Składniki aktywne: Ranolazyna
Ranexa 375 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Ranexa 500 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Ranexa 750 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Dlaczego stosuje się Ranexę? Po co to jest?
Ranexa jest lekiem stosowanym w skojarzeniu z innymi lekami w leczeniu dławicy piersiowej, zaburzenia, które objawia się bólem lub dyskomfortem w klatce piersiowej zlokalizowanym w dowolnym miejscu w górnej części tułowia między szyją a górną częścią brzucha, często wywoływanym przez wysiłek fizyczny. fizyczna lub nadmierna „aktywność”.
Porozmawiaj z lekarzem, jeśli nie czujesz się lepiej lub czujesz się gorzej.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować leku Ranexa
Nie należy przyjmować leku Ranexa
- jeśli pacjent ma uczulenie na ranolazynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
- jeśli u pacjenta występują poważne problemy z nerkami.
- jeśli u pacjenta występują umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
- jeśli pacjent stosuje pewne leki w leczeniu zakażeń bakteryjnych (klarytromycyna, telitromycyna), zakażeń grzybiczych (itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, posakonazol), zakażenia HIV (inhibitory proteazy), depresji (nefazodon) lub zaburzeń rytmu serca (np. chinidyna, dofetylid lub sotalol ).
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed zastosowaniem leku Ranexa
Przed zastosowaniem leku Ranexa należy porozmawiać z lekarzem:
- jeśli u pacjenta występują łagodne lub umiarkowane problemy z nerkami.
- jeśli masz łagodne problemy z wątrobą.
- jeśli kiedykolwiek miałeś nieprawidłowy elektrokardiogram (EKG).
- jeśli jesteś w podeszłym wieku.
- jeśli ważysz niewiele (60 kg lub mniej).
- jeśli masz niewydolność serca. W takich przypadkach lekarz może zdecydować o zmniejszeniu dawki lub o zastosowaniu innych środków ostrożności.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie leku Ranexa?
Nie należy stosować następujących leków podczas przyjmowania leku Ranexa:
- niektóre leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych (klarytromycyna, telitromycyna), zakażeń grzybiczych (itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, posakonazol), zakażenia wirusem HIV (inhibitory proteazy), depresji (nefazodon) lub zaburzeń rytmu serca (np. chinidyna, dofetylid lub sotalol).
Przed zastosowaniem leku Ranexa należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent stosuje:
- niektóre leki stosowane w leczeniu „zakażenia bakteryjnego (erytromycyna) lub” zakażenia grzybiczego (flukonazol), lek zapobiegający odrzuceniu przeszczepionego narządu (cyklosporyna) lub jeśli pacjent przyjmuje tabletki nasercowe, takie jak diltiazem lub werapamil. Leki te mogą zwiększać liczbę działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy, nudności lub wymioty, które są możliwymi działaniami niepożądanymi leku Ranexa Lekarz może zdecydować o przepisaniu mniejszej dawki.
- leki stosowane w leczeniu padaczki lub innych zaburzeń neurologicznych (np. fenytoina, karbamazepina lub fenobarbital), jeśli pacjent przyjmuje ryfampicynę z powodu „zakażenia (np. gruźlicy) lub produkt ziołowy” ziele dziurawca ”, ponieważ leki te mogą zmniejszać skuteczność leku Ranexa .
- leki nasercowe zawierające digoksynę lub metoprolol, ponieważ lekarz może zdecydować o zmianie dawki tych leków podczas stosowania leku Ranexa.
- niektóre leki stosowane w leczeniu alergii (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), zaburzeń rytmu serca (np. dyzopiramid, prokainamid) i depresji (np. „imipramina, doksepina lub” amitryptylina), ponieważ leki te mogą zmieniać zapis EKG.
- niektóre leki stosowane w leczeniu depresji (bupropion), psychozy, zakażenia wirusem HIV (efawirenz) lub raka (cyklofosfamid).
- niektóre leki stosowane w leczeniu wysokiego stężenia cholesterolu we krwi (np. symwastatyna, lowastatyna, atorwastatyna). Leki te mogą powodować ból i uszkodzenie mięśni. Lekarz może zdecydować o zmianie dawki tych leków podczas przyjmowania leku Ranexa.
- niektóre leki stosowane w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepionego narządu (np. takrolimus, cyklosporyna, syrolimus, ewerolimus), ponieważ lekarz może zdecydować o zmianie dawki tych leków podczas stosowania leku Ranexa.
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować jakiekolwiek inne leki.
Ranexa z jedzeniem i piciem
Lek Ranexa można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Nie należy pić soku grejpfrutowego podczas leczenia lekiem Ranexa.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża
Nie należy stosować leku Ranexa w okresie ciąży, chyba że lekarz zaleci inaczej.
Czas karmienia
Nie należy stosować leku Ranexa w okresie karmienia piersią. Poproś lekarza o poradę, jeśli karmisz piersią. Jeśli jesteś w ciąży, podejrzewasz, że możesz być w ciąży lub planujesz mieć dziecko, przed zażyciem tego leku zasięgnij porady lekarza.
Prowadzenie i używanie maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku Ranexa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Poproś lekarza o poradę dotyczącą prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.
Ranexa może powodować działania niepożądane, takie jak zawroty głowy (często), niewyraźne widzenie (niezbyt często), splątanie (niezbyt często), omamy (niezbyt często), podwójne widzenie (niezbyt często), nieprawidłowa koordynacja (rzadko), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn . W przypadku wystąpienia tych objawów nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn przed ich całkowitym ustąpieniem.
Ranexa 750 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawierają barwnik azowy E102. Ta substancja barwiąca może wywoływać reakcje alergiczne.
Ranexa 750 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawierają laktozę jednowodną. Jeśli lekarz powiedział pacjentowi, że ma „nietolerancję na pewien rodzaj cukru”, przed przyjęciem tego leku należy skontaktować się z lekarzem.
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować Ranexa: dawkowanie
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą.
Tabletki należy zawsze połykać w całości, popijając wodą.Nie należy kruszyć, ssać ani żuć tabletek ani łamać ich na pół, ponieważ może to wpłynąć na sposób uwalniania leku z tabletki do organizmu.
Dawka początkowa u dorosłych to jedna tabletka 375 mg dwa razy na dobę.Po 2-4 tygodniach lekarz może zwiększyć dawkę do uzyskania pożądanego efektu. Maksymalna dawka leku Ranexa wynosi 750 mg dwa razy na dobę.
Ważne jest, aby poinformować lekarza o wystąpieniu działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy, nudności lub wymioty. Lekarz może zmniejszyć dawkę lub, jeśli to nie wystarczy, przerwać leczenie lekiem Ranexa.
Stosowanie u dzieci i młodzieży
Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat nie powinny przyjmować leku Ranexa.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Ranexa
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Ranexa
W razie przypadkowego przyjęcia zbyt wielu tabletek Ranexa lub przyjęcia większej dawki niż zalecił lekarz, ważne jest, aby natychmiast poinformować o tym pacjenta. Jeśli nie możesz skontaktować się z lekarzem, udaj się do najbliższej izby przyjęć. Zabierz ze sobą wszystkie pozostałe tabletki, w tym pojemnik i pudełko, aby personel szpitala mógł łatwo zrozumieć, co zażywasz.
Pominięcie przyjęcia leku Ranexa
Jeśli zapomnisz przyjąć dawkę, zażyj ją tak szybko, jak sobie przypomnisz, chyba że zbliża się pora przyjęcia kolejnej dawki (jeśli pozostało mniej niż 6 godzin). Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Ranexa?
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy przerwać przyjmowanie leku Ranexa i natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpią następujące objawy obrzęku naczynioruchowego, który jest rzadkim, ale czasami poważnym stanem:
- obrzęk twarzy, języka lub gardła
- trudności z połykaniem
- pokrzywka lub trudności w oddychaniu.
Należy poinformować lekarza, jeśli wystąpią częste działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, nudności lub wymioty. Lekarz może zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie lekiem Ranexa.
Inne działania niepożądane, które mogą wystąpić, obejmują:
Częste działania niepożądane (dotyczą 1 do 10 użytkowników na 100):
zaparcie
zawroty głowy
bół głowy
mdłości,
On wymiotował
uczucie słabości.
Niezbyt częste działania niepożądane (dotyczą 1 do 10 użytkowników na 1000):
upośledzona wrażliwość
niepokój, trudności w zasypianiu, splątanie, omamy
niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, zmiany zmysłów (dotyku lub smaku), drżenie, uczucie zmęczenia lub ospałości, drętwienie lub senność, uczucie omdlenia lub omdlenia, zawroty głowy podczas wstawania
ciemny mocz, krew w moczu, trudności w oddawaniu moczu
odwodnienie
trudności w oddychaniu, kaszel, krwawienie z nosa
podwójne widzenie
nadmierne pocenie się, swędzenie
uczucie obrzęku lub pełności
uderzenia gorąca, niskie ciśnienie krwi
zwiększenie stężenia substancji zwanej kreatyniną lub zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie liczby płytek krwi lub białych krwinek we krwi, zmiany w zapisie EKG serca
obrzęk stawów, ból kończyn
utrata apetytu i/lub utrata wagi
skurcze mięśni
uczucie dzwonienia w uszach i/lub zawroty głowy
ból lub dyskomfort w żołądku, niestrawność, suchość w ustach lub powietrze w jelitach.
Rzadkie działania niepożądane (dotyczą 1 do 10 użytkowników na 10 000):
trudności z normalnym oddawaniem moczu
zmienione wartości laboratoryjne dla wątroby
ostra niewydolność nerek
zaburzenia węchu, drętwienie ust lub warg, zaburzenia słuchu
zimne poty, wysypka
problemy z koordynacją
spadek ciśnienia krwi podczas wstawania, spadek lub utrata przytomności
dezorientacja
uczucie zimna w dłoniach i nogach, pokrzywka, reakcja alergiczna skóry
impotencja
trudności w chodzeniu z powodu braku równowagi
zapalenie trzustki lub jelit
utrata pamięci
ucisk w gardle.
Zgłoszono również następujące działanie niepożądane: osłabienie mięśni
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Skutki uboczne można również zgłaszać bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Zgłaszając działania niepożądane, możesz dostarczyć więcej informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na każdym blistrze tabletek oraz na kartoniku i butelce po „EXP”.
Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Co zawiera lek Ranexa
Substancją czynną leku Ranexa jest ranolazyna. Każda tabletka zawiera 375 mg, 500 mg lub 750 mg ranolazyny.
Pozostałe składniki to: hypromeloza, stearynian magnezu, kopolimer akrylanu etylu i kwasu metakrylowego, celuloza mikrokrystaliczna, wodorotlenek sodu, dwutlenek tytanu i wosk Carnauba.
W zależności od mocy tabletki otoczka zawiera również:
Tabletka 375 mg: makrogol, polisorbat 80, niebieski Nie. 2/E132 indygo karminowe jezioro aluminiowe
Tabletka 500 mg: makrogol, talk, częściowo zhydrolizowany alkohol poliwinylowy, żółty tlenek żelaza (E172), czerwony tlenek żelaza (E172)
Tabletka 750 mg: trioctan glicerolu, laktoza jednowodna, niebieska Nie. 1 / E133 jasnoniebieski lakier aluminiowy FCF i żółty nr. 5/E102 lak aluminiowy tartrazyny
Jak wygląda lek Ranexa i co zawiera opakowanie
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu Ranexa to owalne tabletki.
Tabletki 375 mg są jasnoniebieskie z wytłoczonym 375 po jednej stronie.
Tabletki 500 mg są jasnopomarańczowe i mają wytłoczony napis 500 po jednej stronie.
Tabletki 750 mg są jasnozielone z wytłoczonym napisem 750 po jednej stronie.
Lek Ranexa jest dostarczany w pudełkach zawierających 30, 60 lub 100 tabletek w blistrach lub 60 tabletek w butelce. Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
RANEXA 375 MG TABLETKI O PRZEDŁUŻONYM UWALNIANIU
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka zawiera 375 mg ranolazyny.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka o przedłużonym uwalnianiu
Jasnoniebieska owalna tabletka z wytłoczonym napisem CVT375 lub 375 po jednej stronie.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Ranexa jest wskazana u dorosłych jako terapia wspomagająca w objawowym leczeniu pacjentów ze stabilną dusznicą bolesną, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli za pomocą leków przeciwdławicowych pierwszego rzutu, takich jak beta-blokery i (lub) blokery kanału wapniowego, lub którzy nie tolerują takich leków.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Pacjentom należy przekazać ulotkę dołączoną do opakowania leku Ranexa oraz Kartę Bezpieczeństwa Pacjenta, z ostrzeżeniem o konieczności przedstawiania tej ostatniej pracownikowi służby zdrowia wraz z listą leków podczas każdej wizyty.
Dawkowanie
Lek Ranexa jest dostępny w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu 375 mg, 500 mg i 750 mg.
Dorośli ludzie
Zalecana dawka początkowa leku Ranexa to 375 mg dwa razy na dobę. Po 2-4 tygodniach dawkę należy zwiększyć do 500 mg dwa razy na dobę, a następnie, w zależności od odpowiedzi pacjenta, zwiększyć do maksymalnej zalecanej dawki 750 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1).
Jeśli u pacjenta wystąpią związane z leczeniem zdarzenia niepożądane, takie jak zawroty głowy, nudności lub wymioty, może być konieczne zmniejszenie dawki leku Ranexa do 500 mg lub 375 mg dwa razy na dobę. Jeśli objawy nie ustąpią po zmniejszeniu dawki, leczenie należy przerwać.
Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP3A4 i glikoproteiny P (P-gp)
Zaleca się ostrożne dostosowanie dawki u pacjentów leczonych umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. diltiazem, flukonazol, erytromycyna) lub inhibitorami P-gp (np. werapamil, cyklosporyna) (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Niewydolność nerek
Zaleca się ostrożne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Ranexa jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny
Niewydolność wątroby
Zaleca się ostrożne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Ranexa jest przeciwwskazana u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2).
Starsi mieszkańcy
Należy zachować ostrożność przy dostosowywaniu dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Ekspozycja na ranolazynę może się zwiększyć u osób w podeszłym wieku z powodu związanego z wiekiem osłabienia czynności nerek (patrz punkt 5.2). Częstość występowania działań niepożądanych była większa u osób w podeszłym wieku ( patrz punkt 4.8).
Pacjenci z niedowagą
Częstość występowania zdarzeń niepożądanych była większa u pacjentów z niedowagą (≤ 60 kg).Należy zachować ostrożność podczas dostosowywania dawki u pacjentów z niedowagą (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).
Zastoinowa niewydolność serca (SCC)
Należy zachować ostrożność przy dostosowywaniu dawki u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim SCC (klasa III-IV wg NYHA) (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Populacja pediatryczna
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu Ranexa u dzieci w wieku poniżej 18 lat.
Brak danych.
Sposób podawania
Tabletki Ranexa należy połykać w całości, bez ich kruszenia, łamania lub żucia. Można je przyjmować z jedzeniem lub bez.
04.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny
Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon) (patrz punkty 4.2 i 4.5).
Jednoczesne podawanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia (np. chinidyna) lub klasy III (np. dofetylid, sotalol) innych niż amiodaron.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Należy zachować ostrożność przepisując lub zwiększając dawkę ranolazyny pacjentom, u których „przewiduje się większą ekspozycję”:
• jednoczesne podawanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkty 4.2 i 4.5)
• jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz punkty 4.2 i 4.5)
• łagodna niewydolność wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2)
• łagodna lub umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).
• pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2)
• pacjenci z niedowagą (≤ 60 kg) (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).
• pacjenci z umiarkowanym lub ciężkim SCC (klasa III-IV wg NYHA) (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Oczekuje się dalszego zwiększenia ekspozycji u pacjentów, u których występuje więcej niż jeden z powyższych czynników.Prawdopodobne wystąpienie działań niepożądanych zależnych od dawki.Konieczne jest częste monitorowanie zdarzeń, jeśli produkt Ranexa jest stosowany u pacjentów, u których występuje kombinacja kilku z powyższych czynników. , zmniejszyć dawkę i, jeśli to konieczne, przerwać leczenie.
Ryzyko zwiększonej ekspozycji prowadzącej do zdarzeń niepożądanych w tych różnych podgrupach jest większe u pacjentów ze słabym metabolizmem CYP2D6 (osoby słabo metabolizujące, ML) niż u osób z dobrym metabolizmem CYP2D6 (osoby intensywnie metabolizujące, MR) (patrz punkt 5.2). opierają się na ryzyku zgłaszanym pacjentowi z ML CYP2D6 i są wymagane, gdy status CYP2D6 jest nieznany.U pacjentów ze stanami MR CYP2D6 te środki ostrożności są mniej konieczne. Pacjent z CYP2D6 został określony, na przykład przez genotypowanie, lub jest już znany jako MR Ranexa można stosować ostrożnie u pacjentów z kombinacją kilku z powyższych czynników ryzyka.
Wydłużenie odstępu QT
„Analiza populacji zbiorczych danych od pacjentów i zdrowych ochotników wykazała, że szacunkowa krzywa stosunku stężenia w osoczu do QTc wynosiła 2,4 ms na 1000 ng / ml, w przybliżeniu równa wzrostowi o 2, 7 ms dla zakresu stężenia w osoczu co odpowiada 500-1000 mg ranolazyny dwa razy na dobę.Z tego względu należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z wrodzonym zespołem długiego QT w wywiadzie lub w rodzinie, pacjentów z nabytym wydłużeniem odstępu QT oraz pacjentów leczonych lekami wpływającymi na odstęp QTc (patrz również pkt 4.5).
Interakcje leków
Oczekuje się słabej skuteczności podczas jednoczesnego podawania z induktorami CYP3A4. Produktu Ranexa nie należy stosować u pacjentów leczonych induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.5).
Niewydolność nerek
Czynność nerek pogarsza się wraz z wiekiem i dlatego ważne jest, aby monitorować czynność nerek w regularnych odstępach czasu podczas leczenia ranolazyną (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.2).
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Wpływ innych produktów leczniczych na ranolazynę
Inhibitory CYP3A4 lub P-gp
Ranolazyna jest substratem cytochromu CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Wraz ze wzrostem stężenia w osoczu może również wzrastać ryzyko działań niepożądanych zależnych od dawki (np. nudności, zawroty głowy). Jednoczesne stosowanie ranolazyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazolem, ketokonazolem, worykonazolem, pozakonazolem, inhibitorami proteazy HIV, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Sok grejpfrutowy jest również silnym inhibitorem CYP3A4.
Diltiazem, inhibitor CYP3A4 o średniej sile działania, w dawkach od 180 do 360 mg raz na dobę powoduje zależne od dawki zwiększenie średniego stężenia ranolazyny w stanie stacjonarnym od 1,5 do 2,4 razy. U pacjentów leczonych diltiazemem i innymi inhibitorami CYP3A4 o średniej sile działania, takimi jak erytromycyna lub flukonazol, zaleca się staranne dostosowanie dawki produktu Ranexa.Może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Ranexa (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Ranolazyna jest substratem dla P-gp. Inhibitory P-gp, takie jak cyklosporyna lub werapamil, zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Werapamil w dawce 120 mg trzy razy na dobę zwiększa 2,2-krotnie stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym. Zaleca się ostrożne dostosowanie dawki produktu Ranexa u pacjentów leczonych inhibitorami P-gp. Może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Ranexa (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Induktory CYP3A4
Ryfampicyna w dawce 600 mg raz na dobę zmniejsza stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym o około 95%. Należy unikać leczenia produktem Ranexa podczas podawania induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.4).
Inhibitory CYP2D6
Ranolazyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2D6, więc inhibitory tego enzymu mogą zwiększać stężenie leku w osoczu. Paroksetyna, silny inhibitor CYP2D6, w dawce 20 mg raz na dobę zwiększała stężenie ranolazyny w osoczu w stanie stacjonarnym średnio 1,2-krotnie w dawce 1000 mg dwa razy na dobę. Nie ma konieczności dostosowywania dawki. W przypadku dawki 500 mg dwa razy na dobę jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP2D6 może spowodować zwiększenie AUC ranolazyny o około 62%.
Wpływ ranolazyny na inne produkty lecznicze
Ranolazyna jest umiarkowanym/silnym inhibitorem P-gp i łagodnym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie substratów P-gp lub CYP3A4 w osoczu. Dystrybucja tkankowa leków przenoszonych przez P-gp mogłaby zostać zwiększona.
Może być konieczne dostosowanie dawki substratów wrażliwych na CYP3A4 (np. symwasastatyna, lowastatyna) i substratów wrażliwych na CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus), ponieważ produkt RANEXA może zwiększać stężenie tych leków w osoczu.
Na podstawie dostępnych danych ranolazyna wydaje się być łagodnym inhibitorem CYP2D6. Ranexa w dawce 750 mg dwa razy na dobę zwiększa stężenie metoprololu w osoczu 1,8-krotnie. Dlatego ekspozycja na metoprolol lub inne substraty CYP2D6 (np. propafenon i flekainid lub, w mniejszym stopniu, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne) może być zwiększona podczas jednoczesnego podawania z produktem Ranexa i mogą być wymagane mniejsze dawki tych produktów leczniczych.
Zdolność hamująca CYP2B6 nie została oceniona. Zaleca się ostrożność podczas równoczesnego podawania z substratami CYP2B6 (np. bupropion, efawirenz, cyklofosfamid).
Digoksyna
Po jednoczesnym podaniu produktu Ranexa i digoksyny zgłaszano średnio 1,5-krotny wzrost stężenia digoksyny w osoczu. W związku z tym po rozpoczęciu i zakończeniu leczenia produktem Ranexa wymagane jest monitorowanie stężenia digoksyny.
Symwastatyna
Metabolizm i klirens symwastatyny w dużym stopniu zależą od CYP3A4. Produkt Ranexa w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększał około 2-krotnie stężenie symwastatyny w postaci laktonu i kwasu. Rabdomioliza była związana z dużymi dawkami symwastatyny, a przypadki rabdomiolizy obserwowano u pacjentów otrzymujących Ranexa i symwastatynę po wprowadzeniu do obrotu. U pacjentów przyjmujących lek Ranexa w dowolnej dawce należy ograniczyć dawkę symwastatyny do 20 mg raz na dobę.
Atorwastatyna
Produkt Ranexa w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększał Cmax i AUC atorwastatyny w dawce 80 mg raz na dobę odpowiednio 1,4- i 1,3-krotnie oraz zmieniał Cmax i AUC metabolitów atorwastatyny o mniej niż 35%. W przypadku równoczesnego podawania produktu Ranexa zaleca się ograniczenie dawki atorwastatyny i prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego.
W przypadku równoczesnego podawania produktu Ranexa zaleca się ograniczenie dawki innych statyn metabolizowanych przez CYP3A4 (np. lowastatyny).
takrolimus, cyklosporyna, sirolimus, ewerolimus
U pacjentów po podaniu ranolazyny obserwowano zwiększone stężenia takrolimusu w osoczu, substratu CYP3A4. Zaleca się monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi podczas równoczesnego podawania produktu Ranexa i takrolimusu oraz odpowiednie dostosowanie dawki takrolimusu. Jest to również zalecane w przypadku innych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, sirolimus, ewerolimus).
Leki transportowane przez OCT2 (transporter kationów organicznych-2): Ekspozycja w osoczu na metforminę (1000 mg dwa razy na dobę) wzrosła 1,4-krotnie i 1,8-krotnie u pacjentów z cukrzycą typu 2 w przypadku jednoczesnego podawania produktu RANEXA w dawce 500 mg i 1000 mg odpowiednio dwa razy dziennie. W podobnym stopniu może mieć wpływ na ekspozycję innych substratów OCT2 – np. pindololu i warenikliny.
Istnieje teoretyczne ryzyko, że jednoczesne leczenie ranolazyną i innymi lekami wydłużającymi odstęp QTc wywoła interakcję farmakodynamiczną, zwiększając ryzyko możliwych arytmii komorowych. Leki te obejmują niektóre leki przeciwhistaminowe, takie jak terfenadyna, astemizol lub mizolastyna, niektóre leki przeciwarytmiczne, takie jak chinidyna, dizopiramid lub prokainamid, erytromycyna i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, takie jak imipramina, doksepina lub amitryptylina.
04.6 Ciąża i laktacja
Ciąża
Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania ranolazyny u kobiet w ciąży Badania na zwierzętach są niewystarczające, aby wykazać wpływ na ciążę i rozwój zarodka/płodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu Ranexa nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że wyraźnie konieczne.
Czas karmienia
Nie wiadomo, czy ranolazyna przenika do mleka ludzkiego. Nie badano przenikania ranolazyny do mleka na zwierzętach.Nie należy stosować produktu Ranexa w okresie laktacji.
Płodność
Badania na zwierzętach dotyczące reprodukcji nie wykazały żadnego niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Wpływ ranolazyny na płodność człowieka nie jest znany.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań nad wpływem leku Ranexa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ranexa może powodować zawroty głowy, niewyraźne widzenie, podwójne widzenie, stan splątania, nieprawidłową koordynację i omamy (patrz punkt 4.8), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i za pomocą maszyn.
04.8 Działania niepożądane
Działania niepożądane u pacjentów przyjmujących lek Ranexa są zwykle łagodne lub umiarkowane i często pojawiają się w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia. Zostały one zgłoszone w programie rozwoju klinicznego fazy III, obejmującym łącznie 1030 pacjentów z przewlekłą dusznicą bolesną leczonych produktem Ranexa.
Poniżej znajduje się lista zdarzeń niepożądanych uznanych za co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem, sklasyfikowanych według układu, narządu i bezwzględnej częstości. Częstość występowania zdefiniowano jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100,
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Niezwykły: anoreksja, zmniejszony apetyt, odwodnienie.
Zaburzenia psychiczne
Niezwykły: lęk, bezsenność, splątanie, halucynacje.
Rzadki: dezorientacja.
Zaburzenia układu nerwowego
Pospolity: zawroty głowy, ból głowy.
Niezwykły: letarg, omdlenie, niedoczulica, senność, drżenie, zawroty głowy związane z postawą ciała, parestezje.
Rzadki: amnezja, obniżony poziom świadomości, utrata przytomności, nieprawidłowa koordynacja, nieprawidłowy chód, węch.
Zaburzenia oka
Niezwykły: niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, podwójne widzenie.
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezwykły: zawroty głowy, szum w uszach.
Rzadki: upośledzenie słuchu.
Patologie naczyniowe
Niezwykły: uderzenia gorąca, niedociśnienie.
Rzadki: zimno w kończynach, niedociśnienie ortostatyczne.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezwykły: duszność, kaszel, krwawienie z nosa.
Rzadki: ucisk w gardle.
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Pospolity: zaparcia, wymioty, nudności.
Niezwykły: ból brzucha, suchość w ustach, niestrawność, wzdęcia, dyskomfort w żołądku.
Rzadki: zapalenie trzustki, nadżerkowe zapalenie dwunastnicy, niedoczulica jamy ustnej.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezwykły: swędzenie, nadmierne pocenie się.
Rzadki: obrzęk naczynioruchowy, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, zimne poty, wysypka.
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezwykły: ból kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezwykły: bolesne oddawanie moczu, krwiomocz, chromaturia.
Rzadki: ostra niewydolność nerek, zatrzymanie moczu.
Choroby układu rozrodczego i piersi
Rzadki: zaburzenie erekcji.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Pospolity: astenia.
Niezwykły: zmęczenie, obrzęki obwodowe.
Testy diagnostyczne
Niezwykły: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, wydłużenie skorygowanego odstępu QT, zwiększenie liczby płytek krwi lub krwinek białych, zmniejszenie masy ciała.
Rzadki: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych.
Profil zdarzeń niepożądanych był zasadniczo podobny w badaniu MERLIN-TIMI 36. Ostrą niewydolność nerek zgłaszano również w tym długoterminowym badaniu, z częstością mniejszą niż 1% zarówno u ranolazyny, jak iu pacjentów otrzymujących placebo. być uważane za najbardziej narażone na wystąpienie działań niepożądanych podczas leczenia innymi przeciwdławicowymi produktami leczniczymi, takich jak pacjenci z cukrzycą, z niewydolnością serca I i II klasy lub z obturacyjną chorobą dróg oddechowych. zdarzenia niepożądane.
Pacjenci w podeszłym wieku, z niewydolnością nerek lub niedowagą
Ogólnie rzecz biorąc, zdarzenia niepożądane występowały częściej wśród pacjentów w podeszłym wieku oraz wśród pacjentów z niewydolnością nerek; jednak rodzaj zdarzeń w tych podgrupach był podobny do obserwowanego w populacji ogólnej. Wśród najczęściej zgłaszanych zdarzeń, następujące wystąpiły podczas stosowania produktu Ranexa (częstość skorygowana w porównaniu z placebo), częściej u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) niż u młodszych pacjentów (
U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30-80 ml/min) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny > 80 ml/min) najczęściej zgłaszane zdarzenia, których częstość skorygowano w porównaniu z placebo, obejmują: zaparcia (8% vs 4%), zawroty głowy (7% vs 5%) i nudności (4% vs 2%).
Ogólnie rodzaj i częstość działań niepożądanych zgłaszanych przez pacjentów z niską masą ciała (≤ 60 kg) były podobne do tych u pacjentów z większą masą ciała (> 60 kg); jednak skorygowane o placebo częstości występowania następujących częstych zdarzeń niepożądanych były wyższe u pacjentów z niską masą ciała niż u pacjentów z większą masą ciała: nudności (14% vs 2%), wymioty (6% vs 1%) i niedociśnienie (4%) w porównaniu do 2%).
Wyniki laboratoryjne
U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych produktem Ranexa obserwowano niewielkie, odwracalne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, które nie miało znaczenia klinicznego, bez związku toksycznego z nerkami. Badanie czynności nerek u zdrowych ochotników wykazało zmniejszenie klirensu kreatyniny bez zmiany szybkości filtracji kłębuszkowej, co jest zgodne z hamowaniem wydzielania kreatyniny w kanalikach nerkowych.
04.9 Przedawkowanie
W badaniu tolerancji dużych dawek doustnych u pacjentów z dusznicą bolesną częstość występowania zawrotów głowy, nudności i wymiotów wzrosła w sposób zależny od dawki Oprócz tych działań niepożądanych, w badaniu z przedawkowaniem dożylnym u zdrowych ochotników podwójne widzenie, letarg i omdlenia byli obserwowani.W przypadku przedawkowania pacjenta należy ściśle monitorować i stosować leczenie objawowe i wspomagające.
Około 62% ranolazyny wiąże się z białkami osocza i dlatego całkowite usunięcie przez hemodializę jest mało prawdopodobne.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inne preparaty nasercowe, kod ATC: C01EB18
Mechanizm akcji
Mechanizm działania ranolazyny jest w dużej mierze nieznany.Niektóre z działań przeciwdławicowych ranolazyny mogą wynikać z zahamowania późnego prądu sodu w komórkach serca, co zmniejszyłoby wewnątrzkomórkową akumulację sodu, a w konsekwencji zmniejszyłoby wewnątrzkomórkowe przeładowanie wapnia. Przez zmniejszenie późnego prądu sodu ranolazyna uważa się, że zmniejsza te wewnątrzkomórkowe zaburzenia równowagi jonowej podczas niedokrwienia. Przypuszcza się, że to zmniejszenie wewnątrzkomórkowego przeładowania wapniem poprawia relaksację mięśnia sercowego, a zatem prowadzi do mniejszej sztywności lewej komory w rozkurczu. Kliniczne dowody na późne hamowanie prądu sodowego przez ranolazynę pochodzą z otwartego badania przeprowadzonego z udziałem 5 pacjentów z zespołem długiego QT (LQT3 z mutacją genu SCN5A δKPQ), wykazujących znaczne skrócenie odstępu QTc i poprawę relaksacji rozkurczowej.
Efekty te nie są związane ze zmianami częstości akcji serca, ciśnienia krwi lub rozszerzeniem naczyń krwionośnych.
Efekty farmakodynamiczne
Efekty hemodynamiczne
Minimalne zmniejszenie średniej częstości akcji serca (uderzeń na minutę) i średniego skurczowego ciśnienia krwi (
Efekty elektrokardiograficzne
U pacjentów leczonych produktem Ranexa obserwowano związane z dawką i stężeniem w osoczu wydłużenie odstępu QTc (około 6 ms przy dawce 1000 mg dwa razy na dobę), zmniejszenie amplitudy załamka T, a w niektórych przypadkach z nacięciem załamka T. uważa, że taki wpływ ranolazyny na powierzchniowy elektrokardiogram są konsekwencją zahamowania szybkiego prądu rektyfikacji potasowej, który przedłuża potencjał czynnościowy komór, oraz zahamowania późnego prądu sodowego, który skraca potencjał czynnościowy komór. „Analiza populacji zbiorczych danych od 1308 pacjentów i zdrowych ochotników wykazała średni wzrost QTc od wartości wyjściowej 2,4 ms dla stężenia ranolazyny w osoczu wynoszącego 1000 ng/ml. Wartość ta jest zgodna z danymi z głównych badań klinicznych, w których średnie zmiany od wyjściowa wartość QTcF (korekta Fridericia) po dawkach od 500 do 750 mg dwa razy na dobę wynosiła odpowiednio 1,9 i 4,9 ms. Gradient jest bardziej podwyższony u pacjentów z klinicznie istotną niewydolnością wątroby.
W dużym badaniu końcowym (MERLIN-TIMI 36) z udziałem 6560 pacjentów z ACS UA / NSTEMI nie stwierdzono różnicy między produktem Ranexa a placebo w ryzyku zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (względne ryzyko ranolazyny: placebo 0,99), nagłego zgonu sercowego (względne ryzyko ranolazyny: placebo 0,87) lub z częstością udokumentowanych objawowych arytmii (3,0% w porównaniu z 3,1%).
W badaniu MERLIN-TIMI 36 nie zaobserwowano działań proarytmicznych u 3162 pacjentów leczonych produktem Ranexa na podstawie siedmiodniowego monitorowania metodą Holtera. Częstość występowania arytmii była znacząco mniejsza u pacjentów leczonych produktem Ranexa (80%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (87%), w tym częstoskurcz komorowy ≥ 8 uderzeń (5% w porównaniu do 8%).
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo
Badania kliniczne wykazały skuteczność i bezpieczeństwo produktu Ranexa w leczeniu pacjentów z przewlekłą dusznicą bolesną w monoterapii lub w przypadku, gdy korzyści uzyskane z innymi lekami przeciwdławicowymi nie były optymalne.
W głównym badaniu CARISA preparat Ranexa dodano do leczenia atenololem 50 mg na dobę, amlodypiną 5 mg na dobę lub diltiazemem 180 mg na dobę. Osiemset dwudziestu trzech pacjentów (23% kobiet) zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 750 mg dwa razy na dobę lub 1000 mg dwa razy na dobę produktu Ranexa lub placebo przez 12 tygodni. W obu dawkach Ranexa, stosowana jako terapia dodana, była skuteczniejsza niż placebo w wydłużaniu czasu trwania ćwiczeń w punkcie minimalnym do 12 tygodni, ale nie było różnic w czasie trwania ćwiczeń między dwiema dawkami (24 sekundy w porównaniu z placebo). ; p ≤ 0,03).
Ranexa spowodowała znaczne zmniejszenie liczby napadów dusznicy bolesnej na tydzień i spożycia szybko działającej nitrogliceryny w porównaniu z placebo. Podczas leczenia nie rozwinęła się tolerancja na ranolazynę i nie zaobserwowano wzrostu z odbicia w napadach dusznicy bolesnej po nagłym odstawieniu. Na poziomie dawki 1000 mg dwa razy dziennie poprawa czasu trwania wysiłku u kobiet wyniosła około 33% poprawy u mężczyzn. Jednak mężczyźni i kobiety doświadczyli podobnego zmniejszenia częstości napadów dusznicy bolesnej i spożycia nitrogliceryny. Biorąc pod uwagę działania niepożądane zależne od dawki i podobną skuteczność przy 750 i 1000 mg dwa razy na dobę, zaleca się maksymalną dawkę 750 mg dwa razy na dobę.
W drugim badaniu, zwanym ERICA, Ranexa została dodana do leczenia 10 mg amlodypiny na dobę (maksymalna wskazana dawka). Pięćset sześćdziesięciu pięciu pacjentów zostało losowo przydzielonych do początkowego leczenia produktem Ranexa w dawce 500 mg dwa razy na dobę lub placebo przez 1 tydzień, a następnie do 6-tygodniowego leczenia produktem Ranexa w dawce 1000 mg dwa razy na dobę lub placebo, w oprócz jednoczesnego leczenia 10 mg amlodypiny na dobę. Ponadto 45% badanej populacji przyjmowało również długo działające azotany. Ranexa spowodowała znaczne zmniejszenie liczby napadów dusznicy bolesnej na tydzień (p = 0,028) i spożycie szybko działającej nitrogliceryny (p = 0,014) w porównaniu z placebo. Średnia liczba ataków dusznicy bolesnej i tabletek nitrogliceryny zażywanych w obu przypadkach spadła do około jednego na tydzień.
W głównym badaniu mającym na celu ustalenie dawki, zwanym MARISA, ranolazynę stosowano w monoterapii. Stu dziewięćdziesięciu jeden pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia produktem Ranexa w dawce 500 mg dwa razy na dobę, 1000 mg dwa razy na dobę, 1500 mg dwa razy na dobę i do odpowiedniego placebo, przez 1 tydzień każdy, w trybie naprzemiennym. Ranexa była istotnie skuteczniejsza od placebo pod względem wydłużania czasu trwania wysiłku, czasu do wystąpienia dławicy piersiowej i czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm we wszystkich badanych dawkach; zaobserwowano korelację między dawką a odpowiedzią. Poprawa czasu trwania wysiłku była statystycznie istotna w porównaniu z placebo dla wszystkich trzech dawek ranolazyny, od 24 sekund po 500 mg dwa razy dziennie do 46 sekund po 1500 mg dwa razy dziennie, co pokazuje odpowiedź związaną z dawką. został osiągnięty w grupie 1500 mg; jednak doprowadziło to do nadmiernego wzrostu działań niepożądanych, więc dawki 1500 mg nie badano dalej.
W dużym badaniu końcowym (MERLIN-TIMI 36), u 6560 pacjentów z ACS UA / NSTEMI nie było różnicy w ryzyku śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny (ryzyko względne ranolazyna: placebo 0,99), nagły zgon sercowy (ryzyko względne ranolazyna: placebo 0,87) lub w częstości udokumentowanych objawowych zaburzeń rytmu serca (3,0% vs 3,1%) pomiędzy produktem Ranexa a placebo, po dodaniu do standardowego leczenia (beta-blokery, blokery kanału wapniowego, azotany, leki przeciwpłytkowe, leki obniżające stężenie lipidów i inhibitory ACE) . W badaniu MERLIN-TIMI 36 u około połowy pacjentów występowała dławica piersiowa w wywiadzie Wyniki wykazały, że czas trwania wysiłku był o 31 sekund dłuższy u pacjentów przyjmujących ranolazynę niż u pacjentów przyjmujących placebo (p = 0,002). Kwestionariusz dławicy Seattle wykazał znaczący wpływ na kilka aspektów, w tym częstość dławicy (p
W kontrolowanych badaniach klinicznych osoby niekaukaskie były reprezentowane w ograniczonym odsetku, więc nie można wyciągnąć wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa w tej kategorii pacjentów.
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym maksymalne stężenia produktu Ranexa (Cmax) są zwykle obserwowane w odstępie 2-6 godzin. Stan stacjonarny osiąga się zwykle w ciągu 3 dni przy podawaniu dwa razy dziennie.
Wchłanianie
Po podaniu doustnym tabletek ranolazyny o natychmiastowym uwalnianiu średnia bezwzględna biodostępność wynosiła od 35 do 50%, z „szeroką zmiennością międzyosobniczą.” Ekspozycja na produkt Ranexa zwiększa się bardziej niż proporcjonalnie do dawki. Po zwiększeniu dawki z 500 mg do 1000 mg dwa razy na dobę, AUC w stanie stacjonarnym zwiększyło się 2,5-3-krotnie. / ml i AUC0-12 w stanie stacjonarnym średnio 13 700 (SD 8290) ng xh / ml. Pokarm nie wpływa na szybkość i stopień wchłaniania ranolazyny.
Dystrybucja
Około 62% ranolazyny wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną glikoproteiną alfa-1 i słabo z albuminą. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi około 180 litrów.
Eliminacja
Ranolazyna jest eliminowana głównie poprzez metabolizm. Mniej niż 5% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 500 mg [14C]-ranolazyny zdrowym ochotnikom 73% radioaktywności odzyskano w moczu, a 25% w kale.
Klirens ranolazyny jest zależny od dawki i zmniejsza się, gdy „wzrasta”. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi około 2-3 h. Końcowy okres półtrwania w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym ranolazyny wynosi około 7 godzin, ponieważ eliminacja jest ograniczona szybkością wchłaniania.
Biotransformacja
Ranolazyna jest szybko i intensywnie metabolizowana. U zdrowych młodych osób dorosłych ranolazyna odpowiada za około 13% radioaktywności w osoczu po pojedynczym podaniu doustnym 500 mg [14C]-ranolazyny. U ludzi kilka metabolitów zidentyfikowano w osoczu, moczu (ponad 100) i kale.Zidentyfikowano 14 głównych szlaków, z których najważniejsze to O-demetylacja i N-dealkilacja. In vitro Badania na mikrosomach wątroby ludzkiej wskazują, że ranolazyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, ale także przez CYP2D6. Przy dawce 500 mg dwa razy na dobę, osoby o słabej aktywności CYP2D6 (osoby słabo metabolizujące, ML) zgłaszały o 62% wyższe AUC niż osoby o dobrym metabolizmie CYP2D6 (osoby intensywnie metabolizujące, MR). Odpowiednia różnica przy dawce 1000 mg dwa razy na dobę wynosiła 25 %.
Szczególne populacje pacjentów
Wpływ kilku czynników na farmakokinetykę ranolazyny zbadano w ocenie farmakokinetyki populacyjnej u 928 pacjentów z dusznicą bolesną i osób zdrowych.
Rodzaj: płeć nie wykazała klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne.
Starsi pacjenci: Wiek per se nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne.Jednak ekspozycja na ranolazynę może wzrosnąć u osób w podeszłym wieku z powodu związanego z wiekiem osłabienia czynności nerek.
Masy ciała: W porównaniu z osobami o masie ciała 70 kg oszacowano, że ekspozycja jest około 1,4 razy większa u osób o masie ciała 40 kg.
SCC: w SCC klasy III i IV wg NYHA, oszacowano, że stężenia w osoczu są około 1,3 razy większe.
Niewydolność nerek: W badaniu oceniającym wpływ czynności nerek na farmakokinetykę ranolazyny, AUC ranolazyny było średnio 1,7-2 razy większe u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niż u osób z prawidłową czynnością nerek. U osób z niewydolnością nerek zaobserwowano „dużą zmienność międzyosobniczą” w AUC. AUC metabolitów zwiększało się wraz z upośledzeniem czynności nerek AUC farmakologicznie czynnego metabolitu ranolazyny zwiększało się 5-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
W analizie farmakokinetyki populacyjnej oszacowano 1,2-krotny wzrost ekspozycji na ranolazynę u osób z umiarkowanymi zaburzeniami (klirens kreatyniny 40 ml/min). U osób z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 10-30 ml/min) oszacowano, że ekspozycja na ranolazynę wzrasta od 1,3 do 1,8 razy.
Nie oceniano wpływu dializy na farmakokinetykę ranolazyny.
Niewydolność wątroby: Farmakokinetykę ranolazyny oceniano u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. AUC ranolazyny nie zmieniło się u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, ale zwiększyło się 1,8-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami.Wydłużenie odstępu QT było bardziej wyraźne u tych pacjentów.
Populacja pediatryczna: Parametry farmakokinetyczne ranolazyny nie były badane w populacji pediatrycznej (
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, ale stwierdzano u zwierząt przy poziomach podobnych do ekspozycji klinicznych, są następujące: u szczurów i psów ranolazynie wiązały się z drgawkami i zwiększoną śmiertelnością przy około 3-krotnym stężeniu w osoczu wyższym niż maksymalne proponowane kliniczne dawka.
Badania toksyczności przewlekłej na szczurach wykazały, że leczenie jest związane ze zmianami nadnerczy, w przypadku ekspozycji nieco większych niż obserwowane u pacjentów. Efekt ten jest związany ze wzrostem stężenia cholesterolu w osoczu. U człowieka nie stwierdzono podobnych zmian ani wpływu na oś kory nadnerczy.
W długoterminowych badaniach rakotwórczości z zastosowaniem ranolazyny w dawkach do 50 mg/kg/dobę (150 mg/m2/dobę) u myszy i do 150 mg/kg/dobę (900 mg/m2/dobę) u szczurów nie stwierdzono znaczącego wzrostu W przeliczeniu na mg/m2 dawki te są odpowiednio 0,1 i 0,8 razy większe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 2 gramy i reprezentują maksymalne dawki tolerowane przez ludzi dla tych gatunków.
Oznaki toksyczności embrionalnej i matczynej, ale nie teratogenności, obserwowano przy dawkach ranolazyny do 400 mg/kg/dobę (2400 mg/m2/dobę) u szczurów i do 150 mg/kg/dobę (1800 mg/dobę). m2/dobę) u królika. Dawki te odpowiadają odpowiednio 2,7 i 2 krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi.
Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu ranolazyny na płodność samców lub samic.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Substancje pomocnicze dla wszystkich tabletek ranolazyny o przedłużonym uwalnianiu:
wosk karnauba
hypromeloza
stearynian magnezu
kopolimer akrylanu etylu i kwasu metakrylowego (1: 1)
celuloza mikrokrystaliczna
wodorotlenek sodu
dwutlenek tytanu
Dodatkowe substancje pomocnicze dla tabletki 375 mg:
makrogol
polisorbat 80
niebieski 2/E132 indygo karminowe jezioro aluminiowe
06.2 Niekompatybilność
Nieistotne.
06.3 Okres ważności
Opakowanie blistrowe: 5 lat.
Butelka: 4 lata.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Blister PVC/PVDC/Aluminium zawierający 10 tabletek w blistrze. Każde pudełko zawiera 3, 6 lub 10 blistrów (30, 60 lub 100 tabletek) lub butelkę HDPE z 60 tabletkami.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Brak specjalnych instrukcji
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luksemburg
Luksemburg
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU / 1/08/462/001 60 tabletek w blistrze - AIC: 038917011
EU / 1/08/462/002 60 tabletek w butelce - AIC: 038917023
EU / 1/08/462/007 30 tabletek w blistrze - AIC: 038917074
EU / 1/08/462/008 100 tabletek w blistrze - AIC: 038917086
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszego zezwolenia: 09 lipca 2008 r.
Data ostatniego przedłużenia: 06 marca 2013
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
kwiecień 2013
