykle poprzedzone obwodowym obrzękiem limfatycznym.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Rzadko odnotowywano zjawiska przypominające o napromieniowaniu.
Zatrzymanie płynów nie było związane z ostrymi epizodami skąpomoczu lub niedociśnienia. Rzadko zgłaszano odwodnienie i obrzęk płuc.
04.9 Przedawkowanie
Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie docetakselu. W przypadku przedawkowania pacjent powinien znajdować się na specjalistycznym oddziale i ściśle monitorować funkcje życiowe.W przypadku przedawkowania można spodziewać się nasilenia działań niepożądanych. Główne powikłania, jakich można się spodziewać po przedawkowaniu, to zahamowanie czynności szpiku kostnego, neurotoksyczność obwodowa i zapalenie błon śluzowych. Pacjenci powinni otrzymać terapeutyczny G-CSF tak szybko, jak to możliwe po stwierdzeniu przedawkowania. W razie potrzeby należy podjąć inne odpowiednie środki objawowe.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: taksany, kod ATC: L01CD 02
Dane przedkliniczne:
Docetaksel jest lekiem przeciwnowotworowym, którego działanie polega na promowaniu agregacji tubuliny do stabilnych mikrotubul i hamowaniu ich rozpadu, co prowadzi do znacznego zmniejszenia ilości wolnej tubuliny.Wiązanie się docetakselu z mikrotubulami nie zmienia liczby protofilamentów. in vitro rozbija komórkowy system mikrotubularny, który jest niezbędny dla ważnych funkcji komórki, takich jak mitoza i interfaza.
Docetaksel in vitro jest cytotoksyczny w stosunku do różnych mysich i ludzkich linii nowotworowych oraz nowotworu ludzkiego ostatnio usuniętego w przeprowadzonych testach klonogennych. Docetaksel osiąga wysokie i długotrwałe stężenia wewnątrzkomórkowe. Ponadto docetaksel jest aktywny w niektórych liniach komórkowych (ale nie we wszystkich), w których zachodzi ekspresja nadmiaru glikoproteiny p, kodowanej przez gen oporności wielolekowej. In vivo, docetaksel doświadczalnie wykazuje szerokie spektrum działania przeciwko zaawansowanym nowotworom mysim i przeszczepionym nowotworom ludzkim, niezależnie od schematu dawkowania.
Dane kliniczne:
Rak piersi
TAXOTERE w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem: leczenie uzupełniające.
Pacjenci z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316)
Dane z otwartego, randomizowanego, wieloośrodkowego badania potwierdzają zastosowanie docetakselu jako leczenia uzupełniającego u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych i 80% z KPS 3 w wieku od 18 do 70 lat Po stratyfikacji według liczby zajętych węzłów chłonnych (1- 3, więcej niż 4), 1491 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej docetaksel 75 mg/m2 podany 1 godzinę po doksorubicynie 50 mg/m2 i cyklofosfamidzie 500 mg/m2 (grupa TAC) lub doksorubicynie 50 mg/m2 a następnie fluorouracyl 500 mg/m2 oraz cyklofosfamid 500 mg/m2 (grupa FAC) Oba schematy podawano raz na 3 tygodnie przez 6 cykli Docetaksel podawano w postaci 1-godzinnego wlewu, wszystkie inne produkty lecznicze podawano jako bolus dożylny pierwszego dnia. jako profilaktyka wtórna u pacjentów z powikłaną neutropenią (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub infekcja).
Pacjenci w grupie TAC otrzymywali profilaktykę antybiotykową cyprofloksacyną w dawce 500 mg doustnie lub równoważnymi antybiotykami dwa razy na dobę przez 10 dni, począwszy od 5. dnia każdego cyklu. W obu grupach po ostatnim kursie chemioterapii chorym z dodatnim wynikiem na receptory estrogenowe i/lub progestagenowe przez 5 lat był podawany tamoksyfen w dawce 20 mg/d. % pacjentów, którzy otrzymali TAC i 72% pacjentów, którzy otrzymali FAC.
Analiza pośrednia została przeprowadzona przy medianie obserwacji wynoszącej 55 mies. Przeżycie wolne od choroby było istotnie dłuższe w grupie TAC w porównaniu z grupą FAC.
Częstość nawrotów po 5 latach była mniejsza u pacjentów, którzy otrzymywali TAC w porównaniu do tych, którzy otrzymywali FAC (odpowiednio 25% vs 32%), tj. bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 7% (p = 0,001). wzrosła z TAC w porównaniu do FAC (odpowiednio 87% vs 81%), tj. bezwzględne zmniejszenie ryzyka zgonu o 6% (p = 0,008). Przeanalizowano podgrupy pacjentów leczonych TAC zgodnie z głównymi czynnikami prognostycznymi zdefiniowanymi a priori:
* współczynnik ryzyka mniejszy niż 1 wskazuje, że TAC wiąże się z przeżyciem wolnym od choroby i przeżyciem całkowitym wyższym niż FAC
W analizie wstępnej nie wykazano korzyści terapeutycznej TAC u pacjentów z 4 lub więcej węzłami chłonnymi (37% populacji). Dlatego też stosunek ryzyka do korzyści u pacjentów z 4 lub więcej zajętymi węzłami chłonnymi nie został w pełni określony na tym etapie analizy.
Pacjentki z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych kwalifikujące się do chemioterapii (GEICAM 9805):
Dane z wieloośrodkowego, otwartego, randomizowanego badania potwierdzają zastosowanie preparatu TAXOTERE w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, którzy są kandydatami do chemioterapii. mg/m2 i cyklofosfamid 500 mg/m2 (539 pacjentów w ramieniu TAC) lub doksorubicyna 50 mg/m2, a następnie fluorouracyl 500 mg/m2 i cyklofosfamid 500 mg/m2 (521 pacjentów w ramieniu FAC) jako leczenie uzupełniające w leczeniu raka nieoperacyjnych węzłów chłonnych sutka z wysokim ryzykiem nawrotu zgodnie z kryteriami St. Gallen z 1998 r. (rozmiar guza > 2 cm i/lub ER i PR-ujemny i/lub wysoki stopień histologiczny/jądrowy (stopień 2 do 3) i/lub wiek
Mediana czasu obserwacji wyniosła 77 miesięcy. Wykazano statystycznie istotny wzrost przeżycia wolnego od choroby w ramieniu TAC w porównaniu z ramieniem FAC. Pacjenci leczeni TAC mieli 32% redukcję ryzyka nawrotu w porównaniu z leczonymi FAC (współczynnik ryzyka = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Całkowite przeżycie (OS) było również dłuższe w ramieniu TAC z 24% zmniejszeniem ryzyka zgonu u pacjentów leczonych TAC w porównaniu z FAC (współczynnik ryzyka = 0,76, 95% CI (0,46-1, 26, p = 0,29) Jednak rozkład całkowitego przeżycia nie różnił się istotnie między obiema grupami.
Podgrupy pacjentów leczonych TAC poddano analizie podzielonej według prospektywnie zdefiniowanych głównych czynników prognostycznych (patrz tabela poniżej):
Analiza podgrup - badanie terapii uzupełniającej u pacjentek z rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych (analiza zgodna z zamiarem leczenia)
* współczynnik ryzyka (TAC/FAC) mniejszy niż 1 wskazuje, że TAC wiąże się z dłuższym czasem przeżycia bez choroby niż FAC.
Przeprowadzono eksploracyjne analizy podgrup pod kątem przeżycia wolnego od choroby u pacjentów spełniających kryteria St. Gallen 2009 dla chemioterapii (populacja ITT), które przedstawiono w poniższej tabeli:
TAC = docetaksel, doksorubicyna i cyklofosfamid
FAC = 5-fluorouracyl, doksorubicyna i cyklofosfamid
CI = przedział ufności; ER = receptor estrogenowy
PR = receptor progesteronu
ER / PR-ujemny lub stopień 3 lub wielkość guza > 5 cm
Współczynnik ryzyka oszacowano za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa, stosując jako czynnik grupę terapeutyczną.
TAXOTERE jako jedyny zabieg
Przeprowadzono dwa randomizowane badania porównawcze III fazy z docetakselem w zalecanych dawkach i schemacie 100 mg/m2 co 3 tygodnie u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, z czego 326 po niepowodzeniu leczenia alkilującego i 392 po niepowodzeniu leczenia antracyklinami.
U pacjentów, u których stwierdzono nieskuteczność leczenia środkami alkilującymi, docetaksel porównywano z doksorubicyną (75 mg/m2 co 3 tygodnie). Docetaksel zwiększył odsetek odpowiedzi (52% wobec 37%, p = 0,01) i skrócił czas odpowiedzi (12 tygodni wobec 23 tygodni, p = 0,007), bez zmiany czasu przeżycia (15 miesięcy dla docetakselu wobec 14 miesięcy dla doksorubicyny, p = 0,38) lub czas do progresji (27 tygodni dla docetakselu versus 23 tygodnie dla doksorubicyny, p = 0,54). Trzech pacjentów leczonych docetakselem (2%) musiało przerwać leczenie z powodu zatrzymania płynów, podczas gdy 15 pacjentów leczonych doksorubicyną (9%) musiało przerwać leczenie z powodu toksyczności kardiologicznej (trzy zgony z powodu zastoinowej niewydolności serca).
U pacjentów, u których leczenie antracyklinami było nieskuteczne, docetaksel porównywano z kombinacją mitomycyny C i winblastyny (12 mg/m2 co 6 tygodni i 6 mg/m2 co 3 tygodnie). Docetaksel zwiększył odsetek odpowiedzi (33% vs 12%, p
Profil tolerancji docetakselu podczas tych dwóch badań fazy III był zgodny z profilem tolerancji stwierdzonym w badaniach fazy II (patrz punkt 4.8).
Randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie III fazy porównujące monoterapię docetakselem z paklitakselem w leczeniu zaawansowanego raka piersi u pacjentek, u których wcześniejsza terapia obejmowała już „antracyklinę. m2 jako 1-godzinny wlew lub paklitaksel 175 mg/m2 jako 3-godzinny wlew, przy czym dwa leki podaje się co 3 tygodnie.
Docetaksel wydłużał medianę czasu do progresji (24,6 tygodnia vs 15,6 tygodnia; p
TAXOTERE w połączeniu z doksorubicyną
Przeprowadzono randomizowane badanie III fazy z udziałem 429 pacjentów z nieleczonym wcześniej rakiem z przerzutami, porównujące doksorubicynę (50 mg/m2) w skojarzeniu z docetakselem (75 mg/m2) (ramię AT) z doksorubicyną (60 mg/m2) w skojarzeniu z cyklofosfamid (600 mg/m2) (ramię AC). Oba schematy podawano pierwszego dnia co trzy tygodnie.
Czas do progresji (TTP) był istotnie wydłużony w ramieniu AT w porównaniu z ramieniem AC, p = 0,0138. Mediana TTP wyniosła 37,3 tygodnia (95% CI: 33,4 - 42,1) w ramieniu AT i 31,9 tygodnia (95% CI: 27,4 - 36,0) w ramieniu AC.
Obserwowany odsetek odpowiedzi był istotnie wyższy w ramieniu AT niż w ramieniu AC, p = 0,009. Wskaźnik ten wyniósł 59,3% (95% CI: 52,8 - 65,9) w ramieniu AT w porównaniu do 46,5% (95% CI: 39,8 - 53,2) w ramieniu AC.
W tym badaniu w ramieniu AT częściej niż w ramieniu AC występowała ciężka neutropenia (90% vs 68,6%), gorączka neutropeniczna (33,3% vs 10%), zakażenia (8% vs 2,4%), biegunka (7,5% vs. 1,4%), astenia (8,5% vs 2,4%) oraz ból (2,8% vs 0%). Z drugiej strony ramię AC wykazało większą częstość występowania ciężkiej niedokrwistości niż ramię AT (15,8% w porównaniu z 8,5%) oraz większą częstość występowania kardiotoksyczności: zastoinowej niewydolności serca (3,8% w porównaniu z 2, 8%), bezwzględne zmniejszenie LVEF 3 20% (13,1% vs 6,1%), bezwzględny spadek LVEF ≥ 30% (6,2% vs 1,1%) Zgon toksyczny wystąpił u 1 pacjenta w ramieniu AT (zastoinowa niewydolność serca) i u 4 pacjentów w ramieniu AC (1 z powodu wstrząsu septycznego i 3 z powodu zastoinowej niewydolności serca).
W obu ramionach jakość życia mierzona kwestionariuszem EORTC była porównywalna i stabilna w trakcie leczenia i obserwacji.
TAXOTERE w połączeniu z trastuzumabem
Docetaksel w skojarzeniu z trastuzumabem był oceniany w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem piersi z nadekspresją receptora HER2, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii z powodu choroby przerzutowej.186 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej docetaksel (100 mg/m2) z trastuzumabem lub bez; 60% pacjentów otrzymywało wcześniej chemioterapię adjuwantową z antracyklinami. Docetaksel z trastuzumabem był skuteczny u pacjentów, którzy otrzymywali lub nie otrzymywali wcześniej uzupełniającej terapii antracyklinami. Najczęściej stosowanym testem do określenia dodatniości HER2 w tym głównym badaniu była immunohistochemia (IHC). W przypadku mniejszej liczby pacjentów zastosowano test fluorescencji in situ (FISH). W tym badaniu 87% pacjentów miało chorobę IHC 3+, a 95% włączonych pacjentów miało chorobę IHC 3+ i/lub FISH pozytywne.Wyniki skuteczności podsumowano w poniższej tabeli:
TTP = czas do progresji; „ne” wskazuje, że nie można go oszacować lub jeszcze nie zostało
sięgnął w górę.
1 Populacja z zamiarem leczenia
2 Szacowana mediana przeżycia
TAXOTERE w połączeniu z kapecytabiną
Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy potwierdzają zastosowanie docetakselu w skojarzeniu z kapecytabiną w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi po niepowodzeniu chemioterapii cytotoksycznej zawierającej antracykliny. W tym badaniu 255 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia docetakselem (75 mg/m2 w postaci 1-godzinnego wlewu dożylnego co 3 tygodnie) i kapecytabiną (1250 mg/m2 dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, po czym następowała 1-tygodniowa przerwa). 256 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia samym docetakselem (100 mg/m2 w postaci 1-godzinnego wlewu dożylnego co 3 tygodnie). Przeżycie było lepsze w ramieniu skojarzonym docetaksel + kapecytabina (p = 0,0126). Mediana przeżycia wyniosła 442 dni (docetaksel + kapecytabina) w porównaniu z 352 dniami (sam docetaksel). Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi w całej randomizowanej populacji (ocena badacza) wyniósł 41,6% (docetaksel + kapecytabina) w porównaniu do 29,7% (docetaksel w monoterapii); p = 0,0058. Czas do progresji choroby był lepszy w ramieniu skojarzonym docetaksel + kapecytabina (p
Niedrobnokomórkowego raka płuca
Pacjenci wcześniej leczeni chemioterapią z radioterapią lub bez radioterapii
W badaniu klinicznym III fazy, u pacjentów wcześniej leczonych, czas do progresji (12,3 tygodnia w porównaniu z 7 tygodniami) i przeżycie były istotnie wydłużone po podaniu docetakselu w dawce 75 mg/m2 w porównaniu z najlepszym leczeniem wspomagającym (MTS).
Odsetek rocznych przeżyć był istotnie wyższy w grupie docetakselu (40%) niż w grupie MTS (16%).
Mniej morfiny stosowano u pacjentów leczonych docetakselem w dawce 75 mg/m2 (p niemorfinowe leki przeciwbólowe (p
U pacjentów podlegających ocenie całkowity odsetek odpowiedzi wyniósł 6,8%, a średni czas trwania odpowiedzi wyniósł 26,1 tygodnia.
TAXOTERE w skojarzeniu z pochodnymi platyny u pacjentów nigdy nieleczonych chemioterapią
W badaniu III fazy 1218 pacjentów z nieoperacyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium IIIB lub IV, ze stanem sprawności Karnofsky'ego wynoszącym 70% i powyżej, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii z powodu tego schorzenia, zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej docetaksel w dawce 75 mg /m2 w postaci jednogodzinnego wlewu, po którym natychmiast podaje się cisplatynę (TCis) 75 mg/m2 przez 30-60 minut co trzy tygodnie, docetaksel 75 mg/m2 w postaci jednogodzinnego wlewu w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6 mg/ml). min) przez 30-60 minut co trzy tygodnie lub winorelbina (VCis) 25 mg/m2 podawana przez 6-10 minut w dniach 1, 8, 15, 22, a następnie cisplatyna 100 mg/m2 podawana w pierwszym dniu cyklu powtarzana co 4 tygodnie.
W poniższej tabeli przedstawiono dane dotyczące przeżycia, średniego czasu do progresji i odsetka odpowiedzi dla dwóch ramion badania.
*: Skorygowany o wielokrotne porównania i skorygowany o czynniki stratyfikacji (stadium choroby i region leczenia), w oparciu o ocenianą populację pacjentów.
Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmianę bólu, ogólną ocenę jakości życia według EuroQoL-5D, skalę objawów raka płuc (LCSS) oraz zmianę stanu sprawności Karnofsky'ego. Wyniki tych celów potwierdziły wyniki celów głównych.
W przypadku połączenia docetaksel/karboplatyna nie było możliwe wykazanie równoważności ani równoważności skuteczności w stosunku do leczenia referencyjnego: połączenia VCis.
Rak prostaty
Tolerancję i skuteczność docetakselu w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem u pacjentów z hormonoopornym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy.Łącznie 1006 pacjentów z KPS 60 przydzielono losowo do następujących grup terapeutycznych:
Docetaksel 75 mg/m2 co 3 tygodnie przez 10 cykli.
Docetaksel 30 mg/m2 podawany co tydzień przez pierwsze 5 tygodni 6-tygodniowego cyklu, łącznie 5 cykli.
Mitoksantron 12 mg/m2 co 3 tygodnie przez 10 cykli.
Wszystkie trzy schematy podawano w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem 5 mg dwa razy dziennie, w sposób ciągły.
Pacjenci, którzy otrzymywali docetaksel co trzy tygodnie, wykazywali istotnie dłuższy czas przeżycia całkowitego niż pacjenci leczeni mitoksantronem. Wzrost przeżycia obserwowany w grupie leczonej docetakselem co tydzień nie był statystycznie istotny w porównaniu z grupą kontrolną leczoną mitoksantronem.Parametry skuteczności uzyskane w grupach leczonych docetakselem w porównaniu z grupą kontrolną podsumowano w poniższej tabeli:
† Stratyfikowany test log-rank
* Granica istotności statystycznej = 0,0175
** PSA: antygen swoisty dla prostaty
Ponieważ docetaksel co tydzień miał nieco lepszy profil tolerancji niż docetaksel co 3 tygodnie, możliwe jest, że niektórzy pacjenci mogą odnieść korzyści z cotygodniowej terapii docetakselem.
Nie było statystycznie istotnej różnicy w ogólnej jakości życia między grupami leczenia.
gruczolakorak żołądka
Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności docetakselu w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem żołądka z przerzutami, w tym gruczolakorakiem połączenia żołądkowo-przełykowego, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu choroby przerzutowej. Łącznie 445 pacjentów z KPS > 70 było leczonych docetakselem (T) (75 mg/m2 pierwszego dnia) w skojarzeniu z cisplatyną (C) (75 mg/m2 pierwszego dnia) i 5-fluorouracylem (F) (750 mg/m2 dziennie przez 5 dni) lub z cisplatyną (100 mg/m2 pierwszego dnia) i 5-fluorouracylem (1000 mg/m2 dziennie przez 5 dni). Czas trwania cyklu leczenia wynosił 3 tygodnie w ramieniu TCF i 4 tygodnie w ramieniu CF. Średnia liczba cykli podanych na pacjenta wynosiła 6 (zakres 1-16) w ramieniu TCF i 4 (zakres 1-12) w ramieniu CF. Czas do progresji (TTP) był pierwszorzędowym punktem końcowym. Redukcja ryzyka progresji wyniosła 32,1% i była związana ze znacznie dłuższym TTP (p = 0,0004) w ramieniu TCF. Całkowite przeżycie było również istotnie dłuższe (p = 0,0201). w ramieniu TCF z redukcją ryzyka śmiertelności o 22,7%.Wyniki skuteczności podsumowano w poniższej tabeli:
Skuteczność docetakselu w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem żołądka
* Niestratyfikowany test log-rank
Analizy podgrup pod kątem wieku, płci i rasy konsekwentnie faworyzowały ramię TCF nad ramieniem CF.
Zaktualizowana analiza przeżycia przeprowadzona ze średnim czasem obserwacji 41,6 miesiąca nie wykazała już statystycznie istotnej różnicy, aczkolwiek zawsze na korzyść schematu TCF i podkreśliła, że korzyść z TCF w porównaniu z mukowiscydozą jest oczywista. -w górę.
Ogólnie rzecz biorąc, wyniki dotyczące jakości życia (QoL) i korzyści klinicznych konsekwentnie wskazywały na poprawę na korzyść ramienia TCF. Pacjenci leczeni TCF mieli o 5% dłuższy czas do pogorszenia stanu zdrowia w kwestionariuszu QLQ-C30 (p = 0,0121) i dłuższy czas do ostatecznego pogorszenia stanu sprawności Karnofsky'ego (p = 0,0088) w porównaniu z pacjentami leczonymi mukowiscydozą .
Rak głowy i szyi
Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323)
Bezpieczeństwo i skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (SCCHN) oceniano w randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu III fazy (TAX323). miejscowo zaawansowana nieoperacyjna SCCHN o stanie sprawności 0–1 wg WHO została przydzielona losowo z jednego do dwóch ramion Pacjenci, którzy otrzymywali docetaksel (T) 75 mg/m2, a następnie cisplatynę (P) 75 mg/m2, a następnie 5-fluorouracyl (F) 750 mg /m2 na dobę w postaci ciągłego wlewu przez 5 dni Ten schemat dawkowania jest podawany co 3 tygodnie przez 4 cykle, po 2 cyklach zaobserwowano minimalną odpowiedź (>25% skurczenie guza mierzone dwuwymiarowo). minimalna przerwa 4 tygodnie, a maksymalnie 7 tygodni, pacjenci, u których choroba nie postępuje, otrzymują radioterapię (RT), zgodnie z wytycznymi instytucji, przez 7 tygodni. i (TPF/RT). Pacjenci w ramieniu porównawczym otrzymywali cisplatynę (P) 100 mg/m2, a następnie 5-fluorouracyl (F) 1000 mg/m2 codziennie przez 5 dni. Ten schemat dawkowania podawano co trzy tygodnie przez 4 cykle, jeśli po 2 cyklach zaobserwowano co najmniej jedną odpowiedź (≥ 25% zmniejszenie mierzonego dwuwymiarowego rozmiaru guza). Na zakończenie chemioterapii, z minimalnym odstępem 4 tygodni i maksymalnym odstępem 7 tygodni, chorzy, u których nie doszło do progresji choroby, otrzymywali radioterapię (RT) zgodnie z wytycznymi przez 7 tygodni (PF/RT). Radioterapię lokoregionalną stosowano do frakcji konwencjonalnej (1,8 Gy-2,0 Gy raz dziennie, 5 dni w tygodniu dla dawki całkowitej 66 do 70 Gy) lub do schematów radioterapii przyspieszonej/hiperfrakcjonowanej (dwa razy dziennie, z minimalnym odstępem ułamki 6 godzin, 5 dni w tygodniu). Łącznie zasugerowano 70 Gy dla schematów przyspieszonych i 74 Gy dla schematów hiperfrakcjonowanych. Resekcja chirurgiczna jest dozwolona po chemioterapii, przed lub po radioterapii. Pacjenci w ramieniu TPF otrzymywali cyprofloksacynę doustnie w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez 10 dni, począwszy od 5. dnia każdego cyklu, lub równoważną dawkę profilaktyczną. Pierwszorzędowy punkt końcowy w tym badaniu, czas przeżycia wolny od progresji (PFS), był istotnie dłuższy w ramieniu TPF niż w ramieniu PF, p = 0,0042 (mediana PFS: odpowiednio 11,4 vs 8,3 miesiąca) z medianą czasu 33,7 miesiąca. przeżycie było również istotnie dłuższe w ramieniu TPF w porównaniu z PF (mediana OS: odpowiednio 18,6 vs 14,5 miesiąca) z 28% redukcją ryzyka zgonu, p = 0,0128. Wyniki skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli:
Skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym nieoperacyjnym SCCHN. (Analiza z zamiarem leczenia).
Współczynnik ryzyka niższy niż 1 na korzyść kombinacji docetaksel + cisplatyna + 5-FU
* Model Coxa (dostosowanie do lokalizacji guza pierwotnego, stopień zaawansowania na T i N oraz PS-WHO)
** Test logrank
***Test chi-kwadrat
Parametry określające jakość życia.
Pacjenci leczeni TPF wykazują istotnie zmniejszone pogorszenie ogólnego stanu zdrowia w porównaniu z leczonymi PF (p = 0,01, przy użyciu skali EORTC QLQ-C30).
Parametry określające korzyści kliniczne
Stwierdzono, że skala wydajności głowy i szyi (PSS-HN), która miała na celu pomiar rozumienia mowy, możliwości jedzenia w miejscach publicznych i normalności diety, okazała się istotnie na korzyść ramienia TPF w porównaniu z ramieniem PF . Mediana czasu do pierwszego pogorszenia się stanu wydolnościowego WHO była znacznie dłuższa w ramieniu TPF w porównaniu z ramieniem PF. Skala natężenia bólu pokazuje poprawę w trakcie leczenia w obu grupach, co wskazuje, że leczenie bólu jest odpowiednie.
Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX324)
Bezpieczeństwo i skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (SCCHN) oceniano w randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy (TAX 324), obejmującym 501 pacjentów z Do jednego z dwóch ramion losowo przydzielono miejscowo zaawansowany SCCHN ze stanem sprawności 0 lub 1. Badana populacja obejmowała również pacjentów nieoperacyjnych technicznie, pacjentów z małym prawdopodobieństwem skutecznej resekcji chirurgicznej oraz pacjentów, którzy dążyli do zachowania narządu. Profil bezpieczeństwa i skuteczności uwzględniał jedynie punkty końcowe przeżycia, podczas gdy sukces w zachowaniu narządów nie był formalnie brany pod uwagę.
Pacjenci leczeni docetakselem otrzymywali docetaksel (T) 75 mg/m2 we wlewie dożylnym w dniu 1., a następnie cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m2 podawaną we wlewie dożylnym trwającym od 30 minut do trzech godzin, a następnie ciągły wlew dożylny fluorouracyl (F) 1000 mg / m2 / dzień od dnia 1 do dnia 4. Cykle powtarzano co trzy tygodnie przez 3 cykle.
Wszyscy pacjenci, u których nie wystąpiła progresja choroby, mieli otrzymać chemioradioterapię (CRT) zgodnie z protokołem (TPF/CRT). Pacjenci w ramieniu porównawczym otrzymywali cisplatynę (P) 100 mg/m2 we wlewie trwającym od 30 minut do trzech godzin pierwszego dnia, a następnie 5-fluorouracyl (F) 1000 mg/m2 na dobę od dnia 1. do dnia.5 Cykle powtarzano co trzy tygodnie przez 3 cykle. Wszyscy pacjenci, u których nie wystąpiła progresja choroby, mieli otrzymać CRT zgodne z protokołem (PF / CRT).
Pacjenci w obu ramionach leczenia otrzymywali 7 dni CRT po chemioterapii indukcyjnej z minimalnym odstępem 3 tygodni i nie dłużej niż 8 tygodni po rozpoczęciu ostatniego cyklu (od 22 do 56 dnia). W trakcie radioterapii podawano karboplatynę (AUC 1,5) w postaci jednogodzinnego wlewu dożylnego do 7 dawek. Napromienianie podawano aparatem wysokonapięciowym z frakcjonowaniem dobowym (2 Gy dziennie, 5 dni w tygodniu przez 7 tygodni, dawka całkowita 70-72 Gy). Operację w miejscu guza pierwotnego i/lub szyi można rozważyć w dowolnym momencie po zakończeniu CRT. Wszyscy badani pacjenci w ramieniu docetakselu otrzymywali profilaktykę antybiotykową. Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności tego badania, przeżycie (OS) było znacznie dłuższe (test log-rank p = 0,0058) w schemacie zawierającym docetaksel w porównaniu z PF (mediana OS: odpowiednio 70,6 vs 30,1 miesiąca), z 30% redukcją w ryzyku zgonu z powodu PF (współczynnik ryzyka (HP) = 0,70, 95% przedział ufności (CI) = 0,54-0,90) przy medianie okresu obserwacji 41,9 miesiąca Drugorzędowy punkt końcowy, PFS, wykazał 29% zmniejszenie ryzyko progresji lub zgonu oraz poprawa mediany PFS o 22 miesiące (35,5 miesiąca w przypadku TPF i 13,1 miesiąca w przypadku PF).Było to również statystycznie istotne przy HR 0,71, 95% CI 0,56-0,90; test logarytmiczny rang p = 0,004. Wyniki skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli:
Współczynnik ryzyka niższy niż 1 na korzyść kombinacji docetaksel + cisplatyna + 5-fluorouracyl
* korekta testu log-rank
** korekta testu log-rank, brak korekty dla wielokrotnych porównań
***Test chi-kwadrat, bez korekty dla porównań wielokrotnych
Nie dotyczy - nie dotyczy
Europejska Agencja Leków udzieliła zwolnienia z obowiązku dostarczenia wyników badań preparatu TAXOTERE we wszystkich podgrupach pacjentów w populacji pediatrycznej z rakiem piersi, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, rakiem prostaty, rakiem żołądka oraz rakiem głowy i szyi, z wyłączeniem mniej zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i typu III (informacje dotyczące stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2).
05.2 „Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę docetakselu badano u pacjentów z rakiem po podaniu 20-115 mg/m2 w badaniach fazy I. Profil kinetyczny docetakselu nie jest zależny od dawki i jest zgodny z trzykompartmentowym modelem farmakokinetycznym, z okresami półtrwania na fazy a, b i b odpowiednio 4 min., 36 min. i 11,1 godziny. Późna faza jest częściowo spowodowana stosunkowo powolnym powrotem docetakselu z kompartmentu obwodowego. Po podaniu 100 mg/m2 pc. w jednogodzinnym wlewie uzyskano średnie maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 3,7 μg/ml, z odpowiednią wartością AUC wynoszącą 4,6 h μg/ml Średnie wartości całkowitego klirensu i objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiły: 21 1 / h / m2 i 113 L. Międzyosobnicze zmiany całkowitego klirensu wynosiły około 50% Docetaksel wiąże się w ponad 95% z białkami osocza.
Badanie z 14C-docetakselem przeprowadzono u trzech pacjentów z rakiem. Docetaksel był eliminowany zarówno z moczem, jak i kałem przez utlenianie grupy estru tertbutylowego za pośrednictwem cytochromu P 450; w ciągu siedmiu dni około 6% i 75% podanej radioaktywności jest wydalane odpowiednio z moczem i kałem. Około 80% radioaktywności stwierdzanej w kale jest wydalane w ciągu pierwszych 48 godzin w postaci jednego głównego metabolitu i trzech nieaktywnych metabolitów o mniejszym znaczeniu oraz bardzo małych ilości leku macierzystego.
Populacyjne badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 577 pacjentów. Parametry farmakokinetyczne obliczone za pomocą modelu były bardzo zbliżone do tych obserwowanych w badaniach fazy I. Farmakokinetyka docetakselu nie była modyfikowana ze względu na wiek lub płeć pacjenta. U niewielkiej liczby pacjentów (n = 23) z wynikami biochemicznymi. co sugeruje umiarkowaną wątrobę (ALAT, ASAT 3 1,5-krotność górnej granicy normy, związane z fosfatazą alkaliczną 3 2,5 górnej granicy normy), całkowity klirens zmniejszył się średnio o 27% (patrz punkt 4.2). zatrzymanie płynów Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zatrzymaniem płynów.
Stosowany w skojarzeniu docetaksel nie wpływa na klirens doksorubicyny i stężenie doksorubicynolu w osoczu (metabolit doksorubicyny). Jednoczesne podawanie nie wpływa na farmakokinetykę docetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu.
Badanie fazy I oceniające wpływ kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu i vice versa wykazało, że nie ma wpływu kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu (Cmax i AUC) oraz że nie ma wpływu docetakselu na farmakokinetykę metabolitu. dotyczy kapecytabiny, 5 "-DFUR.
Klirens docetakselu w terapii skojarzonej z cisplatyną był podobny do obserwowanego podczas monoterapii. Profil farmakokinetyczny cisplatyny podawanej wkrótce po wlewie docetakselu jest podobny do obserwowanego w przypadku samej cisplatyny.
Skojarzone podawanie docetakselu, cisplatyny i 5-fluorouracylu 12 pacjentom z guzami litymi nie miało wpływu na farmakokinetykę poszczególnych produktów leczniczych.
Wpływ prednizonu na farmakokinetykę docetakselu podawanego w standardowej premedykacji z deksametazonem badano u 42 pacjentów.Nie zaobserwowano wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie badano potencjału rakotwórczego docetakselu.
W teście wykazano, że docetaksel ma działanie mutagenne in vitro aberracji chromosomowych w komórkach CHO-K1 e in vivo w teście mikrojądrowym myszy. Jednak docetaksel nie wykazuje działania mutagennego w teście Amesa lub teście mutacji genu CHO / HGPRT. Wyniki te są zgodne z farmakologiczną aktywnością docetakselu.
Działania niepożądane na męskie narządy płciowe, obserwowane w badaniach toksyczności na gryzoniach, sugerują, że docetaksel może zaburzać płodność samców.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Fiolka koncentratu:
polisorbat 80, kwas cytrynowy.
Fiolka z rozpuszczalnikiem:
95% etanol, woda do wstrzykiwań.
06.2 Niekompatybilność
Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
06.3 Okres ważności
2 lata.
Wstępnie zmieszany roztwór: wstępnie rozcieńczony roztwór zawiera 10 mg/ml docetakselu i należy go zużyć natychmiast po przygotowaniu, nawet jeśli wykazano stabilność chemiczno-fizyczną tego roztworu przez okres 8 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze +2° C i +8 ° C lub w temperaturze pokojowej (poniżej 25 ° C).
Roztwór do infuzji: Roztwór do infuzji przechowywany w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) należy zużyć w ciągu 4 godzin.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C ani poniżej 2°C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, aby chronić je przed światłem.
Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Każdy blister zawiera:
jedna fiolka jednodawkowa koncentratu i jedna fiolka jednodawkowa rozpuszczalnika.
Fiolka TAXOTERE 20 mg/0,5 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji:
Fiolka z przezroczystego szkła typu I o pojemności 7 ml z zielonym wieczkiem.
Fiolka zawiera roztwór docetakselu w 0,5 ml polisorbatu 80 o stężeniu 40 mg/ml (objętość napełnienia: 24,4 mg/0,61 ml). Ta objętość napełnienia została ustalona podczas opracowywania TAXOTERE, aby zrekompensować utratę płynu podczas przygotowywania wstępnie rozcieńczonego roztworu z powodu pienienia, adhezji do ścianek fiolki i „martwej przestrzeni". Przepełnienie zapewnia, że po rozcieńczeniu całą zawartością z fiolki z rozpuszczalnikiem dołączonej do TAXOTERE minimalna ekstrahowalna objętość wstępnie rozcieńczonego roztworu wynosi 2 ml, zawierającego 10 mg/ml docetakselu, co odpowiada zawartości podanej na etykiecie 20 mg/0,5 ml na fiolkę.
Fiolka z rozpuszczalnikiem:
Fiolka z przezroczystego szkła typu I o pojemności 7 ml z bezbarwnym, przezroczystym wieczkiem typu flip-off.
Fiolka z rozpuszczalnikiem zawiera 1,5 ml 13% (w/w) roztworu 95% etanolu w wodzie do wstrzykiwań (objętość napełnienia: 1,98 ml). Dodanie całej zawartości fiolki z rozpuszczalnikiem do fiolki TAXOTERE 20 mg/0,5 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji zapewnia otrzymanie wstępnie zmieszanego roztworu o stężeniu docetakselu 10 mg/ml.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
TAXOTERE jest lekiem przeciwnowotworowym i, podobnie jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych produktów, należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się i przygotowywania roztworów. Zaleca się używanie rękawiczek.Jeżeli TAXOTERE w postaci stężonej, wstępnie rozcieńczonej lub roztworu do infuzji wejdzie w kontakt ze skórą, należy natychmiast dokładnie przemyć je mydłem i wodą.Jeżeli TAXOTERE w postaci stężonej, wstępnie rozcieńczonej postaci lub roztworu do infuzji powinien wejść w kontakt z błonami śluzowymi, natychmiast przemyć dokładnie wodą.
Przygotowanie do podania dożylnego
a) Przygotowanie gotowego do użycia roztworu TAXOTERE (10 mg docetakselu/ml)
Jeśli fiolki są przechowywane w lodówce, należy pozostawić wymaganą liczbę pudełek TAXOTERE w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) na 5 minut.
Za pomocą strzykawki z podziałką z igłą pobrać całą zawartość fiolki z rozpuszczalnikiem do leku TAXOTERE, częściowo odwracając fiolkę.
Wstrzyknąć całą zawartość strzykawki do odpowiedniej fiolki leku TAXOTERE.
Wyjąć strzykawkę i igłę i wymieszać roztwór ręcznie, odwracając wielokrotnie przez 45 s. Nie wstrząsać.
Odstawić fiolkę ze wstępnie rozcieńczonym roztworem na 5 minut w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C), a następnie sprawdzić, czy roztwór jest przejrzysty i jednorodny. (Pienienie jest normalne nawet po 5 minutach ze względu na zawartość polisorbatu 80 w preparacie).
Wstępnie rozcieńczony roztwór zawiera 10 mg/ml docetakselu i musi być użyty natychmiast po przygotowaniu, nawet jeśli wykazano stabilność chemiczno-fizyczną tego roztworu przez okres 8 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze od +2°C do +8°C lub w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C).
b) Przygotowanie roztworu do infuzji
Aby uzyskać wymaganą dawkę dla pacjenta, może być konieczne użycie kilku fiolek wstępnie rozcieńczonego roztworu. W oparciu o wymaganą dla pacjenta dawkę w mg, aseptycznie pobrać odpowiednią objętość wstępnie rozcieńczonego roztworu zawierającego 10 mg/ml docetakselu z odpowiedniej liczby fiolek z wstępnie rozcieńczonym roztworem za pomocą strzykawki z podziałką z igłą. Na przykład dla dawki 140 mg docetakselu należy pobrać 14 ml wstępnie rozcieńczonego roztworu docetakselu. Wstrzyknąć wymaganą objętość wstępnie rozcieńczonego roztworu do 250 ml worka lub butelki zawierającej 5% roztwór glukozy lub roztwór do infuzji z 9 mg/ml chlorku sodu (0,9%).
Jeżeli wymagana jest dawka docetakselu większa niż 200 mg, należy użyć większej objętości roztworu do infuzji, aby stężenie docetakselu nie przekroczyło 0,74 mg/ml. Ręcznie wymieszaj torebkę lub butelkę ruchem skręcającym.
Roztwór do infuzji TAXOTERE należy zużyć w ciągu 4 godzin i podawać jako 1-godzinną infuzję w warunkach aseptycznych, w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) iw normalnych warunkach oświetleniowych.
Podobnie jak w przypadku wszystkich produktów do stosowania pozajelitowego, wstępnie rozcieńczony roztwór i roztwór do perfuzji produktu TAXOTERE należy przed użyciem obejrzeć, a roztwory zawierające osady należy wyrzucić.
Niewykorzystany produkt i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymogami prawnymi.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Aventis Pharma S.A., 20 Avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Francja
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
UE / 1/95/002/001
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszej autoryzacji: 27 listopada 1995 r.
Data ostatniego przedłużenia: 27 listopada 2005 r.
