Składniki aktywne: Mirabegron
Betmiga 25 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Betmiga 50 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Dlaczego stosuje się Betmiga? Po co to jest?
Betmiga zawiera aktywny składnik mirabegron. Jest to środek zwiotczający mięśnie pęcherza moczowego (tzw. agonista receptora beta 3 adrenergicznego), który zmniejsza aktywność nadreaktywnego pęcherza i leczy jego objawy.
Betmiga jest stosowana w leczeniu objawów zespołu nadreaktywnego pęcherza moczowego u dorosłych, takich jak:
- nagła potrzeba opróżnienia pęcherza (tzw. parcie)
- potrzeba opróżniania pęcherza częściej niż normalnie (tzw. zwiększona częstość oddawania moczu)
- niezdolność do kontrolowania opróżniania pęcherza (tzw. nietrzymanie moczu z parcia).
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować leku Betmiga
Nie bierz Betmigi:
- jeśli pacjent ma uczulenie na mirabegron lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
- jeśli masz niekontrolowane bardzo wysokie ciśnienie krwi.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed przyjęciem leku Betmiga
Przed rozpoczęciem stosowania leku Betmiga należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą:
- jeśli masz problemy z opróżnianiem pęcherza lub jeśli masz słaby strumień moczu lub jeśli przyjmujesz inne leki na pęcherz nadreaktywny, takie jak leki przeciwmuskarynowe
- jeśli masz problemy z nerkami lub wątrobą. Lekarz może zalecić zmniejszenie dawki lub może zalecić pacjentowi niestosowanie leku Betmiga, zwłaszcza jeśli pacjent przyjmuje inne leki, takie jak itrakonazol, ketokonazol, rytonawir lub klarytromycyna. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu jakichkolwiek innych leków.
- jeśli masz bardzo wysokie niekontrolowane ciśnienie krwi.
- jeśli u pacjenta występuje „nieprawidłowości w zapisie EKG” (śledzenie czynności serca) znane jako wydłużenie odstępu QT lub jeśli pacjent przyjmuje lek, o którym wiadomo, że powoduje tę nieprawidłowość, taki jak: leki stosowane w zaburzeniach rytmu serca, takie jak chinidyna, sotalol, prokainamid, ibutilid flekainid, dofetylid i amiodaron; leki stosowane w alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa; leki przeciwpsychotyczne (leki stosowane w chorobach psychicznych), takie jak tiorydazyna, mesorydazyna, haloperidol i chlorpromazyna; leki przeciwinfekcyjne, takie jak pentamidyna, moksyfloksacyna, erytromycyna.
Jeśli wystąpi wysokie ciśnienie krwi, mirabegron może zwiększyć lub pogorszyć ciśnienie krwi. Zaleca się, aby lekarz sprawdzał ciśnienie krwi podczas przyjmowania mirabegronu.
Dzieci i młodzież
Nie należy podawać tego leku dzieciom i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność leku Betmiga w tej grupie wiekowej nie zostały jeszcze wykazane.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie Betmiga?
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent stosuje, ostatnio stosował lub może stosować jakiekolwiek inne leki.
Betmiga może wpływać na działanie niektórych innych leków, a niektóre inne leki mogą wpływać na działanie leku Betmiga.
- Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje tiorydazynę (lek stosowany w leczeniu chorób psychicznych), propafenon lub flekainid (leki stosowane w zaburzeniach rytmu serca), imipraminę lub dezypraminę (leki stosowane w leczeniu depresji). Te konkretne leki mogą wymagać od lekarza dostosowania dawki.
- Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu digoksyny, leku stosowanego w leczeniu niewydolności serca lub zaburzeń rytmu serca.Stężenie tego leku we krwi jest mierzone przez lekarza.Jeśli poziom we krwi jest nieprawidłowy, lekarz może chcieć dostosować dawkę digoksyny.
- Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje eteksylan dabigatranu (lek stosowany w celu zmniejszenia ryzyka zablokowania naczyń krwionośnych w mózgu lub ciele, spowodowanego tworzeniem się skrzepów u dorosłych pacjentów z nieprawidłowym rytmem serca (migotanie przedsionków) i innymi czynnikami ryzyka). . Ten lek może wymagać dostosowania dawki przez lekarza.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża i karmienie piersią
Jeśli jesteś w ciąży, podejrzewasz, że możesz być w ciąży lub planujesz zajść w ciążę, nie powinnaś stosować leku Betmiga.
Jeśli pacjentka karmi piersią, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Ten lek prawdopodobnie przenika do mleka matki. Wspólnie z lekarzem będziesz musiała zdecydować, czy przyjmować lek Betmiga, czy karmić piersią. Nie można zrobić obu.
Prowadzenie i używanie maszyn
Brak dostępnych danych wskazujących, że lek ten zaburza zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować lek Betmiga: dawkowanie
Lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą.
Zalecana dawka to jedna tabletka 50 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. W przypadku problemów z nerkami lub wątrobą lekarz może zmniejszyć dawkę do jednej tabletki 25 mg przyjmowanej doustnie raz na dobę. Lek należy popić płynem i połknąć tabletkę w całości. Tabletki nie należy łamać ani żuć. Lek Betmiga można przyjmować przed, w trakcie lub po posiłku.
Przedawkowanie Co zrobić, jeśli zażyłeś zbyt dużo leku Betmiga
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Betmiga
W przypadku zażycia większej liczby tabletek niż przepisana lub przypadkowego zażycia tabletek przez inną osobę, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, farmaceutą lub szpitalem.
Objawy przedawkowania mogą obejmować szybkie bicie serca, wzrost tętna lub wzrost ciśnienia krwi.
Pominięcie przyjęcia leku Betmiga
Jeśli zapomnisz przyjąć dawkę, zażyj ją tak szybko, jak sobie o tym przypomnisz, chyba że do następnej dawki pozostało 6 godzin lub mniej. Następnie kontynuuj przyjmowanie leku o zwykłej porze.
Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jeśli zapomnisz przyjąć więcej dawek, skontaktuj się z lekarzem i zastosuj się do jego zaleceń.
Przerwanie przyjmowania leku Betmiga
Nie należy przerywać przyjmowania leku Betmiga przedwcześnie, jeśli nie widać natychmiastowego efektu. Twój pęcherz może potrzebować trochę czasu, aby się przyzwyczaić. Kontynuuj przyjmowanie tabletek.
Nie przerywaj leczenia, gdy stan pęcherza poprawi się. Przerwanie leczenia może spowodować nawrót objawów zespołu nadreaktywnego pęcherza.Nie należy przerywać przyjmowania leku Betmiga bez uprzedniej konsultacji z lekarzem, ponieważ objawy zespołu nadreaktywnego pęcherza mogą powrócić.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Betmiga?
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Najpoważniejsze działania niepożądane mogą obejmować nieregularne bicie serca (migotanie przedsionków). Jest to niezbyt częste działanie niepożądane (może dotyczyć do 1 na 100 osób), ale w przypadku wystąpienia takiego działania niepożądanego należy przerwać przyjmowanie leku i natychmiast skonsultować się z lekarzem.
Inne skutki uboczne obejmują:
Częste działania niepożądane (mogą dotyczyć do 1 na 10 osób)
- Szybsze tętno (tachykardia)
- Infekcja kanałów, które przenoszą mocz (infekcje dróg moczowych) - Nudności
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 100 osób)
- Zakażenie pęcherza moczowego (zapalenie pęcherza moczowego)
- Świadomość bicia serca (palpitacje)
- Infekcja pochwy
- Niestrawność (niestrawność)
- Infekcja żołądka (zapalenie żołądka)
- Obrzęk stawów
- Swędzenie sromu lub pochwy (swędzenie sromu i pochwy)
- Podwyższone ciśnienie krwi
- Zwiększone enzymy wątrobowe (GGT, AST i ALT)
- Swędzenie, wysypka lub wysypka (pokrzywka, wysypka, wysypka plamkowa, wysypka grudkowa, świąd)
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 1000 osób)
- Obrzęk powieki (obrzęk powiek)
- Obrzęk ust (obrzęk warg)
- Obrzęk głębszych warstw skóry spowodowany wzrostem ilości płynów, który może wpływać na dowolną część ciała, w tym twarz, język lub gardło i może powodować trudności w oddychaniu.
- Mała purpurowa wysypka skórna (purpura)
- Zapalenie drobnych naczyń krwionośnych głównie skóry (leukocytoklastyczne zapalenie naczyń)
- Niemożność całkowitego opróżnienia pęcherza (zatrzymanie moczu)
Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Bezsenność
Betmiga może utrudnić opróżnianie pęcherza, jeśli masz niedrożność pęcherza lub jeśli przyjmujesz inne leki na nadreaktywność pęcherza.Natychmiast skontaktuj się z lekarzem, jeśli nie możesz opróżnić pęcherza.
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. Zgłaszanie działań niepożądanych może pomóc w uzyskaniu większej ilości informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku, blistrze lub butelce po EXP.Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
Po pierwszym otwarciu butelki tabletki należy zużyć w ciągu 6 miesięcy.
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Skład i postać farmaceutyczna
Co zawiera lek Betmiga
- Substancją czynną jest mirabegron. Każda tabletka zawiera 25 mg lub 50 mg mirabegronu.
- Pozostałe składniki to: Rdzeń tabletki: makrogol, hydroksypropyloceluloza, butylohydroksytoluen, magnezu stearynian. Otoczka: hypromeloza, makrogol, żelaza tlenek żółty (E172), żelaza tlenek czerwony (E172) (tylko tabletki 25 mg).
Opis wyglądu Betmigi i zawartości opakowania
Tabletki powlekane Betmiga 25 mg o przedłużonym uwalnianiu są brązowe i owalne, z wygrawerowanym logo firmy i „325” po tej samej stronie. Tabletki powlekane Betmiga 50 mg o przedłużonym uwalnianiu są żółte i owalne, z wygrawerowanym logo firmy i „355” po tej samej stronie.
Betmiga jest dostępna w blistrach alu-aluminium zawierających 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 lub 200 tabletek oraz w butelkach z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) ze środkiem osuszającym z żelu krzemionkowego i zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi, zawierających 90 tabletek.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek. Butelki mogą nie być dostępne w Twoim kraju.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
BETMIGA 25 MG TABLETKI O PRZEDŁUŻONYM UWALNIANIU
▼ Produkt leczniczy podlegający dodatkowemu monitorowaniu. Umożliwi to szybką identyfikację nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa. Osoby należące do fachowego personelu medycznego proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych. Patrz punkt 4.8, aby uzyskać informacje na temat zgłaszania działań niepożądanych.
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka zawiera 25 mg mirabegronu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka o przedłużonym uwalnianiu.
Brązowa, owalna tabliczka, z wygrawerowanym logo firmy i liczbą „325” po tej samej stronie.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Objawowe leczenie parcia naglącego, zwiększonej częstości oddawania moczu i (lub) nietrzymania moczu, które mogą wystąpić u dorosłych pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego (OAB).
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku)
Zalecana dawka to 50 mg raz na dobę przyjmowana z posiłkiem lub bez posiłku.
Populacje specjalne
Zaburzenia czynności nerek i wątroby
Lek Betmiga nie był badany u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (GFR 2 lub pacjenci wymagający hemodializy) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) i dlatego nie jest zalecany do stosowania w tych populacjach pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Poniższa tabela zawiera zalecenia dotyczące codziennego dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek w przypadku obecności lub braku silnych inhibitorów CYP3A (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
1. Łagodne: współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) od 60 do 89 ml/min/1,73m2; umiarkowany: GFR 30 do 59 ml/min/1,73m2; ciężki: GFR 15 do 29 ml/min/1,73m2.
2. Łagodne: klasa A w skali Child-Pugh; Umiarkowane: klasa B w skali Child-Pugh.
3. Silne inhibitory CYP3A, patrz punkt 4.5.
Seks
Nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na płeć.
Populacja pediatryczna
Bezpieczeństwo i skuteczność mirabegronu u dzieci w wieku poniżej 18 lat nie zostały jeszcze ustalone.
Brak danych.
Sposób podawania
Tabletkę należy przyjmować raz na dobę, popijając płynem, połykając w całości i nie należy jej żuć, dzielić ani łamać.
04.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Zaburzenia czynności nerek
Leku Betmiga nie badano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (GFR 2 lub u pacjentów wymagających hemodializy) i dlatego nie zaleca się jej stosowania w tej populacji pacjentów. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 15 do 29 ml/min/1,73 m2) są ograniczone; na podstawie badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) w tej populacji zaleca się zmniejszenie dawki do 25 mg. Nie zaleca się stosowania produktu Betmiga u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 15 do 29 ml/min/1,73 m2), którzy jednocześnie otrzymują silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5).
Zaburzenia czynności wątroby
Lek Betmiga nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) i dlatego nie jest zalecany do stosowania w tej populacji pacjentów. ), którzy jednocześnie otrzymują silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5).
Nadciśnienie
Lek Betmiga nie był oceniany u pacjentów z ciężkim niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 180 mmHg i (lub) rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 110 mmHg); dlatego stosowanie u tych pacjentów nie jest zalecane.Dane dotyczące pacjentów z nadciśnieniem II stopnia (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg i (lub) rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg) są ograniczone.
Pacjenci z wrodzonym lub nabytym wydłużeniem odstępu QT
W badaniach klinicznych podawanie produktu Betmiga w dawkach terapeutycznych nie powodowało klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1) u pacjentów przyjmujących leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, dlatego wpływ mirabegronu na tych pacjentów nie jest znany. należy stosować podczas podawania mirabegronu tym pacjentom.
Pacjenci z niedrożnością szyjki macicy przyjmujący leki przeciwmuskarynowe na OAB
Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki zatrzymania moczu u pacjentów przyjmujących mirabegron u pacjentów z niedrożnością pęcherza moczowego (BOO) oraz u pacjentów przyjmujących leki przeciwmuskarynowe w celu leczenia OAB. leczony Betmiga; z drugiej jednak strony należy zachować ostrożność przy podawaniu produktu Betmiga pacjentom z klinicznie istotnym BOO, a także pacjentom przyjmującym leki przeciwmuskarynowe w leczeniu OAB.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Dane in vitro
Mirabegron jest transportowany i metabolizowany wieloma szlakami. Mirabegron jest substratem cytochromu P450 CYP3A4, CYP2D6, butyrylocholinesterazy, urydynodifosforanu glukuronozylotransferazy (UGT), zewnątrzkomórkowego transportera błony P-glikoproteiny P (P-gp) i wewnątrzkomórkowego transportera kationów organicznych (OCT) OCT1, OCT2 i OCT3 . Badania mirabegronu w ludzkich mikrosomach wątroby i rekombinowanych ludzkich CYP wykazały, że mirabegron jest umiarkowanym, zależnym od czasu inhibitorem CYP2D6 i słabym inhibitorem CYP3A. W wysokich stężeniach mirabegron hamował transport leku za pośrednictwem P-gp.
Dane in vivo
Polimorfizm CYP2D6
Polimorfizm genetyczny CYP2D6 ma minimalny wpływ na średnią ekspozycję osoczową na mirabegron (patrz punkt 5.2).Nie oczekuje się interakcji mirabegronu ze znanym inhibitorem CYP2D6 i nie były one badane. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku podawania z inhibitorami CYP2D6 lub u pacjentów słabo metabolizujących CYP2D6.
Interakcje między lekami
Wpływ leków podawanych w skojarzeniu na farmakokinetykę mirabegronu oraz wpływ mirabegronu na farmakokinetykę leków podawanych w skojarzeniu oceniano w badaniach z dawką jednorazową i wielokrotną. Większość interakcji lekowych badano podając mirabegron w dawce 100 mg w postaci tabletki z kontrolowanym systemem wchłaniania doustnego (OCAS).
W badaniach interakcji mirabegronu z metoprololem i metforminą stosowano mirabegron o natychmiastowym uwalnianiu (IR) 160 mg.
Nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji między mirabegronem a produktami leczniczymi, które hamują, indukują lub są substratami dla jednego z izoenzymów lub transporterów CYP, z wyjątkiem hamującego wpływu mirabegronu na metabolizm substratów CYP2D6.
Wpływ inhibitorów enzymów
Ekspozycja na mirabegron (AUC) była zwiększona 1,8-krotnie w obecności silnych inhibitorów ketokonazolu CYP3A/P-gp u zdrowych ochotników.W przypadku podawania produktu Betmiga w skojarzeniu z inhibitorami CYP3A i (lub) P-gp nie jest wymagane dostosowanie dawki. D "z drugiej strony u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR od 30 do 89 ml/min/1,73 m2) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pough) jednocześnie otrzymujących silne inhibitory CYP3A, takie jak itrakonazol, ketokonazol, rytonawir i klarytromycyny, zalecana dawka dobowa wynosi 25 mg raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 4.2). Produkt Betmiga nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 15 do 29 ml/min/1,73 m2) lub u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Childa-Pougha) jednocześnie otrzymujących inhibitory CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Wpływ induktorów enzymów
Substancje, które są induktorami CYP3A lub P-gp zmniejszają stężenie mirabegronu w osoczu.Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku podawania mirabegronu z ryfampicyną lub innymi induktorami CYP3A lub P-gp w dawkach terapeutycznych.
Wpływ mirabegronu na substraty CYP2D6
U zdrowych ochotników siła hamowania mirabegronu wobec CYP2D6 jest umiarkowana, a aktywność CYP2D6 jest odzyskiwana w ciągu 15 dni po odstawieniu mirabegronu Wielokrotne podawanie dobowej dawki mirabegronu IR powoduje 90% wzrost Cmax i 229 % AUC pojedyncza dawka metoprololu. Wielokrotne podawanie dobowej dawki mirabegronu powoduje 79% wzrost Cmax i 241% AUC w pojedynczej dawce dezypraminy.
Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania mirabegronu z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym i istotnie metabolizowanymi przez CYP2D6, takimi jak tiorydazyna, leki przeciwarytmiczne typu C1 (np. flekainid, propafenon) i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, dezypramina). Należy również zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania mirabegronu z substratami CYP2D6, których dawkę należy dostosowywać indywidualnie.
Wpływ mirabegronu na transportery
Mirabegron jest słabym inhibitorem P-gp. U zdrowych ochotników mirabegron zwiększa Cmax i AUC o 29% i 27% digoksyny będącej substratem P-gp.
Należy monitorować stężenie digoksyny w surowicy i stosować do dostosowywania dawki digoksyny w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego Należy rozważyć potencjał hamujący mirabgronu wobec P-gp, gdy produkt Betmiga jest połączony z substartem wrażliwym na P-gp.P-gp, np. dabigatran .
Inne interakcje
Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji, gdy mirabegron podawano jednocześnie z terapeutycznymi dawkami solifenacyny, tamsulosyny, warfaryny, metforminy lub złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol i lewonorgestrel. Nie zaleca się dostosowywania dawki.
Zwiększona ekspozycja na mirabegron spowodowana interakcją lek-lek może być związana ze zwiększoną częstością tętna.
04.6 Ciąża i laktacja
Ciąża
Dane dotyczące stosowania produktu Betmiga u kobiet w ciąży są ograniczone.Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).Nie zaleca się stosowania produktu Betmiga w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych.
Czas karmienia
Mirabegron przenika do mleka gryzoni i dlatego oczekuje się, że będzie obecny w mleku ludzkim (patrz punkt 5.3). Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ mirabegronu na produkcję mleka u ludzi, jego obecność w mleku matki lub jego wpływ na niemowlęta karmione piersią.Betmiga nie powinna być podawana w okresie karmienia piersią.
Płodność
Nie zaobserwowano wpływu leczenia mirabegronem na płodność u zwierząt (patrz punkt 5.3). Nie ustalono wpływu mirabegronu na płodność człowieka.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Betmiga nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
04.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Bezpieczeństwo preparatu Betmiga oceniono u 8433 pacjentów z OAB, z których 5648 otrzymało co najmniej jedną dawkę mirabegronu podczas 2/3 fazy programu klinicznego, a 622 pacjentów otrzymywało preparat Betmiga przez co najmniej 1 rok (365 dni). W trzech 12-tygodniowych badaniach fazy 3 z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, 88% pacjentów zakończyło leczenie lekiem Betmiga, a 4% przerwało je z powodu działań niepożądanych.Większość reakcji miała nasilenie łagodne do umiarkowanego.
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u pacjentów leczonych produktem Betmiga w dawce 50 mg podczas trzech 12-tygodniowych badań fazy 3 z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, były tachykardia i zakażenia dróg moczowych. Częstość tachykardii wynosiła 1,2% u pacjentów, którzy otrzymywali lek Betmiga 50 mg. Tachykardia spowodowała przerwanie leczenia u 0,1% pacjentów, którzy otrzymywali produkt Betmiga w dawce 50 mg. Częstość zakażeń dróg moczowych wynosiła 2,9% u pacjentów, którzy otrzymywali lek Betmiga w dawce 50 mg. Zakażenia dróg moczowych nie spowodowały przerwania leczenia u żadnego z pacjentów otrzymujących lek Betmiga w dawce 50 mg. Poważne działania niepożądane obejmowały migotanie przedsionków (0,2%).
Działania niepożądane obserwowane podczas rocznego (długotrwałego) badania substancji czynnej (antagonistów muskarynowych) były podobne pod względem rodzaju i nasilenia do tych obserwowanych w trzech 12-tygodniowych badaniach fazy 3 z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo.
Tabela działań niepożądanych
W poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane obserwowane podczas trzech 12-tygodniowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badań fazy III.
Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1 / 10); często (≥1/100,
W tej samej grupie częstości działania niepożądane są wymienione w porządku malejącym.
* zaobserwowane po wprowadzeniu do obrotu
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.
04.9 Przedawkowanie
Mirabegron podawano zdrowym ochotnikom w pojedynczych dawkach do 400 mg. Przy tej dawce odnotowane zdarzenia niepożądane obejmowały kołatanie serca (1 z 6 pacjentów) i wzrost tętna powyżej 100 uderzeń na minutę (bpm) (3 z 6 pacjentów). Wielokrotne dawki mirabegronu do 300 mg na dobę przez 10 dni powodowały wzrost tętna i skurczowego ciśnienia krwi po podaniu zdrowym ochotnikom.
Leczenie przedawkowania powinno być objawowe i podtrzymujące. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie tętna, ciśnienia krwi i EKG.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki urologiczne, leki spazmolityczne dróg moczowych. Kod ATC: G04BD12.
Mechanizm akcji
Mirabegron jest silnym i selektywnym agonistą receptorów adrenergicznych beta 3. Mirabegron powodował rozluźnienie mięśni gładkich pęcherza w wyizolowanej tkance szczurzej i ludzkiej, zwiększał stężenie cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w tkance pęcherza moczowego szczura i wykazywał działanie rozluźniające pęcherz moczowy w szczurzych modelach pęcherza moczowego.
Mirabegron zwiększał średnią objętość oddawania moczu na jedno oddawanie moczu i zmniejszał częstość skurczów, które nie prowadzą do oddawania moczu, bez wpływu na ciśnienie oddawania moczu lub zaleganie moczu w szczurzych modelach nadreaktywnego pęcherza.W modelu małpim mirabegron wykazywał zmniejszoną częstość oddawania moczu Wyniki te wskazują, że mirabegron funkcja magazynowania moczu poprzez stymulację receptorów adrenergicznych beta 3 w pęcherzu.
W fazie akumulacji, czyli gromadzenia się moczu w pęcherzu, przeważa stymulacja nerwów współczulnych, z zakończeń nerwowych uwalniana jest noradrenalina, warunkująca przede wszystkim aktywację receptorów beta-adrenergicznych mięśni pęcherza, a tym samym rozluźnienie mięśni pęcherza moczowego. mięsień gładki pęcherza. Podczas fazy opróżniania pęcherz jest kontrolowany głównie przez przywspółczulny układ nerwowy. Acetylocholina, uwalniana przez zakończenia nerwów miednicy, stymuluje receptory cholinergiczne M&SUP2 i M&SUP3, wywołując skurcz pęcherza. hamuje również wzrosty cAMP indukowane przez receptory adrenergiczne beta 3. Dlatego pobudzenie receptorów adrenergicznych beta 3 nie powinno zakłócać procesu opróżniania, co potwierdzono u szczura z częściową niedrożnością cewki moczowej, gdzie mirabegron zmniejszał częstość skurczów. opróżniania, bez wpływu na objętość opróżniania przez oddawanie moczu, ciśnienie opróżniania lub objętość pozostałego moczu.
Efekty farmakodynamiczne
urodynamika
Betmiga w dawkach 50 mg i 100 mg podawanych raz dziennie przez 12 tygodni mężczyznom z objawami dolnych dróg moczowych (LUTS) i zwężeniem cewki moczowej szyjki macicy (BOO) nie wykazywał wpływu na parametry cystometryczne i był bezpieczny i dobrze tolerowany. Wpływ mirabegronu na maksymalne natężenie przepływu i ciśnienie wypieracza przy maksymalnym przepływie oceniano w badaniu urodynamicznym na 200 mężczyznach z LUTS i BOO. Podawanie mirabegronu w dawkach 50 mg i 100 mg raz na dobę przez 12 tygodni nie wpływało niekorzystnie na maksymalne natężenie przepływu ani ciśnienie wypieracza przy maksymalnym przepływie. W tym badaniu u pacjentów płci męskiej z LUTS / BOO, skorygowana średnia zmiana (SE) od wartości wyjściowej do końca leczenia w objętości resztkowej po mikcji (ml) wyniosła 0,55, 17,89, 30,77 dla grup placebo., mirabegron 50 mg i mirabegron 100 mg.
Wpływ na odstęp QT
Betmiga w dawkach 50 mg i 100 mg nie miał wpływu na indywidualnie skorygowany odstęp QT dla częstości akcji serca (odstęp QTcI) oceniany dla płci lub całej grupy.
Dokładne badanie QT (TQT) (n = 164 zdrowych ochotników płci męskiej i n = 153 zdrowych ochotników płci żeńskiej w średnim wieku 33 lata) oceniało wpływ wielokrotnych dawek doustnych mirabegronu we wskazanej dawce (50 mg raz na dobę) i dwie dawki supraterapeutyczne (100 mg i 200 mg raz na dobę) w odstępie QTcI Dawki supraterapeutyczne stanowią odpowiednio około 2,6 i 6,5-krotność ekspozycji na dawkę terapeutyczną. Jako kontrolę pozytywną zastosowano pojedynczą dawkę 400 mg moksyfloksacyny. Każdy poziom dawki mirabegronu i moksyfloksacyny oceniano w oddzielnych ramionach leczenia, obydwa z kontrolą placebo (równoległy projekt krzyżowy). W przypadku pacjentów płci męskiej i żeńskiej, którzy otrzymywali mirabegron w dawkach 50 mg i 100 mg, górna granica 95% przedziału ufności, test jednostronny, w żadnym momencie nie przekraczała 10 ms dla powiązanej maksymalnej średniej różnicy. w przedziale QTcI. U kobiet, które otrzymywały mirabegron w dawce 50 mg, średnia różnica w porównaniu z placebo w odstępie QTcI po 5 godzinach od podania dawki wynosiła 3,67 ms (górna granica jednostronnego testu 95% przedziału ufności, 5,72 ms). U mężczyzn różnica wynosiła 2,89 ms (górna granica 95% przedziału ufności, test jednostronny, 4,90 ms) Przy dawce 200 mg mirabegronu odstęp QTcI w żadnym momencie nie przekraczał 10 ms u mężczyzn , podczas gdy u kobiet górna granica jednostronnego 95% przedziału ufności przekraczała 10 ms między 0,5 a 6 godziną, z maksymalną różnicą w porównaniu z placebo po 5 godzinach, gdzie średni efekt wynosił 10,42 ms (górna granica 95% ufności odstęp, test jednostronny, 13,44 ms).Wyniki dla QTcF i QTcIf były zgodne z odstępem QTcI.
W tym badaniu TQT mirabegron powodował zależny od dawki wzrost częstości akcji serca w EKG w badanym zakresie dawek od 50 mg do 200 mg.Maksymalna średnia różnica w częstości akcji serca w porównaniu z placebo wynosiła od 6,7 uderzeń na minutę przy 50 mg mirabegronu przy 17,3 bpm z mirabegronem 200 mg u zdrowych osób.
Wpływ na puls i ciśnienie krwi u pacjentów z OAB
W trzech 12-tygodniowych badaniach fazy 3 z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo u pacjentów z OAB (średni wiek: 59 lat), którzy otrzymywali produkt Betmiga w dawce 50 mg raz na dobę, zaobserwowano wzrost średniej różnicy w porównaniu z placebo o około 1 bpm dla tętna i około 1 mmHg lub mniej dla skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi (SBP/DBP). Zmiany tętna i ciśnienia krwi ustępują po przerwaniu leczenia.
Wpływ na ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP)
Mirabegron w dawce 100 mg podawany raz na dobę nie wykazywał wzrostu IOP u zdrowych osób po 56 dniach leczenia. W badaniu fazy 1 oceniającym wpływ leku Betmiga na ciśnienie wewnątrzgałkowe metodą tonometrii aplanacyjnej Goldmanna u 310 zdrowych ochotników, dawka 100 mg mirabegronu nie była gorsza od placebo pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego różnicy leczenia pod względem średniej zmiany od wartości początkowej do 56. w średnim/podmiotowym IOP; górna granica 95% przedziału ufności, dwustronny test różnicy w leczeniu między mirabegronem 100 mg a placebo wynosiła 0,3 mmHg.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo
Skuteczność leku Betmiga oceniano w trzech 12-tygodniowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach fazy III, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w leczeniu zespołu nadreaktywnego pęcherza moczowego związanego z objawami parcia naglącego i częstości z nietrzymaniem moczu lub bez nietrzymania moczu, w tym u kobiet (72%) i mężczyźni (28%) pacjenci w średnim wieku 59 lat (przedział wiekowy: 18-95 lat). Populacja badana składała się z około 48% pacjentów niepoddawanych wcześniej terapii przeciwmuskarynowej i około 52% pacjentów wcześniej leczonych lekami przeciwmuskarynowymi. W jednym badaniu 495 pacjentów otrzymało aktywny lek kontrolny (preparat tolterodyny o przedłużonym uwalnianiu).
Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały: zmianę w stosunku do wartości wyjściowej średniej liczby epizodów nietrzymania moczu w ciągu 24 godzin pod koniec leczenia; zmiana od wartości początkowej do końca leczenia pod względem średniej liczby oddawania moczu na 24 godziny na podstawie wypełnionego dzienniczka oddawania moczu w ciągu 3 dni Mirabegron wykazał statystycznie istotną poprawę w porównaniu z placebo zarówno w przypadku równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych, jak i drugorzędowych punktów końcowych (patrz Tabele 1 i 2) .
Tabela 1: Równorzędne pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe skuteczności wybrane na koniec leczenia w badaniach ujednoliconych
Ujednolicone badania składały się z badań 046 (EU/Australia), 047 (Ameryka Północna [NA]) i 074 (EU/NA).
† Średnia najmniejszych kwadratów skorygowana o wartość wyjściową, płeć i badanie.
* Znacząco wyższy statystycznie niż placebo na poziomie 0,05 bez korekty krotności.
# Statystycznie istotnie wyższa niż placebo na poziomie skorygowanym o 0,05 krotności.
FAS: Pełny zestaw analiz, wszyscy zrandomizowani pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego leku w podwójnie ślepej próbie iz pomiarem mikcji w dzienniczku wyjściowym i co najmniej 1 dzienniczek po wizycie początkowej z pomiarem mikcji.
FAS-I: Podgrupa FAS z co najmniej 1 epizodem nietrzymania moczu w dzienniczku na początku badania.
CI: przedział ufności
Tabela 2: Równorzędne pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe skuteczności wybrane pod koniec leczenia w badaniach 046, 047 i 074
† Średnia najmniejszych kwadratów skorygowana względem linii bazowej, płci i regionu geograficznego.
* Znacząco wyższy statystycznie niż placebo na poziomie 0,05 bez korekty krotności.
# Statystycznie istotnie wyższa niż placebo na poziomie skorygowanym o 0,05 krotności.
‡ Ze statystycznego punktu widzenia nieistotna przewaga nad placebo na poziomie z korektą wielokrotności 0,05.
FAS: Pełny zestaw analiz, wszyscy randomizowani pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego leku w dzienniczku z podwójnie ślepą próbą i oddawaniem moczu na początku badania oraz co najmniej 1 dzienniczek po wizycie po punkcie początkowym z obliczeniem oddawania moczu.
FAS-I: Podgrupa FAS z co najmniej 1 epizodem nietrzymania moczu w dzienniczku na początku badania.
Lek Betmiga w dawce 50 mg podawany raz na dobę był skuteczny przy pierwszym wykryciu w 4 tygodniu, a skuteczność utrzymywała się przez cały 12-tygodniowy okres leczenia. Długoterminowe randomizowane badanie z aktywną kontrolą wykazało, że skuteczność utrzymywała się przez cały rok leczenia.
Subiektywna poprawa parametrów jakości życia w odniesieniu do zdrowia
W trzech 12-tygodniowych badaniach fazy 3 z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, leczenie objawów OAB za pomocą mirabegronu podawanego raz na dobę skutkowało statystycznie istotną poprawą w porównaniu z placebo następujących parametrów jakości życia związanych ze zdrowiem: zadowolenie z leczenie i rozdrażnienie objawów.
Skuteczność u pacjentów, którzy przeszli lub nie przechodzili wcześniej terapii przeciwmuskarynowych w leczeniu OAB
Skuteczność wykazano zarówno u pacjentów poddawanych, jak i nieotrzymujących wcześniej terapii przeciwmuskarynowej w leczeniu OAB Wykazano również skuteczność mirabegronu u pacjentów, którzy wcześniej przerwali leczenie przeciwmuskarynowe w leczeniu OAB z powodu niewystarczającej skuteczności ( patrz Tabela 3).
Tabela 3: Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe skuteczności u pacjentów wcześniej otrzymujących terapię przeciwmuskarynową w leczeniu OAB
Ujednolicone badania składały się z badań 046 (EU/Australia), 047 (Ameryka Północna [NA]) i 074 (EU/NA).
† Średnia najmniejszych kwadratów skorygowana o wartość wyjściową, płeć, badanie, podgrupę, podgrupę interakcji z leczeniem dla badań zbiorczych oraz średnią najmniejszych kwadratów skorygowaną o wartość wyjściową, płeć i region geograficzny, podgrupę, podgrupę interakcji z leczeniem w badaniu 046.
FAS: Pełny zestaw analiz, wszyscy zrandomizowani pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego leku w dzienniczku z podwójnie ślepą próbą i oddawaniem moczu na początku badania oraz co najmniej 1 dzienniczek po wizycie na początku badania z pomiarem oddawania moczu.
FAS-I: Podgrupa FAS z co najmniej 1 epizodem nietrzymania moczu w dzienniczku na początku badania.
Populacja pediatryczna
Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu Betmiga w jednej lub kilku podgrupach populacji pediatrycznej we wskazaniach „Leczenie idiopatycznego zespołu nadreaktywnego pęcherza moczowego” i „Leczenie” neurogennej nadczynności wypieracza” (patrz punkt 4.2). informacje dotyczące stosowania w pediatrii).
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom mirabegron jest wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) pomiędzy 3 a 4 godzinami. Całkowita biodostępność wzrosła z 29% przy dawce 25 mg do 35% przy dawce 50 mg. Średnie Cmax i AUC wzrosły bardziej niż dawka proporcjonalnie w zakresie dawek W całej populacji mężczyzn i kobiet dwukrotne zwiększenie dawki mirabegronu z 50 mg do 100 mg spowodowało zwiększenie Cmax i AUCtau o około 2,9 i odpowiednio 2,6-krotne, podczas gdy 4-krotne zwiększenie dawki mirabegronu z 50 mg do 200 mg skutkowało wzrostem Cmax i AUCtau około 8,4 i 6,5-krotnym. Stężenia przy stan stabilny są osiągane w ciągu 7 dni od podania mirabegronu raz na dobę. Po dawkowaniu raz na dobę, ekspozycja osoczowa na mirabegron w stanie stacjonarnym jest w przybliżeniu dwukrotnie większa niż po podaniu pojedynczej dawki.
Wpływ pokarmu na wchłanianie
Jednoczesne podanie tabletki 50 mg i posiłku wysokotłuszczowego powodowało zmniejszenie Cmax i AUC mirabegronu odpowiednio o 45% i 17%. Posiłek niskotłuszczowy skutkował zmniejszeniem Cmax i AUC mirabegronu o 75% i 51%, odpowiednio. W badaniach fazy 3 mirabegron podawano z jedzeniem lub bez jedzenia, co okazało się bezpieczne i skuteczne. Dlatego Mirabegron można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku w zalecanej dawce.
Dystrybucja
Mirabegron jest szeroko rozpowszechniony. Objętość dystrybucji w stan stabilny (Vss) wynosi około 1670 l. Mirabegron wiąże się (około 71%) z białkami ludzkiego osocza i wykazuje umiarkowane „powinowactwo do albuminy i kwaśnej glikoproteiny alfa-1. Mirabegron jest dystrybuowany w erytrocytach. Stężenia. erytrocyty in vitro mirabegronu znakowanego 14C były około 2 razy wyższe niż w osoczu.
Biotransformacja
Mirabegron jest metabolizowany na wielu szlakach obejmujących dealkilację, utlenianie, (bezpośrednią) glukuronidację i hydrolizę amidów. Mirabegron jest głównym składnikiem krążącym po podaniu pojedynczej dawki 14C-mirabegronu. W ludzkim osoczu zaobserwowano dwa główne metabolity; oba są glukuronidami fazy 2 stanowiącymi odpowiednio 16% i 11% całkowitej ekspozycji. Te metabolity nie są aktywne farmakologicznie.
Na podstawie badań in vitrowydaje się, że mirabegron nie hamuje metabolizmu produktów leczniczych podawanych jednocześnie z enzymami cytochromu P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2E1, ponieważ mirabegron nie hamuje aktywności tych enzymów w klinicznie niewykrywalnych stężeniach. o CYP3A Mirabegron nie oczekuje się, że spowoduje klinicznie istotne zahamowanie transporterów leków, w których pośredniczą OCT.
Chociaż studia in vitro sugerują rolę CYP2D6 i CYP3A4 w metabolizmie oksydacyjnym mirabegronu, wyniki in vivo wskazują, że te izoenzymy odgrywają ograniczoną rolę w ogólnej eliminacji in vitro oraz ex vivo wykazali udział butyrylocholinesterazy, UGT i prawdopodobnie dehydrogenazy alkoholowej (ADH) w metabolizmie mirabegronu, oprócz CYP3A4 i CYP2D6.
Polimorfizm CYP2D6
U zdrowych osób, które mają genetycznie słaby metabolizm substratów CYP2D6 (stosowanych jako substytut hamowania CYP2D6), średnie Cmax i AUCinf pojedynczej dawki 160 mg preparatu Mirabegron IR były o 14% i 19% wyższe niż u osób o silnym metabolizmie, wskazując, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 ma minimalny wpływ na średnią ekspozycję osocza na mirabegron Interakcja mirabegronu ze znanym inhibitorem CYP2D6 jest nieprzewidywalna i nie była badana. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu podawanego z inhibitorami CYP2D6 lub u pacjentów słabo metabolizujących CYP2D6.
Eliminacja
Całkowity klirens (CLtot) osocza wynosi około 57 l/h. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t½) wynosi około 50 h. Klirens nerkowy (CLR) wynosi około 13 l/h, co odpowiada prawie 25% CLtot. Eliminacja nerkowa mirabegronu następuje głównie poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe wraz z filtracją kłębuszkową. Wydalanie z moczem niezmienionego mirabegronu jest zależne od dawki i wynosi od około 6,0% po dobowej dawce 25 mg do 12,2% po dobowej dawce 100 mg. Po podaniu 160 mg 14C-mirabegronu zdrowym ochotnikom około 55% radioznacznik odzyskano w moczu, a 34% w kale. Niezmieniony mirabegron odpowiadał za około 45% radioaktywności moczu, co wskazuje na obecność metabolitów. Niezmieniony mirabegron odpowiadał za większość radioaktywności kału.
Wiek
Cmax i AUC mirabegronu i jego metabolitów po wielokrotnych dawkach doustnych u ochotników w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat) były podobne do wartości u młodszych ochotników (w wieku 18-45 lat).
Seks
Cmax i AUC są odpowiednio około 40-50% wyższe u kobiet niż u mężczyzn.Różnice w Cmax i AUC w zależności od płci przypisuje się różnicom w masie ciała i biodostępności.
Wyścigi
Rasa nie wpływa na farmakokinetykę mirabegronu.
Zaburzenia czynności nerek
Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg produktu Betmiga ochotnikom z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60 do 89 ml/min/1,73 m2 oszacowano w badaniu Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)) średnie Cmax i AUC mirabegronu są
odpowiednio o 6% i 31% w porównaniu z ochotnikami z prawidłową czynnością nerek. U ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR-MDRD od 30 do 59 ml/min/1,73 m2), Cmax i AUC wzrosły odpowiednio o 23% i 66%. U ochotników z ciężką niewydolnością nerek (eGFR-MDRD od 15 do 29 ml/min / 1,73 m2), średnie Cmax i AUC były odpowiednio o 92% i 118% wyższe. Mirabegron nie był badany u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (GFR 2 lub pacjenci wymagający hemodializy).
Zaburzenia czynności wątroby
Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg produktu Betmiga ochotnikom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh), średnie Cmax i AUC mirabegronu zwiększyły się odpowiednio o 9% i 19% w porównaniu z ochotnikami z prawidłową czynnością wątroby U ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Childa-Pugha), średnie Cmax i AUC były odpowiednio o 175% i 65% większe. Mirabegron nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha).
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania przedkliniczne zidentyfikowały narządy docelowe toksyczności zgodne z obserwacjami klinicznymi. U szczurów obserwowano przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i zmiany hepatocytów (martwicę i zmniejszenie cząstek glikogenu). U szczurów, królików, psów i małp obserwowano zwiększenie częstości akcji serca. Badania genotoksyczności i rakotwórczości nie wykazały potencjału genotoksycznego ani rakotwórczego in vivo.
Przy dawkach subletalnych (19-krotność maksymalnej zalecanej dawki równoważnej u ludzi, maksymalna zalecana dawka u ludzi MHRD) nie zaobserwowano upośledzenia płodności. kardiomegalia) przy ekspozycji ogólnoustrojowej 36 razy większej niż obserwowana przy MHRD. Ponadto wady rozwojowe płuc (brak dodatkowej płata płucnego) i zwiększoną utratę implantacji obserwowano u królików przy ogólnoustrojowej ekspozycji 14 razy większej niż w „MHRD, natomiast odwracalny wpływ na kostnienie (faliste żebra, opóźnione kostnienie, zmniejszona liczba skostniałych segmentów w mostku, śródręczu lub śródstopiu) odnotowano w szczura przy 22-krotnie większej ekspozycji ogólnoustrojowej niż w przypadku MHRD. Toksyczność zarodkowo-płodowa wykryto w dawkach związanych z toksycznością matczyną. Wykazano, że w wadach rozwojowych układu sercowo-naczyniowego obserwowanych u królików pośredniczy aktywacja receptora beta 1 adrenergicznego.
Badania farmakokinetyczne z radioznakowanym mirabegronem wykazały, że związek macierzysty i (lub) jego metabolity są wydzielane do mleka szczurów w ilości około 1,7 razy większej niż stężenie w osoczu 4 godziny po podaniu dawki (patrz punkt 4.6).
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Rdzeń tabletek
Makrogol
Hydroksypropyloceluloza
Butylohydroksytoluen
Stearynian magnezu
Powłoka
Hypromeloza
Makrogol
Żółty tlenek żelaza (E172)
Czerwony tlenek żelaza (E172)
06.2 Niekompatybilność
Nieistotne.
06.3 Okres ważności
3 lata
Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki: 6 miesięcy
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Blistry alu-alu w kartonikach zawierających 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 lub 200 tabletek.
Butelki HDPE z polipropylenowymi (PP) zakrętkami zabezpieczającymi przed dostępem dzieci i środkiem osuszającym z żelem krzemionkowym zawierające 90 tabletek.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Niewykorzystany lek i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Holandia
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
UE / 1/12/809/001 - 007
042647014
042647026
042647038
042647040
042647053
042647065
042647077
UE / 1/12/809/015
042647154
UE / 1/12/809/016
042647166
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszej autoryzacji: 20 grudnia 2012 r.
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
DCCE Listopad 2014