Z aktualnych danych epidemiologicznych wynika, że: SARS-CoV-2 jest obecny w ponad 200 krajach świata, na całym świecie na COVID-19 zachorowało około 113 mln osób (luty 2021 r.) i nie ma z nich 2,5 mln zmarł.
SARS-CoV-2 to wirus, który atakuje głównie drogi oddechowe, powodując objawy, takie jak kaszel, przeziębienie, gorączka, aw ciężkich przypadkach trudności w oddychaniu; czasami jednak może również wywoływać ogólnoustrojowe zapalenie, powodując posocznicę, niewydolność serca i dysfunkcję wielonarządową.
Zakażenie SARS-CoV-2 jest szczególnie groźne dla osób po 60. roku życia, osób z chorobami przewlekłymi (np.: cukrzyca, choroba wieńcowa) oraz osób leczonych lekami hamującymi układ odpornościowy (np. chemioterapia, leki immunosupresyjne).
Celem artykułu jest analiza struktury, genomu i białek SARS-CoV-2 oraz dostarczenie podstawowych informacji związanych z patogenezą wirusa.
Więcej informacji: SARS-CoV-2: Jak rozpoznać pierwsze objawy i co robić , SARS-CoV-2 jest dodatnim wirusem jednoniciowego RNA z perykapsydem (lub koperta).
Pericapsyd jest rodzajem otoczki umieszczonej wokół kapsydu niektórych wirusów; składa się z fosfolipidów i glikoprotein.
SARS-CoV-2 posiada genom składający się z 29 881 zasad azotowych, który koduje 9860 aminokwasów.
Genom ten dzieli się na geny białek strukturalnych i geny białek niestrukturalnych.
Geny białek strukturalnych kodują białko wypustek (w skrócie S), białko perykapsydu (w skrócie E, z otoczki), białko błonowe (w skrócie M) i białko nukleokapsydu (w skrócie N).
Jak sama nazwa wskazuje, białka strukturalne łączą się, tworząc strukturę SARS-CoV-2.
Z kolei geny białek niestrukturalnych kodują białka, takie jak proteaza podobna do 3-chymotrypsyny, proteaza podobna do papainy czy polimeraza RNA zależna od RNA, których funkcje regulują i kierują procesami replikacji. zespół wirusów.
Poniżej znajduje się opis poszczególnych białek strukturalnych, ze szczególnym uwzględnieniem białka S, oraz białek niestrukturalnych.
Czy wiedziałeś, że ...
SARS-CoV-2 ma około 82% swojego genomu z koronawirusami SARS-CoV (odpowiedzialny za SARS) i MERS-CoV (odpowiedzialny za zespół oddechowy na Bliskim Wschodzie).
Aby dowiedzieć się więcej: Koronawirus: co to jest? pojawienie się korony (stąd określenie „Koronawirus”).
Białko kolce waży 180-200 kDa (czytaj kilodalton) i składa się z 1273 aminokwasów.
Spike składa się z dwóch głównych składników aminokwasowych, zwanych podjednostkami S1 (14-685) i podjednostkami S2 (686-1,273):
- Podjednostka S1 zawiera sekwencję aminokwasową znaną jako RBD (angielski akronim oznaczający „Domena wiążąca receptor", tj. domena wiążąca receptor), która jest niezbędna do wiązania wirusa z komórkami gospodarza (tj. człowieka).
- Natomiast podjednostka S2 to miejsce sekwencji aminokwasowych (peptyd fuzyjny, HR1, HR2, domena transbłonowa i domena cytoplazmatyczna), których ostateczną funkcją jest sprzyjanie fuzji i wnikaniu wirusa do komórek gospodarza.
W stanie natywnym (tj. kiedy wirus nikogo nie infekuje), białko kolce ma postać nieaktywnego prekursora. Kiedy jednak wirus napotka potencjalny organizm, który może zostać zainfekowany, natychmiast przechodzi do formy aktywnej: proteazy komórek docelowych uruchamiają proces aktywacji (a więc aktywuje go sam gospodarz!), który „przerywa” spike i utwórz podjednostki S1 i S2.
Jak działa białko szczytowe SARS-CoV-2
Funkcjonowanie białka szczytowego SARS-CoV-2 jest złożone; omawiany artykuł ma na celu maksymalne uproszczenie go, aby był zrozumiały dla czytelników.
Białko kolce jest niezbędne do zainicjowania procesu infekcji gospodarza; innymi słowy, jest bronią, której używa nowy koronawirus do wywołania infekcji znanej jako COVID-19.
Proces infekcji wywołany kolcami można podzielić na dwa etapy:
- Wiązanie z komórką gospodarza. Jest to faza, w której wirus atakuje i wiąże się z komórkami organizmu, które następnie infekuje.
- Fuzja błony wirusowej (zasadniczo wirusa) z błoną komórki gospodarza. Jest to faza, która umożliwia wirusowi wniknięcie do komórek zaatakowanego organizmu i rozprzestrzenianie się tam jego genomu.
Wiązanie z komórkami gospodarza
Białko wypustek wiąże się z komórkami gospodarza poprzez sekwencję RBD podjednostki S1.
Badania naukowe wykazały, że sekwencja RBD wiąże się z komórkami gospodarza poprzez „interakcję z receptorem ACE2 umieszczonym na powierzchni błony komórkowej samych komórek.
ACE2 jest enzymem homologicznym do ACE, białka odpowiedzialnego za konwersję angiotensyny 1-9.
U ludzi ACE2 znajduje się głównie na powierzchni błony plazmatycznej komórek narządów takich jak płuca, jelita, serce i nerki.
Gdy podjednostka S1 jest związana z ACE2, białko S zaczyna zmieniać konformację; zdarzenie to służy do faworyzowania fazy fuzji i wejścia wirusa do komórki gospodarza.
Wiązanie z ACE2 i wynikająca z tego zmiana konformacyjna to dwa podstawowe aspekty realizacji szczepionki przeciwko SARS-CoV-2 i zrozumienia mechanizmów antygenowości i odpowiedzi immunologicznej zaimplementowanych przez gospodarza.
Istnieje jednak problem, który należy wziąć pod uwagę: mutacje w podjednostce S1, a zwłaszcza w sekwencji RBD, mogą zmienić sposób, w jaki rozwija się zmiana konformacyjna; w konsekwencji może to wpłynąć na charakterystykę antygenową i skuteczność szczepionek (aby dowiedzieć się więcej na ten temat polecamy lekturę artykułu poświęconego wariantom SARS-CoV-2).
Fuzja komórek gospodarza
Białko kolczaste łączy wirusa z komórką gospodarza poprzez sekwencje aminokwasowe podjednostki S2.
Proces fuzji wirusa odbywa się na fali zmiany konformacyjnej białka S indukowanej przez wiązanie między RBD a receptorem ACE2 gospodarza: zmiana konformacji kolca w rzeczywistości przybliża błonę wirusa do błony komórkowej komórki gospodarza , aż do interakcji, do fuzji między błonami i wreszcie do wbudowania infekującego wirusa.
Gdy genom wirusa znajdzie się w komórce gospodarza, wirus rozpoczyna replikację i proces infekcji można uznać za zakończony.
Więcej informacji: Mutacje białek kolczastych: warianty SARS-CoV-2 dojrzały, z kwasem nukleinowym (DNA lub RNA) zamkniętym w otoczce białkowej, zwanej kapsydem.Badania w tym zakresie wykazały, że białko E SARS-CoV-2 jest wiroporyną, która po dotarciu do komórki gospodarza lokalizuje się na błonie aparatu Golgiego i retikulum endoplazmatycznego, aby ułatwić składanie i uwalnianie wirionów.
Wiroporyna to białko wirusowe, które działa jako kanał błonowy w komórkach gospodarza.
Białko E SARS-CoV-2 jest bardzo podobne do białka SARS-CoV, ale różni się od białka MERS-CoV.
wirusowe, zwane proteazami i wytwarzane wcześnie przez wirusa; te proteazy dbają o "cięcie" poliprotein w precyzyjnych punktach, aby dać początek pojedynczym białkom niestrukturalnym.
Strategia poliproteinowa (z której pochodzą mniejsze białka) jest bardzo powszechna wśród wirusów.
Warto zauważyć, że przed rozpoczęciem cięcia białka nadal zawarte w poliproteinach są nieaktywne, niefunkcjonalne, stają się funkcjonalne dopiero po interwencji proteaz i ich rozszczepieniu względem głównych łańcuchów aminokwasowych.
Główną funkcją białek niestrukturalnych SARS-CoV-2 jest zajmowanie się transkrypcją i replikacją wirusowego RNA.
Należy jednak zauważyć, że białka te są również zaangażowane w patogenezę wirusów.
Proteaza SARS-CoV-2
Dwa niestrukturalne białka fundamentalne dla SARS-CoV-2 to niewątpliwie proteazy, które zajmują się „cięciem” poliprotein i tworzeniem białek przydatnych do transkrypcji i replikacji wirusowego RNA.
Te proteazy są znane jako proteazy podobne do 3-chymotrypsyny (w skrócie 3CLpro) i proteazy podobne do papainy (w skrócie PLpro).
Biorąc pod uwagę, że białka, które powodują, służą następnie do rozprzestrzeniania infekcji w gospodarzu, omawiane proteazy stanowią interesujący cel farmakologiczny.
Polimeraza zależna RNA RNA
Zależna od RNA polimeraza RNA jest niestrukturalnym białkiem SARS-CoV-2 niezbędnym do replikacji genomu wirusa przeznaczonego dla nowych wirionów.
To niestrukturalne białko stanowiłoby również atrakcyjny cel farmakologiczny.
gospodarza i wykorzystuje je do translacji własnego genomu na RNA i tworzenia białek niezbędnych do replikacji tego samego materiału genetycznego i tworzenia nowych wirionów.W związku z powyższym kluczową rolę w transkrypcji i replikacji wirusowego RNA odgrywają białka niestrukturalne.
Wraz z transkrypcją i replikacją genomu wirusa SARS-CoV-2 zaczyna rozprzestrzeniać się w gospodarzu, inicjując rzeczywistą chorobę zakaźną.
W tej fazie wirus działa na organizm gospodarza zarówno poprzez działanie cytobójcze (tj. zabija komórki), jak i mechanizmy immunologiczne.
Jeśli chodzi o aktywność cytobójczą, dowody sugerują, że SARS-CoV-2 indukuje apoptozę (śmierć komórki) i lizę komórki; dokładniej, okazało się, że wirus wytwarza syncytia w obrębie zakażonej komórki i powoduje pęknięcie komórki. , po replikacji.
Jeśli chodzi o mechanizmy immunologiczne, badania wykazały, że SARS-CoV-2 obejmuje zarówno wrodzony, jak i nabyty układ odpornościowy (przeciwciała i limfocyty T).
Dlaczego SARS-CoV-2 jest bardziej zakaźny niż koronawirus SARS?
SARS-CoV, koronawirus odpowiedzialny za SARS, atakuje również komórki gospodarza, wykorzystując interakcję między RBD a receptorem ACE2 obecnym w komórkach dróg oddechowych.
Istnieje jednak istotna różnica między tym rodzajem wiązania a tym wprowadzonym przez SARS-CoV-2: sekwencja RBD koronawirusa odpowiedzialna za COVID-19 ma znacznie większe powinowactwo do ACE2 i wiąże się z nim znacznie wydajniej. , co skutkuje znacznie większą skutecznością w procesie inwazji komórek gospodarza.
Badania naukowe w tym zakresie wykazały, że opisana powyżej różnica w interakcji wynika z innego składu aminokwasów między RBD SARS-CoV i RBD SARS-CoV-2; w szczególności istnieją dwa regiony aminokwasowe z istotnymi różnicami.
Ta różnica w powinowactwie wyjaśnia kilka aspektów:
- Powód, dla którego SARS-CoV-2 ma wyższy R0 niż SARS-CoV;
- Powód, dla którego leki i szczepionki, które były ukierunkowane na sekwencję SARS-CoV RBD i okazały się skuteczne, nie są odpowiednie przeciwko SARS-CoV-2.
Co to jest R0?
Znana również jako „podstawowa liczba reprodukcji”, R0 reprezentuje średnią liczbę wtórnych infekcji wywoływanych przez każdy zarażony osobnik w całkowicie podatnej populacji (tj. nigdy w kontakcie z nowo pojawiającym się patogenem).
Ten parametr mierzy potencjalną przenośność choroby zakaźnej.
Cytokiny prozapalne powstają w wyniku aktywności niektórych komórek układu odpornościowego.
W normalnych warunkach służą do regulacji odpowiedzi immunologicznej, zapalenia i hematopoezy.
Ponadto dane kliniczne i inne badania wykazały, że nadprodukcja cytokin prozapalnych obserwowana w obecności ciężkiej infekcji SARS-CoV-2 może rozprzestrzeniać się na inne narządy (np. serce), powodując ich dysfunkcję i wpływając na krzepnięcie procesy, indukujące powstawanie skrzepliny.
Kiedy SARS-CoV-2 wywołuje znaczną nadprodukcję cytokin prozapalnych, eksperci nazywają to zjawisko „syndromem burzy cytokinowej”.
