Składniki aktywne: Letrozol
Femara 2,5 mg tabletki powlekane
Dlaczego używa się Femara? Po co to jest?
Czym jest i jak działa Femara
Femara zawiera substancję czynną zwaną letrozolem. Należy do grupy leków zwanych inhibitorami aromatazy.Jest to hormonalne (lub „endokrynologiczne”) leczenie raka piersi. Wzrost raka piersi jest często stymulowany przez estrogen, który jest żeńskim hormonem płciowym. Femara zmniejsza ilość estrogenu poprzez blokowanie enzymu („aromatazy”), który bierze udział w wytwarzaniu estrogenu i dlatego może blokować wzrost guzów piersi, które do wzrostu potrzebują estrogenu. W rezultacie wzrost komórek nowotworowych i/lub ich rozprzestrzenianie się na inne części ciała zostaje spowolniony lub zatrzymany.
Do czego służy Femara
Femara stosuje się w leczeniu raka piersi u kobiet po menopauzie, które już nie miesiączkują.
Służy do zapobiegania nawrotom raka piersi. Można go stosować jako pierwszy zabieg przed operacją piersi, jeśli natychmiastowa operacja nie jest możliwa lub jako pierwszy zabieg po operacji piersi lub po pięciu latach leczenia tamixofenem.Femara jest również stosowana w celu zapobiegania rozprzestrzenianiu się raka piersi na inne części ciała u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi.
W przypadku jakichkolwiek pytań dotyczących sposobu działania leku Femara lub przyczyny przepisania tego leku należy zwrócić się do lekarza.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować leku Femara
Postępuj zgodnie z instrukcjami lekarza. Mogą różnić się od ogólnych informacji podanych w tej ulotce.
Nie bierz Femara
- jeśli pacjent ma uczulenie na letrozol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
- jeśli nadal miesiączkujesz, czyli nie jesteś jeszcze w okresie menopauzy,
- jeśli jesteś w ciąży,
- jeśli karmisz piersią.
Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta, nie należy przyjmować tego leku i poinformować o tym lekarza.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed przyjęciem leku Femara
Przed rozpoczęciem stosowania leku Femara . należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą
- jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba nerek,
- jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba wątroby,
- jeśli u pacjenta występowała osteoporoza lub złamania kości (patrz także „Monitorowanie leczenia lekiem Femara” w punkcie).
Jeśli którekolwiek z powyższych dotyczy Ciebie, poinformuj o tym lekarza. Lekarz weźmie to pod uwagę podczas leczenia lekiem Femara.
Dzieci i młodzież (poniżej 18 roku życia)
Dzieci i młodzież nie powinny stosować tego leku.
Osoby w podeszłym wieku (65 lat lub starsze)
Kobiety w wieku 65 lat i starsze mogą stosować ten lek w takiej samej dawce jak kobiety dorosłe.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie Femara
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować inne leki, w tym leki wydawane bez recepty.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża, karmienie piersią i płodność
- Powinna przyjmować Femarę tylko wtedy, gdy weszła w menopauzę. Jednak lekarz omówi z pacjentką potrzebę stosowania skutecznego systemu antykoncepcji, ponieważ może ona potencjalnie zajść w ciążę podczas leczenia lekiem Femara.
- Nie należy przyjmować leku Femara, jeśli jesteś w ciąży lub karmisz piersią, ponieważ może to zaszkodzić dziecku.
Prowadzenie i używanie maszyn
W przypadku zawrotów głowy, zmęczenia, senności lub ogólnego złego samopoczucia nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, dopóki nie poczujesz się normalnie.
Femara zawiera laktozę
Femara zawiera laktozę (cukier mleczny). Jeśli pacjent został poinformowany przez lekarza, że nie toleruje niektórych cukrów, powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego produktu leczniczego.
Dla tych, którzy uprawiają sport: stosowanie leku bez konieczności terapeutycznej stanowi doping i może w każdym przypadku decydować o pozytywnych wynikach testów antydopingowych.
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować lek Femara: dawkowanie
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty.
W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą. Zazwyczaj stosowana dawka to jedna tabletka leku Femara przyjmowana raz na dobę. Przyjmowanie leku Femara o tej samej porze każdego dnia pomoże zapamiętać, kiedy należy przyjmować tabletkę.
Tabletkę należy przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia i połykać w całości, popijając szklanką wody lub innego napoju.
Jak długo przyjmować lek Femara
Lek Femara należy przyjmować codziennie, tak długo, jak zalecił lekarz. Może potrzebować go przez miesiące, a nawet lata. Jeśli masz jakiekolwiek pytania dotyczące tego, jak długo stosować lek Femara, porozmawiaj ze swoim lekarzem.
Monitorowanie podczas leczenia Femara
Lek należy przyjmować pod ścisłym nadzorem lekarza. Twój lekarz będzie regularnie sprawdzał stan zdrowia, aby upewnić się, że leczenie przynosi właściwy efekt.
Femara może powodować kruchość lub utratę masy kostnej (osteoporozę) z powodu spadku estrogenu w organizmie. Lekarz może zdecydować o zmierzeniu gęstości kości (sposób sprawdzenia osteoporozy) przed, w trakcie i po leczeniu.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Femara
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Femara
W przypadku zażycia zbyt dużej dawki leku Femara lub przypadkowego zażycia tabletek przez inną osobę należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub szpitalem.
Pominięcie przyjęcia leku Femara
- Jeśli zbliża się czas przyjęcia kolejnej dawki (na przykład w ciągu 2 lub 3 godzin), pomiń pominiętą dawkę i weź kolejną dawkę, kiedy powinna.
- W przeciwnym razie należy przyjąć pominiętą dawkę, gdy tylko sobie o tym przypomnisz, a następną tabletkę przyjąć w normalny sposób.
- Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie przyjmowania leku Femara
Nie należy przerywać przyjmowania leku Femara, chyba że tak zaleci lekarz. Patrz również powyżej w punkcie „Jak długo stosować lek Femara”.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Femara
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Większość działań niepożądanych ma nasilenie łagodne do umiarkowanego i zwykle ustępuje po okresie leczenia trwającym od kilku dni do kilku tygodni.
Niektóre z tych działań niepożądanych, takie jak uderzenia gorąca, wypadanie włosów lub krwawienie z pochwy, mogą być spowodowane brakiem estrogenu w organizmie.
Nie martw się o tę listę możliwych skutków ubocznych. Może nie podlegać temu.
Niektóre skutki uboczne mogą być poważne:
Rzadkie lub niezbyt częste działania (tj. mogą dotyczyć od 1 do 100 pacjentów na 10 000):
- Osłabienie, paraliż lub utrata czucia w jakiejkolwiek innej części ciała (zwłaszcza w ręce lub nodze), utrata koordynacji, nudności lub trudności w mówieniu lub oddychaniu (objawy zaburzenia mózgu, takie jak udar).
- Nagły ból w klatce piersiowej (objaw choroby serca).
- Trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej, omdlenia, szybkie bicie serca, niebieskie zabarwienie skóry lub nagły ból ręki, nogi lub stopy (objawy możliwego tworzenia się skrzepów krwi).
- Obrzęk i zaczerwienienie związane z żyłą, która jest niezwykle wrażliwa, a także bolesna w dotyku.
- Wysoka gorączka, dreszcze lub owrzodzenie jamy ustnej spowodowane infekcjami (brak białych krwinek).
- Poważne i trwałe niewyraźne widzenie.
Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy natychmiast powiadomić lekarza.
Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli podczas leczenia lekiem Femara wystąpi którykolwiek z następujących objawów:
- Obrzęk głównie twarzy i gardła (objawy reakcji alergicznej).
- Zażółcenie skóry i oczu, nudności, utrata apetytu, ciemny mocz (objawy zapalenia wątroby).
- Wysypka, zaczerwienienie skóry, pęcherze na wargach, oczach lub wargach, łuszczenie się skóry, gorączka (objawy choroby skóry).
Niektóre skutki uboczne są bardzo częste. Te działania niepożądane mogą wystąpić u więcej niż 10 na 100 pacjentów.
- Uderzenia gorąca
- Podwyższony poziom cholesterolu (hipercholesterolemia)
- Zmęczenie
- Zwiększona potliwość
- Ból kości i stawów (artralgia)
Jeśli którykolwiek z tych objawów dotyczy cię poważnie, poinformuj o tym lekarza.
Niektóre skutki uboczne są powszechne. Te działania niepożądane mogą dotyczyć od 1 do 10 na 100 pacjentów.
- Wysypka
- Bół głowy
- Zawroty głowy
- Złe samopoczucie (zwykle złe samopoczucie)
- Zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty, niestrawność, zaparcia, biegunka
- Zwiększenie lub utrata apetytu
- Ból mięśni
- Kruchość lub utrata masy kostnej (osteoporoza), która w niektórych przypadkach prowadzi do złamań kości (patrz również „Monitorowanie podczas leczenia lekiem Femara w punkcie)”
- Obrzęk ramion, dłoni, stóp, kostek (obrzęk)
- Depresja
- Przybranie na wadze
- Wypadanie włosów
- Podwyższone ciśnienie krwi (nadciśnienie)
- Ból brzucha
- Suchość skóry
- Krwawienie z pochwy
- Jeśli którykolwiek z tych objawów dotyczy cię poważnie, poinformuj o tym lekarza.
Inne skutki uboczne są rzadkie. Te działania niepożądane mogą dotyczyć od 1 do 10 na 1000 pacjentów.
- Zaburzenia układu nerwowego, takie jak lęk, nerwowość, drażliwość, senność, problemy z pamięcią, senność, bezsenność
- Ból lub pieczenie w dłoniach lub nadgarstku (zespół cieśni nadgarstka)
- Upośledzona wrażliwość, zwłaszcza na dotyk
- Zaburzenia oka, takie jak niewyraźne widzenie, podrażnienie oka
- Kołatanie serca, szybkie bicie serca
- Zaburzenia skóry, takie jak swędzenie (pokrzywka)
- Upławy lub suchość pochwy
- Sztywność stawów (artretyzm)
- Ból biustu
- Gorączka
- Pragnienie, zaburzenia smaku, suchość w ustach
- Suchość błon śluzowych
- Utrata masy ciała
- Infekcje dróg moczowych, zwiększona częstość oddawania moczu
- Kaszel
- Zwiększony poziom enzymów w wątrobie
Działania niepożądane o nieznanej częstości
Pstryknięcie palca, stan, w którym jeden z palców dłoni utknie w zgiętej pozycji.
Jeśli którykolwiek z tych objawów dotyczy cię poważnie, poinformuj o tym lekarza.
Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania pod adresem https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse Zgłaszanie działań niepożądanych może pomóc w uzyskaniu dodatkowych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
- Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.
- Nie stosować leku Femara po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku po EXP.Termin ważności oznacza ostatni dzień miesiąca.
- Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
- Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony leku przed wilgocią.
- Nie używać opakowań uszkodzonych lub noszących ślady ingerencji.
Co zawiera Femara
- Substancją czynną jest letrozol. Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu.
- Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia kukurydziana, sól sodowa karboksymetyloskrobi, stearynian magnezu i bezwodna krzemionka koloidalna. Otoczka składa się z hypromelozy, talku, makrogolu 8000, dwutlenku tytanu (E 171) i żółtego tlenku żelaza (E 172).
Jak wygląda lek Femara i co zawiera opakowanie
- Femara jest dostarczany w postaci tabletek powlekanych. Tabletki powlekane są ciemnożółte i okrągłe. Są one oznaczone z jednej strony literą „FV”, a z drugiej strony „CG”.
- Każdy blister zawiera 10, 14, 28, 30 lub 100 tabletek. Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być dostępne w Twoim kraju.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
FEMARA 2,5 MG TABLETKI POWLEKANE FOLIĄ
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Składnik aktywny: letrozol.
Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu.
Każda tabletka zawiera 61,5 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana.
Ciemnożółta, okrągła, lekko obustronnie wypukła tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami. Jedna część nosi napis „FV”, druga „CG”.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Leczenie uzupełniające wczesnego inwazyjnego raka piersi u kobiet po menopauzie z dodatnim statusem receptorów hormonalnych.
Leczenie uzupełniające inwazyjnego hormonowrażliwego raka piersi u kobiet po menopauzie po standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem trwającym 5 lat.
Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi wrażliwego na hormony u kobiet po menopauzie.
Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie naturalnie lub sztucznie wywołanych po nawrocie lub progresji choroby, które były wcześniej leczone antyestrogenami.
Leczenie neoadjuwantowe u kobiet po menopauzie z rakiem piersi z dodatnim receptorem hormonalnym i HER-2 ujemnym, u których chemioterapia nie jest możliwa i nie jest wskazane natychmiastowe leczenie chirurgiczne.
Skuteczność nie została wykazana u pacjentów z ujemnym statusem receptorów hormonalnych.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Pacjenci dorośli i starsi
Zalecana dawka leku Femara to 2,5 mg raz na dobę. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku.
U pacjentek z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi leczenie produktem Femara należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji nowotworu.
W leczeniu uzupełniającym i uzupełniającym po standardowym leczeniu tamoksyfenem, leczenie preparatem Femara należy kontynuować przez 5 lat lub do wystąpienia nawrotu nowotworu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
W leczeniu uzupełniającym można również rozważyć sekwencyjny schemat leczenia (letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata) (patrz punkty 4.4 i 5.1).
W leczeniu neoadjuwantowym leczenie preparatem Femara należy kontynuować przez 4 do 8 miesięcy w celu ustalenia optymalnego skurczu guza. Jeśli odpowiedź jest niewystarczająca, leczenie lekiem Femara należy przerwać
należy zaplanować operację i/lub omówić z pacjentem dodatkowe alternatywy terapeutyczne.
Populacja pediatryczna
Nie zaleca się stosowania leku Femara u dzieci i młodzieży.Bezpieczeństwo i skuteczność leku Femara u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 17 lat nie zostały jeszcze ustalone. Dostępne są ograniczone dane i nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.
Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu Femara u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z klirensem kreatyniny ≥ 10 ml/min. Brak wystarczających danych dotyczących przypadków niewydolności nerek z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu Femara u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopień A lub B w skali Childa-Pugha). Nie ma wystarczających danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Childa-Pugha) wymagają ścisłego monitorowania (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Sposób podawania
Femara należy przyjmować doustnie i można ją przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
Pominiętą dawkę należy przyjąć, gdy tylko pacjent sobie o tym przypomni. Jeśli jednak zbliża się pora przyjęcia kolejnej dawki (w ciągu 2 do 3 godzin), nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien powrócić do swojego zwykłego schematu przyjmowania. Nie należy podwajać dawek, ponieważ przy dawkach dobowych przekraczających zalecaną dawkę 2,5 mg obserwowano ponadproporcjonalną ekspozycję ogólnoustrojową (patrz punkt 5.2).
04.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
Stan hormonalny przed menopauzą
Ciąża (patrz punkt 4.6)
Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Stan menopauzy
U pacjentek, u których stan menopauzy jest niejasny, przed rozpoczęciem leczenia produktem Femara należy oznaczyć poziom hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i (lub) estradiolu.Tylko kobiety ze statusem hormonalnym po menopauzie mogą otrzymywać Femara.
Zaburzenia czynności nerek
Femara nie była badana u wystarczającej liczby pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 10 ml/min. U takich pacjentów przed podaniem produktu Femara należy dokładnie rozważyć potencjalny stosunek korzyści do ryzyka.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Childa-Pugha) ekspozycja ogólnoustrojowa i końcowy okres półtrwania są około dwukrotnie większe niż u zdrowych ochotników. Dlatego tych pacjentów należy ściśle monitorować (patrz punkt 5.2).
Wpływ na kości
Femara jest silnym środkiem redukującym estrogeny. Pacjenci z osteoporozą i (lub) złamaniami w wywiadzie lub ze zwiększonym ryzykiem osteoporozy powinni zostać poddani ocenie gęstości mineralnej kości przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego i uzupełniającego po standardowym leczeniu tamoksyfenem oraz powinni być monitorowani w trakcie i po leczeniu letrozolem Leczenie lub profilaktyka
osteoporozę należy odpowiednio rozpocząć i ściśle monitorować.Sekwencyjny schemat leczenia (letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata) można również rozważyć w leczeniu uzupełniającym w oparciu o profil bezpieczeństwa pacjenta (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1).
Inne ostrzeżenia
Należy unikać jednoczesnego podawania produktu Femara z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub lekami zawierającymi estrogeny, ponieważ substancje te mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu (patrz punkt 4.5).
Ponieważ tabletki zawierają laktozę, Femara nie jest zalecana pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, ciężkim niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Metabolizm letrozolu odbywa się częściowo za pośrednictwem CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna, słaby niespecyficzny inhibitor enzymów CYP450, nie wpływała na stężenie letrozolu w osoczu. Wpływ silnych inhibitorów CYP450 jest nieznany.
Do chwili obecnej nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu preparatu Femara w skojarzeniu z estrogenem lub innymi lekami przeciwnowotworowymi, innymi niż tamoksyfen Tamoksyfen, inne leki przeciwestrogenowe lub terapie zawierające estrogeny mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu. Ponadto wykazano, że jednoczesne podawanie tamoksyfenu i letrozolu znacznie zmniejsza stężenie letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego podawania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami przeciwestrogenowymi lub estrogenami.
In vitro, letrozol hamuje izoenzymy 2A6 cytochromu P450 i umiarkowanie 2C19, ale znaczenie kliniczne nie jest znane. Dlatego należy zachować ostrożność, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie letrozolu z produktami leczniczymi, których eliminacja zależy głównie od tych izoenzymów i których indeks terapeutyczny jest wąski (np. fenytoina, klopidrogel).
04.6 Ciąża i laktacja
Kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub w wieku rozrodczym
Femara należy stosować wyłącznie u kobiet z wyraźnie określonym stanem pomenopauzalnym (patrz punkt 4.4). Ponieważ istnieją doniesienia o kobietach, które odzyskały czynność jajników podczas leczenia produktem Femara pomimo wyraźnego stanu pomenopauzalnego na początku leczenia, lekarz powinien w razie potrzeby omówić odpowiednią antykoncepcję.
Ciąża
W oparciu o dane uzyskane u ludzi, w których odnotowano pojedyncze przypadki wad wrodzonych (zrost warg, niejednoznaczne narządy płciowe), Femara może powodować wady wrodzone, gdy jest podawany w okresie ciąży.Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Femara jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3).
Czas karmienia
Nie wiadomo, czy letrozol/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt.
Femara jest przeciwwskazany w okresie laktacji (patrz punkt 4.3).
Płodność
Działanie farmakologiczne letrozolu polega na zmniejszeniu produkcji estrogenu poprzez zahamowanie aromatazy.U kobiet przed menopauzą zahamowanie syntezy estrogenu prowadzi do wzrostu poziomu gonadotropin (LH, FSH). Podwyższony poziom FSH z kolei stymuluje wzrost pęcherzyków i może wywoływać owulację.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Femara ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, ponieważ podczas stosowania leku Femara zgłaszano zmęczenie i zawroty głowy oraz niezbyt często senność.
04.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Częstość występowania działań niepożądanych produktu Femara opiera się głównie na danych zebranych z badań klinicznych.
U około jednej trzeciej pacjentów leczonych preparatem Femara w fazie przerzutowej i około 80% pacjentów leczonych uzupełniająco, a także po standardowym leczeniu tamoksyfenem wystąpiły działania niepożądane.Większość działań niepożądanych wystąpiła w pierwszych tygodniach leczenia. leczenie.
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych były uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, bóle stawów, zmęczenie, zwiększona potliwość i nudności.
Dodatkowe ważne działania niepożądane, które mogą wystąpić podczas stosowania leku Femara to: zdarzenia kostne, takie jak osteoporoza i (lub) złamania kości i zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zdarzenia naczyniowo-mózgowe i zakrzepowo-zatorowe). Kategoria częstości występowania tych działań niepożądanych została opisana w Tabeli 1.
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Częstość występowania działań niepożądanych produktu Femara opiera się głównie na danych zebranych z badań klinicznych.
Następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 1, zostały zgłoszone w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu Femara do obrotu:
Tabela 1
Działania niepożądane są klasyfikowane w ramach każdej klasy częstości według malejącej częstości, stosując następującą konwencję: bardzo często 10%, często 1% do 10%, niezbyt często 0,1% do 1%, rzadko 0,01% do 0,1%, bardzo rzadko 0,01% , nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).
Infekcje i infestacje
Niezbyt często: zakażenie dróg moczowych
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Niezbyt często: ból guza 1
Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego
Niezbyt często: leukopenia
Zaburzenia układu odpornościowego
Nieznana: reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często: hipercholesterolemia
Często: anoreksja, zwiększony apetyt
Zaburzenia psychiczne
Często: depresja
Niezbyt często: Niepokój (w tym nerwowość), drażliwość
Zaburzenia układu nerwowego
Często: ból głowy, zawroty głowy
Niezbyt często: senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, zaburzenia czucia
(w tym parestezje, niedoczulica), zaburzenia smaku, wypadek
mózgowo-naczyniowe, zespół cieśni nadgarstka
Zaburzenia oka
Niezbyt często Zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie
Patologie serca
Niezbyt często: Kołatanie serca1, tachykardia, zdarzenia niedokrwienne serca (w tym
nowy początek dusznicy bolesnej lub zaostrzenie dusznicy bolesnej, dusznica bolesna che
wymaga operacji, zawału mięśnia sercowego i niedokrwienia
mięśnia sercowego)
Patologie naczyniowe
Bardzo często: zaczerwienienie
Często: nadciśnienie
Niezbyt często: zakrzepowe zapalenie żył (w tym zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych i
głęboko)
Rzadko: zator tętnicy płucnej, zakrzepica tętnicza, zawał naczyń mózgowych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często: duszność, kaszel
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Często: nudności, niestrawność1, zaparcie, ból brzucha, biegunka,
On wymiotował
Niezbyt często: suchość w ustach, zapalenie jamy ustnej 1
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Nieznana: zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często: zwiększona potliwość
Często: Łysienie, wysypka (w tym wysypka rumieniowa,
grudkowo-plamkowy, podobny do łuszczycy i rumienia pęcherzykowego),
suchość skóry
Niezbyt często: świąd, pokrzywka
Częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często: bóle stawów
Pospolity:
Niezwykły:
Ból mięśni, ból kości1, osteoporoza, złamania kości
Artretyzm
Nieznane: Pstryknij palcem
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często: Zwiększona częstość oddawania moczu
Choroby układu rozrodczego i piersi
Często: krwawienie z pochwy
Niezbyt często: upławy, suchość pochwy, ból piersi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często: zmęczenie (w tym astenia, złe samopoczucie)
Często: obrzęki obwodowe
Niezbyt często: obrzęk ogólny, suchość błon śluzowych, pragnienie, gorączka
Testy diagnostyczne
Często: przyrost masy ciała
Niezbyt często: utrata masy ciała
1 Działania niepożądane leku zgłaszane tylko w leczeniu fazy przerzutowej
Niektóre działania niepożądane zgłaszano ze znacznymi różnicami częstości w leczeniu uzupełniającym. Poniższe tabele dostarczają informacji na temat istotnych różnic między lekiem Femara a tamoksyfenem w monoterapii oraz między lekiem Femara-tamoksyfen w leczeniu sekwencyjnym:
Tabela 2 Adiuwantowa monoterapia Femara w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem – Zdarzenia niepożądane z
Znaczące różnice
Tabela 3 Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią preparatem Femara – zdarzenia niepożądane z różnicami
Istotne
Opis wybranych działań niepożądanych
Sercowe działania niepożądane
W leczeniu uzupełniającym, oprócz danych przedstawionych w Tabeli 2, zgłoszono następujące działania niepożądane odpowiednio dla leku Femara i tamoksyfenu (przy medianie czasu leczenia wynoszącej 60 miesięcy plus 30 dni): dławica piersiowa wymagająca zabiegu chirurgicznego (1,0% w porównaniu z 1,0 %); niewydolność serca (1,1% vs 0,6%); nadciśnienie (5,6% vs 5,7%); udar naczyniowy mózgu / przemijający napad niedokrwienny (2,1% vs 1,9%).
W leczeniu uzupełniającym po standardowym leczeniu tamoksyfenem, dusznicę bolesną wymagającą zabiegu chirurgicznego (odpowiednio 0,8% w porównaniu do 0) zgłaszano w przypadku produktu Femara (mediana czasu leczenia wynosząca 5 lat) i placebo (mediana czasu trwania leczenia 3 lata), odpowiednio, 6%); nowy początek dusznicy bolesnej lub zaostrzenie dusznicy bolesnej (1,4% w porównaniu do 1,0%); zawał mięśnia sercowego (1,0% vs. 0,7%); zdarzenia zakrzepowo-zatorowe * (0,9% vs 0,3%); udar / przemijający atak niedokrwienny * (1,5% vs 0,8%).
Zdarzenia oznaczone * miały statystycznie istotne różnice w dwóch grupach leczenia.
Działania niepożądane dotyczące układu kostnego
Dane dotyczące bezpieczeństwa zdarzeń kostnych w leczeniu adjuwantowym znajdują się w Tabeli 2.
W leczeniu uzupełniającym po standardowej terapii tamoksyfenem istotnie więcej pacjentów leczonych preparatem Femara zgłaszało złamania kości lub osteoporozę (złamania kości 10,4% i osteoporoza 12,2%) niż pacjentów w grupie (odpowiednio 5,8% i 6, 4%). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 5 lat w przypadku leku Femara w porównaniu z 3 latami w przypadku placebo.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, które występują po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Pracownicy służby zdrowia proszeni są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem Włoskiej Agencji Leków. , strona internetowa: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Przedawkowanie
Istnieją pojedyncze doniesienia o przedawkowaniu leku Femara.
Nie jest znane żadne specyficzne leczenie przedawkowania; leczenie powinno być objawowe i podtrzymujące.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: terapie hormonalne. Antagoniści hormonów i leki pokrewne: inhibitor aromatazy, kod ATC: L02BG04.
Efekty farmakodynamiczne
„Zahamowanie stymulacji wzrostu komórek za pośrednictwem estrogenów jest warunkiem wstępnym odpowiedzi nowotworu w przypadkach, gdy wzrost nowotworu jest zależny od obecności estrogenu i stosuje się terapię hormonalną. U kobiet po menopauzie estrogen pochodzi przede wszystkim z „działania enzymu aromatazy, który przekształca estrogeny nadnerczy - głównie androstendion i testosteron - w estron i estradiol.Tłumienie biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych oraz w samej tkance nowotworowej można zatem osiągnąć poprzez swoiste hamowanie enzymu aromatazy.
Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy, hamuje enzym aromatazę poprzez całkowite wiązanie się z hemem cytochromu P450, co skutkuje zmniejszeniem biosyntezy estrogenu we wszystkich tkankach, w których jest on obecny.
U zdrowych kobiet po menopauzie podanie pojedynczych dawek 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozolu zmniejsza stężenie estronu i estradiolu w surowicy odpowiednio o 75% -78% i 78% w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Maksymalne tłumienie osiąga się w ciągu 48-78 godzin.
U pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi dobowe dawki 0,1-5 mg zmniejszają stężenia estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75-95% wartości wyjściowej u wszystkich leczonych pacjentek. Przy dawkach 0,5 mg i wyższych wiele wartości estronu i siarczanu estronu jest poniżej progu czułości testu; co oznacza, że przy tych dawkach osiąga się większe zahamowanie produkcji estrogenu. Tłumienie to utrzymywało się przez cały czas trwania leczenia u wszystkich pacjentów.
Hamowanie aktywności aromatazy przez letrozol jest bardzo swoiste, nie wykryto upośledzenia steroidogenezy nadnerczowej, nie wykryto klinicznie istotnych zmian w stężeniach kortyzolu, aldosteronu, 11-dezoksykortyzolu, 17-hydroksy progesteronu i ACTH oraz reniny w osoczu aktywność u pacjentek po menopauzie leczonych dawką dobową 0,1-5 mg letrozolu. Test stymulacji ACTH, wykonany po 6 i 12 tygodniach leczenia przy dziennych dawkach 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg i 5 mg, nie wykazał zmniejszenia produkcji aldosteronu ani kortyzolu. W związku z tym nie było konieczne administrowanie
suplementy na bazie glikokortykoidów i mineralokortykosteroidów.
Nie zaobserwowano zmian osoczowych stężeń androgenów (androstendionu i testosteronu) wśród zdrowych kobiet po menopauzie po jednorazowych dawkach 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozolu ani osoczowych stężeń androstendionu u pacjentek po menopauzie leczonych dziennymi dawkami od
0,1 mg do 5 mg, co wskazuje, że blokowanie biosyntezy estrogenu nie powoduje akumulacji prekursorów androgennych. Letrozol nie ma wpływu na stężenie LH i FSH w osoczu ani czynność tarczycy, ocenianą w teście wychwytu TSH oraz T3 i T4.
Leczenie uzupełniające
Badanie DUŻE 1-98
BIG 1-98 jest wieloośrodkowym, podwójnie ślepym badaniem, w którym ponad 8000 kobiet po menopauzie z rakiem piersi z dodatnim receptorem hormonalnym we wczesnym stadium zostało losowo przydzielonych do jednego z następujących rodzajów leczenia: A. tamoksyfen przez 5 lat; B. Femara od 5 lat; C. tamoksyfen przez 2 lata, następnie Femara przez 2 lata
3 lata; D. Femara przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata.
Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od choroby (DFS); drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były czas do przerzutów odległych (TDM), przeżycie bez odległej choroby (DDFS), przeżycie całkowite (OS), przeżycie bez choroby układowej (SDFS), odsetek inwazyjny rak kontralateralny piersi i czas do nawrotu raka piersi.
Wyniki skuteczności przy medianie obserwacji wynoszącej 26 i 60 miesięcy
Dane w Tabeli 4 odzwierciedlają wyniki pierwotnej analizy podstawowej (PCA) oparte na danych z grup monoterapii
(A i B) oraz na danych z dwóch grup, w których oczekiwano zmiany (C i D) na leczenie o medianie czasu trwania 24 miesiące i medianie okresu obserwacji 26 miesięcy oraz na leczenie o medianie czas trwania 32 miesiące, a mediana okresu obserwacji 60 miesięcy.
Wskaźniki 5-letniego DFS wynosiły 84% dla Femara i 81,4% dla tamoksyfenu.
Tabela 4 Pierwotna analiza podstawowa: Przeżycie bez choroby i przeżycie całkowite, przy medianie okresu obserwacji 26 miesięcy i medianie okresu obserwacji 60 miesięcy (populacja ITT)
HR = współczynnik ryzyka; CI = przedział ufności
1 Test log-rank, stratyfikowany według randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie)
2 zdarzenia DFS: wznowa lokoregionalna, przerzuty odległe, inwazyjny rak drugiej piersi, drugi nowotwór pierwotny (nie piersi), zgon z jakiejkolwiek przyczyny bez wcześniejszego zdarzenia nowotworowego.
Wyniki przy medianie obserwacji 96 miesięcy (tylko grupy monoterapii)
Analizę grup monoterapii (MAA) z długoterminową aktualizacją skuteczności monoterapii preparatem Femara w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem (mediana czasu leczenia uzupełniającego: 5 lat) przedstawiono w tabeli 5.
Tabela 5 Analiza grup monoterapii: przeżycie wolne od choroby i przeżycie całkowite
przy medianie okresu obserwacji 96 miesięcy (populacja ITT)
1 Test log-rank, stratyfikowany według randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie)
2 zdarzenia DFS: wznowa lokoregionalna, przerzuty odległe, inwazyjny rak piersi
kontralateralny, drugi pierwotny (poza piersi) nowotwór złośliwy, zgon z jakiejkolwiek przyczyny bez wcześniejszego zdarzenia nowotworowego.
3 Obserwacje w grupie leczonej tamoksyfenem w czasie selektywnej zmiany na letrozol
Analiza Sekwencyjnego Traktowania (STA)
Analiza leczenia sekwencyjnego (STA) odnosi się do drugiego głównego pytania badania BIG 1-98, którego celem było ustalenie, czy sekwencja letrozolu i tamoksyfenu jest lepsza w porównaniu z monoterapią letrozolem.Nie zaobserwowano istotnych różnic w DFS, OS, SDFS lub DDFS między monoterapia (tab. 6).
Tabela 6 Analiza leczenia sekwencyjnego w celu przeżycia wolnego od choroby z letrozolem jako początkowym środkiem endogennym (STA dla zmienionej populacji)
1 Definicja protokołu, w tym drugie pierwotne nowotwory złośliwe inne niż piersi po zmianie / ponad dwa lata
2 Dostosowane do stosowania chemioterapii
Nie było znaczących różnic w DFS, OS, SDFS lub DDFS w żadnej z STA z randomizowanych porównań parami (Tabela 7).
Tabela 7 Analiza leczenia sekwencyjnego z randomizacji (STA-R) przeżycia wolnego od choroby (populacja ITT STA-R)
1 Dostosowane do stosowania chemioterapii (tak/nie)
2 626 (40%) pacjentów selektywnie przeszło na letrozol po otwarciu grupy leczenia tamoksyfenem w 2005 r.
Badanie D2407
Badanie D2407 jest otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym, porejestracyjnym badaniem bezpieczeństwa, zaprojektowanym w celu porównania wpływu leczenia adjuwantowego letrozolem i tamoksyfenem na gęstość mineralną kości (BMD) i profil lipidów w surowicy.Łącznie 262 pacjentów przydzielono albo do leczenie letrozolem przez 5 lat lub tamoksyfenem przez 2 lata, a następnie letrozolem przez 3 lata.
Po 24 miesiącach wystąpiła statystycznie istotna różnica w pierwszorzędowym punkcie końcowym; gęstość mineralna kości (BMD) w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2-L4) wykazała medianę spadku o 4,1% w grupie leczonej letrozolem w porównaniu z medianą wzrostu o 0,3% w grupie leczonej letrozolem. grupa leczona tamoksyfenem.
Żaden pacjent z normalną wyjściową BMD nie stał się osteoporotyczny w ciągu 2 lat leczenia i tylko u jednego pacjenta z wyjściową osteopenią (wynik T -1,9) rozwinęła się osteoporoza w okresie leczenia (ocena przeglądu centralnego).
Wyniki dla całkowitego BMD biodra były podobne do kręgosłupa lędźwiowego, ale mniej wyraźne.Nie było istotnych różnic w częstości złamań - 15% w grupie leczonej letrozolem, 17% w grupie leczonej tamoksyfenem.
Mediana całkowitego cholesterolu w grupie leczonej tamoksyfenem zmniejszyła się o 16% po 6 miesiącach od wartości wyjściowej i spadek ten utrzymywał się na kolejnych wizytach przez okres do 24 miesięcy. W grupie leczonej letrozolem poziomy cholesterolu całkowitego były względnie stabilne w czasie, wykazując statystycznie istotną różnicę na korzyść tamoksyfenu w każdym punkcie czasowym.
Leczenie uzupełniające po standardowej terapii tamoksyfenem (MA-17)
W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu (MA-17) z udziałem ponad 5100 kobiet po menopauzie z rakiem piersi z dodatnim receptorem lub nieznanym pierwotnym rakiem piersi, które ukończyły leczenie uzupełniające tamoksyfenem (od 4,5 do 6 lat), przydzielono losowo do grupy leczenie Femara lub placebo przez 5 lat.
Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od choroby, definiowane jako odstęp między randomizacją a pierwszym przypadkiem wznowy lokoregionalnej, przerzutów odległych lub drugiego raka piersi.
Pierwsza analiza pośrednia zaplanowana na okres obserwacji o medianie około 28 miesięcy (25% pacjentek było obserwowanych przez co najmniej 38 miesięcy) wykazała, że Femara znacząco zmniejsza ryzyko nawrotu raka piersi o 42% w porównaniu z placebo (HR 0,58). 95% CI 0,45; 0,76; P.= 0,00003). Korzyści na korzyść letrozolu obserwowano niezależnie od stanu węzłów chłonnych. Nie było znaczących różnic w całkowitym przeżyciu: Femara 51 zgony; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56, 1,19).
W związku z tym, po pierwszej analizie pośredniej, badanie było kontynuowane w ramach otwartej próby, a pacjenci z grupy otrzymującej placebo mogli przejść na Femara na 5 lat. Ponad 60% kwalifikujących się pacjentów (w momencie rozpoczęcia badania bez choroby) zdecydowało się na przejście na Femarę.Ostateczna analiza obejmowała 1551 kobiet, które przestawiły się z placebo na Femara w medianie 31 miesięcy (zakres 12 miesięcy) po 106 miesiącach po zakończeniu adiuwantowa terapia tamoksyfenem. Mediana czasu trwania leczenia lekiem Femara wyniosła 40 miesięcy.
Końcowe analizy przeprowadzone przy medianie obserwacji wynoszącej 62 miesiące potwierdziły istotne zmniejszenie ryzyka nawrotu raka piersi po zastosowaniu leku Femara.
Tabela 8 Okres wolny od choroby i całkowity czas przeżycia (zmodyfikowana populacja ITT)
HR = współczynnik ryzyka; CI = przedział ufności
1 Gdy badanie rozpoczęto w 2003 r., 1551 pacjentów w randomizowanej grupie otrzymującej placebo (60% z nich kwalifikowało się do zmiany, tj. byli wolni od choroby) przeszło na leczenie letrozolem po średnio 31 miesiącach od randomizacji. Przedstawione tu analizy pomijają selektywny crossover.
2 Stratyfikacja według statusu receptora, statusu węzłów chłonnych i wcześniejszej chemioterapii adjuwantowej.
3 Definicja protokołu przeżycia bez choroby: nawrót lokoregionalny,
przerzuty odległe lub kontralateralny rak piersi.
4 Analizy eksploracyjne czasów obserwacji w dniu zmiany (jeśli dotyczy) w grupie otrzymującej placebo.
5 Mediana czasu obserwacji 62 miesiące.
6 Mediana czasu obserwacji do przejścia (jeśli dotyczy) 37 miesięcy.
W podbadaniu kości MA-17, w którym jednocześnie podawano wapń i witaminę D, zaobserwowano większe zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD) w porównaniu z wartościami wyjściowymi po zastosowaniu produktu Femara w porównaniu z placebo. Jedyną statystycznie różnicą występującą po 2 latach było całkowite BMD stawu biodrowego (mediana spadku po letrozolu o 3,8% w porównaniu z medianą spadku po placebo o
2,0%).
W podbadaniu lipidów MA-17 nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic między letrozolem a placebo w zakresie cholesterolu całkowitego ani żadnej frakcji lipidowej.
W zaktualizowanym podbadaniu jakości życia nie stwierdzono istotnych różnic między terapiami w odniesieniu do sumarycznego wyniku komponentu fizycznego lub psychicznego ani w żadnej domenie punktacji w skali SF-36. W skali MENQOL zdecydowana większość kobiet w grupie leczonej preparatem Femara w porównaniu z tymi, które otrzymywały placebo była bardziej zaniepokojona (zwykle w pierwszym roku leczenia) objawami wynikającymi z deprywacji estrogenów – uderzeniami gorąca i suchością pochwy. Najbardziej niepokojącym objawem u większości pacjentów w obu grupach był ból mięśni, ze statystycznie istotną różnicą na korzyść placebo.
Leczenie neoadjuwantowe
Badanie z podwójnie ślepą próbą (P024) zostało przeprowadzone u 337 pacjentek po menopauzie z rakiem piersi, przydzielonych losowo, do których każda otrzymywała Femara 2,5 mg przez 4 miesiące lub Tamoxifen przez 4 miesiące. Wyjściowo wszyscy pacjenci mieli raka w stadium T2-T4c, N0-2, M0, ER i/lub PgR-dodatni i żaden z pacjentów nie kwalifikował się do operacji oszczędzającej pierś. Na podstawie oceny klinicznej obiektywne odpowiedzi odnotowano w 55% grupy leczonej preparatem Femara w porównaniu z 36% w grupie leczonej tamoksyfenem (P.USG Femara 35% kontra tamoksyfen 25%, P.= 0,04) oraz z mammografii Femara 34% versus tamoksyfen 16%, P.P = 0,02) przeszła operację oszczędzającą pierś. Podczas 4-miesięcznego okresu leczenia przedoperacyjnego u 12% pacjentów leczonych preparatem Femara i 17% pacjentów leczonych tamoksyfenem wystąpiła progresja choroby w ocenie klinicznej.
Leczenie pierwszego rzutu
Przeprowadzono badanie kontrolowane metodą podwójnie ślepej próby w celu porównania Femara (letrozol) 2,5 mg i tamoksyfenu 20 mg jako terapii pierwszego rzutu u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi. U 907 kobiet letrozol był lepszy od tamoksyfenu pod względem czasu do progresji (pierwszorzędowy punkt końcowy) i odsetka obiektywnych odpowiedzi, czasu do niepowodzenia leczenia i korzyści klinicznych.
Otrzymane wyniki podsumowano w tabeli 9:
Tabela 9 Wyniki przy medianie obserwacji wynoszącej 32 miesiące
Czas do progresji był znacznie dłuższy, a wskaźnik odpowiedzi znacznie wyższy dla letrozolu, niezależnie od tego, czy zastosowano uzupełniającą terapię antyestrogenową, czy nie. Czas do progresji był znacznie dłuższy w przypadku letrozolu, niezależnie od dominującego miejsca choroby.Mediana czasu do progresji wyniosła 12,1 miesiąca dla Femara i 6,4 miesiąca dla tamoksyfenu u pacjentów z miejscem choroby tylko w tkankach miękkich oraz mediana 8,3 miesiąca dla Femara i 4,6 miesiąca dla tamoksyfenu u pacjentów z przerzutami trzewnymi.
Projekt badania umożliwiał pacjentom przejście do alternatywnej terapii lub przerwanie badania po progresji choroby. Około 50% pacjentów przechodzi do przeciwnej grupy terapeutycznej, a przejście zostało faktycznie zakończone w ciągu 36 miesięcy Mediana czasu do przejścia wyniosła 17 miesięcy ( Femara do tamoksyfenu) i 13 miesięcy (tamoksyfen do Femara).
Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi dało medianę przeżycia całkowitego dla produktu Femara 34 miesiące w porównaniu do 30 miesięcy dla tamoksyfenu (test log-rank P = 0,53, nieistotne). Brak przewagi Femara pod względem całkowitego przeżycia można wyjaśnić krzyżowym projektem badania.
Leczenie drugiego rzutu
U kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, wcześniej leczonych antyestrogenami, przeprowadzono dwa dobrze kontrolowane badania kliniczne porównujące dwie dawki letrozolu (odpowiednio 0,5 mg i 2,5 mg) i megestrolu, octanu i aminoglutetymidu.
Czas do progresji nie różnił się istotnie między 2,5 mg letrozolu i octanu megestrolu (P.= 0,07). Wystąpiły statystycznie istotne różnice na korzyść letrozolu 2,5 mg w porównaniu z octanem megestrolu w odniesieniu do ogólnego odsetka obiektywnych odpowiedzi guza (24% w porównaniu z 16%, P.= 0,04) oraz czas do niepowodzenia leczenia (P.= 0,04). Całkowite przeżycie nie różniło się istotnie między 2 grupami (P.=0,2).
W drugim badaniu odsetek odpowiedzi nie różnił się istotnie między letrozolem 2,5 mg a aminoglutetymidem (P.= 0,06). Letrozol 2,5 mg był statystycznie lepszy od aminoglutetymidu w czasie do progresji (P.= 0,008), czas do niepowodzenia leczenia (P.= 0,003) i całkowite przeżycie (P.=0,002).
Męski rak piersi
Nie badano stosowania leku Femara u mężczyzn z rakiem piersi.
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Letrozol jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (średnia bezwzględna biodostępność: 99,9%). Pokarm nieznacznie zmniejsza szybkość wchłaniania (mediana Tmax 1 godzina na czczo w porównaniu z 2 godzinami po posiłku; średnie Cmax 129 ± 20,3 nmol / litr na czczo w porównaniu z 98,7 ± 18,6 nmol / litr po posiłku), ale stopień wchłaniania (AUC) nie nie różnią się. Uważa się, że ten niewielki wpływ na szybkość wchłaniania nie ma znaczenia klinicznego, dlatego letrozol można przyjmować z posiłkami lub bez posiłków.
Dystrybucja
Wiązanie letrozolu z białkami osocza wynosi około 60%, z czego większość (55%) wiąże się z albuminami.Stężenie letrozolu w erytrocytach wynosi około 80% stężenia w osoczu. Po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego węglem 14C około 82% radioaktywności osocza stanowi związek macierzysty Ekspozycja ogólnoustrojowa na metabolity jest niewielka. Letrozol jest szybko i szeroko dystrybuowany w tkankach. Jego pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 1,87 ± 0,47 l/kg.
Biotransformacja
Główną drogą eliminacji letrozolu jest klirens metaboliczny z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolu CLm = 2,1 l/h, ale jest stosunkowo powolny w porównaniu z przepływem krwi przez wątrobę (około 90 l/h). Izoenzymy 3A4 i 2A6 cytochromu P450 są zdolne do przekształcania letrozolu w ten metabolit. Tworzenie się tych niezidentyfikowanych metabolitów o mniejszym znaczeniu oraz bezpośrednie wydalanie przez nerki i kał odgrywa niewielką rolę w całkowitej eliminacji letrozolu.Po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego węglem 14C zdrowym ochotnikom po menopauzie, 88,2 ± 7,6% radioaktywności odzyskano w moczu i 3,8 ± 0,9% w kale w ciągu 2 tygodni. Co najmniej 75% radioaktywności odzyskanej w moczu do 216 godzin (84,7 ± 7,8% dawki) przypisano glukuronidowi metabolitu karbinolu, około 9% dwóm niezidentyfikowanym metabolitom i 6% niezmienionemu letrozolowi.
Eliminacja
Pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 2 do 4 dni Po codziennym podaniu 2,5 mg stan stacjonarny osiągano w ciągu 2-6 tygodni Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są około 7 razy większe niż stężenia wykrywane po pojedyncza dawka 2,5 mg, podczas gdy są one 1,5 do 2 razy wyższe niż oczekiwane wartości w stanie stacjonarnym na podstawie stężeń wykrytych po pojedynczej dawce, sugeruje to, że istnieje nieznaczny brak liniowości farmakokinetyki letrozolu po codziennym 2,5 mg Ponieważ stan stacjonarny utrzymuje się w czasie, można stwierdzić, że letrozol nie ulega ciągłej kumulacji.
Liniowość / nieliniowość
Farmakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po pojedynczych dawkach doustnych do 10 mg (zakres dawki: 0,01-30 mg) i po dawkach dobowych do 1,0 mg (zakres dawki: 0,1 - 5 mg). Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 30 mg wystąpił niewielki proporcjonalny do dawki wzrost wartości AUC. Nadproporcjonalność jest prawdopodobnie wynikiem nasycenia metabolicznych procesów eliminacji. Stałe poziomy osiągnięto po 1-2 miesiącach we wszystkich testowanych schematach dawkowania (0,1-5,0 mg na dzień).
Populacje specjalne
Starsi pacjenci
Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę letrozolu.
Zaburzenia czynności nerek
W badaniu z udziałem 19 ochotników z różnym stopniem czynności nerek (24-godzinny klirens kreatyniny 9-116 ml/min) nie stwierdzono wpływu na farmakokinetykę letrozolu po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg. Oprócz tego badania oceniającego wpływ zaburzeń czynności nerek na letrozol przeprowadzono analizę współzmiennych danych z dwóch głównych badań (badanie AR / BC2 i badanie AR / BC3).
Obliczony klirens kreatyniny (CLcr) [Badanie AR/BC2: zakres: 19 – 187 ml/min; Badanie AR / BC3: zakres: 10-180 ml/min] nie wykazało statystycznie istotnego związku między minimalnymi stężeniami letrozolu w osoczu (Cmin) w stanie stacjonarnym. Ponadto dane z badania AR / BC2 i badania AR / BC3 dotyczące raka piersi z przerzutami drugiej linii nie wykazały negatywnego wpływu letrozolu na CLcr lub zaburzenia czynności nerek.
Dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CLcr ≥ 10 ml/min). Niewiele informacji jest dostępnych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr
Zaburzenia czynności wątroby
W podobnym badaniu z udziałem osób z różnym stopniem czynności wątroby średnie wartości AUC u ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Childa-Pugha) były o 37% wyższe niż u osób zdrowych, ale nadal mieściły się w granicach obserwowanych u osób bez zaburzenia czynności wątroby. Farmakokinetykę letrozolu oceniano w badaniu porównawczym, w którym po podaniu pojedynczej dawki doustnej ośmiu mężczyznom z marskością wątroby i ciężką niewydolnością wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) oraz zdrowym ochotnikom (n = 8), pod krzywą AUC i okres półtrwania t½ wzrosły odpowiednio o 95 i 187%. Dlatego Femara należy podawać tym pacjentom ostrożnie i po dokładnym rozważeniu potencjalnego stosunku ryzyka do korzyści.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W wielu przedklinicznych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na standardowych gatunkach zwierząt nie było dowodów na toksyczność ogólnoustrojową lub na narządy docelowe.
Ostra toksyczność letrozolu była niska u gryzoni narażonych na dawki do 2000 mg/kg. U psów letrozol wywoływał objawy umiarkowanej toksyczności w dawkach do 100 mg/kg.
W kontekście badań toksykologicznych nad wielokrotnym podawaniem szczurom i psom, trwających do 12 miesięcy, główne obserwowane wyniki można przypisać aktywności farmakologicznej związku. Dawka bez działań niepożądanych wynosiła 0,3 mg/kg u obu gatunków.
Doustne podawanie letrozolu samicom szczurów skutkowało zmniejszeniem stosunku krycia do ciąż i zwiększeniem strat przed implantacją.
Badania nad potencjałem mutagennym letrozolu przeprowadzono zarówno in vitro że in vivo nie udokumentował żadnych dowodów genotoksyczności.
W 104-tygodniowym badaniu rakotwórczości u samców szczurów nie wykryto guzów związanych z leczeniem. U samic szczurów stwierdzono zmniejszenie częstości występowania zarówno łagodnych, jak i złośliwych guzów sutka przy wszystkich stosowanych dawkach letrozolu.
W 104-tygodniowym badaniu rakotwórczości na myszach u samców myszy nie wykryto guzów związanych z leczeniem. U samic myszy po wszystkich badanych dawkach letrozolu zaobserwowano ogólnie zależne od dawki zwiększenie częstości występowania łagodnych guzów komórek jajnika otoczki ziarnistej. wzrost LH wynikający ze spadku krążącego estrogenu.
U ciężarnych szczurów i królików letrozol wykazywał działanie embriotoksyczne i toksyczne dla płodu po podaniu doustnym w klinicznie istotnych dawkach. U szczurów, które urodziły żywe płody, występowała zwiększona częstość występowania wad rozwojowych płodu, w tym kopulastej głowy i zespolenia kręgów szyjnych i środkowych. Nie zaobserwowano wzrostu wad rozwojowych płodu u królików. Nie wiadomo, czy te wady rozwojowe były pośrednią konsekwencją właściwości farmakologicznych (hamowanie biosyntezy estrogenów) czy bezpośrednim działaniem leku (patrz punkty 4.3 i 4.6).
Obserwacje wyłaniające się z badań przedklinicznych ograniczają się do tych związanych ze znaną aktywnością farmakologiczną, co stanowi jedyny obszar do obaw pod względem bezpieczeństwa stosowania u ludzi, wynikający z ekstrapolacji z badań przeprowadzonych na zwierzętach.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Zawartość tabletki: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia kukurydziana, sól sodowa karboksymetyloskrobi, stearynian magnezu i bezwodna krzemionka koloidalna.
Otoczka: hypromeloza, talk, makrogol 8000, dwutlenek tytanu (E171) i żółty tlenek żelaza (E172).
06.2 Niekompatybilność
Nieistotne
06.3 Okres ważności
5 lat
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony leku przed wilgocią.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Blistry PVC / PE / PVDC / aluminium.
Opakowania po 10 (1 x 10), 14 (1 x 14), 28 (2 x 14), 30 (3 x 10), 100 (10 x 10) tabletek
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Brak specjalnych instrukcji
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Novartis Europharm Limited
Droga Wimblehurst
Horszam
West Sussex, RH12 5AB Wielka Brytania
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
30 tabletek: 033242013
100 tabletek: 033242025
10 tabletek 033242037
14 tabletek 033242049
28 tabletek 033242052
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszej autoryzacji: 21.03.1997
Data odnowienia: 24.07.2006
.jpg)
---memantina-cloridrato.jpg)
