Teraz rozważymy rodzinę enzymów, które są częścią reakcji funkcjonalizacji (faza I). Ta rodzina enzymów to monooksygenazy cytochromu P450 (w skrócie CYP lub P450). Cytochrom jest „hemoproteiną, taką jak hemoglobina”, ponieważ zawiera grupę -EME. Jego zadaniem jest wprowadzenie tlenu do cząsteczki leku, czyniąc ją bardziej polarną.
Dlaczego ta hemoproteina nazywa się cytochromem P450? Ta hemoproteina, po związaniu z tlenkiem węgla (CO) i umieszczeniu w spektrofotometrze, ma pik absorpcji 450 nm. Stąd nazwa P450 pochodzi od absorpcji, która przedstawia cytochrom związany z tlenkiem węgla.
Istnieje nie tylko jeden cytochrom P450, ale istnieją inne izoenzymy należące do tej nadrodziny. Te izoenzymy to CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 4A11 i 7. Wśród tych izoenzymów, CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 i 3A4 są izoformami najbardziej odpowiedzialnymi za metabolizm wątrobowy leków i ksenobiotyków. Bez tych enzymów nasz organizm nie jest w stanie metabolizować substancji endogennych ani egzogennych. Te monooksygenazy nie działają same, ale potrzebują wkładu NADPH (zapewnia siłę redukującą), potrzebują również innego enzymu zwanego reduktazą NADPH i oczywiście potrzebują tlenu.
Jak działa ten cykl?
Przede wszystkim znajdujemy się na błonie retikulum endoplazmatycznego, ponieważ znajdujemy się na poziomie mikrosomalnym. Na błonie c „jest obecność cytochromu P450, a obok tej hemoproteiny c” jest obecność enzymu reduktazy NADPH. Stosunek cytochromu do reduktazy NADPH wynosi 1:10. Te dwa enzymy wykorzystują tlen cząsteczkowy do wprowadzenia tlen do cząsteczki, jednocześnie eliminując cząsteczkę wody.
Przeanalizujmy cykl krok po kroku.
Cząsteczka wyjściowa (RH) w pierwszym etapie wiąże się z Cyt P450 i w warunkach nieaktywności w obrębie grupy -EME żelazo jest w utlenionej postaci 3+. Cząsteczka RH-CytP450 w drugim etapie przejmuje elektron dostarczany przez kontakt z flawoproteiną, która przechodzi z formy zredukowanej do formy utlenionej, ponieważ NADPH traci wodór i staje się NADP+.W tym momencie żelazo wewnątrz grupy -EME nie jest już w formie 3+ ale jest w formie 2 + ponieważ cząsteczka nabyła elektron. W trzecim etapie c „jest” oddziaływaniem z tlenem cząsteczkowym iz innym elektronem, który jest dostarczany przez inną „reduktazę”; wysoce niestabilny kompleks utworzy się z obecnością tlenu wewnątrz cząsteczki leku.W tym momencie istnieje niestabilna forma chemiczna bogata w energię, która musi się rozszczepić, aby przejść do bardziej stabilnych energetycznie form.W przedostatnim przejściu niestabilna cząsteczka Cyt P450 ulega degradacji i powstaje z żelaza 3+, uwalniana jest cząsteczka wody. Wreszcie nasza wyjściowa cząsteczka jest uwolniona z przyłączoną grupą hydroksylową (RH-OH), a więc znacznie bardziej polarną, a z drugiej strony Cyt P450 z żelazem 3+. Aby reakcja utleniania mogła zajść w tym cyklu musi zachodzić blisko współpraca między cytochromem P450 i cytochromem NADPH-reduktazą.
Ta nadrodzina cytochromów jest częścią enzymów mikrosomalnych, więc mogą być hipoaktywowane lub hiperaktywowane. W przypadku nadpobudliwości wątroba przybiera na wadze, biorąc pod uwagę większą aktywność tych enzymów, co również prowadzi do proliferacji retikulum endoplazmatycznego.Ponadto podczas indukcji enzymatycznej dochodzi do wzrostu transkrypcji i translacji białek.W przypadku zahamowania aktywności enzymatycznej mamy do czynienia z obniżeniem skuteczności metabolizowania leków, odwrotnie dzieje się to z indukcją.
Stężenie cytochromu P450, ilość reduktazy i powinowactwo leku do Cyt P450 to cechy, które mogą zmieniać szybkość biotransformacji, dlatego mogą indukować lub tłumić aktywność enzymatyczną, co w konsekwencji wpływa na szybkość metabolizmu, czas trwania i skuteczność leku ...
Represja enzymatyczna jest rzadsza, chociaż niektóre leki mogą hamować aktywność enzymatyczną układu mikrosomalnego wątroby.Hamowanie enzymów powoduje spowolnienie metabolizmu, co w konsekwencji prowadzi do wzrostu stężenia leku macierzystego w osoczu i ostatecznie do zwiększenia częstości występowania toksyczności. Zauważono, że aktywność represyjna jest procesem, który jest odwrotnością indukcji enzymatycznej i może nawet wywoływać efekty toksyczne (głównie hepatotoksyczne). Efekty są toksyczne, ponieważ lek nie jest metabolizowany i szybko usuwany z organizmu, dzięki czemu długo pozostaje w krążeniu.
Inne artykuły na temat „Cytochromu P450”
- Przemiany leku: reakcje fazy pierwszej
- Biotransformacja: reakcje fazy II
