Składniki aktywne: Kwas walproinowy (walproinian magnezu)
Depamag 200 mg tabletki dojelitowe
Depamag 500 mg tabletki dojelitowe
Depamag 100 mg/ml roztwór doustny
Dlaczego stosuje się Depamag? Po co to jest?
Depamag zawiera aktywny składnik walproinian magnezu, substancję o działaniu przeciwpadaczkowym.
Depamag wskazany jest w leczeniu różnych postaci padaczki:
- mała nieobecność złego typu, zwykle używana samodzielnie
- grand mal, często stosowany w skojarzeniu z innymi lekami zwanymi barbituranami
- mieszana padaczka samoistna grand mal/petit mal, stosowana samodzielnie, w połączeniu z barbituranami lub, w szczególnie opornych przypadkach, razem z innymi lekami, którymi pacjent był już wcześniej leczony
- różne formy padaczki skupionej, które słabo reagują na klasyczne leki przeciwpadaczkowe.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować Depamag
Nie używaj Depamag
- jeśli pacjent ma uczulenie na walproinian magnezu, substancje chemicznie blisko spokrewnione lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6)
- jeśli u pacjenta występuje ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby (zapalenie wątroby)
- jeśli pacjent lub ktoś z jego rodziny ma lub miał ciężką chorobę wątroby, szczególnie spowodowaną stosowaniem leków;
- jeśli u pacjenta występuje choroba krwi zwana porfirią
- jeśli masz ciągłe krwawienie
- jeśli pacjentka karmi piersią (patrz punkt „Ciąża, karmienie piersią i płodność”)
- u niemowląt i dzieci poniżej trzeciego roku życia
- jeśli masz problem genetyczny odpowiedzialny za zaburzenie mitochondrialne (na przykład zespół Alpersa-Huttenlochera)
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed przyjęciem leku Depamag®
Porozmawiaj z lekarzem przed przyjęciem leku Depamag:
- jeśli u pacjenta występuje niewydolność nerek, ponieważ należy zmniejszyć dawkę leku Depamag
- jeśli u pacjenta występuje choroba autoimmunologiczna zwana toczniem rumieniowatym układowym
- jeśli zdajesz sobie sprawę z istnienia problemu genetycznego odpowiedzialnego za zaburzenia mitochondrialne w Twojej rodzinie.
Podczas leczenia preparatem Depamag zgłaszano wyjątkowo poważne przypadki problemów z wątrobą, które czasami kończyły się zgonem. Niemowlęta i dzieci w wieku poniżej trzech lat są bardziej narażone na problemy z wątrobą (patrz punkt „Dzieci i młodzież”).
Ryzyko wystąpienia problemów z wątrobą jest większe w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii, dlatego lekarz będzie zlecał regularne kontrole czynności wątroby i na podstawie wyników badań zdecyduje, czy zmniejszyć dawkę Depamagu, czy przerwać terapię.
Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta lub dziecka wystąpi:
- objawy problemów z wątrobą
- ponowne pojawienie się napadów
- słabe mięśnie
- brak lub zmniejszenie apetytu
- predyspozycje do ciągłego snu (letarg)
- senność
- powtarzające się wymioty
- ból brzucha
- zażółcenie skóry, błon śluzowych i oczu (żółtaczka)
- silny ból brzucha, ponieważ lekarz wykona pewne badania, aby sprawdzić, czy masz „zapalenie trzustki (zapalenie trzustki)
- samookaleczenia lub zachowania lub myśli samobójcze, ponieważ lekarz będzie ściśle monitorował pacjenta podczas leczenia lekiem Depamag; Poinformuj swojego opiekuna, aby powiadomił lekarza, jeśli zauważysz jakiekolwiek zmiany w swoim zachowaniu lub pojawieniu się samookaleczeń lub zachowań lub myśli samobójczych.
Lekarz może zlecić następujące badania krwi:
- kontrole czynności wątroby. Lekarz zleci wykonanie tych badań przed rozpoczęciem leczenia lekiem Depamag oraz okresowo w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia, ponieważ w tym okresie ryzyko wystąpienia problemów z wątrobą jest większe. zmniejszyć dawkę Depamag lub przerwać terapię;
- Pełna kontrola morfologii i krzepliwości krwi. Lekarz zleci badania krwi przed rozpoczęciem leczenia, przed zabiegiem chirurgicznym oraz w przypadku samoistnych krwiaków lub krwawienia;
- kontrola poziomu amoniaku (hiperamonemia). Lekarz wykona to badanie na początku leczenia tylko w szczególnych przypadkach;
- kontrola poziomu magnezu. Twój lekarz będzie zlecał to badanie okresowo podczas leczenia.
- kontrola poziomu kwasu walproinowego. Twój lekarz zleci to badanie podczas leczenia, jeśli masz niewydolność nerek i zdecyduje, czy zmniejszyć dawkę leku Depamag.
Dzieci i młodzież
Lekarz nie przepisze Depamag dzieciom i młodzieży, z wyjątkiem przypadków, gdy alternatywne metody leczenia nie są skuteczne lub tolerowane.
Jeśli leczenie lekiem Depamag jest konieczne, lekarz będzie regularnie oceniał ryzyko i korzyści wynikające z leczenia.
Depamag jest przeciwwskazany u niemowląt i dzieci w wieku poniżej trzech lat (patrz punkt „Nie stosować leku Depamag”).
Podczas leczenia preparatem Depamag zgłaszano wyjątkowo ciężkie uszkodzenie wątroby, które czasami kończyło się zgonem. Niemowlęta i dzieci w wieku poniżej trzech lat, szczególnie gdy są leczone wieloma lekami na drgawki, są bardziej narażone na uszkodzenie wątroby. Po ukończeniu trzeciego roku życia ryzyko uszkodzenia wątroby jest znacznie zmniejszone i stopniowo maleje wraz z wiekiem.Patrz rozdział „Ostrzeżenia i środki ostrożności”.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą modyfikować działanie Depamag
Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent stosuje, ostatnio stosował lub może stosować jakiekolwiek inne leki.
Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent stosuje jeden lub więcej leków wymienionych poniżej:
- karbapenemy (antybiotyki do leczenia infekcji bakteryjnych)
- erytromycyna (antybiotyk)
- neuroleptyki (leki psychotropowe)
- leki przeciw depresji (anty-MAO, antydepresanty)
- leki na padaczkę:
- fenobarbital
- prymidon
- fenytoina
- etosuksymid
- lamotrygina (lek na padaczkę i zaburzenia afektywne dwubiegunowe)
- karbamazepina (lek na padaczkę i psychozę maniakalno-depresyjną) • meflochina (lek na malarię)
- aspiryna i inne salicylany
- cymetydyna (środek zobojętniający kwas)
- leki zmniejszające krzepliwość krwi przyjmowane doustnie (doustne leki przeciwzakrzepowe)
Jeśli pacjent przyjmuje leki wymienione powyżej razem z lekiem Depamag, lekarz będzie monitorował stan pacjenta i zdecyduje, czy zmienić dawkę leku Depamag lub innego leku.
Należy unikać jednoczesnego stosowania Depamagu i salicylanów (np. aspiryny), zwłaszcza u dzieci poniżej trzeciego roku życia ze względu na ryzyko wystąpienia problemów z wątrobą.
Depamag z alkoholem
Jednoczesne podawanie Depamagu i alkoholu może powodować osłabienie mięśni i senność (patrz punkt „Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn”).
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża, karmienie piersią i płodność
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, podejrzewa, że może być w ciąży lub planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Kobiety w wieku rozrodczym
Depamag nie powinien być stosowany przez kobiety w wieku rozrodczym, chyba że alternatywne metody leczenia nie są skuteczne lub tolerowane.
Podczas leczenia lekiem Depamag należy stosować skuteczną formę antykoncepcji, aby uniknąć zajścia w ciążę.
Jeśli uważasz, że jesteś w ciąży lub planujesz zajść w ciążę, porozmawiaj ze swoim lekarzem, aby przedyskutować terapię lekiem Depamag i możliwość przejścia na odpowiednie alternatywne leczenie przed poczęciem. Twój lekarz wyjaśni również charakter i powagę zagrożeń związanych ze stosowaniem Depamag podczas ciąży.
Ciąża
Ze względu na wysoki potencjał teratogenny (możliwość wywoływania nieprawidłowości w zarodku i płodzie) oraz ryzyko zaburzeń rozwojowych u noworodków, Depamag nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że alternatywne metody leczenia nie są skuteczne lub tolerowane.
Jeśli jesteś w ciąży lub planujesz zajść w ciążę, ważne jest, aby skontaktować się z lekarzem, który wyjaśni naturę i powagę zagrożeń związanych ze stosowaniem Depamagu podczas ciąży.
Niemowlęta matek leczonych walproinianem są zagrożone rozwojem:
- bardzo rzadko zespół krwotoczny
- zmniejszona czynność tarczycy (niedoczynność tarczycy)
- niski poziom cukru we krwi (hipoglikemia) i zespół odstawienia (np. pobudzenie, drażliwość, nadpobudliwość, nerwowość, nadmierne ruchy, zaburzenia tonusu, drżenie, drgawki i zaburzenia odżywiania) u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży
Czas karmienia
Walproinian przenika do mleka matki. Jeśli karmisz piersią lub planujesz karmić piersią, poproś lekarza, aby omówił z nim, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać przyjmowanie leku Depamag.
Płodność
U kobiet stosujących walproinian zgłaszano brak miesiączki, policystycznych jajników i podwyższony poziom testosteronu.
Walproinian może zaburzać płodność u mężczyzn.
Przypadki kliniczne wskazują, że zaburzenia płodności ustępują po przerwaniu leczenia.
Prowadzenie i używanie maszyn
Jednoczesne podawanie Depamagu z barbituranami, innymi lekami hamującymi ośrodkowy układ nerwowy lub alkoholem może powodować osłabienie mięśni i senność; dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn podczas leczenia.
Dawkowanie i sposób użycia Jak stosować Depamag: Dawkowanie
Lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą.
Stosowanie u dorosłych
Zalecana dawka to:
- 4 do 6 tabletek po 200 mg dziennie lub
- 2 do 3 tabletek 500 mg dziennie lub
- 8 do 12 ml roztworu dziennie (w dwóch do trzech podaniach).
Dawkę przepisaną przez lekarza należy przyjąć w dwóch lub trzech oddzielnych dawkach.
Używaj u dzieci
Zalecana dawka to 20 do 30 mg na kg masy ciała na dobę w dwóch lub trzech oddzielnych podaniach. Podawaj dziecku tabletki lub roztwór doustny Depamag z wodą niegazowaną.
Pominięcie przyjęcia leku Depamag
Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Depamag
Nie należy przerywać leczenia bez wcześniejszego omówienia tego z lekarzem.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Przedawkowanie Co zrobić, jeśli zażyłeś zbyt dużo leku Depamag
W przypadku przypadkowego połknięcia przedawkowania Depamagu należy natychmiast powiadomić lekarza lub udać się do najbliższego szpitala.
W przypadku ostrego zatrucia mogą wystąpić:
- śpiączka, mniej lub bardziej głęboka
- redukcja tlenu do mięśni (niedotlenienie mięśni)
- zmniejszone odruchy (hiporefleksja)
- zmniejszenie średnicy źrenicy (źrenica)
- zmniejszona autonomia oddechowa.
Skutki tych zatruć są generalnie łagodne.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Depamag
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Poniżej znajduje się lista działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas stosowania leku Depamag.
Częste przypadki:
- zmniejszenie liczby płytek krwi (trombocytopenia)
- umiarkowane zwiększenie stężenia amoniaku we krwi (hiperamonemia) bez zmiany wyników testów czynnościowych wątroby, które nie wymaga przerwania leczenia, jednak podczas leczenia preparatem Depamag w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami (fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, topiramat) ostry zespół, w którym czynność mózgu jest zaburzenia czynności (encefalopatia hiperamonemiczna), związane z wysokim stężeniem amoniaku we krwi, prawidłową czynnością wątroby i brakiem rozpadu komórek wątroby (cytolizy).Zespół ten charakteryzuje się utratą przytomności i objawami neurologicznymi ze zwiększoną częstością napadów padaczkowych. Może pojawić się po kilku dniach lub tygodniach od rozpoczęcia terapii i ustępować wraz z odstawieniem walproinianu.
Sporadycznie przypadki:
- zapalenie trzustki (zapalenie trzustki), czasami śmiertelne
- Często zgłaszano zaburzenia paznokci i łożyska paznokcia.
Pojedyncze przypadki:
- stany splątania lub konwulsyjne oraz niektóre przypadki otępienia. Były to pojedyncze przypadki lub związane ze zwiększoną częstością występowania napadów padaczkowych podczas leczenia i ustępowały po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki. Przypadki te zgłaszano głównie podczas leczenia innymi produktami leczniczymi (w szczególności fenobarbitalem) lub po gwałtownym zwiększeniu dawek walproinianu.
- redukcja fibrynogenu we krwi
- wydłużenie czasu krwawienia
Rzadkie przypadki:
- zapalenie wątroby (zapalenie wątroby)
- zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi (niedokrwistość)
- zmniejszenie liczby białych krwinek we krwi (leukopenia)
- zmniejszenie liczby wszystkich komórek krwi (pancytopenia)
- ubytek słuchu, zarówno odwracalny, jak i nieodwracalny
- przyrost masy ciała i otyłość
Inne skutki uboczne:
- zaburzenia trawienia, takie jak nudności i ból brzucha. Występują one często u niektórych pacjentów na początku leczenia, ale na ogół ustępują po kilku dniach bez przerywania leczenia.
- wady wrodzone i zaburzenia rozwojowe u noworodków (patrz punkt „Ciąża, laktacja i płodność”).
- wypadanie włosów
- koniec drżenia podczas próby utrzymania określonej pozycji (drżenie postawy)
- zapalenie naczyń krwionośnych (vasculitis)
- brak miesiączki i nieregularne miesiączki
- podrażnienie skóry
- drażliwość (czasami agresja, nadpobudliwość i zaburzenia behawioralne)
- nieprawidłowości czerwonych krwinek
- ciężkie reakcje skórne, które mogą być śmiertelne (zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka)
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania pod adresem www.agenziafarmaco.it/it/responsabili Zgłaszanie działań niepożądanych może pomóc w uzyskaniu dodatkowych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu po EXP.Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Inne informacje
Co zawiera Depamag
Depamag 200 mg tabletki dojelitowe
- Substancją czynną jest walproinian magnezu. Każda tabletka dojelitowa zawiera 200 mg walproinianu magnezu.
- Pozostałe składniki to: hydroksypropyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, krzemionka strącana, talk, stearynian magnezu, celuloza mikrokrystaliczna, acetoftalan celulozy, ftalan dietylu, dimetikon 350, hydroksypropylometyloceluloza, glikol polietylenowy 6000.
Depamag 500 mg tabletki dojelitowe
- Substancją czynną jest walproinian magnezu. Każda tabletka dojelitowa zawiera 500 mg walproinianu magnezu.
- Pozostałe składniki to: hydroksypropyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, krzemionka strącana, talk, stearynian magnezu, celuloza mikrokrystaliczna, acetoftalan celulozy, ftalan dietylu, dimetikon 350, hydroksypropylometyloceluloza, glikol polietylenowy 6000.
Depamag 100 mg/ml roztwór doustny
- Substancją czynną jest walproinian magnezu. 100 ml roztworu zawiera 10 g walproinianu magnezu.
- Drugim składnikiem jest woda oczyszczona.
Opis wyglądu leku Depamag i co zawiera opakowanie
Depamag 200 mg tabletki dojelitowe
- Każde opakowanie zawiera 40 tabletek dojelitowych po 200 mg.
Depamag 500 mg tabletki dojelitowe
- Każde opakowanie zawiera 40 tabletek dojelitowych 500 mg.
Depamag 100 mg/ml roztwór doustny
- Każde opakowanie zawiera 1 butelkę po 100 ml roztworu doustnego.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
DEPAMAG
▼ Produkt leczniczy podlegający dodatkowemu monitorowaniu. Umożliwi to szybką identyfikację nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa. Osoby należące do fachowego personelu medycznego proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych. Patrz punkt 4.8, aby uzyskać informacje na temat zgłaszania działań niepożądanych.
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka dojelitowa Depamag 200 mg zawiera 200 mg walproinianu magnezu.
Każda tabletka dojelitowa Depamag 500 mg zawiera 500 mg walproinianu magnezu.
100 ml roztworu doustnego Depamag 100 mg/ml zawiera 10 g walproinianu magnezu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletki dojelitowe.
Rozwiązanie doustne.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
- małe zło, takie jak nieobecność, gdzie normalnie używa się go samodzielnie;
- grand mal, gdzie jest częściej stosowany w połączeniu z barbituranami;
• padaczka samoistna mieszana grand mal/petit mal, gdzie może być stosowany zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z barbituranami, a w szczególnie buntowniczych przypadkach opornych na terapię może być łączony z innymi lekami, którymi pacjent był już wcześniej leczony;
• różne formy padaczki skupionej, które słabo reagują na klasyczne leki przeciwpadaczkowe.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dorośli ludzie
4-6 tabletek po 200 mg; 2-3 tabletki po 500 mg; 8-12 ml roztworu dziennie (w dwóch-trzech podaniach).
Populacja pediatryczna
20-30 mg na kg wagi dziennie w dwóch do trzech podaniach.
Dziewczęta, młodzież, kobiety w wieku rozrodczym i kobiety w ciąży
DEPAMAG powinien rozpoczynać i nadzorować specjalista doświadczony w leczeniu padaczki.Leczenie należy rozpoczynać tylko wtedy, gdy inne metody leczenia są nieskuteczne lub nietolerowane (patrz punkty 4.4 i 4.6), a korzyści i ryzyko należy dokładnie rozważyć podczas regularnych ponownych ocen Leczenia Najlepiej, aby DEPAMAG był przepisany w monoterapii iw najmniejszej skutecznej dawce, jeśli to możliwe, jako preparat o przedłużonym uwalnianiu, aby uniknąć wysokich stężeń maksymalnych w osoczu. Dawkę dobową należy podzielić na co najmniej dwie dawki pojedyncze.
04.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;
Ostre zapalenie wątroby;
Przewlekłe zapalenie wątroby;
Osobista lub rodzinna historia ciężkich chorób wątroby, zwłaszcza polekowych; Nadwrażliwość na składniki lub inne substancje blisko spokrewnione z chemicznego punktu widzenia;
Porfiria;
Trwa krwawienie;
Czas karmienia;
Ogólnie przeciwwskazane u niemowląt i dzieci poniżej trzeciego roku życia.
Walproinian jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami mitochondrialnymi spowodowanymi mutacjami w genie jądrowym kodującym mitochondrialną polimerazę y (POLG), np. w zespole Alpersa-Huttenlochera, a także u dzieci poniżej drugiego roku życia z podejrzeniem zaburzeń związanych z POLG ( patrz punkt 4.4).
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Dziewczęta / Młodzież / Kobiety w wieku rozrodczym / Ciąża
DEPAMAG nie powinien być stosowany u dziewcząt, młodzieży, kobiet w wieku rozrodczym i kobiet w ciąży, chyba że alternatywne metody leczenia są nieskuteczne lub nietolerowane, ze względu na wysoki potencjał teratogenny i ryzyko zaburzeń rozwojowych u niemowląt narażonych na działanie walproinianu w macicy. Ryzyko i korzyści należy dokładnie rozważyć podczas regularnych ponownych ocen leczenia, w okresie dojrzewania oraz w trybie pilnym, gdy kobieta w wieku rozrodczym leczona DEPAMAG planuje lub zajdzie w ciążę.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i być poinformowane o zagrożeniach związanych ze stosowaniem DEPAMAGu w czasie ciąży (patrz punkt 4.6).
Lekarz przepisujący powinien zapewnić pacjentce wyczerpujące informacje na temat ryzyka oraz odpowiednie materiały, takie jak ulotka informacyjna dla pacjenta, aby pomóc jej zrozumieć ryzyko.
W szczególności lekarz przepisujący lek musi upewnić się, że pacjent rozumie:
• Charakter i zakres ryzyka narażenia w ciąży, w szczególności ryzyko teratogenne i ryzyko związane z zaburzeniami rozwojowymi.
• Konieczność stosowania skutecznej formy antykoncepcji.
• Konieczność regularnego przeglądu leczenia.
• Konieczność szybkiej konsultacji z lekarzem, jeśli podejrzewasz, że możesz zajść w ciążę lub istnieje możliwość zajścia w ciążę.
U kobiet planujących zajście w ciążę, jeśli to możliwe, należy dołożyć wszelkich starań, aby przed poczęciem przejść na odpowiednie alternatywne leczenie (patrz punkt 4.6).
Terapię walproinianem należy kontynuować dopiero po ponownej ocenie korzyści i ryzyka leczenia walproinianem przez lekarza doświadczonego w leczeniu padaczki.
Choroby wątroby
Zgłaszano wyjątkowo ciężkie uszkodzenie wątroby, które czasami kończyło się zgonem.Pacjenci najbardziej narażeni, szczególnie w przypadku wielokrotnych terapii przeciwdrgawkowych, to niemowlęta i dzieci poniżej 3 roku życia z ciężkimi postaciami padaczki, zwłaszcza z uszkodzeniem mózgu, opóźnienie i/lub z wrodzoną chorobą metaboliczną lub zwyrodnieniową.Po ukończeniu trzeciego roku życia częstość występowania jest znacznie zmniejszona i stopniowo zmniejsza się wraz z wiekiem.
W większości przypadków uszkodzenie wątroby wystąpiło w ciągu pierwszych sześciu miesięcy terapii.
Objawy kliniczne mają zasadnicze znaczenie dla wczesnej diagnozy. W szczególności, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka, należy wziąć pod uwagę dwa rodzaje objawów, które mogą poprzedzać żółtaczkę: ponowne pojawienie się napadów padaczkowych, niespecyficzne objawy, zwykle o szybkim początku, takie jak astenia, anoreksja, letarg, senność, czasami związane z powtarzającymi się objawami. wymioty i ból brzucha.
Pacjentom (lub ich rodzicom, jeśli są to dzieci) należy zalecić natychmiastowe powiadomienie lekarza w przypadku wystąpienia któregokolwiek z powyższych objawów. Oprócz monitorowania klinicznego należy przeprowadzić natychmiastowe monitorowanie biochemii krwi czynności wątroby.
Czynność wątroby należy kontrolować okresowo w ciągu pierwszych sześciu miesięcy terapii.Wśród zwykłych analiz najistotniejsze są te, które odzwierciedlają syntezę białek, zwłaszcza czas protrombinowy. Potwierdzenie szczególnie niskiego odsetka aktywności protrombiny, zwłaszcza jeśli jest związane z innymi nieprawidłowymi objawami biologicznymi (znaczny spadek fibrynogenu i czynników krzepnięcia; wzrost poziomu bilirubiny i wzrost transaminaz) wymaga przerwania leczenia walproinianem. w tym samym czasie salicylany również muszą zostać przerwane, ponieważ są metabolizowane tą samą drogą.
Testy czynności wątroby należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.3), które należy okresowo powtarzać w ciągu pierwszych sześciu miesięcy, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka.
Podobnie jak w przypadku większości leków przeciwpadaczkowych, wzrost aktywności enzymów wątrobowych można zauważyć szczególnie na początku leczenia; są one przemijające i izolowane, nie towarzyszą im objawy kliniczne.U tych pacjentów zaleca się bardziej szczegółowe badania laboratoryjne (w tym czas do protrombiny). , można również rozważyć dostosowanie dawki i w razie potrzeby powtórzyć badania.
Przepisywanie monoterapii jest zalecane u dzieci w wieku poniżej trzech lat, ale przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć potencjalne korzyści z wysokim ryzykiem uszkodzenia wątroby u tych pacjentów. Należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów u dzieci w wieku poniżej trzech lat ze względu na ryzyko hepatotoksyczności.
Zaleca się wykonanie badań krwi (pełna morfologia krwi z liczbą płytek krwi, czas krwawienia i badania krzepnięcia) przed rozpoczęciem leczenia lub przed zabiegiem chirurgicznym oraz w przypadku samoistnego krwiaka lub krwawienia (patrz punkt 4.8).
U pacjentów z niewydolnością nerek konieczne jest uwzględnienie wzrostu stężenia wolnego kwasu walproinowego w surowicy i odpowiednie zmniejszenie dawki.
Chociaż choroby immunologiczne wykrywano tylko wyjątkowo podczas stosowania walproinianu, należy rozważyć potencjalne korzyści ze stosowania walproinianu w porównaniu z potencjalnym ryzykiem u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym.
Ponieważ zgłaszano wyjątkowe przypadki zapalenia trzustki, zaleca się pomiar amylazemii u pacjentów z ostrym bólem brzucha.
Jeśli podejrzewa się nieprawidłowy cykl mocznikowy, przed leczeniem należy ocenić hiperamonemię, ponieważ w przypadku walproinianu możliwe jest pogorszenie.
W trakcie leczenia terapeutycznego należy okresowo kontrolować magnezemię.
U pacjentów otrzymujących leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach zgłaszano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych badań klinicznych w porównaniu z placebo również wykazała obecność niewielkiego wzrostu ryzyka myśli i zachowań samobójczych.
Mechanizm tego ryzyka nie został ustalony, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększonego ryzyka z DEPAMAG.
Dlatego pacjentów należy monitorować pod kątem objawów myśli i zachowań samobójczych, a jeśli tak, należy rozważyć odpowiednie leczenie. Pacjentów (i opiekunów) należy poinstruować, aby powiadamiali lekarza prowadzącego w przypadku pojawienia się oznak myśli lub zachowań samobójczych.
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego/walproinianu sodu i karbapenemów (patrz punkt 4.5).
Pacjenci z rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą mitochondrialną
Walproinian może wywoływać lub nasilać objawy kliniczne współistniejących chorób mitochondrialnych wywołanych mutacjami w mitochondrialnym DNA oraz genie jądrowym kodowanym przez POLG. W szczególności u pacjentów z dziedzicznymi zespołami neurometabolicznymi spowodowanymi mutacjami w genie mitochondrialnej polimerazy enzymatycznej (POLG), na przykład zespołem Alpersa-Huttenlochera, częściej zgłaszano ostrą niewydolność wątroby i zgony z powodu chorób wątroby wywołanych przez walproinian. .
Zaburzenia związane z genem POLG należy podejrzewać u pacjentów z wywiadem rodzinnym lub objawami sugerującymi takie zaburzenie, w tym m.in. niewyjaśnioną encefalopatię, padaczkę oporną (ogniskową, miokloniczną), stan padaczkowy przy zgłoszeniu, opóźnienia rozwojowe, regresję psychoruchową, czuciowo-ruchowa neuropatia aksonalna, miopatia, ataksja móżdżkowa, oftalmoplegia lub powikłana migrena z aurą potyliczną. Badanie mutacji POLG powinno być wykonywane zgodnie z aktualną praktyką kliniczną w diagnostyce takich zaburzeń (patrz punkt 4.3).
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Wpływ walproinianu na inne leki:
• Neuroleptyki, anty-MAO i antydepresanty
Walproinian może nasilać działanie innych leków psychotropowych, takich jak neuroleptyki, leki przeciwMAO i leki przeciwdepresyjne, dlatego zaleca się monitorowanie kliniczne i, w razie konieczności, dostosowanie dawki.
• Fenobarbital
Ponieważ walproinian zwiększa stężenie fenobarbitalu w osoczu (poprzez hamowanie katabolizmu wątrobowego), może wystąpić sedacja, zwłaszcza u dzieci. Dlatego zaleca się monitorowanie kliniczne przez pierwsze piętnaście dni leczenia skojarzonego, z natychmiastowym zmniejszeniem dawek fenobarbitalu w przypadku sedacji i możliwej kontroli stężenia fenobarbitalu w osoczu.
• Primidon
Walproinian zwiększa stężenie prymidonu w osoczu z nasileniem jego działań niepożądanych (sedacja); ta interakcja ustaje wraz z długotrwałym leczeniem. Zaleca się monitorowanie kliniczne, zwłaszcza na początku leczenia skojarzonego, z dostosowaniem dawki prymidonu w razie potrzeby.
• Fenytoina
Walproinian początkowo zmniejsza całkowite stężenie fenytoiny w osoczu, ale zwiększa jej wolną frakcję, z możliwymi objawami przedawkowania (kwas walproinowy wypiera fenytoinę z jej miejsc wiązania z białkami i spowalnia jej katabolizm wątrobowy).
Dlatego zaleca się monitorowanie kliniczne; w przypadku oznaczenia fenytoiny w osoczu należy w szczególności wziąć pod uwagę frakcję wolną.
Następnie po długotrwałym leczeniu stężenia fenytoiny powracają do początkowych wartości sprzed walproinianu.
• Lamotrygina
Walproinian może zmniejszać metabolizm lamotryginy, dlatego w razie potrzeby zaleca się zmniejszenie dawki tej ostatniej.
• Etosuksymid
Walproinian może powodować zwiększenie stężenia etosuksimidu w osoczu.
• Karbapenemy
W ciągu dwóch dni po jednoczesnym podaniu karbapenemów zgłaszano zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego we krwi o 60% do 100%. Ze względu na wielkość i szybkość tych redukcji, jednoczesne podawanie karbapenemów pacjentom w stabilnym leczeniu kwasem walproinowym nie może być uznane za właściwe i dlatego należy go unikać (patrz punkt 4.4).
• Wpływ innych leków na walproinian
Leki przeciwpadaczkowe o działaniu indukującym enzymy (w szczególności fenytoina, fenobarbital i karbamazepina) zmniejszają stężenie walproinianu w surowicy. W przypadku terapii skojarzonej dawkowanie należy dostosować do stężenia we krwi.
Meflochina zwiększa metabolizm kwasu walproinowego, a ponadto działa konwulsyjnie, dlatego w przypadku terapii skojarzonej mogą wystąpić drgawki.
W przypadku jednoczesnego stosowania walproinianu i substancji silnie wiążących się z białkami (aspiryna), stężenie wolnego walproinianu w surowicy może się zwiększyć.
Stężenie walproinianu w surowicy może się zwiększyć (z powodu zmniejszonego metabolizmu wątrobowego) podczas jednoczesnego stosowania cymetydyny lub erytromycyny.
• Inne interakcje
Walproinian na ogół nie ma działania indukującego enzymy; w związku z tym nie zmniejsza skuteczności estrogenowo-progestynowej w przypadku antykoncepcji hormonalnej.W przypadku jednoczesnego stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych należy dokładnie monitorować czas protrombinowy.
04.6 Ciąża i laktacja
DEPAMAG nie powinien być stosowany u dziewcząt, młodzieży, kobiet w wieku rozrodczym i kobiet w ciąży, chyba że inne metody leczenia są nieskuteczne lub nie tolerowane. Kobiety w wieku rozrodczym powinny podczas leczenia stosować skuteczną antykoncepcję. U kobiet planujących zajście w ciążę należy dołożyć wszelkich starań, aby w miarę możliwości przestawić się na odpowiednie leczenie alternatywne przed poczęciem.
Ciąża
Zarówno sam walproinian, jak i walproinian w politerapii są związane z nieprawidłowymi wynikami ciąży. Dostępne dane sugerują, że politerapia przeciwpadaczkowa, w tym walproinian, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych w porównaniu z samym walproinianem.
Wady wrodzone
Dane pochodzące z metaanalizy (obejmującej rejestry i badania kohortowe) wykazały, że 10,73% dzieci kobiet z padaczką narażonych na monoterapię walproinianem w czasie ciąży cierpi na wady wrodzone (95% CI: 8,16 -13,29). Istnieje większe ryzyko poważnych wad rozwojowych niż w populacji ogólnej, dla której ryzyko wynosi około 2-3%. Ryzyko zależy od dawki, ale nie można ustalić dawki progowej, poniżej której nie istnieje żadne ryzyko.
Dostępne dane wskazują na „zwiększoną częstość występowania większych i mniejszych wad rozwojowych. Najczęstsze rodzaje wad rozwojowych to wady cewy nerwowej, dysmorfia twarzy, rozszczep wargi i podniebienia, kraniosynostoza, wady serca, nerek i układu moczowo-płciowego, wady kończyn (w tym aplazja). ) oraz liczne anomalie wpływające na różne układy organizmu.
Zaburzenia rozwojowe
Dane wykazały, że narażenie na walproinian in utero może mieć niekorzystny wpływ na rozwój umysłowy i fizyczny narażonych dzieci.Ryzyko wydaje się być zależne od dawki, ale na podstawie dostępnych danych nie można ustalić dawki progowej poniżej progu. nie ma ryzyka.Dokładny okres ciąży, w którym istnieje ryzyko wystąpienia takich działań, jest niepewny i nie można wykluczyć ryzyka w trakcie ciąży.
Badania dzieci w wieku przedszkolnym narażonych w okresie życia płodowego na działanie walproinianu pokazują, że nawet 30-40% doświadcza wczesnych opóźnień rozwojowych, takich jak opóźnione mówienie i chodzenie, obniżone zdolności intelektualne, słabe umiejętności językowe (mówienie i rozumienie) oraz problemy z pamięcią.
Iloraz inteligencji (IQ) mierzony u dzieci w wieku szkolnym (6 lat) z historią ekspozycji na walproinian in utero był średnio o 7-10 punktów niższy niż u dzieci narażonych na inne leki przeciwpadaczkowe. Chociaż nie można wykluczyć roli czynników zakłócających, istnieją dowody u dzieci narażonych na działanie walproinianu, że ryzyko upośledzenia umysłowego może być niezależne od IQ matki.
Dane dotyczące wyników długoterminowych są ograniczone.
Dostępne dane wskazują, że dzieci narażone na działanie walproinianu w okresie płodowym mają zwiększone ryzyko zaburzeń ze spektrum autyzmu (około trzykrotnie) i autyzmu dziecięcego (około pięć razy) w porównaniu z ogólną populacją badaną.
Ograniczone dane sugerują, że dzieci narażone na działanie walproinianu w macicy mogą być bardziej narażone na wystąpienie objawów zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD).
Dziewczęta, młodzież i kobiety w wieku rozrodczym (patrz powyżej i punkt 4.4).
Jeśli kobieta chce zaplanować ciążę
- W czasie ciąży napady toniczno-kloniczne u matki oraz stan padaczkowy z niedotlenieniem mogą nieść szczególne ryzyko śmierci matki i płodu.
• Terapię walproinianem należy poddać ponownej ocenie u kobiet planujących zajście w ciążę lub ciążę.
• U kobiet planujących zajście w ciążę należy dołożyć wszelkich starań, aby, o ile to możliwe, przestawić się na odpowiednie alternatywne leczenie przed poczęciem.
Nie należy przerywać leczenia walproinianem bez ponownej oceny korzyści i ryzyka dla pacjentki związanej z leczeniem walproinianem przez lekarza doświadczonego w leczeniu padaczki. Leczenie walproinianem jest kontynuowane w czasie ciąży, zaleca się:
• Stosuj najmniejszą skuteczną dawkę i podziel dzienną dawkę walproinianu na kilka małych dawek przyjmowanych w ciągu dnia. Zastosowanie preparatu o przedłużonym uwalnianiu może być korzystniejsze niż leczenie innymi preparatami, aby uniknąć wysokich stężeń szczytowych w osoczu.
• Suplementacja kwasem foliowym przed zajściem w ciążę może zmniejszyć ryzyko wad cewy nerwowej wspólnych dla wszystkich ciąż.Jednak dostępne dowody nie sugerują, że zapobiega ona wadom wrodzonym lub wadom rozwojowym spowodowanym ekspozycją na walproinian.
• Ustanowienie specjalistycznego monitorowania prenatalnego w celu wykrycia możliwego wystąpienia wad cewy nerwowej lub innych wad rozwojowych.
Zagrożenia dla noworodka
- Bardzo rzadko zgłaszano występowanie zespołu krwotocznego u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży. Ten zespół krwotoczny jest związany z małopłytkowością, hipofibrynogenemią i/lub zmniejszeniem innych czynników krzepnięcia. Zgłaszano również afibrynogenemię, która może być śmiertelna. Zespół ten należy jednak odróżnić od spadku czynników witaminy K wywołanego fenobarbitalem i enzymatycznego. W związku z tym u noworodków należy zbadać liczbę płytek krwi, poziom fibrynogenu w osoczu, testy krzepnięcia i czynniki krzepnięcia.
• Istnieją doniesienia o hipoglikemii u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w trzecim trymestrze ciąży.
• Istnieją doniesienia o niedoczynności tarczycy u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży.
• Zespół odstawienia (np. w szczególności pobudzenie, drażliwość, nadpobudliwość, nerwowość, hiperkineza, zaburzenia toniczności, drżenie, drgawki i zaburzenia odżywiania) mogą wystąpić u niemowląt, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży.
Czas karmienia
Walproinian przenika do mleka ludzkiego w stężeniu od 1% do 10% stężenia w surowicy matki.U niemowląt karmionych piersią leczonych kobiet obserwowano zaburzenia hematologiczne (patrz punkt 4.8).
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też przerwać/wstrzymać się od terapii DEPAMAG biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii dla kobiety.
Płodność
U kobiet stosujących walproinian zgłaszano brak miesiączki, policystyczne jajniki i podwyższony poziom testosteronu (patrz punkt 4.8). Podawanie walproinianu może również zaburzać płodność u mężczyzn (patrz punkt 4.8). Przypadki kliniczne wskazują, że zaburzenia płodności ustępują po przerwaniu leczenia.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
W przypadku równoczesnego podawania z barbituranami lub innymi lekami o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy, u niektórych osób mogą wystąpić objawy osłabienia i senności.
Te same objawy można zaobserwować po wypiciu napojów alkoholowych.
O tym należy ostrzec te podmioty, które podczas przetwarzania mogą prowadzić pojazdy lub wykonywać czynności wymagające integralności stopnia nadzoru.
04.8 Działania niepożądane
Wady wrodzone i zaburzenia rozwojowe (patrz punkt 4.4 i punkt 4.6).
Rzadkie przypadki zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
Stany splątania lub drgawki: podczas leczenia kwasem walproinowym opisywano niektóre przypadki otępienia; były to przypadki odosobnione lub związane ze zwiększoną częstością napadów padaczkowych w trakcie leczenia i ustępowały po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki. Przypadki te zgłaszano głównie podczas leczenia skojarzonego (szczególnie z fenobarbitalem) lub po gwałtownym zwiększeniu dawek walproinianu.
Zaburzenia trawienia (nudności, bóle żołądka) występują często u niektórych pacjentów na początku leczenia, ale na ogół ustępują po kilku dniach bez przerywania leczenia.
Często zgłaszano przemijające i (lub) zależne od dawki działania niepożądane: wypadanie włosów, delikatne drżenie postawy.
Istnieją pojedyncze doniesienia o skróceniu fibrynogenu lub wydłużeniu czasu krwawienia, na ogół bez towarzyszących objawów klinicznych, a zwłaszcza przy dużych dawkach (walproinian ma działanie hamujące na drugą fazę agregacji płytek).
Częste występowanie: małopłytkowości, rzadkich przypadków niedokrwistości, leukopenii lub pancytopenii.
Od czasu do czasu zgłaszano przypadki zapalenia trzustki, czasami prowadzące do zgonu.
Zgłoszono pojawienie się zapalenia naczyń.
Umiarkowana izolowana hiperamonemia może często wystąpić bez nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby i nie powinna być powodem przerwania leczenia.
Jednak w trakcie monoterapii lub politerapii (fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, topiramat) może wystąpić ostry zespół encefalopatii hiperamonemicznej z prawidłową czynnością wątroby i brakiem cytolizy. Zespół encefalopatii hiperamonemicznej wywołany przez walproinian ma postać ostrą i charakteryzuje się utratą przytomności oraz ogniskowymi i ogólnymi objawami neurologicznymi ze zwiększoną częstością napadów padaczkowych. Może pojawić się kilka dni lub tygodni po rozpoczęciu leczenia i ustępować wraz z odstawieniem walproinianu.Encefalopatia nie jest zależna od dawki, a zmiany w EEG charakteryzują się pojawieniem się fal wolnych i zwiększonymi wyładowaniami padaczkowymi.
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: rzadko zgłaszano otyłość; Zgłaszano również brak miesiączki i nieregularne miesiączki.
Ubytek słuchu, zarówno odwracalny, jak i nieodwracalny, był rzadko zgłaszany, jednak nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego.
Wysypka, drażliwość (sporadycznie agresja, nadpobudliwość i zaburzenia zachowania), hipoplazja krwinek czerwonych, zmniejszenie fibrynogenu.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często zgłaszano zaburzenia paznokci i łożyska paznokcia Zgłaszano również przypadki zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej martwicy naskórka.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania. „adres www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Przedawkowanie
Obraz kliniczny maksymalnego ostrego zatrucia obejmuje na ogół mniej lub bardziej głęboką śpiączkę z niedotlenieniem mięśni, hiporefleksją, zwężeniem źrenic, zmniejszoną autonomią oddechową.Środki, które należy podjąć w szpitalu to: płukanie żołądka, ustanowienie diurezy osmotycznej, monitorowanie czynności krążeniowo-oddechowej .
W bardzo ciężkich przypadkach można wykonać dializę lub transfuzję krwi.
Można próbować zastosować nalokson, rokowanie takich zatruć jest na ogół łagodne.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Kategoria leku: Leki przeciwpadaczkowe, pochodne kwasów tłuszczowych.
Kod ATC: N03AG01.
Depamag to lek przeciwpadaczkowy strukturalnie charakteryzujący się dwiema cząsteczkami kwasu walproinowego w soli z atomem magnezu.
Wytworzenie soli z tym jonem wzmacnia już znaną aktywność przeciwpadaczkową kwasu walproinowego dzięki zdolności magnezu do modulowania aktywności synaptycznej w pewnych szczególnych warunkach, takich jak stan komityjny.
Jon magnezu, oprócz tego, że stanowi ważny czynnik równoważący wewnątrzkomórkową równowagę elektrolitową, zarówno bezpośrednio, jak i pośrednio poprzez aktywność niektórych ATPaz, wykonuje „specyficzne działanie hamujące receptory glutaminergiczne, które tak silnie wchodzą w mechanizmy epileptogenne, działanie to może zachodzić tak długo, jak błona komórkowa jest w stanie hiperpolaryzacji, takiej jak wywołana przez kwas walproinowy.
Dlatego Depamag wydaje się być lekiem przeciwpadaczkowym, w którym przeciwwstrząsowe działania kwasu walproinowego są wzmocnione i uzupełnione przez te posiadane przez jon magnezu, z którym sam kwas walproinowy jest w soli.
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja
Po podaniu doustnym kwas walproinowy bardzo szybko przechodzi do krążenia i jest równie szybko rozprowadzany w różnych narządach i tkankach, w tym w OUN, gdzie jest obecny już po pierwszych 5 minutach.Najbardziej dotknięte narządy to w kolejności: wątroba, tkanka mięśniowa, nerkowa, jądra, mózg, oko i tarczyca, gdzie stężenie w tkankach osiąga maksimum w ciągu 30-60 minut, a następnie stopniowo spada do prawie całkowitego zaniku w 24 godzinie.
Badania autoradiograficzne na myszach pokazują, że w OUN kwas walproinowy jest bardziej skoncentrowany w istocie białej niż w korze, lokalizując się głównie w obszarach, w których aktywność transaminazy GABA jest większa (jądro ogoniaste, skorupa, m. półleżąca, istota czarna, czerwone jądro , tworzenie siatkowate).
U człowieka, przy zastosowaniu doustnych dawek 500 mg, biodostępność Depamagu była porównywalna z walproinianem sodu.Po podaniu doustnym 500 mg Depamagu w postaci tabletek uzyskano maksymalne stężenie we krwi (Cmax) równe 61,67 mcg/ml po 2,50 godz. (Tmax) okres półtrwania (T1/2) wynosi 7,20 godz.
We krwi kwas walproinowy jest silnie związany z białkami osocza (około 90%).
Stopień powiązania jest porównywalny między różnymi badanymi gatunkami zwierząt (myszy, szczury, psy) i ludźmi. U człowieka wiązanie wynosi około 90% (w tym 60% z albuminą), ale podlega znacznym wahaniom w zależności od czynników osobniczych i żywieniowych, na które wpływa poziom krążących kwasów tłuszczowych: te, wzrastając po posiłkach, mają tendencję do wypierania z miejsc wiązania, z konsekwentnym wzrostem ilości „wolnego” walproinianu i klirensu osoczowego związku.
U ciężarnych zwierząt (szczur, małpa) kwas walproinowy przenika przez barierę łożyskową, osiągając u płodu stężenia w osoczu porównywalne do stężeń matczynych i jest szeroko dystrybuowany we wszystkich tkankach.
Biotransformacja
Metabolizm zachodzi u wszystkich gatunków zwierząt bardzo szybko w wyniku beta-oksydacji, z wytworzeniem hydrofilowych metabolitów (w tym głównie 5-hydroksy-2-propylowalerianu i 2-propyloglutaranu), które są wydalane jako takie lub glukuronowane, częściowo drogą żółciową i do w większym stopniu z moczem, podczas gdy tylko minimalne ilości kwasu walproinowego są eliminowane w niezmienionej postaci.
Badania porównawcze wykazują zachowanie metaboliczne u ludzi dość podobne do tego, jakie obserwuje się u różnych badanych gatunków zwierząt.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność ostra
Doustnie.
Stwierdzono, że LD50 u myszy i szczurów wynosi odpowiednio 932 mg/kg i 885 mg/kg.
Dootrzewnowo.
Stwierdzono, że LD50 u myszy i szczurów wynosi odpowiednio 592 mg/kg i 537 mg/kg.
Toksyczność po podaniu wielokrotnym
Zbadano go doustnie w dawkach do 300 mg/kg u rosnącego szczura (toksyczność podostra) i 200 mg/kg u szczura i świnki miniaturowej (toksyczność przewlekła) podawanych odpowiednio przez 30 i 180 dni. został stwierdzony w ciągu dwóch godzin po leczeniu dawkami równymi lub większymi niż 200 mg/kg, ale został zinterpretowany jako działanie farmakologiczne Depamagu, a nie jako przejaw toksyczności ośrodkowego układu nerwowego.
Toksyczność płodu i badanie funkcji rozrodczych
W badaniach embriotoksyczności (u szczurów i królików) oraz w badaniach płodności około- i poporodowej (u szczurów) dawka 25 mg/kg Depamag nie wpływa na funkcje rozrodcze i nie wywiera działania embriotoksycznego ani teratogennego. W większych dawkach (75-200 mg/kg) lek warunkuje wystąpienie zależnych od dawki działań negatywnych, nawet o niewielkim nasileniu, a dokładniej niewielki wzrost częstości resorpcji macicy i wad rozwojowych płodu.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Tabletki dojelitowe 200 mg i 500 mg
Hydroksypropyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, krzemionka strącana, talk, stearynian magnezu, celuloza mikrokrystaliczna, celuloza acetoftalanowa, ftalan dietylu, dimetikon 350, hydroksypropylometyloceluloza, glikol polietylenowy 6000.
10% roztwór doustny
Woda oczyszczona FU
06.2 Niekompatybilność
Nieistotne.
06.3 Okres ważności
Zarówno tabletki, jak i roztwór doustny są ważne przez 2 lata.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Brak szczególnych środków ostrożności przy przechowywaniu.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Tabletki są pakowane w blistry PVC/PVDC - Aluminium PVDC
Pudełko 40 tabletek dojelitowych 200 mg
Pudełko z 40 tabletkami dojelitowymi po 500 mg
Roztwór znajduje się w żółtej szklanej butelce.
100 ml 10% roztworu
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Brak specjalnych instrukcji.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Viale Shakespeare, 47 - 00144 Rzym
Sprzedaż na sprzedaż
BIOFUTURA PHARMA S.p.A.
Via Pontina km 30,400 - 00071 Pomezia (Rzym)
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Tabletki dojelitowe 200 mg A.I.C. n. 027107010
Tabletki dojelitowe 500 mg A.I.C. n. 027107022
10% roztwór doustny A.I.C. n. 027107034
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszej autoryzacji: czerwiec 1989
Data ostatniego przedłużenia: czerwiec 2010
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
Styczeń 2017