Składniki aktywne: Apripitant
EMEND 125 mg kapsułki twarde
EMEND 80 mg kapsułki twarde
Ulotki informacyjne Emend są dostępne dla rozmiarów opakowań: - EMEND 125 mg kapsułki twarde, EMEND 80 mg kapsułki twarde
- EMEND 125 mg proszek do sporządzania zawiesiny doustnej
Dlaczego używany jest Emend? Po co to jest?
EMEND zawiera substancję czynną aprepitant i należy do grupy leków zwanych „antagonistami receptora neurokininy 1 (NK1)”. Mózg ma specyficzny „obszar, który kontroluje nudności i wymioty. EMEND działa poprzez blokowanie sygnałów wysyłanych do tego obszaru, zmniejszając w ten sposób nudności i wymioty. Kapsułki EMEND są stosowane u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych razem z innymi. leki zapobiegające nudnościom oraz wymioty wywołane chemioterapią (leczenie raka), które są silnymi i umiarkowanymi induktorami nudności i wymiotów (np. cisplatyna, cyklofosfamid, doksorubicyna lub epirubicyna).
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować preparatu Emend
Nie bierz EMEND:
- jeśli dorosły lub dziecko ma uczulenie na aprepitant lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku;
- z lekami zawierającymi pimozyd (substancję stosowaną w leczeniu chorób psychicznych), terfenadynę i astemizol (stosowane w katarze siennym i innych alergiach), cyzapryd (stosowany w leczeniu problemów trawiennych). Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent lub dziecko przyjmuje te leki, ponieważ leczenie musi zostać zmienione przed rozpoczęciem stosowania leku EMEND przez pacjenta lub dziecko.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed przyjęciem leku Emend
Przed zastosowaniem leku EMEND lub podaniem tego leku dziecku należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.
Przed rozpoczęciem leczenia tym lekiem należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta lub dziecka występuje choroba wątroby, ponieważ wątroba jest ważna dla rozkładania leku w organizmie, dlatego lekarz może potrzebować sprawdzić stan wątroby pacjenta lub dziecka.
Dzieci i młodzież
Nie należy podawać EMEND kapsułek 80 mg dzieciom w wieku poniżej 12 lat, ponieważ kapsułki 80 mg nie były badane w tej populacji.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą modyfikować działanie Emend
EMEND może wpływać na inne leki zarówno w trakcie, jak i po leczeniu lekiem EMEND. Niektóre leki nie powinny być przyjmowane z lekiem EMEND (takie jak pimozyd, terfenadyna, astemizol i cyzapryd) lub które wymagają dostosowania dawki (patrz również: „Kiedy nie stosować leku EMEND”).
Na działanie leku EMEND lub innych leków może mieć wpływ przyjmowanie leku EMEND razem z innymi lekami, w tym wymienionymi poniżej. Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o przyjmowaniu któregokolwiek z następujących leków:
- leki antykoncepcyjne, które mogą obejmować pigułki antykoncepcyjne, plastry na skórę, implanty i niektóre wkładki wewnątrzmaciczne (IUD) uwalniające hormony, mogą nie działać prawidłowo, jeśli są przyjmowane razem z lekiem EMEND. W trakcie leczenia preparatem EMEND i przez okres do 2 miesięcy po jego zastosowaniu należy stosować inną lub dodatkową niehormonalną metodę kontroli urodzeń.
- cyklosporyna, takrolimus, sirolimus, ewerolimus (leki immunosupresyjne)
- alfentanyl, fentanyl (stosowane w leczeniu bólu)
- chinidyna (stosowana w leczeniu nieregularnego bicia serca)
- irynotekan, etopozyd, winorelbina, ifosfamid (leki stosowane w leczeniu raka)
- leki zawierające alkaloidy sporyszu, takie jak ergotamina i diergotamina (stosowane w leczeniu migreny)
- warfaryna, acenokumarol (leki przeciwzakrzepowe; mogą być wymagane badania krwi)
- ryfampicyna, klarytromycyna, telitromycyna (antybiotyki stosowane w leczeniu zakażeń)
- fenytoina (lek stosowany w leczeniu napadów)
- karbamazepina (stosowana w leczeniu depresji i padaczki)
- midazolam, triazolam, fenobarbital (leki uspokajające lub ułatwiające zasypianie)
- ziele dziurawca (preparat ziołowy stosowany w leczeniu depresji)
- inhibitory proteazy (stosowane w leczeniu zakażeń HIV)
- ketokonazol z wyjątkiem szamponu (stosowanego w leczeniu zespołu Cushinga, który charakteryzuje się nadmiernym wytwarzaniem kortyzolu przez organizm)
- itrakonazol, worykonazol, posakonazol (przeciwgrzybicze)
- nefazodon (stosowany w leczeniu depresji)
- kortykosteroidy (takie jak deksametazon i metyloprednizolon)
- leki przeciwlękowe (takie jak alprazolam)
- tolbutamid (lek stosowany w leczeniu cukrzycy) Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli dorosły lub dziecko przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować jakiekolwiek inne leki.
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent lub dziecko przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować jakiekolwiek inne leki.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża i karmienie piersią
Tego leku nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli pacjentka lub dziecko jest w ciąży, podejrzewa, że może być w ciąży, planuje mieć dziecko lub karmi piersią, przed zastosowaniem tego leku należy zasięgnąć porady lekarza.
Aby uzyskać informacje na temat kontroli urodzeń, patrz „Inne leki i EMEND”.
Nie wiadomo, czy EMEND przenika do mleka ludzkiego; Dlatego nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia tym lekiem.Przed przyjęciem tego leku ważne jest, aby poinformować lekarza, jeśli pacjentka lub dziecko karmi piersią lub myśli o karmieniu piersią.
Prowadzenie i używanie maszyn
Należy wziąć pod uwagę, że niektóre osoby po przyjęciu leku EMEND odczuwają zawroty głowy i senność.Jeśli u pacjenta występują zawroty głowy lub senność, należy unikać prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługiwania maszyn lub narzędzi po przyjęciu tego leku (patrz „Możliwe działania niepożądane”).
EMEND zawiera sacharozę
Kapsułki EMEND zawierają sacharozę. Jeśli pacjent został poinformowany przez lekarza, że u pacjenta lub dziecka występuje nietolerancja niektórych cukrów, należy skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować Emend: Dawkowanie
Ten lek należy zawsze przyjmować lub podawać dziecku zgodnie z zaleceniami lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. EMEND należy zawsze przyjmować razem z innymi lekami, aby zapobiec nudnościom i wymiotom. Po leczeniu lekiem EMEND lekarz może zalecić pacjentowi lub dziecku dalsze przyjmowanie innych leków, w tym kortykosteroidu (takiego jak deksametazon) i „antagonisty 5-HT3” (takiego jak „ondansetron”) w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom. farmaceuta lub pielęgniarka, jeśli nie masz pewności.
Zalecana doustna dawka leku EMEND to:
- Dzień 1:
- jedna kapsułka 125 mg na 1 godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii
- Dni 2 i 3:
- jedna kapsułka 80 mg każdego dnia.
- Jeśli chemioterapia nie jest podana, należy przyjmować EMEND rano.
- Jeśli podano chemioterapię, weź
EMEND 1 godzinę przed rozpoczęciem sesji chemioterapii. EMEND można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
Kapsułkę połknąć w całości popijając płynem.
Jeśli zapomnisz wziąć EMEND
W przypadku pominięcia dawki przez pacjenta lub dziecko należy zwrócić się o poradę do lekarza.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Przedawkowanie Co zrobić, jeśli zażyłeś zbyt dużo leku Emend
Nie należy przyjmować więcej kapsułek niż zalecił lekarz. Jeśli Ty lub dziecko zażyłeś zbyt wiele kapsułek, natychmiast skontaktuj się z lekarzem.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Emend
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy przerwać przyjmowanie leku EMEND i natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta lub dziecka zauważy się którekolwiek z poniższych działań niepożądanych, które mogą być poważne i mogą wymagać pilnej pomocy medycznej:
- pokrzywka, wysypka, swędzenie, trudności w oddychaniu lub połykaniu (częstość nieznana, nie może być określona na podstawie dostępnych danych); są to objawy reakcji alergicznej.
Inne zgłoszone działania niepożądane wymieniono poniżej.
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 10 osób) to:
- zaparcia, niestrawność
- bół głowy
- zmęczenie
- utrata apetytu
- czkawka
- zwiększenie ilości enzymów wątrobowych we krwi.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 100 osób) to:
- zawroty głowy, senność,
- trądzik, wysypka
- lęk,
- odbijanie
- nudności, wymioty, zgaga, ból brzucha, suchość w ustach, wiatr
- zwiększony ból lub pieczenie podczas oddawania moczu
- osłabienie, ogólne złe samopoczucie
- zaczerwienienie/zaczerwienienie twarzy lub skóry
- szybkie lub nieregularne bicie serca
- gorączka ze zwiększonym ryzykiem infekcji, obniżenie liczby czerwonych krwinek.
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 1000 osób) to:
- trudności w myśleniu, brak energii, zmieniony smak
- nadwrażliwość skóry na słońce, nadmierna potliwość, tłusta skóra, zmiany skórne, swędząca wysypka, zespół Stevensa-Johnsona / toksyczna nekroliza naskórka (rzadka poważna reakcja skórna)
- euforia (poczucie skrajnego szczęścia), dezorientacja
- infekcja bakteryjna, infekcja grzybicza
- ciężkie zaparcia, wrzody żołądka, stany zapalne jelita cienkiego i okrężnicy, zmiany w jamie ustnej, gazy jelitowe
- częste oddawanie moczu, oddawanie większej ilości moczu niż normalnie, obecność cukru lub krwi w moczu
- dyskomfort w klatce piersiowej, obrzęk, zmiana sposobu chodzenia
- kaszel, wydzielina śluzowa w tylnej części gardła, podrażnienie gardła, kichanie, ból gardła
- wydzielina z oczu i swędzenie
- dzwonienie w uszach
- skurcze mięśni, osłabienie mięśni
- nadmierne pragnienie
- wolne tętno, choroby serca i naczyń krwionośnych
- zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie stężenia sodu we krwi, zmniejszenie masy ciała.
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli u Ciebie lub dziecka wystąpią jakiekolwiek skutki uboczne, porozmawiaj ze swoim lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.Możesz również zgłaszać skutki uboczne bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.
Zgłaszając działania niepożądane, możesz dostarczyć więcej informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
<Inne informacje
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku po EXP. Termin ważności odnosi się do ostatniego dnia miesiąca.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, aby chronić go przed wilgocią.
Kapsułki nie należy wyjmować z blistra przed jej przyjęciem.
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Inne ">Inne informacje
Co zawiera EMEND
Kapsułki twarde EMED 80 mg:
- Substancją czynną jest aprepitant. Każda kapsułka zawiera 80 mg aprepitantu.
- Pozostałe składniki to: sacharoza, celuloza mikrokrystaliczna (E 460), hydroksypropyloceluloza (E 463), laurylosiarczan sodu, żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), szelak, wodorotlenek potasu i czarny tlenek żelaza (E 172).
Kapsułki twarde EMED 125 mg:
- Substancją czynną jest aprepitant. Każda kapsułka twarda 125 mg zawiera 125 mg aprepitantu.
- Pozostałe składniki to: sacharoza, celuloza mikrokrystaliczna (E 460), hydroksypropyloceluloza (E 463), laurylosiarczan sodu, żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), szelak, wodorotlenek potasu, czarny tlenek żelaza (E 172), czerwony tlenek żelaza ( E 172) i żółty tlenek żelaza (E 172).
Opis wyglądu EMEND i co zawiera opakowanie
Kapsułki twarde EMED 80 mg:
Kapsułka twarda 80 mg jest nieprzezroczysta z białym wieczkiem i korpusem z nadrukowanymi promieniowo na korpusie czarnym tuszem „461” i „80 mg”.
Kapsułki twarde EMEND 80 mg są dostępne w następujących opakowaniach:
- Blister aluminiowy zawierający jedną kapsułkę 80 mg
- Opakowanie na 2-dniowe leczenie zawierające dwie kapsułki 80 mg
- 5 blistrów aluminiowych, z których każdy zawiera jedną kapsułkę 80 mg
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
Kapsułki twarde EMED 125 mg:
Kapsułka twarda 125 mg jest nieprzezroczysta z białym korpusem i różowym wieczkiem z nadrukowanymi promieniowo na korpusie czarnym tuszem „462” i „125 mg”.
Kapsułki twarde EMEND 125 mg są dostępne w następujących opakowaniach:
- Blister aluminiowy zawierający jedną kapsułkę 125 mg
- 5 blistrów aluminiowych, z których każdy zawiera jedną kapsułkę 125 mg
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
KAPSUŁKI TWARDE EMEND
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda kapsułka 125 mg zawiera 125 mg aprepitantu. Każda kapsułka 80 mg zawiera 80 mg aprepitantu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda kapsułka zawiera 125 mg sacharozy (w kapsułce 125 mg).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda kapsułka zawiera 80 mg sacharozy (w kapsułce 80 mg).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Kapsułka twarda.
Kapsułki 125 mg są nieprzezroczyste, z białym korpusem i różowym wieczkiem z nadrukowanym czarnym tuszem na korpusie „462” i „125 mg”. Kapsułki 80 mg są nieprzezroczyste, mają biały korpus i wieczko z nadrukowanymi promieniowo na korpusie czarnym tuszem „461” i „80 mg”.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią nowotworów o silnym i umiarkowanym nasileniu wymiotnym u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat.
EMEND 125 mg/80 mg podaje się jako część terapii skojarzonej (patrz punkt 4.2).
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Dorośli ludzie
EMEND podaje się przez 3 dni jako część schematu obejmującego kortykosteroid i antagonistę 5-HT3. Zalecana dawka to 125 mg doustnie raz na dobę na godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii w 1. dniu i 80 mg doustnie raz na dobę w 2. i 3. dniu rano.
Następujące schematy są zalecane u dorosłych w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią przeciwnowotworową o działaniu wymiotnym:
Schemat chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym
Deksametazon należy podawać 30 minut przed chemioterapią w 1. dobie i rano w dniach 2.-4. Dawka deksametazonu uwzględnia interakcje między lekami.
Schemat chemioterapii o umiarkowanym działaniu wymiotnym
Deksametazon należy podać 30 minut przed chemioterapią pierwszego dnia. Dawka deksametazonu uwzględnia interakcje między lekami.
Populacja pediatryczna
Nastolatki (od 12 do 17 lat)
EMEND podaje się przez 3 dni jako część schematu obejmującego antagonistę 5-HT3. Zalecana dawka kapsułek EMEND wynosi 125 mg doustnie w 1. dniu i 80 mg doustnie w 2. i 3. dniu. EMEND podaje się doustnie 1 godzinę przed chemioterapią w 1., 2. i 3. dniu. Jeśli chemioterapia nie jest podawana w 2. i 3. dniu EMEND należy podawać rano. Informacje dotyczące odpowiedniego dawkowania można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) wybranego antagonisty receptora 5-HT3.Jeśli kortykosteroid, taki jak deksametazon, jest podawany jednocześnie z preparatem EMEND, dawkę kortykosteroidu należy podawać jako 50% zwykle stosowanej dawki. dawki (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Nie wykazano bezpieczeństwa ani skuteczności kapsułek 80 mg i kapsułek 125 mg u dzieci w wieku poniżej 12 lat. wieku, patrz charakterystyka produktu dla proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.
Ogólny
Dane dotyczące skuteczności w skojarzeniu z innymi kortykosteroidami i antagonistami receptora 5-HT3 są ograniczone Więcej informacji na temat równoczesnego podawania z kortykosteroidami, patrz punkt 4.5.
Populacje specjalne
Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat)
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
Seks
Nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na płeć (patrz punkt 5.2).
Upośledzona czynność nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie (patrz punkt 5.2).
Upośledzona czynność wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone i brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Apripitant należy stosować ostrożnie u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Sposób podawania
Kapsułki twarde należy połykać w całości.
EMEND można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
04.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Jednoczesne podawanie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem (patrz punkt 4.5).
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby
Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. EMEND należy stosować ostrożnie u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).
Interakcje z CYP3A4
EMEND należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych jednocześnie doustnie substancjami czynnymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 i o wąskim zakresie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, alkaloidy sporyszu, fentanyl i chinidyna (patrz punkt 4.5). Ponadto do jednoczesnego podawania irynotekanu należy podchodzić z dużą ostrożnością, ponieważ połączenie to może powodować zwiększoną toksyczność.
Jednoczesne podawanie z warfaryną (substratem CYP2C9)
U pacjentów przewlekle leczonych warfaryną należy ściśle monitorować Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) w trakcie leczenia EMEND i przez 14 dni po każdym 3-dniowym cyklu EMEND (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi
Skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona w trakcie i 28 dni po podaniu EMEND.W trakcie leczenia EMEND i przez 2 miesiące po podaniu ostatniej dawki EMEND należy stosować alternatywne niehormonalne zastępcze metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5). ).
Substancje pomocnicze
Kapsułki EMEND zawierają sacharozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować tego leku.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
L „aprepitant (125 mg/80 mg) jest substratem, umiarkowanym inhibitorem i induktorem CYP3A4. L”aprepitant jest również induktorem CYP2C9. Podczas leczenia preparatem EMEND występuje hamowanie CYP3A4. Po zakończeniu leczenia EMEND powoduje przejściową łagodną indukcję CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidację. Wydaje się, że aperpitant nie wchodzi w interakcje z transportującą glikoproteiną P, na co wskazuje brak interakcji między aprepitantem a digoksyną.
Wpływ aprepitantu na farmakokinetykę innych substancji czynnych
Hamowanie CYP3A4
Jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 aprepitant (125 mg/80 mg) może zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych substancji czynnych metabolizowanych przez CYP3A4.Całkowita ekspozycja na jednocześnie podawane doustnie substraty CYP3A4 może wzrosnąć około 3-krotnie podczas 3-dniowego leczenia preparatem EMEND; oczekiwany wpływ aprepitantu na stężenia dożylnych substratów CYP3A4 w osoczu należy poczekać, aż się zmniejszy. Produktu EMEND nie należy stosować jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem (patrz punkt 4.3) ciężkie i zagrażające życiu reakcje Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktu EMEND i doustnych substancji czynnych metabolizowanych głównie przez CYP3A4 i o wąskim zakresie terapeutycznym, takich jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl i chinidyna (patrz punkt 4.4).
Kortykosteroidy
Deksametazon: Zwykła doustna dawka deksametazonu powinna zostać zmniejszona o około 50% w przypadku jednoczesnego podawania ze schematem terapeutycznym EMEND 125 mg/80 mg. Dawkę deksametazonu w badaniach klinicznych dotyczących nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią wybrano z uwzględnieniem interakcji leków (patrz punkt 4.2). EMEND podawany w schemacie 125 mg z 20 mg deksametazonu w kombinacji doustnie w 1. dniu oraz EMEND podawany w dawce 80 mg/dobę z 8 mg deksametazonu w kombinacji doustnie w 2. do 5. dniu, zwiększał AUC deksametazonu, substrat CYP3A4, 2,2-krotnie w dniach 1 i 5.
Metyloprednizolon: Zwykła dożylna dawka metyloprednizolonu powinna zostać zmniejszona o około 25%, a zwykła doustna dawka metyloprednizolonu powinna zostać zmniejszona o około 50%, w przypadku jednoczesnego podawania ze schematem terapeutycznym EMEND 125 mg/80 mg. Po podaniu w ramach schematu 125 mg w 1. dniu i 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu, EMEND zwiększał AUC metyloprednizolonu, substratu CYP3A4, 1,3-krotnie w 1. dniu i 2,5-krotnie w 3. dniu, gdy metyloprednizolon był podawane jednocześnie dożylnie w dawkach 125 mg w dniu 1. i doustnie w dawkach 40 mg w dniach 2. i 3.
Podczas kontynuacji leczenia metyloprednizolonem, ze względu na indukujący wpływ aprepitantu na CYP3A4, AUC metyloprednizolonu może spaść późno, w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia podawania EMEND.
Leki do chemioterapii
W badaniach farmakokinetycznych EMEND, podawany w schemacie 125 mg/dobę w 1. dniu i 80 mg/dobę w 2. i 3. dniu, nie zmieniał farmakokinetyki docetakselu podawanego dożylnie w 1. dniu lub winorelbiny podawanej dożylnie w 1. dniu. lub dnia 8. Ponieważ wpływ EMEND na farmakokinetykę doustnie podawanych substratów CYP3A4 jest lepszy niż wpływ EMEND na farmakokinetykę dożylnych substratów CYP3A4, interakcja z chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi metabolizowanymi doustnie głównie lub częściowo przez CYP3A4 (np. etopozyd , winorelbina) zaleca się zachowanie ostrożności i dalsze monitorowanie pacjentów otrzymujących produkty lecznicze metabolizowane głównie lub częściowo przez CYP3A4 (patrz punkt 4.4). lub jednoczesne podawanie aprepitantu i ifosfamidu.
Leki immunosupresyjne
Podczas 3-dniowego schematu leczenia CINV oczekuje się umiarkowanego, przemijającego wzrostu, po którym następuje nieznaczne zmniejszenie ekspozycji na metabolizowane przez CYP3A4 leki immunosupresyjne (np. cyklosporynę, takrolimus, ewerolimus i syrolimus). zależne od zmian ekspozycji, nie zaleca się zmniejszania dawki leków immunosupresyjnych podczas 3-dniowego równoczesnego podawania z EMEND.
Midazolam
Należy wziąć pod uwagę potencjalne skutki zwiększonych stężeń midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam), gdy te produkty lecznicze są podawane jednocześnie z EMEND (125 mg/80 mg).
EMEND zwiększył AUC midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A4, 2,3 razy w 1. dniu i 3,3 razy w 5. dniu, gdy pojedyncza dawka 2 mg midazolamu została podana w 1. i 5. dniu cyklu leczenia preparatem EMEND 125 mg w dniu 1 i 80 mg / dobę w dniach 2 do 5.
W innym badaniu z dożylnym podawaniem midazolamu, EMEND podawano w dawce 125 mg w 1. dniu i 80 mg/dobę w 2. i 3. dniu, a 2 mg midazolamu podano dożylnie przed podaniem 3-dniowego cyklu terapeutycznego. z EMEND oraz w 4., 8. i 15. dniu. EMEND zwiększał AUC midazolamu o 25% w 4. dobie i zmniejszał AUC midazolamu o 19% w 8. dobie i 4% w 15. dobie. Działań tych nie uznano za klinicznie istotny.
W trzecim badaniu z dożylnym i doustnym podawaniem midazolamu EMEND podawano w dawce 125 mg w 1. dniu i 80 mg/dobę w 2. i 3. dniu razem z ondansetronem 32 mg w 1. dniu, deksametazonem 12 mg w 1. i 8. dniu. mg w dniach 2-4. Ta kombinacja (EMEND, ondansetron i deksametazon) zmniejszyła AUC midazolamu podawanego doustnie o 16% w 6. dniu, 9% w 8. dniu, 7% w 15. dniu i 17% w 22. dniu. Te działania nie zostały uznane za klinicznie istotne.
Kolejne badanie zakończono dożylnym podaniem midazolamu i EMEND.
1 godzinę po doustnym podaniu pojedynczej dawki 125 mg EMEND podano dożylnie 2 mg midazolamu. AUC midazolamu w osoczu zwiększyło się 1,5-krotnie. Efekt ten nie został uznany za klinicznie istotny.
Wprowadzenie
Jako łagodny induktor CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidacji, aprepitant może zmniejszać stężenia substratów usuwanych przez te szlaki metaboliczne w osoczu w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia. Efekt ten może być widoczny dopiero po zakończeniu 3-dniowego leczenia preparatem EMEND. W przypadku substratów CYP2C9 i CYP3A4 indukcja jest przejściowa z maksymalnym działaniem 3-5 dni po zakończeniu 3-dniowego leczenia preparatem EMEND Działanie utrzymuje się przez kilka dni, a następnie powoli słabnie i jest nieistotne klinicznie po dwóch tygodniach od zakończenia leczenia z EMEND. Obserwuje się również łagodną indukcję glukuronidacji przy 80 mg aprepitantu podawanego doustnie przez 7 dni. Brakuje danych dotyczących wpływu na CYP2C8 i CYP2C19. Zaleca się ostrożność podczas podawania w tym przedziale czasu warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny lub innych substancji czynnych, o których wiadomo, że są metabolizowane przez CYP2C9.
Warfaryna
U pacjentów przewlekle leczonych warfaryną należy ściśle monitorować czas protrombinowy (INR) podczas leczenia produktem EMEND oraz przez 2 tygodnie po każdym 3-dniowym cyklu EMEND pod kątem nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (patrz punkt 4.4). Gdy pojedynczą dawkę 125 mg preparatu EMEND podano w 1. dniu, a dawkę 80 mg/dobę podano w 2. i 3. dniu zdrowym osobom ustabilizowanym na przewlekłej terapii warfaryną, nie stwierdzono wpływu preparatu EMEND na AUC R w osoczu (+ ) lub „(S-)warfaryna oznaczona w dniu 3; c” oznaczało jednak 34-procentowy spadek minimalnego stężenia S(-)warfaryny (substratu CYP2C9), któremu towarzyszył 14-procentowy spadek INR 5 dni po zaprzestaniu leczenia WNIEŚĆ POPRAWKI.
Tolbutamid
Po podaniu w dawce 125 mg w 1. dniu i 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu, EMEND zmniejszał AUC tolbutamidu (substratu CYP2C9) o 23% w 4. dniu, o 28% w 8. dniu i 15% w dniu 15, gdy pojedynczą dawkę 500 mg tolbutamidu podano doustnie przed podaniem 3-dniowego kursu EMEND oraz w dniach 4, 8 i 15.
Hormonalne środki antykoncepcyjne
Skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona w trakcie i przez 28 dni po podaniu EMEND.W trakcie leczenia EMEND i przez 2 miesiące po podaniu ostatniej dawki EMEND należy stosować alternatywne niehormonalne zastępcze metody antykoncepcji.
W badaniu klinicznym pojedyncze dawki doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i noretyndron podawano od 1. do 21. dnia z EMEND, w schemacie 125 mg w 8. dniu i 80 mg/dobę w 9. i 10. dniu z ondansetronem 32. dożylnie mg w dniu 8. i deksametazon doustnie podawany w dawkach 12 mg w dniu 8. i 8 mg / dobę w dniach 9., 10. i 11. W dniach od 9. do 21. w tym badaniu zaobserwowano zmniejszenie do 64% etynyloestradiol i zmniejszenie do 60% minimalnych stężeń noretyndronu.
Antagoniści 5-HT3
W badaniach klinicznych interakcji aprepitant nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ondansetronu, granisetronu lub hydrodolasetronu (czynnego metabolitu dolasetronu).
Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę aprepitantu
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktu EMEND z substancjami czynnymi hamującymi aktywność CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, pozakonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem i inhibitorami proteazy), ponieważ oczekuje się, że takie skojarzenie spowoduje kilkukrotne zwiększenie stężenia aprepitantu w osoczu (patrz punkt 4.4).
Należy unikać jednoczesnego podawania produktu EMEND z substancjami czynnymi, silnymi induktorami aktywności CYP3A4 (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem), ponieważ skojarzenie to powoduje zmniejszenie stężenia aprepitantu w osoczu, co może skutkować zmniejszoną skutecznością produktu EMEND. EMEND preparatami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum) nie jest zalecane.
Ketokonazol
Po podaniu pojedynczej dawki 125 mg aprepitantu w 5. dniu 10-dniowej kuracji ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, w dawce 400 mg/dobę, AUC aprepitantu zwiększyło się o około 5. końcowy okres półtrwania aprepitantu wydłużył się około 3-krotnie.
Ryfampicyna
Po podaniu pojedynczej dawki 375 mg aprepitantu w 9. dniu 14-dniowego cyklu leczenia ryfampicyną w dawce 600 mg/dobę, silnym induktorem CYP3A4, „AUC aprepitantu zmniejszyło się o 91% i” średni końcowy okres półtrwania zmniejszył się o 68%.
Populacja pediatryczna
Badania interakcji prowadzono tylko u dorosłych.
04.6 Ciąża i laktacja
Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona podczas i przez 28 dni po podaniu produktu EMEND.Podczas leczenia produktem EMEND i przez 2 miesiące po podaniu ostatniej dawki produktu EMEND należy stosować alternatywne niehormonalne zastępcze metody antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Ciąża
Brak danych klinicznych dotyczących stosowania aprepitantu w czasie ciąży.Możliwość toksycznego wpływu aprepitantu na reprodukcję nie została w pełni scharakteryzowana, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie można było osiągnąć poziomów ekspozycji przekraczających ekspozycję terapeutyczną po dawce 125 mg./80 mg u ludzi. Badania te nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Potencjalny wpływ na reprodukcję zmian w regulacji neurokin jest nieznany. EMEND nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
Czas karmienia
Aperpitant przenika do mleka szczurów w okresie laktacji Nie wiadomo, czy aprepitant przenika do mleka ludzkiego; z tego względu nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia lekiem EMEND.
Płodność
Potencjalny wpływ aprepitantu na płodność nie został w pełni scharakteryzowany, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie można było osiągnąć wyższych niż terapeutyczne poziomy ekspozycji u ludzi.Te badania płodności nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na zdolność krycia, płodność, zarodek/ rozwoju płodu lub liczby i ruchliwości plemników (patrz punkt 5.3).
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
EMEND może nieznacznie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługiwania maszyn. Po podaniu produktu EMEND mogą wystąpić zawroty głowy i zmęczenie (patrz punkt 4.8).
04.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Profil bezpieczeństwa aprepitantu oceniano u około 6500 osób dorosłych w ponad 50 badaniach oraz u 184 dzieci i młodzieży w 2 pilotażowych badaniach klinicznych z udziałem dzieci.
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi z większą częstością u osób dorosłych leczonych aprepitantem niż w przypadku leczenia standardowego u pacjentów otrzymujących chemioterapię o silnym działaniu wymiotnym (HEC) były: czkawka (4,6% w porównaniu z 2,9%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) (2,8% w porównaniu z 2,9%). 1,1%, niestrawność (2,6% w porównaniu z 2,0%), zaparcia (2,4% w porównaniu z 2,0%), ból głowy (2,0% w porównaniu z 1,8%) i zmniejszony apetyt (2,0% w porównaniu z 0,5%). częstość występowania u pacjentów leczonych aprepitantem w porównaniu ze standardową terapią u pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym działaniu wymiotnym (MEC) wykazywało zmęczenie (1,4% w porównaniu z 0,9%).
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi z większą częstością u dzieci leczonych aprepitantem niż w grupie kontrolnej jednocześnie z chemioterapią przeciwnowotworową o działaniu emetogennym były czkawka (3,3% vs. 0,0%) i uderzenia gorąca (1,1%) vs. 0,0% ).
Tabela z listą działań niepożądanych
Następujące działania niepożądane zaobserwowano w analizie badań HEC i MEC z większą częstością występowania po zastosowaniu aprepitantu niż zgłaszana w przypadku standardowego leczenia u dorosłych lub dzieci lub po wprowadzeniu do obrotu. Kategorie częstości podane w tabeli są oparte na badaniach i przeprowadzonych na osobach dorosłych; częstości obserwowane w badaniach pediatrycznych były podobne lub niższe, o ile nie podano w tabeli. W badaniach pediatrycznych nie obserwowano niektórych mniej powszechnych działań niepożądanych w populacji osób dorosłych.
Częstości są zdefiniowane jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100,
† Nudności i wymioty były parametrami skuteczności w ciągu pierwszych 5 dni po leczeniu chemioterapią i były zgłaszane dopiero później jako zdarzenia niepożądane.
Opis wybranych działań niepożądanych
Profil działań niepożądanych u dorosłych w wielocyklowym przedłużeniu badań z HEC i MEC do 6 dodatkowych cykli chemioterapii był zasadniczo podobny do obserwowanego w cyklu 1.
W dodatkowym, aktywnie kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 1169 dorosłych pacjentów otrzymujących aprepitant i HEC, profil działań niepożądanych był zasadniczo podobny do obserwowanego w innych badaniach HEC z aprepitantem.
Dodatkowe działania niepożądane obserwowano u dorosłych pacjentów leczonych aprepitantem z powodu pooperacyjnych nudności i wymiotów (PONV) z częstością większą niż obserwowana w przypadku ondansetronu: ból w nadbrzuszu, zaburzenia osłuchu brzucha, zaparcia*, dyzartria, duszność, niedoczulica, bezsenność, zwężenie źrenic, nudności, zaburzenia czucia, dyskomfort w żołądku, subokluzja*, obniżona ostrość widzenia, świszczący oddech.
* Zgłaszane u pacjentów przyjmujących większą dawkę aprepitantu.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, które występują po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Pracownicy służby zdrowia proszeni są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem Włoskiej Agencji Leków. , strona internetowa: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie produktem EMEND, monitorować stan pacjenta i zastosować ogólne środki wspomagające. Ze względu na przeciwwymiotne działanie aprepitantu polekowe wymioty mogą nie być skuteczne.
Apripitant nie może być usunięty przez hemodializę.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom, kod ATC: A04AD12
Aperpitant jest selektywnym antagonistą ludzkiej substancji P o wysokim powinowactwie do receptorów neurokininy 1 (NK1).
3-dniowa kuracja aprepitantem u dorosłych
W 2 randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą z udziałem łącznie 1094 dorosłych pacjentów leczonych chemioterapią, w tym cisplatyną ≥ 70 mg/m2, aprepitant w skojarzeniu z leczeniem ondansetronem/deksametazonem (patrz punkt 4.2) porównywano ze standardem (placebo plus ondansetron 32 mg dożylnie). w dniu 1. plus deksametazon 20 mg doustnie w dniu 1. i 8 mg dwa razy na dobę w dniu 2. i 4.). Chociaż w badaniach klinicznych stosowano dożylną dawkę 32 mg ondansetronu, nie jest to już zalecana dawka. Zobacz informacje o produkcie dla wybranego antagonisty 5-HT3, aby uzyskać odpowiednią informację o dawce.
Skuteczność oparto na ocenie następującej miary złożonej: całkowita odpowiedź (definiowana jako brak epizodów wymiotów i brak zastosowania terapii ratunkowej) głównie podczas pierwszego cyklu. Wyniki oceniano dla każdego indywidualnego badania oraz dla 2 połączonych badań.
Podsumowanie głównych wyników badania oparte na połączonej analizie przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o silnym działaniu wymiotnym
i którzy zareagowali na leczenie według grupy leczenia i fazy - cykl 1
* Przedziały ufności obliczono bez korekty ze względu na płeć i towarzyszącą chemioterapię wcześniej uwzględnioną w pierwotnej analizie ilorazów szans i modeli logistycznych.
† Jeden pacjent w grupie leczonej preparatem Apripitant miał dane tylko w fazie ostrej i został wykluczony z analizy ogólnej i analizy fazy opóźnionej; jeden pacjent w grupie leczenia standardowego miał dane tylko w fazie opóźnionej i został wykluczony. analiza ostrej fazy.
Statystycznie istotne różnice w skuteczności zaobserwowano również w każdym z 2 indywidualnych badań.
W tych samych 2 badaniach klinicznych 851 dorosłych pacjentów kontynuowało wielocyklowe przedłużenie do 5 dodatkowych kursów chemioterapii.Skuteczność leczenia aprepitantem najwyraźniej utrzymywała się przez wszystkie kursy.
W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą obejmującym łącznie 866 dorosłych pacjentów (864 kobiet i 2 mężczyzn) otrzymujących chemioterapię cyklofosfamidem 750-1500 mg/m2 lub cyklofosfamidem 500-1500 mg/m2 i doksorubicyną (≤ 60 mg/m2 ) lub epirubicyną (≤ 100 mg/m2), aprepitant w skojarzeniu z ondansetronem/deksametazonem (patrz punkt 4.2) porównywano z terapią standardową [placebo plus ondansetron 8 mg doustnie (dwa razy w 1. dniu i co 12 godzin w 2. i 3. dniu) plus deksametazon 20 mg doustnie pierwszego dnia].
Skuteczność oceniano na podstawie miary złożonej: odpowiedź całkowita (definiowana jako brak epizodów wymiotów i niestosowanie terapii ratunkowej) głównie podczas pierwszego cyklu.
Podsumowanie kluczowych wyników badań przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2
Odsetek pacjentów dorosłych otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym działaniu wymiotnym i odpowiadających na leczenie według grupy leczenia i fazy - cykl 1
* Przedziały ufności obliczono bez korekt kategorii wiekowych (
† Jeden pacjent w grupie leczonej preparatem Apripitant miał tylko dane dotyczące ostrej fazy i został wykluczony z analizy ogólnej i analizy fazy opóźnionej.
W tym samym badaniu klinicznym 744 dorosłych pacjentów kontynuowało wielocyklowe przedłużenie do maksymalnie 3 kolejnych kursów chemioterapii.Skuteczność leczenia aprepitantem najwyraźniej utrzymywała się podczas wszystkich kursów.
W drugim wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym prowadzonym w grupach równoległych leczenie aprepitantem porównano ze standardową terapią u 848 dorosłych pacjentów (652 kobiet, 196 mężczyzn) otrzymujących chemioterapię dowolną dawką dożylną oksaliplatyny, karboplatyny, epirubicyny , idarubicyna, ifosfamid, irynotekan, daunorubicyna, doksorubicyna; dożylny cyklofosfamid; lub dożylnie cytarabinę (> 1 g/m2). Chore leczone aprepitantem otrzymywały chemioterapię z powodu różnych typów nowotworów, w tym 52% chorych na raka piersi, 21% z różnymi typami raka przewodu pokarmowego, w tym raka jelita grubego, 13% z rakiem płuca i 6% z różnymi typami raka ginekologicznego. Aperpitant w skojarzeniu z ondansetronem/deksametazonem (patrz punkt 4.2) porównywano z terapią standardową [placebo z ondansetronem podawanym doustnie w dawce 8 mg (dwa razy w dniu 1. i co 12 godzin w dniach 2. i 3. oraz deksametazonem w dawce 20 mg doustnie w dniu 1.).
Skuteczność oparto na ocenie następujących pierwszorzędowych i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych: brak wymiotów w całym okresie (0 do 120 godzin po chemioterapii), ocena bezpieczeństwa i tolerancji leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (CINV) z aprepitantem i całkowitą odpowiedzią (definiowaną jako brak wymiotów i leczenia ratunkowego) w całym okresie (0 do 120 godzin po chemioterapii).Ponadto brak istotnych nudności w całym okresie (0 do 120 godzin po chemioterapii) był oceniane jako eksploracyjny punkt końcowy, zarówno w fazie ostrej, jak i opóźnionej w analizie post-hoc.
Podsumowanie kluczowych wyników badań przedstawiono w tabeli 3.
Tabela 3
Odsetek pacjentów dorosłych odpowiadających na leczenie w zależności od grupy leczenia i fazy badania 2 – cykl 1. Chemioterapia o umiarkowanym nasileniu wymiotów
* Przedziały ufności obliczono bez korekt ze względu na płeć i region, które uwzględniono w analizie pierwotnej przy użyciu modeli logistycznych.
Korzyść terapii skojarzonej z aprepitantem w całej badanej populacji wynikała głównie z wyników obserwowanych u pacjentów ze słabą kontrolą za pomocą terapii standardowej, a także u kobiet, chociaż wyniki te były liczebnie lepsze niezależnie od wieku, rodzaju nowotworu czy płci. Całkowitą odpowiedź na leczenie aprepitantem i terapią standardową uzyskano odpowiednio u 209 z 324 (65%) i 161 z 320 (50%) kobiet oraz 83 z 101 (82%) i 68 z 87 (78%) mężczyzn.
Populacja pediatryczna
W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, aktywnie kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 302 dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) leczonych chemioterapią o umiarkowanym lub silnym działaniu wymiotnym porównano schemat leczenia aprepitantem ze schematem kontrolnym w zapobieganiu CINV. Skuteczność schematu z aprepitantem oceniano w jednym cyklu (cykl 1.) Pacjenci mieli możliwość otrzymywania aprepitantu metodą otwartej próby w kolejnych cyklach (opcjonalnie cykle 2-6); jednak w tych opcjonalnych cyklach skuteczność nie była oceniana.Schemat aprepitantu dla młodzieży w wieku 12-17 lat (n = 47) obejmował podawanie doustnie kapsułek EMEND 125 mg w 1. dniu i 80 mg/dobę w 2. dniu i 3 w skojarzeniu z ondansetronem w dniu 1. Schemat aprepitantu u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat (n = 105) polegał na podawaniu proszku do sporządzania zawiesiny EMEND doustnie 3,0 mg/kg (do 125 mg) doustnie w dzień 1 i 2,0 mg/kg (do 80 mg) doustnie w dniach 2 i 3 w skojarzeniu z ondansetronem w dniu 1. Kontrola schematu u młodzieży w wieku 12-17 lat (n = 48) i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat (n = 102) obejmował podawanie placebo zamiast aprepitantu w dniach 1., 2. i 3. w skojarzeniu z ondansetronem w dniu 1. EMEND lub placebo i ondansetron podano odpowiednio 1 godzinę i 30 minut przed na początku chemioterapii. Dożylne podawanie deksametazonu było dozwolone w kontekście schematu przeciwwymiotnego u pacjentów pediatrycznych w obu grupach wiekowych, według uznania lekarza. U dzieci leczonych aprepitantem konieczne było zmniejszenie (50%) dawki deksametazonu. Nie planowano zmniejszenia dawki u pacjentów pediatrycznych leczonych według schematu kontrolnego. Spośród pacjentów pediatrycznych, 29% w schemacie z aprepitantem i 28% w schemacie kontrolnym stosowało deksametazon jako składnik schematu 1. cyklu.
Działanie przeciwwymiotne preparatu EMEND oceniano przez okres 5 dni (120 godzin) po rozpoczęciu chemioterapii w 1. dniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym była całkowita odpowiedź w fazie opóźnionej (25-120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii) w cyklu 1. Podsumowanie głównych wyników badania przedstawia tabela 4.
Tabela 4
Liczba (%) pacjentów pediatrycznych z całkowitą odpowiedzią i brakiem wymiotów według grupy leczenia i fazy - cykl 1 (populacja ITT)
Szacowany czas do pierwszego epizodu wymiotów po rozpoczęciu chemioterapii był dłuższy w przypadku aprepitantu (szacunkowa mediana czasu do pierwszego epizodu wymiotów 94,5 godziny) niż w grupie kontrolnej (szacunkowa mediana czasu do pierwszego epizodu wymiotów 26, 0 godzin).
„Analiza skuteczności w subpopulacjach w cyklu 1 wykazała, że niezależnie od kategorii wiekowej, płci, stosowania deksametazonu w profilaktyce przeciwwymiotnej oraz „emetogenności chemioterapii”, schemat aprepitantu pozwalał na lepszą kontrolę w porównaniu ze schematem kontrolnym dla punktów końcowych pełnej odpowiedzi.
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Aperpitant wykazuje nieliniową farmakokinetykę, a wraz ze wzrostem dawki zmniejsza się zarówno klirens, jak i bezwzględna biodostępność.
Wchłanianie
Średnia bezwzględna biodostępność aprepitantu po podaniu doustnym wynosi 67% dla kapsułki 80 mg i 59% dla kapsułki 125 mg. Średnie maksymalne stężenie aprepitantu w osoczu (Cmax) występowało po około 4 godzinach (tmax). Doustne podanie kapsułki podczas standardowego śniadania o wartości około 800 kcal spowodowało zwiększenie AUC aprepitantu nawet o 40%, co nie jest uważane za klinicznie istotne.
Farmakokinetyka aprepitantu jest nieliniowa w całym zakresie dawek klinicznych. U zdrowych młodych dorosłych wzrost AUC0-? między 80 mg a 125 mg w pojedynczych dawkach podawanych osobom nakarmionym był o 26% wyższy niż proporcjonalność dawki.
Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg produktu EMEND w 1. dniu i 80 mg raz na dobę w 2. i 3. dniu, AUC0-24h (średnia ± SD) wynosiło 19,6 ± 2,5 µg • godz./ml i 21,2 ± 6,3 µg • h/ml odpowiednio w dniach 1 i 3. Cmax wynosiło odpowiednio 1,6 ± 0,36 mcg/ml oraz 1,4 ± 0,22 mcg/ml w dniach 1 i 3.
Dystrybucja
Aperpitant silnie wiąże się z białkami, średnio w 97% Średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) u ludzi wynosi około 66 l.
Biotransformacja
Aperpitant jest intensywnie metabolizowany.U zdrowych młodych osób dorosłych około 19% radioaktywności obecnej w osoczu jest przypisywane aprepitantowi w ciągu 72 godzin po podaniu dawki 100 mg [14C]-fosaprepitantu, proleku aprepitantu, co wskazuje na znaczną obecność aperpitantu. metabolitów w osoczu. W osoczu ludzkim zidentyfikowano 12 metabolitów aprepitantu. tylko słabe dowody aktywności in vitro z mikrosomami wątroby ludzkiej wskazują, że aprepitant jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 z potencjalnym niewielkim udziałem CYP1A2 i CYP2C19.
Eliminacja
Aperpitant nie jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej, a metabolity są wydalane z moczem i kałem z żółcią. Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej dawki dożylnej 100 mg [14C]-fosaprepitantu, proleku aprepitantu, 57% radioaktywności odzyskano w moczu, a 45% w kale.
Klirens osoczowy aprepitantu jest zależny od dawki, zmniejsza się wraz ze wzrostem dawki i mieści się w zakresie od około 60 do 72 ml/min w oknie terapeutycznym, a końcowy okres półtrwania wynosi około 9 do 13 godzin.
Farmakokinetyka w populacjach specjalnych
Starsi mieszkańcy: Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg aprepitantu w 1. dniu i 80 mg raz na dobę w dniach 2. do 5., AUC0-24h aprepitantu było o 21% większe w 1. dniu i o 36% w 5. dniu u osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat). W porównaniu z młodymi dorosłymi.
Seks: Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg aprepitantu, Cmax aprepitantu było o 16% wyższe u kobiet niż u mężczyzn. Okres półtrwania aprepitantu jest o 25% krótszy u kobiet niż u mężczyzn, a jego tmax jest osiągany mniej więcej w tym samym czasie. Różnice te nie są uważane za istotne klinicznie. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu EMEND ze względu na płeć.
Zaburzenia czynności wątrobyŁagodne zaburzenia czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) nie wpływają na farmakokinetykę aprepitantu w klinicznie istotnym stopniu. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie obecnie dostępnych danych nie można wyciągnąć wniosków dotyczących wpływu umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę aprepitantu.Brak danych klinicznych lub farmakokinetycznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w ).
Zaburzenia czynności nerek: Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl .) podano pojedynczą dawkę 240 mg aprepitantu
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek AUC całkowitego aprepitantu (niezwiązanego i związanego z białkami) zmniejszyło się o 21%, a Cmax o 32% w porównaniu z osobami zdrowymi. U pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie AUC0-a całkowitego aprepitantu zmniejszyło się o 42%, a Cmax o 32%. Ze względu na niewielkie zmniejszenie wiązania aprepitantu z białkami u pacjentów z chorobą nerek, wartość AUC niezwiązanego leku farmakologicznie czynnego nie zmieniała się istotnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami zdrowymi. na farmakokinetykę aprepitantu, w dializacie odzyskano mniej niż 0,2% dawki.
Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu EMEND u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie.
Populacja pediatryczna: W kontekście 3-dniowego kursu, podawanie kapsułek aprepitantu (125/80/80 mg) nastolatkom (w wieku 12-17 lat) skutkowało AUC0-24 h większym niż 17 mcg·h/ml w dniu dzień 1. ze stężeniami (Cmin) na końcu 2. i 3. dnia powyżej 0,4 mcg/ml u większości pacjentów. Mediana maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) wynosiła około 1,3 µg/ml w dniu 1. i została osiągnięta po około 4 godzinach. W kontekście 3-dniowego kursu podawanie proszku aprepitantu do sporządzania zawiesiny doustnej (3/2/2 mg/kg) pacjentom w wieku od 6 miesięcy do mniej niż 12 lat skutkowało wyższym AUC0-24 h przy 17 mcg • h/ml w dniu 1. ze stężeniami (Cmin) na końcu dnia 2. i 3. powyżej 0,1 mcg/ml u większości pacjentów. Mediana maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) wynosiła około 1,2 mcg/ml w dniu 1 i została osiągnięta między 5 a 7 godzinami.
Analiza farmakokinetyki populacyjnej podawania aprepitantu dzieciom (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) wskazuje, że płeć i rasa nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę aprepitantu.
Związek między koncentracją a efektem
Badania pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) u zdrowych młodych mężczyzn z użyciem wysoce swoistych znaczników dla receptorów NK1 wykazały, że aprepitant przenika do mózgu i zajmuje receptory NK1 w stopniu zależnym od dawki i stężenia w osoczu. 3-dniowy kurs terapeutyczny z EMEND u dorosłych skutkował wysyceniem receptorów NK1 w mózgu powyżej 95%.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój ekspozycja terapeutyczna u ludzi w dawce 125 mg / 80 mg. W szczególności, chociaż w badaniach reprodukcyjnych nie zaobserwowano żadnego niekorzystnego wpływu na poziom narażenia ludzi, narażenie zwierząt nie jest wystarczające do przeprowadzenia odpowiedniej oceny ryzyka dla ludzi.
W badaniu toksyczności na młodych szczurach, którym podawano od 10 do 63 dnia po urodzeniu, aprepitant wywoływał „wczesne otwarcie pochwy u samic, zaczynając od dawki 250 mg/kg dwa razy na dobę i opóźnione oddzielanie się napletka u samic. brak marginesu dla klinicznie istotnej ekspozycji Nie ma dowodów na wpływ leczenia na kojarzenie się, płodność lub przeżycie zarodka i płodu, ani nie stwierdzono żadnych zmian patologicznych w narządach rozrodczych. W badaniu toksyczności u młodych psów leczonych od 14. do 42. dnia po urodzeniu, u samców po dawce 6 mg/kg mc. a szyjki macicy i obrzęk tkanek pochwy obserwowano w próbkach od kobiet począwszy od 4 mg / kg / dzień. Nie było „marginesu” dla klinicznie istotnej ekspozycji na aprepitant. W przypadku krótkotrwałego leczenia zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, uważa się, że dane te nie mają znaczenia klinicznego.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Zawartość kapsułki
Sacharoza
Celuloza mikrokrystaliczna (E 460)
Hydroksypropyloceluloza (E 463)
Laurylosiarczan sodu
Otoczka kapsułki (125 mg)
Galaretka
Dwutlenek tytanu (E 171)
Czerwony tlenek żelaza (E 172)
Żółty tlenek żelaza (E 172)
Otoczka kapsułki (80 mg)
Galaretka
Dwutlenek tytanu (E 171)
Tusz
Szelak
Wodorotlenek potasu
Czarny tlenek żelaza (E 172)
06.2 Niekompatybilność
Nieistotne.
06.3 Okres ważności
4 lata.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony leku przed wilgocią.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Dostępne są różne rodzaje opakowań, w tym różne receptury.
Blister aluminiowy z jedną kapsułką 80 mg.
Blister aluminiowy z dwiema kapsułkami 80 mg.
5 blistrów aluminiowych, każdy z jedną kapsułką 80 mg.
Blister aluminiowy z jedną kapsułką 125 mg.
5 blistrów aluminiowych, każdy z jedną kapsułką 125 mg.
Blister aluminiowy zawierający jedną kapsułkę 125 mg i dwie kapsułki 80 mg.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Brak specjalnych instrukcji dotyczących utylizacji.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Wielka Brytania
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
UE / 1/03/262/001
UE / 1/03/262/002
UE / 1/03/262/003
UE / 1/03/262/004
UE / 1/03/262/005
UE / 1/03/262/006
036167043
036167068
036167017
036167029
036167056
036167031
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszego zezwolenia: 11 listopada 2003 r.
Data ostatniego przedłużenia: 22 września 2008 r.
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
23 marca 2016
