Składniki aktywne: Apiksaban
Eliquis 5 mg tabletki powlekane
Ulotki informacyjne Eliquis są dostępne dla rozmiarów opakowań:- Eliquis 2,5 mg tabletki powlekane
- Eliquis 5 mg tabletki powlekane
Wskazania Dlaczego stosuje się Eliquis? Po co to jest?
Eliquis zawiera substancję czynną apiksaban i należy do grupy leków zwanych antykoagulantami. Lek ten pomaga zapobiegać tworzeniu się zakrzepów krwi poprzez blokowanie czynnika Xa, który jest ważnym składnikiem krzepnięcia krwi.
Eliquis stosuje się u osób dorosłych:
- zapobieganie tworzeniu się zakrzepów krwi w sercu u pacjentów z nieregularnym biciem serca (migotanie przedsionków) i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka. Zakrzepy krwi mogą się oderwać i przedostać do mózgu, prowadząc do udaru lub do innych narządów, uniemożliwiając prawidłowy dopływ krwi do tych narządów (znany również jako zator układowy). Udar może zagrażać życiu i wymaga natychmiastowej pomocy lekarskiej.
- w leczeniu zakrzepów krwi w żyłach nóg (zakrzepica żył głębokich) i naczyniach krwionośnych płuc (zatorowość płucna) oraz w zapobieganiu tworzeniu się zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych nóg i (lub) płuc.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować Eliquis
Nie należy przyjmować leku Eliquis, jeśli:
- pacjent ma uczulenie na apiksaban lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku;
- mieć nadmierną utratę krwi
- mieć chorobę narządu ciała, która prowadzi do zwiększonego ryzyka poważnych krwawień (takich jak niedawny lub trwający wrzód żołądka lub jelit, niedawne krwawienie w mózgu)
- mieć chorobę wątroby, która prowadzi do zwiększonego ryzyka krwawienia (koagulopatia wątroby)
- pacjent przyjmuje leki zapobiegające powstawaniu zakrzepów krwi (na przykład warfarynę, rywaroksaban, dabigatran lub heparynę), z wyjątkiem sytuacji, gdy zmienia się leczenie przeciwzakrzepowe lub gdy pacjent ma cewnik żylny lub tętniczy i przyjmuje przez niego heparynę, aby go utrzymać otwarty.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed przyjęciem leku Eliquis
Przed zastosowaniem tego leku należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką, jeśli u pacjenta występuje którykolwiek z następujących stanów:
zwiększone ryzyko krwawienia, takie jak:
- zaburzenia krzepnięcia, w tym stany prowadzące do zmniejszonej aktywności płytek krwi
- bardzo wysokie ciśnienie krwi, niekontrolowane leczeniem
- jeśli masz ponad 75 lat
- jeśli ważysz 60 kg lub mniej
- ciężka choroba nerek lub jeśli pacjent jest dializowany
- problemy z wątrobą lub problemy z wątrobą w przeszłości
Eliquis będzie stosowany ostrożnie u pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby.
- ma protezę zastawki serca
- jeśli lekarz stwierdzi, że ciśnienie krwi jest niestabilne lub jeśli planowane jest inne leczenie lub zabieg chirurgiczny w celu usunięcia zakrzepu krwi z płuc.
W przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego lub zabiegu, który może spowodować krwawienie, lekarz może zalecić tymczasowe przerwanie stosowania tego leku na krótki czas.W przypadku wątpliwości, czy zabieg może spowodować krwawienie, należy zwrócić się do lekarza.
Dzieci i młodzież
Eliquis nie jest zalecany dla dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie Eliquis
Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować jakiekolwiek inne leki.
Niektóre leki mogą nasilać działanie leku Eliquis, a inne osłabiać. Lekarz zdecyduje, czy pacjent powinien być leczony lekiem Eliquis podczas przyjmowania tych leków i jak dokładnie należy go obserwować.
Następujące leki mogą nasilać działanie leku Eliquis i zwiększać ryzyko niepożądanego krwawienia:
- niektóre leki stosowane w zakażeniach grzybiczych (np. ketokonazol itp.)
- niektóre leki przeciwwirusowe na HIV/AIDS (np. rytonawir)
- inne leki stosowane w celu zmniejszenia krzepliwości krwi (np. enoksaparyna itp.)
- środki przeciwzapalne lub przeciwbólowe (np. aspiryna lub naproksen). Szczególnie jeśli masz ponad 75 lat i przyjmujesz aspirynę, możesz mieć większe ryzyko krwawienia. - leki na nadciśnienie lub choroby serca (np. diltiazem)
Następujące leki mogą osłabiać działanie leku Eliquis w zapobieganiu zakrzepom krwi:
- leki na padaczkę lub drgawki (np. fenytoina itp.)
- ziele dziurawca (produkt ziołowy stosowany w depresji)
- leki stosowane w leczeniu gruźlicy lub innych zakażeń (np. ryfampicyna)
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, podejrzewa, że może być w ciąży lub planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki przed zastosowaniem tego leku.
Wpływ leku Eliquis na ciążę i nienarodzone dziecko nie jest znany.Nie należy przyjmować leku Eliquis, jeśli pacjentka jest w ciąży.Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania leku Eliquis, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.
Nie wiadomo, czy Eliquis przenika do mleka matki. Przed zastosowaniem tego leku w okresie karmienia piersią należy skonsultować się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką. Doradzą Ci, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać / nie rozpocząć terapii Eliquis.
Prowadzenie i używanie maszyn
Eliquis nie miał wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Eliquis zawiera laktozę (rodzaj cukru).
Jeśli lekarz poinformował Cię o „nietolerancji niektórych cukrów”, przed przyjęciem tego leku należy skontaktować się z lekarzem.
Dawka, metoda i czas podawania Jak stosować Eliquis: dawkowanie
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką
Dawka
Zapobieganie powstawaniu zakrzepów krwi w sercu u pacjentów z nieregularnym biciem serca i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka
Zalecana dawka to jedna tabletka Eliquis 5 mg dwa razy na dobę.
Zalecana dawka to jedna tabletka Eliquis 2,5 mg dwa razy na dobę, jeśli:
- mają poważnie obniżoną czynność nerek;
- jeśli spełnia co najmniej dwa z następujących warunków:
- wyniki badań krwi sugerują słabą czynność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy wynosi 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) lub więcej)
- ma „80 lat lub więcej”
- jego waga wynosi 60 kg lub mniej.
Zalecana dawka to jedna tabletka dwa razy dziennie, na przykład raz rano i raz wieczorem. Staraj się przyjmować tabletki codziennie o tej samej porze, aby uzyskać jak najlepszy efekt kuracji
Tabletkę połknąć, popijając wodą. Eliquis można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
Lekarz zdecyduje, jak długo trzeba kontynuować leczenie.
Leczenie zakrzepów krwi w żyłach nóg i naczyniach krwionośnych płuc
Zalecana dawka to dwie tabletki Eliquis 5 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, na przykład dwie rano i dwie wieczorem.
Po 7 dniach zalecana dawka to jedna tabletka Eliquis 5 mg dwa razy na dobę, na przykład jedna rano i jedna wieczorem. Staraj się przyjmować tabletki codziennie o tej samej porze, aby uzyskać jak najlepszy efekt kuracji.
Aby zapobiec ponownemu tworzeniu się skrzepów krwi po zakończeniu 6 miesięcy leczenia
Zalecana dawka to jedna tabletka Eliquis 2,5 mg dwa razy na dobę, na przykład jedna rano i jedna wieczorem. Staraj się przyjmować tabletki codziennie o tej samej porze, aby uzyskać jak najlepszy efekt kuracji.
Lekarz zdecyduje, jak długo trzeba kontynuować leczenie.
Lekarz może zmienić leczenie przeciwzakrzepowe w następujący sposób:
- Przejście z Eliquis na lek przeciwzakrzepowy
Należy przerwać przyjmowanie leku Eliquis Leczenie lekiem przeciwzakrzepowym (np. heparyną) należy rozpocząć, gdy powinien był przyjąć następną tabletkę.
- Zmiana z leku przeciwzakrzepowego na Eliquis
Należy przerwać przyjmowanie leku przeciwzakrzepowego Należy rozpocząć leczenie lekiem Eliquis, kiedy należy przyjąć następną dawkę leku przeciwzakrzepowego, a następnie kontynuować przyjmowanie go w normalny sposób.
- Zmiana z leczenia przeciwzakrzepowego zawierającego antagonistę witaminy K (np. warfarynę) na Eliquis
Należy przerwać przyjmowanie leku zawierającego antagonistę witaminy K. Lekarz zleci wykonanie badań krwi i poinstruuje pacjenta, kiedy należy rozpocząć leczenie lekiem Eliquis.
- Zmiana z Eliquis na leczenie lekiem przeciwzakrzepowym zawierającym antagonistę witaminy K (np. warfaryną).
Jeśli lekarz zaleci rozpoczęcie przyjmowania leku zawierającego antagonistę witaminy K, należy kontynuować przyjmowanie leku Eliquis przez co najmniej 2 dni po podaniu pierwszej dawki leku zawierającego antagonistę witaminy K. Lekarz zleci wykonanie badań krwi i poinstruuje pacjenta kiedy przerwać przyjmowanie leku Eliquis.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Eliquis
Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjął większą niż przepisana dawkę leku Eliquis. Należy zabrać ze sobą opakowanie leku, nawet jeśli nie ma już tabletek.W przypadku przyjęcia większej dawki leku Eliquis niż zalecana, ryzyko krwawienia może być większe.W przypadku wystąpienia krwawienia może być konieczna operacja lub transfuzja.
Pominięcie przyjęcia leku Eliquis
Zażyj tabletkę, gdy tylko sobie o tym przypomnisz i:
- przyjąć następną tabletkę Eliquis o zwykłej porze
- następnie kontynuuj zgodnie z planem.
Jeśli nie masz pewności, co zrobić lub jeśli pominęłaś więcej niż jedną dawkę, skonsultuj się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.
Przerwanie przyjmowania leku Eliquis
Nie należy przerywać przyjmowania leku Eliquis bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem, ponieważ ryzyko powstania zakrzepów krwi może być większe, jeśli pacjent przerwie leczenie zbyt wcześnie.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Eliquis
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Eliquis można podawać na dwa różne schorzenia. Znane działania niepożądane i częstość ich występowania mogą się różnić i zostały wymienione osobno poniżej. W przypadku obu stanów najczęstszym ogólnym działaniem niepożądanym leku Eliquis jest krwawienie, które może potencjalnie zagrażać życiu i wymaga natychmiastowej pomocy lekarskiej.
Wiadomo, że następujące działania niepożądane występują, gdy Eliquis jest przyjmowany w celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi w sercu u pacjentów z nieregularnym biciem serca i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka.
Częste działania niepożądane (mogą dotyczyć do 1 na 10 osób)
- Krwawienie, w tym:
- w oczach
- w żołądku, jelitach lub ciemnej/czarnej krwi w stolcu
- krew w moczu znaleziona w badaniach laboratoryjnych
- z nosa
- z dziąseł
- siniaki i obrzęki
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 100 osób)
- Krwawienie, w tym:
- w mózgu lub kręgosłupie
- w ustach lub krwi w plwocinie podczas kaszlu
- w jamie brzusznej, odbytnicy i pochwie
- czysta / czerwona krew w kale
- krwawienie występujące po jakiejkolwiek operacji, w tym siniaki i obrzęki, utrata krwi lub płynów z rany chirurgicznej/nacięcia (wydzielina z rany) lub z miejsca wstrzyknięcia.
- Swędzący
- Reakcje alergiczne (nadwrażliwości), które mogą powodować: obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka i (lub) gardła oraz trudności w oddychaniu. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów.
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 1000 osób)
- krwawienie w płucach lub gardle
- krwawienie do przestrzeni za jamą brzuszną
Wiadomo, że następujące działania niepożądane występują, gdy Eliquis jest przyjmowany w celu leczenia lub zapobiegania tworzeniu się zakrzepów krwi w żyłach nóg i naczyniach krwionośnych płuc.
Częste działania niepożądane (mogą dotyczyć do 1 na 10 osób)
- Krwawienie, w tym:
- z nosa
- z dziąseł
- krew w moczu (co sprawia, że mocz jest różowy lub czerwony)
- siniaki i obrzęki
- w żołądku, jelitach, odbytnicy
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 100 osób)
- Krwawienie, w tym:
- w oku i siniakach oczu
- w ustach lub krwi w plwocinie podczas kaszlu
- ciemna / czarna krew w stolcu
- w macicy lub pochwie
- badania wykazujące obecność krwi w stolcu lub moczu
- zasinienie i obrzęk rany chirurgicznej lub miejsca wstrzyknięcia
- Swędzący
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 1000 osób)
- nieprawidłowa skłonność do samoistnych krwawień, utrata czerwonych krwinek z powodu krwawienia
- Krwawienie, w tym:
- w mózgu
- w jamie brzusznej, płucach lub błonie otaczającej serce
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.Można również zgłaszać działania niepożądane bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. działania niepożądane, którym możesz pomóc dostarczyć więcej informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po EXP lub EXP. Termin ważności odnosi się do ostatniego dnia tego miesiąca.
Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera Eliquis
Substancją czynną jest apiksaban. Każda tabletka zawiera 5 mg apiksabanu.
- Zaróbki to:
Rdzeń tabletki: laktoza bezwodna, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, laurylosiarczan sodu, stearynian magnezu (E470b).
Otoczka: laktoza jednowodna, hypromeloza (E464), dwutlenek tytanu (E171), triacetyna, czerwony tlenek żelaza (E172).
Jak wygląda Eliquis i co zawiera opakowanie
Tabletki powlekane to różowe, owalne tabletki z wytłoczonym „894” po jednej stronie i „5” po drugiej.
- Znajdują się w blistrach pakowanych w kartony po 14, 20, 28, 56, 60, 168 i 200 tabletek powlekanych.
- Perforowane blistry jednodawkowe są również dostępne w pudełkach tekturowych zawierających 100 x 1 tabletek powlekanych do dystrybucji w szpitalu.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
ELIQUIS 2,5 MG TABLETKI POWLEKANE FOLIĄ
▼ Produkt leczniczy podlegający dodatkowemu monitorowaniu. Umożliwi to szybką identyfikację nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa. Osoby należące do fachowego personelu medycznego proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych. Patrz punkt 4.8, aby uzyskać informacje na temat zgłaszania działań niepożądanych.
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg apiksabanu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
Każda tabletka powlekana 2,5 mg zawiera 51,43 mg laktozy (patrz punkt 4.4).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletki powlekane (tabletki)
Okrągłe, żółte tabletki z wytłoczonym napisem 893 po jednej stronie i 2½ po drugiej.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Zapobieganie żylnym incydentom zakrzepowo-zatorowym (VTE) u dorosłych pacjentów poddawanych planowej alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego.
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), z jednym lub większą liczbą czynników ryzyka, takich jak przebyty udar lub przemijający napad niedokrwienny (TIA), wiek ≥ 75 lat, nadciśnienie, cukrzyca, objawy niewydolność serca (klasa NYHA ≥ II).
Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotom ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 dotyczący pacjentów z niestabilną hemodynamicznie ZP).
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Profilaktyka VTE (pTEV): planowa operacja alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego
Zalecana dawka leku Eliquis to 2,5 mg dwa razy na dobę doustnie. Dawkę początkową należy przyjąć od 12 do 24 godzin po zabiegu.
Decydując o czasie podania leku w tym przedziale czasowym, klinicyści mogą rozważyć potencjalne korzyści wcześniejszego leczenia przeciwzakrzepowego w profilaktyce ŻChZZ, a także ryzyko krwawienia pooperacyjnego.
Pacjenci poddawani operacji wymiany stawu biodrowego
Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 32 do 38 dni.
Pacjenci poddawani operacji wymiany stawu kolanowego
Zalecany czas trwania leczenia to 10 do 14 dni.
Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)
Zalecana dawka leku Eliquis to 5 mg dwa razy na dobę doustnie.
Zmniejszenie dawki
Zalecana dawka produktu Eliquis to 2,5 mg dwa razy na dobę doustnie u pacjentów z NVAF i co najmniej dwoma z następujących: wiek ≥80 lat, masa ciała ≤60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/dl (133 mikromoli/l).
Terapia musi być kontynuowana długoterminowo.
Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotom ZŻG i ZP (tTEV)
Zalecana dawka produktu Eliquis w leczeniu ostrej ZŻG oraz w leczeniu ZP wynosi 10 mg doustnie dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg doustnie dwa razy na dobę.Zgodnie z dostępnymi wytycznymi medycznymi leczenie krótkoterminowe (minimum 3 miesiące) musi być oparte na przemijających czynnikach ryzyka (takich jak niedawna operacja, uraz, unieruchomienie).
Zalecana dawka preparatu Eliquis w zapobieganiu nawrotom ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę. Gdy wskazane jest zapobieganie nawrotom ZŻG i ZP, po zakończeniu sześciomiesięcznego leczenia produktem Eliquis 5 mg dwa razy na dobę lub innym lekiem przeciwzakrzepowym należy rozpocząć podawanie dawki dobowej 2,5 mg dwa razy na dobę, jak wskazano poniżej w Tabeli 1. (patrz także punkt 5.1).
Tabela 1:
Całkowity czas trwania leczenia należy dostosować indywidualnie po dokładnym rozważeniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).
Zapomnienie dawki
W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien natychmiast przyjąć Eliquis, a następnie kontynuować przyjmowanie go dwa razy na dobę, jak poprzednio.
Przełączanie
Przejście z pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego na Eliquis i odwrotnie można przeprowadzić, gdy zaplanowana jest kolejna dawka (patrz punkt 4.5). Te środki nie powinny być podawane jednocześnie.
Zmiana z terapii antagonistą witaminy K (AVK) na Eliquis
Gdy pacjenci przestawiają się z terapii antagonistami witaminy K (VKA) na Eliquis, należy przerwać stosowanie warfaryny lub innej terapii VKA i rozpocząć Eliquis, gdy międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) jest
Przejście z Eliquis na terapię AVK
Gdy pacjenci przestawiają się z leku Eliquis na terapię antagonistą witaminy K, należy kontynuować podawanie leku Eliquis przez co najmniej dwa dni po rozpoczęciu leczenia AVK. Po dwóch dniach równoczesnego podawania leku Eliquis i AVK należy wykonać test INR przed następną zaplanowaną dawką leku Eliquis. Kontynuować równoczesne podawanie Eliquis i terapii AVK, aż międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) wyniesie ≥ 2,0.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2):
- w zapobieganiu VTE w planowej operacji alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego (pTEV), w leczeniu ZŻG, w leczeniu ZP oraz w zapobieganiu nawrotom ZŻG i ZP (tTEV) apiksaban należy stosować z ostrożnością;
- W celu zapobiegania udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF pacjenci powinni otrzymywać najniższą dawkę apiksabanu wynoszącą 2,5 mg dwa razy na dobę.
Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) związanym z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg powinni otrzymywać najniższą dawkę apiksabanu wynoszącą 2,5 mg dwa razy na dobę.
U pacjentów z klirensem kreatyniny poddawanych dializie nie ma doświadczenia klinicznego i dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Eliquis jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby związaną z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3).
Nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4. i 5.2).
Należy go stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A lub B w skali Child Pugh). Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych (AlAT/AspAT > 2 x GGN) lub birilubiną całkowitą ≥ 1,5 x GGN byli wykluczeni z badań klinicznych. Dlatego Eliquis należy stosować ostrożnie w tej populacji (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Eliquis należy wykonać testy czynności wątroby.
Masy ciała
pTEV i tTEV- Nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). NVAF- Nie ma konieczności dostosowania dawki, chyba że spełnione są kryteria zmniejszenia dawki (patrz Zmniejszenie dawki na początku pkt 4.2).
Seks
Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).
Starsi mieszkańcy
pTEV i tTEV - Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).
NVAF – Nie jest wymagane dostosowanie dawki, chyba że spełnione są kryteria zmniejszenia dawki (patrz Zmniejszenie dawki na początku sekcji 4.2).
Kardiowersja (NVAF)
Pacjenci poddawani kardiowersji mogą kontynuować leczenie apiksabanem.
Populacja pediatryczna
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu Eliquis u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.Brak dostępnych danych.
Sposób podawania
Stosowanie doustne.
Eliquis należy połykać, popijając wodą, z jedzeniem lub bez.
04.3 Przeciwwskazania
• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Trwające klinicznie istotne krwawienie.
• Choroba wątroby związana z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2).
• Urazy lub stany uważane za istotne czynniki ryzyka poważnych krwawień.
Mogą to być obecne lub niedawno przebyte wrzody żołądkowo-jelitowe, obecność nowotworów złośliwych z wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub kręgosłupa, niedawno przebyta operacja mózgu, kręgosłupa lub okulisty, niedawno przebyty krwotok śródczaszkowy, znane lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub poważne anomalie naczyniowe wewnątrzrdzeniowe lub śródmózgowe.
• Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym środkiem przeciwzakrzepowym, takim jak niefrakcjonowana heparyna (ENF), heparyna drobnocząsteczkowa (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodne heparyny (fondaparynuks itp.), doustne leki przeciwzakrzepowe (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran itp.)
z wyjątkiem szczególnych okoliczności zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub gdy ENF jest podawany w dawkach niezbędnych do utrzymania otwartego cewnika do żyły centralnej lub tętnicy (patrz punkt 4.5).
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Ryzyko krwawienia
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, pacjentów przyjmujących Eliquis należy obserwować pod kątem jakichkolwiek oznak krwawienia. Zaleca się stosować go ostrożnie w stanach zwiększonego ryzyka krwawienia. W przypadku wystąpienia ciężkiego krwawienia podawanie produktu Eliquis należy przerwać (patrz punkty 4.8 i 4.9).
Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania poziomu ekspozycji, skalibrowany ilościowy test anty-FXa może być przydatny w wyjątkowych okolicznościach, gdy wiedza na temat poziomu ekspozycji na apiksaban może pomóc we wspieraniu decyzji klinicznych, na przykład w przypadku przedawkowania i nagłej operacji (patrz punkt 5.1).
Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę
Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Jednoczesne stosowanie produktu Eliquis z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).
Należy zachować ostrożność, jeśli pacjenci są jednocześnie leczeni niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), w tym kwasem acetylosalicylowym.
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Eliquis po zabiegu chirurgicznym z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (patrz punkt 4.5).
U pacjentów z migotaniem przedsionków i stanami wymagającymi mono- lub podwójnego leczenia przeciwpłytkowego przed połączeniem takiego leczenia z produktem Eliquis należy dokładnie ocenić potencjalne korzyści w stosunku do potencjalnych zagrożeń.
W badaniu klinicznym u pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie ASA zwiększało ryzyko poważnych krwawień w przypadku apiksabanu z 1,8% na rok do 3,4% na rok oraz zwiększało ryzyko krwawienia po warfarynie z 2,7% na rok do 4,6% na rok. rok. Jednoczesne stosowanie z podwójną terapią przeciwpłytkową w tym badaniu klinicznym było ograniczone (2,1%).W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów wysokiego ryzyka po ostrym zespole wieńcowym, charakteryzujących się licznymi chorobami współistniejącymi ze strony serca i innych chorób serca, otrzymujących ASA o połączenie ASA i klopidogrel , w przypadku apiksabanu (5,13% rocznie) w porównaniu z placebo (2,04% rocznie) zgłoszono znacznie zwiększone ryzyko wystąpienia poważnych krwawień związanych z ISTH.
Stosowanie środków trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu
Doświadczenie w stosowaniu środków trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów otrzymujących apiksaban jest bardzo ograniczone.
Pacjenci z protezą zastawki serca
Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności produktu Eliquis u pacjentów z protezą zastawki serca, z migotaniem przedsionków lub bez, dlatego nie zaleca się stosowania produktu Eliquis w tym przypadku.
Chirurgia i zabiegi inwazyjne
Eliquis należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub zabiegiem inwazyjnym z ryzykiem umiarkowanego lub silnego krwawienia. Obejmuje to interwencje, dla których nie można wykluczyć klinicznie istotnego prawdopodobieństwa krwawienia lub dla których ryzyko krwawienia byłoby niedopuszczalne.
Eliquis należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub zabiegiem inwazyjnym o niskim ryzyku krwawienia. Obejmuje to interwencje, w przypadku których oczekiwane ryzyko krwawienia jest minimalne, nieistotne dla jego lokalizacji lub łatwe do kontrolowania.
Jeśli nie można odroczyć operacji lub zabiegów inwazyjnych, należy zachować ostrożność, biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia.Ryzyko krwawienia należy rozważyć w stosunku do pilności operacji.
Po zabiegu inwazyjnym lub zabiegu chirurgicznym apiksaban należy wznowić tak szybko, jak to możliwe, o ile pozwala na to sytuacja kliniczna i osiągnięto odpowiednią hemostazę (kardiowersja, patrz punkt 4.2).
Tymczasowa przerwa
Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym Eliquis, z powodu trwającego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na zwiększone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać przerw w terapii, a w przypadku tymczasowego przerwania leczenia przeciwzakrzepowego produktem Eliquis z jakiegokolwiek powodu, należy jak najszybciej wznowić terapię.
Znieczulenie podpajęczynówkowe/nadtwardówkowe lub nakłucie Podczas stosowania znieczulenia neurosiowego (podpajęczynówkowego/nadtwardówkowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/nadtwardówkowego, pacjenci leczeni lekami przeciwzakrzepowymi w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym są narażeni na wystąpienie krwiaka nadtwardówkowego lub rdzeniowego, co może prowadzić do przedłużonego lub trwałego nakłucia. paraliż.
Ryzyko tych zdarzeń może być zwiększone w przypadku pooperacyjnego stosowania założonych na stałe cewników zewnątrzoponowych lub jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę.Założone na stałe cewniki zewnątrzoponowe lub dooponowe należy usunąć co najmniej 5 godzin przed pierwszą dawką produktu Eliquis.Ryzyko może być również zwiększone w przypadku urazowe lub powtarzające się nakłucie zewnątrzoponowe lub rdzeniowe Pacjenci powinni być często monitorowani pod kątem oznak i objawów deficytu neurologicznego (np. drętwienie lub osłabienie nóg, dysfunkcja jelit lub pęcherza moczowego) Obserwuje się zaburzenia neurologiczne, wymagane jest natychmiastowe rozpoznanie i leczenie Przed operacją neuroosiową , lekarze powinni ocenić potencjalne korzyści w stosunku do ryzyka występującego u pacjentów leczonych lekami przeciwzakrzepowymi lub u pacjentów, którzy muszą przyjmować leki przeciwzakrzepowe w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej.
Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu apiksabanu z założonymi na stałe cewnikami dooponowymi lub zewnątrzoponowymi. W takim przypadku i w oparciu o ogólne dane farmakokinetyczne charakterystyczne dla apiksabanu, między ostatnią dawką apiksabanu a wyjęciem cewnika powinien upłynąć odstęp czasu wynoszący 20-30 godzin (tj. dwukrotność okresu półtrwania). co najmniej jedną dawkę należy pominąć przed usunięciem cewnika. Kolejną dawkę apiksabanu należy podać co najmniej 5 godzin po usunięciu cewnika. Podobnie jak w przypadku wszystkich nowych leków przeciwzakrzepowych, doświadczenie z blokiem nerwu osiowego jest ograniczone, dlatego zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania apiksabanu w przypadku wystąpienia bloku nerwu osiowego.
Pacjenci z hemodynamicznie niestabilną ZTP lub pacjenci wymagający trombolizy płucnej lub embolektomii
Eliquis nie jest zalecany jako alternatywa dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są niestabilni hemodynamicznie lub którzy mogą być poddawani trombolizie płucnej lub embolektomii, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność produktu Eliquis w tych stanach klinicznych nie zostały ustalone.
Aktywni chorzy na raka
Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w leczeniu ZŻG, ZP oraz w zapobieganiu nawrotom ZŻG i ZP (tTEV) u pacjentów z czynną chorobą nowotworową.
Zaburzenia czynności nerek
Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenia apiksabanu w osoczu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) są zwiększone, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.
Apiksaban należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min), w zapobieganiu ŻChZZ podczas planowej aloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego (pTEV), w leczeniu ZŻG, w leczeniu ZP oraz zapobieganie nawrotom ZŻG i ZP (tTEV) (patrz punkty 4.2 i 5.2).
W profilaktyce udaru mózgu i zatorowości ogólnoustrojowej u pacjentów z NVAF, pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) związanym z wiekiem ≥ 80 lat lub o masie ciała ≤ 60 kg powinni otrzymać najniższą dawkę apiksabanu wynoszącą 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). U pacjentów z klirensem kreatyniny
Starsi pacjenci
Wraz z wiekiem może wzrosnąć ryzyko krwawienia (patrz punkt 5.2).
Równoczesne podawanie Eliquis z ASA pacjentom w podeszłym wieku należy również stosować ostrożnie ze względu na potencjalnie większe ryzyko krwawienia.
Masy ciała
Niska masa ciała (
Zaburzenia czynności wątroby
Eliquis jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby związaną z koagulopatią i z ryzykiem klinicznie istotnego krwawienia (patrz punkt 4.3).
Nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
Należy go stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A lub B w skali Child Pugh) (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych ALT/AST> 2 x GGN lub birilubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN. Dlatego Eliquis należy stosować ostrożnie w tej populacji (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Eliquis należy wykonać testy czynności wątroby.
Interakcja z inhibitorami zarówno cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), jak i glikoproteiny P (P-gp)
Nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie ogólnoustrojowe silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir).
Te produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban 2-krotnie (patrz punkt 4.5) lub więcej w obecności dodatkowych czynników zwiększających ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek).
Interakcje z induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp
Jednoczesne stosowanie Eliquis z silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca) może prowadzić do około 50% zmniejszenia narażenia na „apixaban. migotanie przedsionków, zmniejszenie skuteczności i większe ryzyko krwawienia obserwowano podczas jednoczesnego podawania apiksabanu i silnych induktorów zarówno CYP3A4 jak i P-gp niż w przypadku podawania samego apiksabanu.
U pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie ogólnoustrojowe silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5):
- apiksaban należy stosować z ostrożnością w profilaktyce ŻChZZ w planowej operacji alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w profilaktyce udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF oraz w zapobieganiu nawrotom ZŻG i ZTP;
- w leczeniu ZŻG i ZP nie należy stosować apiksabanu, ponieważ skuteczność może być zmniejszona.
Operacja złamania biodra
Skuteczność i bezpieczeństwo apiksabanu nie były oceniane w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych operacji złamania szyjki kości udowej. Dlatego stosowanie u tych pacjentów nie jest zalecane.
Parametry laboratoryjne
Zgodnie z oczekiwaniami, na testy krzepnięcia (np. PT, INR i aPTT) wpływa mechanizm działania apiksabanu.Zmiany obserwowane w tych testach krzepnięcia przy zamierzonych dawkach terapeutycznych są minimalne i charakteryzują się dużym stopniem zmienności (patrz punkt 5.1).
Informacje o substancjach pomocniczych
Eliquis zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Inhibitory CYP3A4 i P-gp
Jednoczesne podawanie apiksabanu i ketokonazolu (400 mg raz na dobę), silnego inhibitora zarówno CYP3A4, jak i P-gp, powodowało 2-krotne zwiększenie średniej wartości AUC apiksabanu i 1,6-krotne zwiększenie średniego Cmax apiksabanu.
Nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie ogólnoustrojowe silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir) (patrz pkt 4.4).
Oczekuje się, że substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory CYP3A4 i P-gp (np. diltiazem, naproksen, amiodaron, werapamil, chinidyna) będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu. Na przykład diltiazem (360 mg raz na dobę), uważany za umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp, powodował 1,4-krotny wzrost średniej wartości AUC apiksabanu i 1,3-krotny wzrost Cmax. (pojedyncza dawka 500 mg), inhibitor P-gp, ale nie CYP3A4, wywoływał odpowiednio 1,5- i 1,6-krotny wzrost średniej wartości AUC i średniej Cmax apiksabanu. Nie ma konieczności dostosowania dawki apiksabanu w przypadku jednoczesnego leczenia słabszymi inhibitorami CYP3A4 i (lub) P-gp.
Induktory CYP3A4 i P-gp
Jednoczesne podawanie apiksabanu i ryfampicyny, silnego induktora zarówno CYP3A4, jak i P-gp, powodowało odpowiednio około 54% i 42% zmniejszenie średniej wartości AUC i Cmax apiksabanu. gp (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca) mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki apiksabanu podczas jednoczesnego leczenia tymi lekami, jednak u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie ogólnoustrojowe silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp, apiksaban należy stosować ostrożnie w zapobieganiu VTE. (pTEV), do zapobiegania udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF oraz do zapobiegania nawrotom ZŻG i ZP. Apiksabanu nie zaleca się w leczeniu ZŻG i ZP u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie ogólnoustrojowe silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp, ponieważ skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi i NLPZ
Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Po podaniu enoksaparyny (40 mg dawka pojedyncza) w skojarzeniu z apiksabanem (5 mg dawka pojedyncza) zaobserwowano addytywny wpływ na aktywność przeciw czynnikowi Xa.
Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdy apiksaban podawano jednocześnie z ASA w dawce 325 mg raz na dobę. W badaniach klinicznych fazy I, apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (75 mg raz na dobę) lub połączeniem klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) nie wykazał istotnego wydłużenie czasu krwawienia lub „dalsze zahamowanie" agregacji płytek krwi w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Wzrost wyników testów krzepnięcia (PT, INR i aPTT) był zgodny z działaniem samego apiksabanu.
Naproksen (500 mg), inhibitor P-gp, wywoływał odpowiednio 1,5- i 1,6-krotny wzrost średniej wartości AUC i Cmax apiksabanu.Obserwowano odpowiedni wzrost wyników testów krzepnięcia.Brak zmian w działaniu naproksenu na Zaobserwowano agregację płytek krwi wywołaną kwasem arachidonowym i nie zaobserwowano klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu.
Pomimo tych wyników mogą występować osoby z bardziej wyraźną odpowiedzią farmakodynamiczną, gdy leki przeciwpłytkowe są podawane jednocześnie z apiksabanem. Eliquis należy stosować z ostrożnością podczas jednoczesnego podawania z NLPZ (w tym kwasem acetylosalicylowym), ponieważ leki te zazwyczaj zwiększają ryzyko krwawienia. zgłaszano znacznie zwiększone ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4).
W leczeniu skojarzonym z produktem Eliquis nie zaleca się środków wiążących się z ciężkim ryzykiem krwawienia, takich jak leki trombolityczne, antagoniści receptora GP IIb/IIIa, tienopirydyny (np. klopidogrel), dipirydamol, dekstran i sulfinpirazon.
Inne terapie towarzyszące
Gdy apiksaban podawano jednocześnie z atenololem lub famotydyną, nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych. Jednoczesne podawanie apiksabanu 10 mg z atenololem 100 mg nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu.
Po jednoczesnym podaniu tych dwóch produktów leczniczych średnie AUC i Cmax apiksabanu były o 15% i 18% niższe niż w przypadku podawania samego.Podawanie apiksabanu w dawce 10 mg z famotydyną w dawce 40 mg nie miało wpływu na AUC o Cmax apiksabanu.
Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze
Studia in vitro na apiksabanie nie wykazywał wpływu hamującego na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 lub CYP3A4 (IC50> 45 μM) i wykazywał słaby wpływ hamujący na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 μM) w stężeniach znacznie wyższych niż maksymalne stężenie w osoczu stężenia obserwowane u pacjentów. Apiksaban nie powodował indukcji CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 przy stężeniu do 20 mcM. Dlatego nie oczekuje się, aby apiksaban zmieniał klirens metaboliczny jednocześnie podawanych leków metabolizowanych przez te enzymy. Apiksaban nie jest znaczącym inhibitorem P-gp.
W badaniach przeprowadzonych na zdrowych osobach, jak opisano poniżej, apiksaban nie zmieniał znacząco farmakokinetyki digoksyny, naproksenu lub atenololu.
Digoksyna: Jednoczesne podawanie apiksabanu (20 mg raz na dobę) i digoksyny (0,25 mg raz na dobę), będącej substratem P-gp, nie miało wpływu na AUC ani Cmax digoksyny, dlatego apiksaban nie hamuje transportu substratu za pośrednictwem P-gp .
Naproksen: Jednoczesne podanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego NLPZ, nie miało wpływu na AUC lub Cmax naproksenu.
Atenololu: Jednoczesne podanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnego beta-blokera, nie zmieniło farmakokinetyki atenololu.
Węgiel aktywowany
Podawanie węgla aktywowanego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9).
04.6 Ciąża i laktacja
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w ciąży Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję Nie zaleca się stosowania apiksabanu w okresie ciąży.
Ciąża
Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dane z badań na zwierzętach wykazały przenikanie apiksabanu do mleka ludzkiego.W mleku szczurów stwierdzono wysoki stosunek mleka do osocza matki (Cmax około 8, AUC około 30), prawdopodobnie z powodu aktywnego transportu do mleka. być wykluczone.
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/powstrzymać się od terapii apiksabanem.
Płodność
Badania na zwierzętach otrzymujących dawki apiksabanu nie wykazały wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Eliquis nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
04.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Bezpieczeństwo apiksabanu oceniano w 7 badaniach klinicznych III fazy, które obejmowały ponad 21 000 pacjentów: ponad 5000 pacjentów w badaniach pTEV, ponad 11 000 pacjentów w badaniach NVAF i ponad 4000 pacjentów w badaniach dotyczących leczenia VTE (tTEV) dla średniej całkowitej ekspozycji odpowiednio 20 dni, 1,7 roku i 221 dni (patrz punkt 5.1).
Częstymi działaniami niepożądanymi były: krwotoki, stłuczenia, krwawienie z nosa i krwiak (profil działań niepożądanych i częstość występowania według wskazań, patrz Tabela 2).
W badaniach pTEV łącznie u 11% pacjentów leczonych apiksabanem w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę wystąpiły działania niepożądane.Całkowita częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem podczas stosowania apiksabanu wynosiła 10% w badaniach apiksabanu w porównaniu z enoksaparyną.
W badaniach NVAF całkowita częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu apiksaban w porównaniu z warfaryną i 9,6% w badaniu apiksaban w porównaniu z aspiryną.W badaniu apiksaban w porównaniu z warfaryną częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego związanych z ISTH ( w tym krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego, krwawienie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego i krwawienie z odbytu) z apiksabanem wynosił 0,76%/rok. Częstość występowania poważnych krwawień śródgałkowych ISTH po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18%/rok.
W badaniach tTEV ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu apiksaban w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną i 13,3% w badaniu apiksaban w porównaniu z placebo (patrz punkt 5.1).
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
W tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane sklasyfikowane według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania, stosując następujące konwencje: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100,
Tabela 2
Stosowanie produktu Eliquis może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem jawnego lub utajonego krwawienia do tkanek lub narządów, co może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. pkt 5.1).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.
04.9 Przedawkowanie
Nie ma antidotum na Eliquis. Przedawkowanie apiksabanu może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i ustalić przyczynę krwawienia oraz rozważyć wdrożenie odpowiedniego leczenia. hemostaza chirurgiczna lub transfuzja świeżo mrożonego osocza.
W kontrolowanych badaniach klinicznych doustne podawanie apiksabanu zdrowym ochotnikom w dawkach do 50 mg na dobę przez okres od 3 do 7 dni (25 mg dwa razy na dobę (bid) przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę (OD) przez 3 dni) nie wywoływały klinicznie istotnych działań niepożądanych.
U zdrowych osób podanie węgla aktywowanego 2 i 6 godzin po przyjęciu 20 mg dawki apiksabanu zmniejszyło średnią wartość AUC odpowiednio o 50% i 27% i nie miało wpływu na Cmax. Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny (w przypadku podania samego) do 5,3 godziny i 4,9 godziny, gdy węgiel aktywowany był podawany odpowiednio 2 i 6 godzin po apiksabanie. Dlatego podanie węgla aktywowanego może być przydatne w postępowaniu w przypadku przedawkowania lub przypadkowego spożycia apiksabanu.
Jeśli zagrażającego życiu krwawienia nie można opanować za pomocą opisanych środków, można rozważyć podanie rekombinowanego czynnika VIIa.
Jednak jak dotąd nie ma doświadczenia w stosowaniu rekombinowanego czynnika VIIa u osobników leczonych apiksabanem. Można rozważyć i dostosować nową dawkę rekombinowanego czynnika VIIa w oparciu o poprawę krwawienia.
W zależności od lokalnej dostępności należy rozważyć konsultację z ekspertem ds. krzepnięcia w przypadku dużego krwawienia.
Gdy pojedynczą dawkę 5 mg apiksabanu podano doustnie pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), hemodializa zmniejszyła AUC apiksabanu o 14%.
Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skuteczną metodą postępowania w przypadku przedawkowania apiksabanu.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, kod ATC: B01AF02
Mechanizm akcji
Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce selektywnym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie potrzebuje antytrombiny III do wywierania działania przeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje aktywność wolnego i związanego z skrzepem czynnika Xa oraz protrombinazy.Apiksaban nie ma bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną przez trombinę. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i rozwojowi zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały skuteczność przeciwzakrzepową w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach utrzymujących hemostazę.
Efekty farmakodynamiczne
Efekty farmakodynamiczne apiksabanu odzwierciedlają mechanizm działania (hamowanie FXa).W wyniku hamowania FXa, apiksaban wydłuża testy krzepnięcia, takie jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). te testy krzepnięcia w zamierzonych dawkach terapeutycznych są małe i charakteryzują się dużym stopniem zmienności. Testy te nie są zalecane do oceny farmakodynamicznych skutków apiksabanu.
Apiksaban wykazuje również aktywność anty-FXa, o czym świadczy zmniejszenie aktywności enzymatycznej czynnika Xa w wielu komercyjnych zestawach anty-FXa, jednak wyniki pomiędzy zestawami są różne.Z badań klinicznych dostępne są tylko dane dotyczące metody chromogennej Rotachrom Heparin. Aktywność anty-FXa wykazuje ścisłą bezpośrednią zależność liniową ze stężeniem apiksabanu w osoczu, osiągając wartości szczytowe w czasie szczytowych stężeń apiksabanu w osoczu.Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a aktywnością anty-FXa jest w przybliżeniu liniowa. dla szerokiego spektrum apiksabanu dawki.
Tabela 3 poniżej przedstawia oczekiwaną ekspozycję w stanie stacjonarnym i aktywność czynnika anty-Xa dla każdego wskazania. U pacjentów przyjmujących apiksaban w celu zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego wyniki wykazują mniej niż 1,6-krotne wahania poziomów szczytowych i minimalnych. , wyniki wskazują na mniej niż 1,7-krotne wahanie poziomów maksymalnych i minimalnych. U pacjentów przyjmujących apiksaban w leczeniu ZŻG i ZP lub w celu zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP wyniki wykazują mniej niż 2,2-krotne wahania poziomów maksymalnych i minimalnych .
Tabela 3: Oczekiwana ekspozycja na apiksaban w stanie stacjonarnym i aktywności anty-Xa
* Dawka dostosowana do populacji zgodnie z 2 z 3 kryteriów zmniejszenia dawki w badaniu ARISTOTLE
Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji, skalibrowane ilościowe dawkowanie anty-FXa może być przydatne w wyjątkowych okolicznościach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc we wspieraniu decyzji klinicznych, takich jak przedawkowanie i nagły zabieg chirurgiczny.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo
Profilaktyka VTE (pTEV): planowa operacja alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego
Program kliniczny apiksabanu został zaprojektowany w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w zapobieganiu żylnym incydentom zakrzepowo-zatorowym u szerokiego spektrum dorosłych pacjentów poddawanych planowej alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego.Łącznie 8 464 pacjentów zostało losowo przydzielonych do dwóch podwójnie ślepych, międzynarodowych projektów pilotażowych badania porównujące apiksaban 2,5 mg podawany doustnie dwa razy na dobę (4236 pacjentów) i enoksaparynę 40 mg raz na dobę (4228 pacjentów).
W tej całkowitej liczbie c „było 1262 pacjentów (618 w grupie apiksabanu) w wieku 75 lat lub starszych, 1004 pacjentów (499 w grupie apiksabanu) z niską masą ciała (≤ 60 kg), 1495 pacjentów (743 w grupie apiksabanu) z BMI ≥ 33 kg/m2 i 415 pacjentów (203 w grupie apiksabanu) z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
Badanie ADVANCE-3 obejmowało 5407 pacjentów poddawanych planowej alloplastyce stawu biodrowego, a badanie ADVANCE-2 obejmowało 3057 pacjentów poddawanych planowej endoprotezoplastyce stawu kolanowego Pacjenci otrzymywali albo apiksaban 2,5 mg podawany doustnie dwa razy dziennie (na os bid) albo enoksaparynę 40 mg podawaną raz podskórnie codziennie (sc od) Pierwszą dawkę apiksabanu podawano 12-24 godzin po zabiegu, natomiast enoksaparynę rozpoczynano od 9 do 15 godzin przed zabiegiem. Zarówno apiksaban, jak i enoksaparynę podawano przez 32-38 dni w badaniu ADVANCE-3 i przez 10-14 dni w badaniu ADVANCE-2.
Na podstawie historii klinicznej pacjentów z populacji badania ADVANCE-3 i ADVANCE-2 (8464 pacjentów) 46% miało nadciśnienie, 10% hiperlipidemię, 9% cukrzycę, a 8% chorobę wieńcową.
W planowej operacji wymiany stawu biodrowego i kolanowego apiksaban wykazał statystycznie istotną redukcję w porównaniu z enoksaparyną dla pierwszorzędowego punktu końcowego składającego się z kombinacji zdarzeń ŻChZZ/zgonów z dowolnej przyczyny oraz dla głównego punktu końcowego ŻChZZ, składającego się z zespołu DVT, niezakończona zgonem zatorowość płucna (PE) i zgon związany z ŻChZZ (patrz Tabela 4).
Tabela 4 Wyniki skuteczności z badań pilotażowych III fazy
Punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa obejmujące duże krwawienie, połączenie dużego i klinicznie istotnego niedużego krwawienia (CRNM) oraz wszystkich krwawień wykazały podobne wskaźniki u pacjentów leczonych apiksabanem w dawce 2,5 mg w porównaniu z enoksaparyną w dawce 40 mg (patrz Tabela 5). krwawienie z miejsca operacji.
Tabela 5: Wyniki dotyczące krwawień z kluczowych badań III fazy*
* Wszystkie parametry krwawienia obejmowały krwawienia z miejsca operacji
1 Obejmuje zdarzenia, które wystąpiły po pierwszej dawce enoksaparyny (przed zabiegiem chirurgicznym)
2 Obejmuje zdarzenia, które wystąpiły po pierwszej dawce apiksabanu (po zabiegu)
W badaniach klinicznych fazy II i fazy III dotyczących planowej alloplastyki stawu biodrowego i kolanowego całkowita częstość występowania działań niepożądanych w postaci krwawienia, niedokrwistości i zmian transaminaz (np. poziomy aminotransferazy alaninowej) była liczbowo niższa u pacjentów leczonych apiksabanem w porównaniu z enoksaparyną.
W badaniu klinicznym dotyczącym operacji wymiany stawu kolanowego w ramieniu apiksabanu w zamierzonym okresie leczenia zdiagnozowano 4 przypadki PE, w porównaniu z żadnym w ramieniu enoksaparyną. Nie można podać wyjaśnienia dla tej zwiększonej liczby przypadków PE.
Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)
W sumie 23 799 pacjentów zostało zrandomizowanych do programu klinicznego (ARISTOTLE: apiksaban versus warfaryna, AVERROES: apiksaban versus ASA), który obejmował 11 927 randomizowanych do grupy apiksabanu.
Program został zaprojektowany w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w zapobieganiu udarowi i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i jednym lub więcej dodatkowymi czynnikami ryzyka, takimi jak:
• przebyty udar lub przemijający napad niedokrwienny (TIA)
• wiek ≥ 75 lat
• nadciśnienie
• cukrzyca
• objawowa niewydolność serca (klasa NYHA ≥ II)
STUDIO ARYSTOTELES
W badaniu ARISTOTLE w sumie 18201 pacjentów zostało losowo przydzielonych do podwójnie ślepej próby leczenia apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (lub 2,5 mg dwa razy na dobę u wybranych pacjentów [4,7%], patrz punkt 4.2) o warfaryna (zakres docelowy INR 2,0-3,0) ; pacjenci byli narażeni na badany lek średnio przez 20 miesięcy.
Średnia wieku wynosiła 69,1 roku, średni wynik w skali CHADS2 2,1, a 18,9% pacjentów miało wcześniej udar mózgu lub TIA.
W badaniu apiksaban osiągnął statystycznie istotną przewagę nad warfaryną w głównym celu zapobiegania udarowi (krwotocznemu lub niedokrwiennemu) i zatorowości systemowej (patrz Tabela 6).
Tabela 6: Wyniki skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu ARISTOTLE
W przypadku pacjentów zrandomizowanych do leczenia warfaryną mediana czasu w odstępie terapeutycznym (TTR) (INR 2-3) wyniosła 66%.
Apiksaban wykazał zmniejszenie udaru i zatorowości systemowej w porównaniu z warfaryną na różnych poziomach TTR na ośrodek; w górnym kwartylu TTR związanego z ośrodkiem współczynnik ryzyka dla apiksabanu w porównaniu z warfaryną wynosił 0,73 (95% CI, 0,38, 1,40).
Drugorzędowy punkt końcowy, jakim było poważne krwawienie i śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, badano zgodnie z wcześniej określoną strategią hierarchiczną w celu kontrolowania ogólnego błędu typu 1. Statystycznie istotną przewagę uzyskano również w kluczowych drugorzędowych punktach końcowych zarówno krwawień. powodować śmiertelność (patrz Tabela 7). Wraz z lepszym monitorowaniem INR zmniejsza się obserwowana korzyść ze stosowania apiksabanu w porównaniu z warfaryną w śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny.
Tabela 7: Cele drugorzędowe u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu ARISTOTLE
* Poważne krwawienie zdefiniowane zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH).
W badaniu ARISTOTLE ogólny wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniósł 1,8% dla apiksabanu i 2,6% dla warfaryny.
Wyniki skuteczności we wcześniej określonych podgrupach, w tym punktacja CHADS2, wiek, masa ciała, płeć, stan czynności nerek, przebyty udar mózgu lub TIA oraz cukrzyca były zgodne z pierwotnymi wynikami skuteczności w całej badanej populacji.
Częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego ISTH (w tym krwawienia z górnego, dolnego i odbytniczego przewodu pokarmowego) wynosiła 0,76%/rok dla apiksabanu i 0,86%/rok dla warfaryny.
Wyniki poważnych krwawień we wcześniej określonych podgrupach, w tym wynik CHADS2, wiek, masa ciała, płeć, stan czynności nerek, przebyty udar lub TIA oraz cukrzyca były zgodne z pierwotnymi wynikami skuteczności w całej badanej populacji.
STUDIO AVERROES
W badaniu AVERROES 5598 pacjentów uznanych przez badaczy za niekwalifikujących się do VKA zostało losowo przydzielonych do leczenia apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (lub 2,5 mg dwa razy na dobę u wybranych pacjentów [6,4%], patrz punkt 4.2) lub ASA. ASA podawano w pojedynczej dawce dobowej 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%) lub 324 mg (6,6%) według uznania badacza. Pacjenci byli narażeni na badany lek średnio przez 14 miesięcy. Średni wiek wynosił 69,9 lat, średni wynik w skali CHADS2 2,0, a 13,6% pacjentów miało wcześniej udar mózgu lub TIA.
W badaniu AVERROES częstymi przyczynami niekwalifikacji do leczenia AVK były: niemożność/mało prawdopodobne osiągnięcie INR w wymaganych odstępach czasu (42,6%), odmowa przez pacjenta leczenia AVK (37,4%), wynik CHADS2 = 1, AVK niezalecane przez lekarza (21,3%), nierzetelność pacjenta w wykonywaniu instrukcji dotyczących przyjmowania AVK (15,0%) oraz spodziewana trudność/trudność w skontaktowaniu się z pacjentem w przypadku pilnej zmiany dawki (11,7%).
AVERROES został przedwcześnie odstawiony na podstawie zalecenia niezależnego Komitetu Monitorowania Danych z powodu wyraźnych dowodów na zmniejszenie udaru i zatorowości systemowej przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa.
W badaniu AVERROES ogólny wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniósł 1,5% dla apiksabanu i 1,3% dla ASA.
W badaniu apiksaban osiągnął statystycznie istotną przewagę nad ASA w głównym celu zapobiegania udarowi (krwotocznemu, niedokrwiennemu lub nieokreślonemu) lub zatorowości systemowej (patrz Tabela 8).
Tabela 8: Główne wyniki skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu AVERROES
* Oceniano przy użyciu strategii analizy sekwencyjnej zaprojektowanej w celu kontrolowania ogólnego błędu typu I w badaniu
† Cel drugorzędny.
Nie było statystycznie istotnych różnic w częstości występowania poważnych krwawień między apiksabanem a ASA (patrz Tabela 9).
Tabela 9: Przypadki krwawienia u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu AVERROES
* Poważne krwawienie zdefiniowane zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH).
Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotom ZŻG i ZP (tTEV)
Program kliniczny (AMPLIFY: apiksaban versus enoksaparyna/warfaryna, AMPLIFY-EXT: apiksaban versus placebo) został zaprojektowany w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w leczeniu ZŻG i/lub ZP (AMPLIFY) oraz rozszerzenia terapii na zapobieganie nawrotom ZŻG i ZP po 6-12 miesiącach leczenia przeciwzakrzepowego ZŻG i/lub ZP (AMPLIFY-EXT).
Oba badania były wielonarodowe, randomizowane, w grupach równoległych, z podwójnie ślepą próbą, z udziałem pacjentów z objawową proksymalną ZŻG lub objawową ZP. Wszystkie kluczowe punkty końcowe dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa zostały jako takie zaślepione przez niezależną komisję.
WZMOCNIJ STUDIO
W badaniu AMPLIFY łącznie 5395 pacjentów przydzielono losowo do leczenia apiksabanem 10 mg dwa razy na dobę doustnie przez 7 dni, a następnie apiksabanem 5 mg dwa razy na dobę doustnie przez 6 miesięcy lub enoksaparyną 1 mg/kg dwa razy na dobę podskórnie przez co najmniej 5 dni (do INR ≥ 2) i warfaryna (docelowy INR w zakresie 2,0-3,0) doustnie przez 6 miesięcy.
Średni wiek wynosił 56,9 lat, a u 89,8% zrandomizowanych pacjentów wystąpiły niesprowokowane zdarzenia ŻChZZ.
W przypadku pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej warfarynę średni procent czasu w zakresie terapeutycznym (INR 2,0-3,0) wynosił 60,9. kwartyl TTR związanego z ośrodkiem, względne ryzyko dla apiksabanu w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną wyniosło 0,79 (95% CI; 0,39; 1,61).
W badaniu wykazano, że apiksaban nie jest gorszy niż enoksaparyna/warfaryna w przypadku złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego objawowej nawrotowej ŻChZZ (ZŻG niezakończona zgonem lub ZP niezakończona zgonem) lub orzeczony zgon związany z ŻChZZ (patrz Tabela 10).
Tabela 10: Wyniki skuteczności w badaniu AMPLIFY
* Nie gorszy od enoksaparyny/warfaryny (wartość p
Skuteczność apiksabanu w początkowym leczeniu ŻChZZ była spójna wśród pacjentów leczonych z powodu PE [ryzyko względne 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] lub DVT [ryzyko względne 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)].
Skuteczność we wszystkich podgrupach, w tym wieku, płci, wskaźnika masy ciała (BMI), czynności nerek, wydłużenia wskaźnika PE, miejsca zakrzepicy ZŻG i wcześniejszego stosowania heparyny we wstrzyknięciach, była ogólnie spójna.
Pierwszorzędowym punktem końcowym bezpieczeństwa było duże krwawienie.W badaniu apiksaban był znacząco lepszy niż enoksaparyna/warfaryna pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego bezpieczeństwa [ryzyko względne 0,31; 95% przedział ufności (0,17; 0,55), wartość p
Tabela 11: Wyniki dotyczące krwawień w badaniu AMPLIFY
Poważne krwawienie i krwawienie CRNM w dowolnym miejscu anatomicznym podlegającym ocenie były na ogół mniejsze w grupie apiksabanu niż w grupie enoksaparyny/warfaryny.
Poważne krwawienie z przewodu pokarmowego spowodowane ISTH wystąpiło u 6 pacjentów (0,2%) leczonych apiksabanem i u 17 (0,6%) pacjentów leczonych enoksaparyną/warfaryną.
STUDIO AMPLIFY-EXT
W badaniu AMPLIFY-EXT łącznie 2482 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia apiksabanem w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę doustnie, apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę doustnie lub placebo przez 12 miesięcy po zakończeniu 6 do 12 miesięcy początkowego leczenia przeciwzakrzepowego. Spośród tych 836 pacjentów (33,7%) uczestniczyło w badaniu AMPLIFY przed włączeniem do badania AMPLIFY-EXT.
Średni wiek wynosił 56,7 lat, a u 91,7% zrandomizowanych pacjentów wystąpiły niesprowokowane zdarzenia ŻChZZ.
W badaniu obie dawki apiksabanu były statystycznie lepsze niż placebo pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego nawracającej objawowej ŻChZZ (ZŻG niezakończona zgonem lub ZP niezakończona zgonem) lub zgonu ze wszystkich przyczyn (patrz Tabela 12).
Tabela 12: Wyniki skuteczności w badaniu AMPLIFY-EXT
¥ wartość p
* W przypadku pacjentów z więcej niż jednym zdarzeniem przyczyniającym się do złożonego punktu końcowego zgłoszono tylko pierwsze zdarzenie (np. jeśli pacjent zgłosił ZŻG, a następnie ZP, zgłaszano tylko ZŻG)
† Poszczególni badani mogą zgłosić więcej niż jedno zdarzenie i być reprezentowani w obu klasyfikacjach
Skuteczność apiksabanu w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ została utrzymana we wszystkich podgrupach, w tym wieku, płci, BMI i czynności nerek.
Pierwszorzędowym punktem końcowym bezpieczeństwa było duże krwawienie w okresie leczenia.
W badaniu częstość występowania poważnych krwawień dla obu dawek apiksabanu nie różniła się statystycznie od placebo.Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania poważnych krwawień + CRNM, niewielkie i wszystkie krwawienia pomiędzy apiksabem 2,5 mg dwa razy na dobę a placebo grupy leczenia (patrz Tabela 13).
Tabela 13: Wyniki dotyczące krwawień w badaniu AMPLIFY-EXT
Poważne krwawienie z przewodu pokarmowego, któremu przyznano ISTH, wystąpiło u 1 pacjenta (0,1%) leczonego apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, u żadnego pacjenta leczonego apiksabanem w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę oraz u 1 pacjenta (0,1%) otrzymującego placebo.
Populacja pediatryczna
Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu Eliquis w co najmniej jednej podgrupie populacji pediatrycznej w zatorowości żylnej i tętniczej oraz zakrzepicy (informacje dotyczące stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2).
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Biodostępność apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Apiksaban jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie (Cmax) występuje po 3-4 godzinach od przyjęcia tabletki.Przyjmowanie z pokarmem nie wpływa na AUC ani Cmax apiksabanu w dawce 10 mg.
Apiksaban można przyjmować niezależnie od jedzenia.
Apiksaban wykazuje liniową farmakokinetykę z proporcjonalnym do dawki wzrostem ekspozycji dla dawek doustnych do 10 mg W dawkach ≥ 25 mg apiksaban wykazuje ograniczone wchłanianie po rozpuszczeniu ze zmniejszoną biodostępnością Parametry ekspozycji apiksabanu wykazują zmienność od niskiego do umiarkowanego, co znajduje odzwierciedlenie w zmienności około 20% CV i około 30% CV, odpowiednio na tym samym przedmiocie i między różnymi przedmiotami.
Dystrybucja
Wiązanie z białkami osocza ludzkiego wynosi około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów.
Biotransformacja i eliminacja
Apiksaban ma wiele dróg eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u ludzi około 25% wykryto jako metabolity, z których większość występuje w kale.Wydalanie apiksabanu przez nerki stanowi około 27% całkowitego klirensu. Dodatkowym wkładem obserwowanym w badaniach klinicznych i nieklinicznych było odpowiednio wydalanie z żółcią i bezpośrednie wydalanie jelitowe.
Całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 l/hi okres półtrwania około 12 godzin.
O-demetylacja i hydroksylacja 3-oksopiperydynylowa to główne miejsca biotransformacji.
Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5 z niewielkim udziałem CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Niezmieniony apiksaban jest głównym składnikiem leku w ludzkim osoczu, bez aktywnych metabolitów w krążeniu. Apiksaban jest substratem białek transportowych P-gp i białka oporności raka piersi (BCRP).
Zaburzenia czynności nerek
Nie stwierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na szczytowy poziom apiksabanu w osoczu. C ”było zwiększeniem ekspozycji na apiksaban skorelowanym ze spadkiem czynności nerek, co oceniono na podstawie pomiaru klirensu kreatyniny. U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 51 – 80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min) i ciężkimi (klirens kreatyniny 15 – 29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, stężenie apiksabanu (AUC) w osoczu zwiększyło się o 16, 29 i 44% odpowiednio w porównaniu z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny. Zaburzenia czynności nerek nie miały wyraźnego wpływu na związek między stężeniami apiksabanu w osoczu a aktywnością anty-FXa.
U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), gdy pojedynczą dawkę 5 mg apiksabanu podano bezpośrednio po hemodializie, AUC apiksabanu zwiększyło się o 36% w porównaniu z wartością obserwowaną u pacjentów z czynnością nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu zmniejszyła AUC apiksabanu o 14% u pacjentów z ESRD, co odpowiada klirensowi apiksabanu podczas dializy wynoszącemu 18 ml/min. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skuteczną metodą postępowania w przypadku przedawkowania apiksabanu.
Zaburzenia czynności wątroby
W badaniu porównującym 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, wynik A w skali Child-Pugh 5 (n = 6) i 6 (n = 2) oraz 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, wynik 7 (n = 6) i wynik w skali Child-Pugh 8 punkt B (n = 2) w porównaniu z 16 zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, farmakokinetyka i farmakodynamika apiksabanu w pojedynczej dawce 5 mg nie uległy zmianie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zmiany aktywności anty-czynnik Xa i INR były porównywalne między osobami z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby a osobami zdrowymi.
Starsi mieszkańcy
Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) mieli wyższe stężenia w osoczu niż pacjenci młodsi, ze średnimi wartościami AUC o około 32% wyższymi i brakiem różnicy w Cmax.
Seks
Ekspozycja na apiksaban była o około 18% większa u kobiet niż u mężczyzn.
Pochodzenie etniczne i rasa
Wyniki wszystkich badań fazy I nie wykazały dostrzegalnych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobami rasy białej/kaukaskiej, Azjatami i osobami rasy czarnej/Afroamerykanów. Wyniki analizy farmakokinetycznej u pacjentów, którzy otrzymali apiksaban były ogólnie zgodne z wynikami fazy I.
Masy ciała
W porównaniu z „ekspozycja na apiksaban u osób o masie ciała od 65 do 85 kg, masa ciała > 120 kg była związana z” około 30% mniejszą ekspozycją i masą ciała
Zależność farmakokinetyczna/farmakodynamiczna
Zależność farmakokinetyczną/farmakodynamiczną (PK/PD) między stężeniami apiksabanu w osoczu a różnymi punktami końcowymi PD (aktywność anty-FXa, INR, PT, aPTT) oceniano po podaniu szerokiego spektrum dawek (0,5 - 50 mg). Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a aktywnością przeciw czynnikowi Xa najlepiej ilustruje model liniowy.Stosunek PK/PD obserwowany u pacjentów był zgodny ze współczynnikiem ustalonym u osób zdrowych.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, płodności, rozwoju zarodka i płodu oraz toksyczności u młodych osobników nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym największe zaobserwowane działania były związane z farmakodynamicznym działaniem apiksabanu na parametry krzepnięcia krwi.W badaniach toksyczności zaobserwowano tendencję do niewielkiego lub braku wzrostu krwawienia. Jednakże, ponieważ może to być spowodowane niższą wrażliwością gatunków nieklinicznych w porównaniu z ludźmi, wynik ten należy interpretować ostrożnie przy ekstrapolacji na ludzi.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Rdzeń tabletu:
Bezwodna laktoza
Celuloza mikrokrystaliczna (E460)
Kroskarmeloza sodowa
Laurylosiarczan sodu
Stearynian magnezu (E470b)
Powłoka:
Monohydrat laktozy
Hypromeloza (E464)
Dwutlenek tytanu (E171)
Triacetyna (E1518)
Żółty tlenek żelaza (E172)
06.2 Niezgodność
Nieistotne.
06.3 Okres ważności
3 lata
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Blistry Aluminium-PVC/PVdC Pudełka zawierające 10, 20, 60, 168 i 200 tabletek powlekanych.
Blister jednodawkowy Aluminium-PVC/PVdC zawierający 60x1 i 100x1 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Brak specjalnych instrukcji.
Niewykorzystany lek i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Bristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,
Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex
UB8 1DH
Wielka Brytania
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
UE / 1/11/691/001
041225018
UE / 1/11/691/002
041225020
UE / 1/11/691/003
041225032
UE / 1/11/691/004
041225044
UE / 1/11/691/005
041225057
UE / 1/11/691/013
041225133
UE / 1/11/691/015
041225158
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszej autoryzacji: 18 maja 2011 r.
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
Luty 2015
.jpg)
