Składniki aktywne: Sildenafil
Revatio 0,8 mg/ml roztwór do wstrzykiwań
Ulotki informacyjne Revatio są dostępne dla wielkości opakowań:- Revatio 20 mg tabletki powlekane
- Revatio 0,8 mg/ml roztwór do wstrzykiwań
- Revatio 10 mg/ml proszek do sporządzania zawiesiny doustnej
Dlaczego stosuje się Revatio? Po co to jest?
evatio zawiera substancję czynną sildenafil, która należy do klasy leków zwanych inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (PDE5).
Revatio obniża ciśnienie krwi w naczyniach krwionośnych płuc poprzez rozszerzenie naczyń krwionośnych w płucach. Lek Revatio stosuje się w leczeniu osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat z wysokim ciśnieniem w naczyniach krwionośnych płuc (tętnicze nadciśnienie płucne).
Revatio roztwór do wstrzykiwań jest alternatywną postacią preparatu Revatio dla pacjentów, którzy chwilowo nie mogą przyjmować tabletek Revatio.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować leku Revatio
Nie bierz Revatio
- jeśli pacjent ma uczulenie na syldenafil lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
- jeśli pacjent przyjmuje leki zawierające azotany lub jeśli przyjmuje substancje uwalniające tlenek azotu, takie jak azotan amylu („poppers”). Leki te są często stosowane w celu łagodzenia napadów bólu w klatce piersiowej (lub „dławicy piersiowej”). Revatio może spowodować znaczne nasilenie działania tych leków. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z tych leków. Jeśli nie masz pewności, skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą
- jeśli przyjmujesz riocyguat. Lek ten jest stosowany w leczeniu „tętniczego nadciśnienia płucnego (tj. wysokiego ciśnienia krwi w płucach) i przewlekłego zakrzepowo-zatorowego nadciśnienia płucnego (tj. wysokiego ciśnienia krwi w płucach w następstwie zakrzepów krwi). Wykazano, że inhibitory PDE5 lubią Revatio, zwiększają działanie tego leku obniżające ciśnienie tętnicze Jeśli pacjent przyjmuje riocyguat lub nie ma pewności, powinien poinformować o tym lekarza.
- jeśli pacjent przebył niedawno udar, zawał serca lub miał ciężką chorobę wątroby lub bardzo niskie ciśnienie krwi (<90/50 mmHg).
- jeśli pacjent przyjmuje leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych, takie jak ketokonazol lub itrakonazol lub leki zawierające rytonawir (stosowane w leczeniu HIV).
- jeśli u pacjenta kiedykolwiek wystąpiła utrata wzroku spowodowana problemem z przepływem krwi do nerwu w oku, zwanym nietętniczą przednią niedokrwienną neuropatią nerwu wzrokowego (NAION).
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed przyjęciem leku Revatio
Przed zastosowaniem leku Revatio należy porozmawiać z lekarzem, jeśli:
- choroba jest spowodowana niedrożnością lub zwężeniem żyły płucnej, a nie „tętnicy”.
- masz poważne problemy z sercem.
- masz problemy z komorą serca.
- mieć wysokie ciśnienie krwi w naczyniach krwionośnych płuc.
- mieć niskie ciśnienie krwi w spoczynku.
- tracisz duże ilości płynów ustrojowych (odwodnienie), co może wystąpić, gdy dużo się pocisz lub gdy nie pijesz wystarczającej ilości płynów. Może się to zdarzyć, jeśli jesteś chory z gorączką, wymiotami lub biegunką.
- u pacjenta występuje rzadka dziedziczna choroba oczu (barwnikowe zwyrodnienie siatkówki).
- u pacjenta występuje „nieprawidłowa postać krwinek czerwonych (niedokrwistość sierpowatokrwinkowa), guz krwinek (białaczka), guz szpiku kostnego (szpiczak mnogi) lub jakakolwiek choroba lub deformacja prącia.
- pacjent ma obecnie wrzód żołądka, zaburzenia krzepnięcia (takie jak hemofilia) lub problem z krwawieniem z nosa.
- przyjmujesz leki na zaburzenia erekcji.
W przypadku stosowania w leczeniu zaburzeń erekcji (ED) za pomocą inhibitorów PDE5, w tym syldenafilu, zgłaszano następujące wizualne działania niepożądane o nieznanej częstości: częściowe, nagłe, przemijające lub trwałe pogorszenie lub utrata widzenia w jednym lub obu oczach .
W przypadku nagłego pogorszenia lub utraty wzroku należy przerwać stosowanie leku Revatio i natychmiast skontaktować się z lekarzem.
U mężczyzn po przyjęciu sildenfilu zgłaszano przedłużające się i czasami bolesne erekcje.Jeśli erekcja utrzymuje się nieprzerwanie przez ponad 4 godziny, należy przerwać stosowanie leku Revatio i natychmiast skontaktować się z lekarzem.
Specjalne środki ostrożności dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby
Jeśli pacjent ma problemy z nerkami lub wątrobą, powinien poinformować o tym lekarza, ponieważ może być konieczne dostosowanie dawki.
Dzieci i młodzież
Leku Revatio nie należy podawać dzieciom i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie Revatio
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować jakiekolwiek inne leki.
- Leki zawierające azotany lub substancje uwalniające tlenek azotu, takie jak azotan amylu („poppers”). Leki te są często stosowane w celu łagodzenia napadów dławicy piersiowej lub „bólu w klatce piersiowej” (patrz punkt 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Revatio).
- Należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli pacjent już przyjmuje riocyguat.
- Leki stosowane w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (np. bozentan, iloprost) przed zastosowaniem leku Revatio należy zasięgnąć porady lekarza lub farmaceuty.
- Leki zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (leki ziołowe), ryfampicynę (stosowaną w leczeniu zakażeń bakteryjnych), karbamazepinę, fenytoinę i fenobarbital (stosowane również w leczeniu padaczki).
- Leki hamujące krzepnięcie krwi (np. warfaryna), nawet jeśli nie wykazano żadnych skutków ubocznych.
- Leki zawierające erytromycynę, klarytromycynę, telitromycynę (są to antybiotyki stosowane w leczeniu niektórych zakażeń bakteryjnych), sakwinawir (stosowany w HIV) lub nefazodon (stosowany w depresji), ponieważ może być konieczne dostosowanie dawki.
- Terapia alfa-blokerami (np. doksazosyna) w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi lub problemów z prostatą, ponieważ połączenie tych dwóch leków może powodować objawy prowadzące do obniżenia ciśnienia krwi (np. zawroty głowy, uczucie pustki w głowie).
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Revatio z jedzeniem i piciem
Nie należy pić soku grejpfrutowego podczas leczenia lekiem Revatio.
Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub planuje zajść w ciążę, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Leku Revatio nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne. Leku Revatio nie należy podawać kobietom w wieku rozrodczym, chyba że stosują one odpowiednie metody antykoncepcji.
Należy przerwać karmienie piersią po rozpoczęciu leczenia lekiem Revatio Leku Revatio nie należy podawać kobietom karmiącym piersią, ponieważ nie wiadomo, czy lek przenika do mleka matki.
Prowadzenie i używanie maszyn
Revatio może powodować zawroty głowy i może wpływać na widzenie. Przed prowadzeniem pojazdów i obsługiwaniem maszyn należy wiedzieć, jak reagujesz na ten lek.
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować Revatio: dawkowanie
Revatio jest podawany dożylnie i zawsze będzie podawany przez lekarza lub pielęgniarkę. Lekarz określi czas trwania leczenia i dawkę leku Revatio, którą pacjent będzie musiał podawać każdego dnia, oraz będzie monitorował odpowiedź pacjenta na leczenie i stan kliniczny pacjenta. Zazwyczaj stosowana dawka to 10 mg (co odpowiada 12,5 ml) trzy razy na dobę.
W celu zastąpienia tabletek Revatio zostanie podane dożylne wstrzyknięcie leku Revatio.
Pominięcie zastosowania Revatio
Ponieważ lek będzie podawany pacjentowi pod ścisłą kontrolą lekarską, pominięcie dawki jest mało prawdopodobne. Należy jednak powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli uważasz, że pominięto dawkę. Nie należy podawać podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Revatio
Nagłe przerwanie leczenia lekiem Revatio może pogorszyć objawy.Lekarz może zmniejszyć dawkę w ciągu kilku dni przed całkowitym zaprzestaniem leczenia.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Revatio
Jeśli pacjent obawia się, że otrzymał zbyt dużą dawkę leku Revatio, powinien natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce.Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Revatio może zwiększyć ryzyko znanych działań niepożądanych.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Revatio?
Jak każdy lek, Revatio może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z poniższych działań niepożądanych, należy przerwać stosowanie leku Revatio i natychmiast skontaktować się z lekarzem:
- jeśli u pacjenta wystąpi nagłe pogorszenie lub utrata wzroku (częstość nieznana)
- jeśli u pacjenta wystąpi erekcja, która utrzymuje się nieprzerwanie przez ponad 4 godziny.Zgłaszano przedłużające się i czasami bolesne erekcje po zastosowaniu syldenafilu z nieznaną częstością.
Dorośli ludzie
Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych z lekiem Revatio do wstrzykiwań są podobne do tych zgłaszanych w badaniach klinicznych z lekiem Revatio w tabletkach.W badaniach klinicznych często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób) były: zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niski poziom krwi ciśnienie i nudności.
W badaniach klinicznych działaniami niepożądanymi często zgłaszanymi przez pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób) były zaczerwienienie twarzy i nudności.
W kontrolowanych badaniach przeprowadzonych z lekiem Revatio tabletki bardzo często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób) były ból głowy, zaczerwienienie, niestrawność, biegunka i ból rąk lub nóg.
Często zgłaszane działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób) obejmują: zakażenia podskórne, objawy grypy, zapalenie zatok, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość), zatrzymanie płynów, zaburzenia snu, azja, ból głowy, drżenie, uczucie kłucia, pieczenie czucie, osłabienie czucia dotyku, krwawienie w tylnej części oka, wpływ na widzenie, niewyraźne widzenie i nadwrażliwość na światło, wpływ na postrzeganie kolorów, podrażnienie oka, zapalenie/zaczerwienienie oczu, zawroty głowy, zapalenie oskrzeli, krwawienie z nosa, zwiększona wydzielina z nosa kaszel, zatkany nos, zapalenie żołądka, zapalenie żołądka i jelit, zgaga, hemoroidy, wzdęcie brzucha, suchość w ustach, wypadanie włosów, zaczerwienienie skóry, nocne poty, bóle mięśni, bóle pleców i podwyższona temperatura ciała.
Niezbyt często zgłaszane działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób) obejmują: zmniejszenie ostrości wzroku, podwójne widzenie, nieprawidłowe czucie w oku, krwawienie z prącia, krew w nasieniu i (lub) moczu oraz nadmierny rozwój męskiej piersi.
Zgłaszano również wysypkę, „nagłe osłabienie lub utratę słuchu” i obniżenie ciśnienia krwi o nieznanej częstości (częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Możesz również zgłaszać skutki uboczne bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu raportowania. Zgłaszając działania niepożądane, możesz dostarczyć więcej informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie fiolki i pudełku po: EXP.Termin ważności oznacza ostatni dzień miesiąca.
Revatio nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Inne informacje
Co zawiera Revatio
Substancją czynną jest sildenafil. Każdy ml roztworu zawiera 0,8 mg syldenafilu (w postaci cytrynianu). Każda fiolka o pojemności 20 ml zawiera 10 mg syldenafilu (w postaci cytrynianu). Pozostałe składniki to glukoza i woda do wstrzykiwań.
Jak wygląda lek Revatio i co zawiera opakowanie
Każde opakowanie roztworu Revatio do wstrzykiwań zawiera 20 ml fiolkę z przezroczystego szkła, zamkniętą korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym kapslem.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
REVATIO 0,8 MG/ML ROZTWÓR DO WTRYSKU
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każdy ml roztworu zawiera 0,8 mg syldenafilu (w postaci cytrynianu). Każda fiolka o pojemności 20 ml zawiera 12,5 ml roztworu (10 mg syldenafilu w postaci cytrynianu).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Roztwór do wstrzykiwań.
Przejrzysty i bezbarwny roztwór.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Revatio roztwór do wstrzykiwań jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów (≥ 18 lat) z tętniczym nadciśnieniem płucnym, aktualnie leczonych doustnym preparatem Revatio, którzy tymczasowo nie mogą przyjmować terapii doustnej, ale są w pewnym momencie stabilni. i hemodynamiczny punkt widzenia.
Revatio (doustnie) jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym klasy czynnościowej II i III wg WHO w celu poprawy zdolności wysiłkowych.Wykazano skuteczność w pierwotnym nadciśnieniu płucnym oraz w nadciśnieniu płucnym związanym z chorobą tkanki łącznej.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie powinien rozpoczynać i monitorować wyłącznie lekarz mający doświadczenie w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.W przypadku pogorszenia stanu klinicznego pomimo leczenia produktem Revatio należy rozważyć alternatywne leczenie.
Revatio roztwór do wstrzykiwań należy podawać pacjentom już leczonym doustnym preparatem Revatio jako zamiennik drogi doustnej, gdy pacjenci chwilowo nie mogą przyjmować doustnego preparatu Revatio.
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności dawek większych niż 12,5 ml (10 mg) trzy razy na dobę.
Dawkowanie
Dorośli ludzie
Zalecana dawka to 10 mg (co odpowiada 12,5 ml) trzy razy na dobę do podania w bolusie dożylnym (patrz punkt 6.6).
Dawka 10 mg preparatu Revatio w postaci roztworu do wstrzykiwań powinna zapewniać porównywalną ekspozycję na syldenafil i jego N-demetylo metabolit oraz działanie farmakologiczne do dawki doustnej 20 mg.
Pacjenci leczeni innymi lekami
Ogólnie rzecz biorąc, wszelkie zmiany dawkowania należy dokonywać wyłącznie po „dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka. W przypadku podawania syldenafilu pacjentom już leczonym inhibitorami CYP3A4, takimi jak erytromycyna lub sakwinawir, należy rozważyć zmniejszenie dawki do 10 mg dwa razy na dobę. Zaleca się zmniejszenie dawki do 10 mg raz na dobę w przypadku równoczesnego podawania z silniejszymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon.W przypadku stosowania syldenafilu z silniejszymi inhibitorami CYP3A4, patrz punkt 4.3. W przypadku równoczesnego podawania syldenafilu z induktorami CYP3A4 może być konieczne dostosowanie dawkowania (patrz punkt 4.5).
Populacje specjalne
Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat)
Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne u pacjentów w podeszłym wieku. Skuteczność kliniczna mierzona dystansem przebytym w ciągu 6 minut może być mniejsza u pacjentów w podeszłym wieku.
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym z ciężkimi zaburzeniami (klirens kreatyniny
Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B w skali Child-Pugh). Zmniejszenie dawki do 10 mg dwa razy na dobę należy rozważyć jedynie po dokładnej ocenie stosunku ryzyka do korzyści, jeśli leczenie nie jest dobrze tolerowane.
Revatio jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3).
Populacja pediatryczna
Nie zaleca się stosowania preparatu Revatio w postaci roztworu do wstrzykiwań u dzieci w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.
Przerwanie leczenia
Ograniczone dane sugerują, że nagłe odstawienie doustnego produktu Revatio nie jest związane z nagłym pogorszeniem tętniczego nadciśnienia płucnego.W okresie odstawienia leczenia zaleca się intensywne monitorowanie.
Sposób podawania
Revatio roztwór do wstrzykiwań jest przeznaczony do podawania dożylnego i musi być podawany w bolusie.
Instrukcja użycia, patrz punkt 6.6.
04.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Jednoczesne podawanie z donorami tlenku azotu (takimi jak azotan amylu) lub z azotanami w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane ze względu na hipotensyjne działanie azotanów (patrz punkt 5.1).
Jednoczesne podawanie inhibitorów PDE5, w tym syldenafilu, ze środkami pobudzającymi cyklazę guanylową, takimi jak riocyguat, jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do objawowego niedociśnienia (patrz punkt 4.5).
Skojarzenie z silniejszymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir) (patrz punkt 4.5).
Pacjenci, którzy utracili wzrok w jednym oku z powodu nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (Nietętnicza przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego, NAION), niezależnie od tego, czy zdarzenie to było związane z wcześniejszym zastosowaniem inhibitora PDE5 (patrz punkt 4.4).
Bezpieczeństwo syldenafilu nie było badane w następujących podgrupach pacjentów i dlatego jego stosowanie jest przeciwwskazane:
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby,
Niedawna historia udaru mózgu lub zawału mięśnia sercowego,
Ciężkie niedociśnienie (ciśnienie krwi
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Brak danych klinicznych dotyczących dożylnego stosowania syldenafilu u pacjentów niestabilnych klinicznie lub hemodynamicznie, dlatego nie zaleca się jego stosowania u tych pacjentów.
Skuteczność preparatu Revatio nie została ustalona u pacjentów z ciężkim tętniczym nadciśnieniem płucnym (klasa czynnościowa IV) W przypadku pogorszenia sytuacji klinicznej należy rozważyć terapie zalecane w ciężkiej fazie choroby (np. epoprostenol) (patrz punkt 4.2). .
Nie ustalono stosunku korzyści do ryzyka stosowania syldenafilu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym klasy czynnościowej I wg WHO.
Przeprowadzono badania z sildenafilem w postaciach tętniczego nadciśnienia płucnego (Tętnicze nadciśnienie płucne, PAH) związane z pierwotną (idiopatyczną) chorobą oraz w postaci PAH związanej z chorobą tkanki łącznej lub wrodzoną wadą serca (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania sildenafilu w innych postaciach WWA.
Barwnikowe zapalenie siatkówki
Nie badano bezpieczeństwa stosowania syldenafilu u pacjentów z rozpoznanymi dziedzicznymi chorobami zwyrodnieniowymi siatkówki, takimi jak barwnikowe zapalenie siatkówki (mniejszość tych pacjentów ma zaburzenia genetyczne fosfodiesteraz siatkówkowych) i dlatego jej stosowanie nie jest zalecane.
Działanie rozszerzające naczynia
Przepisując syldenafil, lekarze powinni starannie rozważyć, czy łagodne do umiarkowanego działanie rozszerzające naczynia krwionośne syldenafilu może mieć niekorzystne konsekwencje u pacjentów z pewnymi chorobami podstawowymi, np. u pacjentów z niedociśnieniem, z niedoborem płynów, z ciężką niedrożnością odpływu z lewej komory lub z zaburzeniami czynności układu autonomicznego (patrz pkt 4.4).
Czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego
Po wprowadzeniu do obrotu syldenafilu u mężczyzn z zaburzeniami erekcji zgłaszano ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilną dusznicę bolesną, nagłą śmierć sercową, komorowe zaburzenia rytmu, krwotok naczyniowo-mózgowy, przemijający napad niedokrwienny, nadciśnienie i niedociśnienie w związku czasowym. U większości, ale nie u wszystkich tych pacjentów występowały wcześniej czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego.Donoszono o wielu zdarzeniach występujących podczas stosunku lub wkrótce po stosunku, a niektóre wkrótce po przyjęciu syldenafilu w przypadku braku aktywności seksualnej. Nie jest możliwe ustalenie, czy zdarzenia te są bezpośrednio związane z tymi czy innymi czynnikami.
Priapizm
Sildenafil należy stosować ostrożnie u pacjentów z anatomicznymi deformacjami prącia (np. zagięcie, zwłóknienie jamiste lub choroba Peyroniego) lub u pacjentów ze stanami, które mogą predysponować do priapizmu (np. niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, szpiczak mnogi lub białaczka).
Po wprowadzeniu syldenafilu do obrotu zgłaszano przedłużające się erekcje i priapizm. Jeśli erekcja utrzymuje się dłużej niż 4 godziny, pacjent powinien natychmiast zgłosić się do lekarza. Jeśli priapizm nie zostanie natychmiast wyleczony, może dojść do uszkodzenia tkanki prącia. i trwałej utraty zaburzenia erekcji (patrz punkt 4.8).
Kryzysy zamknięcia naczyń u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową Syldenafilu nie należy stosować u pacjentów z nadciśnieniem płucnym wtórnym do niedokrwistości sierpowatokrwinkowej. W jednym badaniu klinicznym przypadki napadów zamykających naczynia krwionośne wymagające hospitalizacji były zgłaszane częściej przez pacjentów przyjmujących Revatio niż przez pacjentów otrzymujących placebo, co prowadziło do przedwczesnego zakończenia tego badania.
Wydarzenia związane z funkcją wizualną
Przypadki zaburzeń widzenia zgłaszano spontanicznie w związku ze stosowaniem syldenafilu i innych inhibitorów PDE5.Przypadki nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, rzadkiego stanu, zgłaszano zarówno spontanicznie, jak i w badaniu obserwacyjnym w związku ze stosowaniem syldenafil i inne inhibitory PDE5 (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia jakichkolwiek nagłych zaburzeń widzenia produkt Revatio należy natychmiast przerwać i rozważyć alternatywne leczenie (patrz punkt 4.3).
Blokery alfa
Należy zachować ostrożność podczas podawania syldenafilu pacjentom leczonym alfa-adrenolitykami, ponieważ jednoczesne podawanie może powodować objawowe niedociśnienie u osób wrażliwych (patrz punkt 4.5). Aby zminimalizować rozwój hipotonii ortostatycznej, przed rozpoczęciem leczenia syldenafilem pacjenci powinni być ustabilizowani hemodynamicznie za pomocą leczenia alfa-adrenolitykami. Lekarze powinni doradzić pacjentom, co zrobić, jeśli mają objawy niedociśnienia ortostatycznego.
Zaburzenia krwawienia
Badania na ludzkich płytkach krwi wskazują, że sildenafil nasila przeciwpłytkowe działanie nitroprusydku sodu in vitro. Brak dostępnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania syldenafilu u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia lub z czynną chorobą wrzodową.
Dlatego syldenafil powinien być podawany tym pacjentom wyłącznie po „dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka”.
Antagoniści witaminy K
U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym może wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia po rozpoczęciu leczenia syldenafilem u pacjentów, którzy już przyjmują antagonistę witaminy K, zwłaszcza u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym wtórnym do choroby tkanki łącznej.
Choroba wenookluzyjna
Brak danych dotyczących stosowania syldenafilu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z chorobą zarostową żył płucnych. Zgłaszano jednak przypadki zagrażającego życiu obrzęku płuc po zastosowaniu leków rozszerzających naczynia (głównie prostacykliny) stosowanych u tych pacjentów. Dlatego też w przypadku wystąpienia objawów obrzęku płuc po podaniu syldenafilu pacjentom z nadciśnieniem płucnym należy wziąć pod uwagę możliwość towarzyszącej choroby zarostowej żył.
Stosowanie sildenafilu z bozentanem
Skuteczność syldenafilu u pacjentów już leczonych bozentanem nie została wykazana z całą pewnością (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Jednoczesne stosowanie z innymi inhibitorami PDE5
Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności syldenafilu podawanego jednocześnie z innymi inhibitorami PDE5, w tym z Viagrą, u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania takich produktów leczniczych (patrz punkt 4.5).
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
O ile nie wskazano inaczej, badania interakcji przeprowadzono u zdrowych dorosłych mężczyzn leczonych doustnym syldenafilem. Wyniki te są ważne dla innych populacji pacjentów i dróg podawania.
Wpływ innych produktów leczniczych na dożylny syldenafil
Prognozy oparte na modelowaniu farmakokinetycznym sugerują, że interakcje z inhibitorami CYP3A4 powinny być mniejsze niż te obserwowane w przypadku doustnie podawanego syldenafilu.
Oczekuje się, że zakres interakcji będzie zmniejszony dla sildenafilu do wstrzykiwań, ponieważ interakcje dla sildenafilu podawanego doustnie są spowodowane, przynajmniej częściowo, efektami metabolizmu pierwszego przejścia przy podawaniu doustnym.
Wpływ innych produktów leczniczych na doustny syldenafil
Edukacja in vitro
Syldenafil jest metabolizowany głównie przez izoenzymy cytochromu P450 (CYP) 3A4 (droga główna) i 2C9 (droga wtórna). Dlatego inhibitory tych izoenzymów mogą zmniejszać klirens syldenafilu, a induktory tych izoenzymów mogą zwiększać klirens syldenafilu. Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkty 4.2 i 4.3.
Edukacja in vivo
Oceniano jednoczesne doustne podawanie syldenafilu i dożylnego epoprostenolu (patrz punkty 4.8 i 5.1).
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania syldenafilu w skojarzeniu z innymi metodami leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego (np. ambrisentan, iloprost) nie były badane w kontrolowanych badaniach klinicznych, dlatego zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania.
Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności syldenafilu podawanego jednocześnie z innymi inhibitorami PDE-5 u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (patrz punkt 4.4).
Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona w badaniach klinicznych dotyczących tętniczego nadciśnienia płucnego wskazuje na zmniejszenie klirensu syldenafilu i (lub) zwiększenie biodostępności po podaniu doustnym w przypadku podawania razem z substratami CYP3A4 oraz połączeniem substratów CYP3A4 i beta-blokerów. Były to jedyne czynniki, które miały statystycznie istotny wpływ na farmakokinetykę doustnego syldenafilu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Ekspozycja na syldenafil u pacjentów otrzymujących substraty CYP3A4 i substraty CYP3A4 plus beta-blokery była odpowiednio o 43% i 66% większa niż u pacjentów nieotrzymujących tych grup leków. w porównaniu z narażeniem uzyskanym po podaniu doustnym dawki 20 mg trzy razy na dobę. Ten zakres stężeń odpowiada zwiększeniu narażenia na syldenafil obserwowanemu w badaniach interakcji przeprowadzonych specyficznie z inhibitorami CYP3A4 (z wyłączeniem najsilniejszych inhibitorów CYP3A4 np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir).
Wydaje się, że induktory CYP3A4 mają istotny wpływ na farmakokinetykę syldenafilu podawanego doustnie u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, co zostało potwierdzone w badaniu interakcji. in vivo prowadzone z bozentanem, induktorem CYP3A4.
Jednoczesne podawanie bozentanu (umiarkowany induktor CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie także CYP2C19) 125 mg dwa razy na dobę i doustnie 80 mg syldenafilu trzy razy na dobę (o godz. stan stabilny), wykonywane przez 6 dni u zdrowych ochotników, spowodowało zmniejszenie o 63% AUC syldenafilu. Analiza farmakokinetyki populacyjnej danych dotyczących syldenafilu u dorosłych pacjentów z PAH w badaniach klinicznych, w tym 12-tygodniowym badaniu oceniającym „Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania doustnego syldenafil 20 mg trzy razy na dobę dodany do stałej dawki bozentanu (62,5 mg – 125 mg dwa razy na dobę) wskazywał na zmniejszenie ekspozycji na syldenafil podczas jednoczesnego podawania bozentan, podobne do obserwowanego u zdrowych ochotników (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Skuteczność syldenafilu należy dokładnie monitorować u pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory CYP3A4, takie jak karbamazepina, fenytoina, fenobarbital,
ziele dziurawca i ryfampicyna.
Jednoczesne podawanie rytonawiru, inhibitora proteazy HIV i wysoce swoistego inhibitora cytochromu P450, w stanie stacjonarnym (500 mg dwa razy dziennie) i doustnego syldenafilu (100 mg pojedyncza dawka) powodowało wzrost 300% (4-krotnego) syldenafilu Cmax i 1000% (11-krotny) wzrost AUC syldenafilu w osoczu. Po 24 godzinach stężenie syldenafilu w osoczu nadal wynosiło około 200 ng/ml, w porównaniu z około 5 ng/ml, gdy podawano sam syldenafil. Wynik ten jest zgodny z wyraźny wpływ rytonawiru na szeroką gamę substratów cytochromu P 450. W oparciu o te wyniki farmakokinetyczne, jednoczesne podawanie syldenafilu i rytonawiru jest przeciwwskazane u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (patrz punkt 4.3).
Jednoczesne podawanie w stanie stacjonarnym (1200 mg trzy razy na dobę) sakwinawiru, inhibitora proteazy HIV i inhibitora CYP3A4 oraz doustnego syldenafilu (100 mg dawka pojedyncza) powodowało 140% wzrost Cmax syldenafilu i 210% wzrost syldenafil AUC Syldenafil nie wpływa na farmakokinetykę sakwinawiru Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2.
Gdy pojedynczą dawkę doustną syldenafilu 100 mg podawano jednocześnie z erytromycyną, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, w stanie stacjonarnym (500 mg dwa razy na dobę przez 5 dni) obserwowano zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na syldenafil (AUC) o 182%. Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2. U zdrowych ochotników płci męskiej nie stwierdzono wpływu azytromycyny (500 mg/dobę przez 3 dni) na AUC, Cmax, Tmax, stałą eliminacji lub okres półtrwania doustnego syldenafilu lub jego głównego krążącego metabolitu. cymetydyna (800 mg), inhibitor cytochromu P450 i nieswoisty inhibitor CYP3A4, oraz doustny syldenafil (50 mg) zdrowym ochotnikom powodowały 56% wzrost stężenia syldenafilu w osoczu.
Oczekuje się, że silniejsze inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol i itrakonazol, będą miały działanie podobne do rytonawiru (patrz punkt 4.3).Oczekuje się, że inhibitory CYP3A4, takie jak klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon, będą wywierać pośredni wpływ między działaniem rytonawiru a CYP3A4 inhibitory, takie jak sakwinawir lub erytromycyna, przy czym zakłada się 7-krotny wzrost ekspozycji na lek. Dlatego zaleca się dostosowanie dawki w przypadku stosowania inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 4.2).
Analiza farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym otrzymujących doustnie syldenafil sugerowała, że jednoczesne podawanie beta-blokerów i substratów CYP3A4 może powodować dalsze zwiększenie ekspozycji na syldenafil w porównaniu do samych substratów CYP3A4.
Sok grejpfrutowy jest słabym inhibitorem CYP3A4 metabolizmu ściany jelita i dlatego może powodować niewielkie zwiększenie stężenia syldenafilu w osoczu podawanego doustnie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki, ale nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i soku grejpfrutowego.
Podanie pojedynczej dawki środka zobojętniającego kwas (wodorotlenek magnezu / wodorotlenek glinu) nie zmieniło biodostępności syldenafilu podawanego doustnie.
Jednoczesne stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych (30 mikrogramów etynyloestradiolu i 150 mikrogramów lewonorgestrelu) nie zmieniało farmakokinetyki doustnego syldenafilu.
Nikorandil to hybryda, która działa jak azotan i jako lek aktywujący kanały potasowe. Jako azotan może powodować poważne interakcje, gdy jest podawany razem z syldenafilem (patrz punkt 4.3).
Wpływ syldenafilu podawanego doustnie na inne produkty lecznicze
Edukacja in vitro
Sildenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50>150 μM).
Brak danych dotyczących interakcji sildenafilu z nieswoistymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina czy dipirydamol.
Edukacja in vivo
Nie zaobserwowano znaczących interakcji, gdy sildenafil (50 mg) podawano doustnie z tolbutamidem (250 mg) lub warfaryną (40 mg), które są metabolizowane przez CYP2C9.
Sildenafil podawany doustnie nie miał istotnego wpływu na ekspozycję na atorwastatynę (wzrost AUC o 11%), co sugeruje, że syldenafil nie ma klinicznie istotnego wpływu na CYP3A4.
Nie zaobserwowano interakcji pomiędzy syldenafilem (100 mg pojedyncza dawka doustna) a acenokumarolem.
Doustny sildenafil (50 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia powodowanego przez kwas acetylosalicylowy (150 mg).
Doustny sildenafil (50 mg) nie nasilał hipotensyjnego działania alkoholu u zdrowych ochotników, przy maksymalnym poziomie alkoholu we krwi wynoszącym średnio 80 mg/dl.
W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, doustne podawanie syldenafilu w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) powodowało 50% zwiększenie AUC bozentanu (125 mg dwa razy na dobę).Analiza farmakokinetyczna danych populacyjnych w badaniu z udziałem osób dorosłych pacjenci leczeni podstawowo bozentanem (62,5 mg – 125 mg dwa razy na dobę) wykazali wzrost (20% (95% CI: 9,8 – 30,8) „AUC bozentanu w przypadku jednoczesnego podawania z syldenafilem w stanie stacjonarnym (20 mg trzy razy na dobę ), mniej niż u zdrowych ochotników, którym podawano jednocześnie z syldenafilem 80 mg trzy razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.1).
W specyficznym badaniu interakcji, w którym syldenafil (100 mg) doustnie podawano pacjentom z nadciśnieniem w skojarzeniu z amlodypiną, dodatkowe obniżenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej wyniosło 8 mm Hg. Redukcje ciśnienia krwi były porównywalne do tych obserwowanych, gdy syldenafil był podawany samodzielnie zdrowym ochotnikom.
W trzech swoistych badaniach dotyczących interakcji alfa-bloker doksazosynę (4 mg i 8 mg) i doustny syldenafil (25 mg, 50 mg lub 100 mg) podawano jednocześnie u pacjentów z łagodnym przerostem gruczołu krokowego (BPH) ustabilizowanym podczas leczenia. populacji, zaobserwowano dodatkowe średnie obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej odpowiednio o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg oraz średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi w pozycji stojącej o odpowiednio 6/6 mmHg, 11 /4 mm Hg i 4/5 mm Hg W przypadku jednoczesnego podawania syldenafilu i doksazosyny pacjentom ustabilizowanym za pomocą doksazosyny rzadko zgłaszano objawowe niedociśnienie ortostatyczne, w tym zawroty głowy i uczucie pustki w głowie, ale nie omdlenia. pacjenci leczeni alfa-adrenolitykami mogą powodować objawowe niedociśnienie. osoby wrażliwe (patrz punkt 4.4).
Sildenafil (100 mg pojedyncza dawka doustna) nie zmieniał farmakokinetyki w stanie stacjonarnym inhibitora proteazy HIV, sakwinawiru, który jest substratem/inhibitorem CYP3A4. Zgodnie z ustalonym wpływem na szlak tlenku azotu/cGMP (patrz punkt 5.1), syldenafil nasilał hipotensyjne działanie azotanów i dlatego jednoczesne podawanie z donorami tlenku azotu lub azotanami w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). .
Riocyguat: Badania przedkliniczne wykazały addytywne działanie obniżające ogólnoustrojowe ciśnienie krwi po połączeniu inhibitorów PDE5 z riocyguatem. Badania kliniczne wykazały, że riocyguat nasila hipotensyjne działanie inhibitorów PDE 5. Nie ma dowodów na korzystny efekt kliniczny takiego połączenia w badanej populacji. Jednoczesne stosowanie riocyguatu z inhibitorami PDE5, w tym syldenafilem, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Doustny sildenafil nie miał klinicznie istotnego wpływu na stężenie doustnych środków antykoncepcyjnych w osoczu (etynyloestradiol 30 mcg i lewonorgestrel 150 mcg).
Populacja pediatryczna Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.
04.6 Ciąża i laktacja
Kobiety w wieku rozrodczym i antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Ze względu na brak danych dotyczących wpływu preparatu Revatio na kobiety w ciąży, nie zaleca się stosowania preparatu Revatio kobietom w wieku rozrodczym, chyba że stosują one również odpowiednie środki antykoncepcyjne.
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania syldenafilu u kobiet w ciąży Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży i rozwój zarodka/płodu Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).
Ze względu na brak danych produktu Revatio nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
Czas karmienia
Nie wiadomo, czy syldenafil przenika do mleka matki. Leku Revatio nie należy podawać kobietom karmiącym piersią.
Płodność
Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań płodności nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi (patrz punkt 5.3).
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Revatio umiarkowanie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Ponieważ w badaniach klinicznych syldenafilu zgłaszano zawroty głowy i zaburzenia widzenia, pacjenci powinni być świadomi swojej reakcji na Revatio przed prowadzeniem pojazdów lub obsługiwaniem maszyn.
04.8 Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane w przypadku dożylnego stosowania preparatu Revatio są podobne do tych związanych z doustnym stosowaniem preparatu Revatio. Ponieważ dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania preparatu Revatio dożylnie i ponieważ oczekuje się, że dwie postacie 20 mg doustnie i 10 mg dożylnie będą wynikać z podobnych ekspozycji osoczowych w oparciu o modelowanie farmakokinetyczne, dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania preparatu Revatio do wstrzykiwań są poparte danymi dostępnymi dla doustnego preparatu Revatio. .
Podawanie dożylne
Oczekuje się, że dawka 10 mg preparatu Revatio roztwór do wstrzykiwań spowoduje całkowitą ekspozycję na wolny syldenafil i jego N-demetylo metabolit, a łączne działanie farmakologiczne będzie porównywalne z działaniem dawki doustnej 20 mg.
Badanie A1481262 jest jednoośrodkowym, otwartym badaniem z pojedynczą dawką, przeprowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki pojedynczej dożylnej dawki syldenafilu (10 mg) podawanej w bolusie pacjentom już z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH). w leczeniu i stabilizowany doustnym Revatio 20 mg trzy razy dziennie.
Do badania włączono i ukończyło badanie 10 pacjentów z PAH. Średnie zmiany postawy w skurczowym i rozkurczowym ciśnieniu krwi w czasie były niewielkie (częstość akcji serca nie była istotna klinicznie. Dwóch uczestników zgłosiło łącznie 3 działania niepożądane (uderzenia gorąca, wzdęcia i uderzenia gorąca). pacjent z ciężką kardiomiopatią niedokrwienną, który zgłosił migotanie komór i zmarł 6 dni po badaniu. Zdarzenie to uznano za niezwiązane z badanym lekiem.
Administracja ustna
W głównym kontrolowanym placebo badaniu produktu Revatio w nadciśnieniu płucnym łącznie 207 pacjentów zostało losowo przydzielonych i leczonych doustnym produktem Revatio w dawkach 20 mg, 40 mg lub 80 mg trzy razy na dobę, a 70 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo. U pacjentów leczonych syldenafilem w dawkach 20 mg, 40 mg i 80 mg trzy razy na dobę, ogólna częstość przerwania leczenia wynosiła odpowiednio 2,9%, 3,0% i 8,5% w porównaniu z 2,9% w grupie placebo. 277 pacjentów leczonych w głównym badaniu, 259 zostało włączonych do długoterminowego badania kontynuacyjnego.Podawano dawki do 80 mg trzy razy na dobę (4-krotność zalecanej dawki 20 mg trzy razy na dobę), a po 3 latach 87% z 183 pacjenci poddawani badanemu leczeniu przyjmowali Revatio 80 mg trzy razy na dobę.
W kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym z preparatem Revatio jako leczenie uzupełniające do dożylnego epoprostenolu w tętniczym nadciśnieniu płucnym, łącznie 134 pacjentów leczono doustnym preparatem Revatio (wcześniej ustalone dostosowanie dawki rozpoczynało się od 20 mg i zwiększało się do 40 mg, a następnie 80 mg, trzy razy dziennie, w oparciu o tolerancję) i epoprostenolem, a 131 pacjentów otrzymywało placebo i epoprostenol. Czas leczenia wynosił 16 tygodni. Ogólna częstość przerwania leczenia u pacjentów leczonych syldenafilem/epoprostenolem z powodu działań niepożądanych wynosiła 5,2% w porównaniu do 10,7% u pacjentów leczonych placebo/epoprostenolem. Wcześniej nie zgłaszanymi działaniami niepożądanymi leku, które występowały częściej w grupie leczonej syldenafilem/epoprostenolem, były przekrwienie oka, niewyraźne widzenie, przekrwienie błony śluzowej nosa, nocne poty, ból pleców i suchość w ustach. Znane zdarzenia niepożądane, takie jak ból głowy, zaczerwienienie twarzy, ból kończyn i obrzęk, obserwowano częściej u pacjentów leczonych syldenafilem/epoprostenolem niż u pacjentów otrzymujących placebo/epoprostenol. Spośród pacjentów, którzy ukończyli wstępne badanie, 242 zostało włączonych do długoterminowego przedłużonego badania. Podawano dawki do 80 mg trzy razy na dobę, a po 3 latach 68% ze 133 pacjentów poddanych badanemu leczeniu przyjmowało Revatio 80 mg trzy razy na dobę.
W dwóch kontrolowanych placebo badaniach dotyczących doustnego preparatu Revatio zdarzenia niepożądane miały na ogół nasilenie łagodne do umiarkowanego. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w związku ze stosowaniem preparatu Revatio (odsetek większy lub równy 10%) w porównaniu z placebo były ból głowy, uderzenia gorąca, niestrawność, biegunka i ból kończyn.
Tabela działań niepożądanych
Działania niepożądane, które wystąpiły z > 1% u pacjentów leczonych preparatem Revatio i które występowały częściej (różnica > 1%) w przypadku stosowania preparatu Revatio w głównym badaniu głównym lub zbiorczych danych dotyczących preparatu Revatio, obejmujących oba kontrolowane placebo badania nadciśnienia tętniczego płucnego, dawki doustne 20, 40 lub 80 mg trzy razy na dobę są wymienione w poniższej tabeli pogrupowane według klasy i częstości (bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do
Raporty z doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu są wymienione kursywą.
* Te zdarzenia/reakcje niepożądane zgłaszano u pacjentów otrzymujących syldenafil z powodu dysfunkcji
męski erekcja (DEM).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.
04.9 Przedawkowanie
W badaniach z udziałem ochotników, którym podawano pojedyncze dawki doustne do 800 mg, działania niepożądane były podobne do tych obserwowanych po niższych dawkach, ale częstość występowania i nasilenie zdarzeń były zwiększone. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 200 mg częstość występowania działań niepożądanych (bóle głowy, uderzenia gorąca, zawroty głowy, niestrawność, przekrwienie błony śluzowej nosa i zaburzenia widzenia) wzrasta.W przypadku przedawkowania należy zastosować standardowe leczenie wspomagające.
Hemodializa nie przyspiesza klirensu nerkowego, ponieważ syldenafil silnie wiąże się z białkami osocza i nie jest wydalany z moczem.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki urologiczne, leki stosowane w zaburzeniach erekcji, kod ATC: G04BE03
Mechanizm akcji
Sildenafil jest silnym selektywnym inhibitorem specyficznej dla cGMP fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu odpowiedzialnego za rozkład cGMP.Oprócz obecności tego enzymu w ciele mięsniowym prącia, PDE5 jest również obecny w mięśniach gładkich W związku z tym sildenafil zwiększa cGMP w komórkach mięśni gładkich naczyń płucnych, powodując ich zwiotczenie, co u pacjentów z nadciśnieniem płucnym może prowadzić do wazodylatacji łożyska naczyniowego płuc i, w mniejszym stopniu, wazodylatacji krążenia ogólnoustrojowego.
Efekty farmakodynamiczne
Studia in vitro wykazali, że sildenafil wykazuje selektywność wobec PDE5. Jego działanie jest większe dla PDE5 niż dla innych fosfodiesteraz. Ma 10-krotnie wyższą selektywność niż PDE6, który bierze udział w fototransdukcji siatkówki. Ma selektywność 80 razy wyższą niż dla PDE1 i ponad 700 razy dla PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11. W szczególności selektywność sildenafilu dla PDE5 jest 4000 razy wyższa niż dla PDE3, specyficzny izoenzym fosfodiesterazy cAMP zaangażowany w kontrolę kurczliwości serca.
Sildenafil powoduje łagodne i przemijające obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, które w większości przypadków nie przekłada się na efekty kliniczne. Po przewlekłym podawaniu doustnym 80 mg trzy razy na dobę pacjentom z nadciśnieniem ogólnym średnia zmiana ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w stosunku do wartości wyjściowych wyniosła odpowiednio 9,4 mmHg i 9,1 mmHg Po długotrwałym podawaniu 80 mg trzy razy Niewielkie działanie obniżające ciśnienie krwi (obniżenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 2 mmHg) u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, przy zalecanej dawce 20 mg trzy razy na dobę doustnie nie obserwowano, stwierdzono obniżenie ciśnienia skurczowego lub rozkurczowego. Podawanie pojedynczych dawek doustnych syldenafilu do 100 mg zdrowym ochotnikom nie powodowało klinicznie istotnego wpływu na EKG. Po długotrwałym podawaniu 80 mg trzy razy na dobę pacjentom z tętniczym nadciśnieniem płucnym nie zgłoszono klinicznie istotnego wpływu na EKG.
W badaniu nad wpływem hemodynamicznym pojedynczej dawki doustnej 100 mg syldenafilu u 14 pacjentów z ciężką chorobą wieńcową (Choroba wieńcowa, CAD) (zwężenie co najmniej jednej „tętnicy wieńcowej > 70%), średnie wartości skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w spoczynku zmniejszyły się odpowiednio o 7% i 6% od wartości wyjściowej. Średnie skurczowe ciśnienie płucne spadło o 9%. Sildenafil nie zmienił się rzutu serca i nie zaburzał krążenia krwi przez zwężone tętnice wieńcowe.
U niektórych osób za pomocą testu Farnswortha-Munsella 100 HUE po godzinie od podania dawki 100 mg wykryto niewielkie i przejściowe zmiany w postrzeganiu barwy (niebieski/zielony), bez widocznych efektów. 2 godziny po administracja. Zakłada się, że mechanizm leżący u podstaw tej zmiany w postrzeganiu barw jest związany z hamowaniem PDE6, który bierze udział w kaskadzie fototransdukcji w siatkówce. Sildenafil nie zmienia ostrości wzroku ani wyczucia koloru.W kontrolowanym placebo badaniu z udziałem niewielkiej liczby pacjentów (n = 9) z udokumentowanym wczesnym zwyrodnieniem plamki związanym z wiekiem, stosowanie syldenafilu (pojedyncza dawka 100 mg) nie wykazało klinicznie istotnego znaczenia. zmiany w wykonanych badaniach wzroku (ostrość widzenia, siatka Amslera, zdolność postrzegania kolorów z symulacją sygnalizacji świetlnej, perymetria Humphreya i fotostres).
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo
Skuteczność dożylnego syldenafilu u dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH)
Oczekuje się, że dawka 10 mg preparatu Revatio roztwór do wstrzykiwań spowoduje całkowitą ekspozycję na wolny syldenafil i jego N-demetylo metabolit, a łączne działanie farmakologiczne będzie porównywalne z działaniem dawki doustnej 20 mg. Ta uwaga opiera się wyłącznie na danych farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2 Właściwości farmakokinetyczne). Konsekwencje późniejszej mniejszej ekspozycji na aktywny metabolit N-demetylowy obserwowane po wielokrotnym podaniu dożylnym nie zostały udokumentowane. Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych, aby wykazać, że te preparaty mają „pokrywającą się skuteczność”.
Badanie A1481262 jest jednoośrodkowym, otwartym badaniem z pojedynczą dawką, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki pojedynczej dożylnej dawki syldenafilu (10 mg) podawanej w bolusie pacjentom z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH) już w leczona i stabilizowana doustnym preparatem Revatio 20 mg trzy razy na dobę.
Do badania włączono i ukończyło badanie 10 pacjentów z PAH. Osiem osób przyjmowało bozentan, a jedna osoba oprócz bozentanu i Revatio była leczona treprostinilem. Po podaniu, ciśnienie krwi w pozycji siedzącej i stojącej oraz tętno rejestrowano po 30, 60, 120, 180 i 360 minutach po podaniu. Średnie zmiany ciśnienia krwi w stosunku do wartości wyjściowej w pozycji siedzącej były większe po 1 godzinie, -9,1 mmHg (SD ± 12,5) i -3,0 mmHg (SD ± 4,9) odpowiednio dla ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. Średnie zmiany postawy skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w czasie były niewielkie (
Skuteczność doustnego syldenafilu u dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym
Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie przeprowadzono z udziałem 278 pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym, tętniczym nadciśnieniem płucnym związanym z chorobą tkanki łącznej i nadciśnieniem płucnym po chirurgicznej naprawie wrodzonych uszkodzeń serca. : placebo, syldenafil 20 mg, syldenafil 40 mg lub syldenafil 80 mg trzy razy na dobę Spośród 278 zrandomizowanych pacjentów 277 otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Badana populacja składała się z 68 (25%) mężczyzn i 209 ( 75%) kobiety w średnim wieku 49 lat (zakres: 18-81 lat) oraz z 6-minutowym pomiarem odległości na początku badania między 100 a 450 metrów (włącznie) (średnia = 344 metrów). Pierwotne nadciśnienie płucne rozpoznano u 175 pacjentów (63%), tętnicze nadciśnienie płucne z chorobą tkanki łącznej rozpoznano u 84 pacjentów (30%), a nadciśnienie płucne po operacji rozpoznano u 18 pacjentów (7%) leczących wrodzonych wad rozwojowych serca . Większość pacjentów należała do klasy funkcjonalnej II WHO (107/277; 39%) lub III (160/277; 58%) ze średnim dystansem marszu w ciągu 6 minut na początku badania wynoszącym odpowiednio 378 i 326 metrów; mniej pacjentów należało do klasy I (1/277; 0,4%) lub IV (9/277; 3%) Pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory lewej komory
Sildenafil (lub placebo) został dodany do podstawowej terapii pacjentów, która mogła obejmować kombinację antykoagulantów, digoksyny, blokerów kanału wapniowego, diuretyków lub tlenu. Stosowanie prostacykliny, analogów prostacykliny i antagonistów receptora endoteliny było niedozwolone jako leczenie wspomagające, a także nie było dozwolone dodawanie argininy Pacjenci, którzy nie odpowiedzieli na wcześniejsze leczenie bozentanem, byli wykluczeni z badania Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w odległości 6-minutowego spaceru (6MWD) po 12 tygodniach. Statystycznie istotny wzrost 6MWD zaobserwowano we wszystkich 3 grupach leczonych syldenafilem w porównaniu z placebo. Skorygowane placebo wzrosty w 6MWD wyniosły 45 metrów (p
Analizując klasy funkcjonalne WHO, statystycznie istotny wzrost 6MWD zaobserwowano w grupie dawki 20 mg. W klasie II i III zaobserwowano wydłużenie skorygowane o placebo odpowiednio o 49 metrów (p = 0,0007) i 45 metrów (p = 0,0031).
Poprawa w 6MWD była widoczna po 4 tygodniach leczenia i efekt ten utrzymywał się w tygodniach 8 i 12. Wyniki były zasadniczo zgodne w podgrupach w oparciu o etiologię (pierwotne nadciśnienie płucne i powiązana choroba tkanki łącznej). ), klasa czynnościowa WHO, płeć, rasa, obszar geograficzny, średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (średnie ciśnienie w tętnicy płucnej - mPAP) i wskaźnik naczyniowego oporu płucnego (Wskaźnik naczyniowego oporu płucnego - PVRI).
Pacjenci otrzymujący wszystkie dawki syldenafilu osiągnęli statystycznie istotne obniżenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (mPAP) i oporu naczyniowego płucnego (PVR) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Efekty leczenia skorygowanego o placebo na mPAP wyniosły - 2,7 mmHg (p = 0,04), - 3,0 mmHg (p = 0,01) i - 5,1 mmHg (p
Większy odsetek pacjentów otrzymujących każdą z dawek syldenafilu (tj. 28%, 36% i 42% osób przyjmujących syldenafil odpowiednio w dawkach 20 mg, 40 mg i 80 mg trzy razy na dobę) wykazał poprawę co najmniej jednej klasy czynnościowej WHO po 12 tygodniach w porównaniu z placebo (7%). Odpowiednie ilorazy szans wyniosły 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) i 5,75 (p
Dane dotyczące przeżycia długoterminowego w populacji naiwnej
Pacjenci włączeni do badania głównego z doustnym syldenafilem kwalifikowali się do udziału w otwartym długoterminowym badaniu rozszerzonym. Po 3 latach 87% pacjentów przyjmowało dawkę 80 mg trzy razy na dobę. Łącznie 207 pacjentów było leczonych preparatem Revatio w głównym badaniu, a ich długoterminowe przeżycie oceniano przez co najmniej 3 lata. Szacunkowe przeżycie Meiera po 1, 2 i 3 latach wyniosło odpowiednio 96%, 91% i 82% U pacjentów z wyjściową klasą czynnościową II wg WHO, przeżycie po 1, 2 i 3 latach wyniosło odpowiednio 99%, 91% i 84% a dla pacjentów z III klasą czynnościową WHO na początku badania wynosiły odpowiednio 94%, 90% i 81%.
Skuteczność doustnego syldenafilu u dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (gdy Revatio jest stosowany w skojarzeniu z epoprostenolem)
Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie przeprowadzono u 267 pacjentów z nadciśnieniem płucnym stabilizowanym epoprostenolem dożylnie.Pacjenci z tętniczym nadciśnieniem płucnym obejmowały pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym (212/267; 79%) oraz z towarzyszącym tętniczym nadciśnieniem płucnym z chorobą tkanki łącznej (55/267; 21%).Większość pacjentów należała do II klasy czynnościowej WHO (68/267; 26%) lub III (175/267; 66%), wielu pacjentów należało do I klasy czynnościowej (3/ 267, 1%) lub IV (16/267; 6%) na początku badania; dla niewielkiej liczby pacjentów (5/267; 2%) klasa czynnościowa WHO nie została oceniona.
Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub syldenafil (z ustalonym stopniem zwiększania dawki od 20 mg do 40 mg do 80 mg, trzy razy na dobę, w zależności od tolerancji) w skojarzeniu z epoprostenolem dożylnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana w teście 6-minutowego marszu od wartości wyjściowej do tygodnia 16. Wystąpiła statystycznie istotna korzyść kliniczna ze stosowania syldenafilu w porównaniu z placebo w teście 6-minutowego marszu. Średni wzrost skorygowany o placebo na dystansie 26 metrów na korzyść syldenafilu (95% CI: 10,8; 41,2) (p = 0,0009).W przypadku pacjentów z wyjściową odległością chodu ≥ 325 metrów efekt leczenia wyniósł 38,4 metrów na korzyść syldenafilu; dla pacjentów z odległością przebytą na początku
Pacjenci leczeni syldenafilem osiągnęli statystycznie znamienne obniżenie średniego ciśnienia krwi w płucach (mPAP) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Średni efekt leczenia skorygowany o placebo wynoszący -3,9 mmHg był obserwowany na korzyść syldenafilu (95% CI: -5,7; -2,1) (p = 0,00003).Wtórnym punktem końcowym jest określenie czasu do pogorszenia klinicznego, zdefiniowanego jako czas od randomizacja do początku pierwszego zdarzenia klinicznego pogorszenia (zgon, przeszczep płuca, rozpoczęcie leczenia bozentanem lub pogorszenie stanu klinicznego wymagające modyfikacji leczenia epoprostenolem). Leczenie syldenafilem istotnie wydłużyło czas do klinicznego pogorszenia tętniczego nadciśnienia płucnego w porównaniu z placebo (p = 0,0074).Pogorszenie kliniczne wystąpiło u 23 pacjentów w grupie placebo (17,6%) w porównaniu z 8 pacjentami w grupie leczonej syldenafilem (6,0 %).
Dane dotyczące przeżycia długoterminowego w badaniu podstawowym z epoprostenolem
Pacjenci włączeni do badania terapii skojarzonej epoprostenolem kwalifikowali się do włączenia do otwartego długoterminowego badania kontynuacyjnego. Po 3 latach 68% pacjentów przyjmowało dawkę 80 mg trzy razy na dobę. Łącznie 134 pacjentów było leczonych produktem Revatio we wstępnym badaniu, a ich odległe przeżycie oceniano na minimum 3 lata.W tej populacji 1, 2 i 3-letnie przeżycie Kaplana-Meiera wyniosło odpowiednio 92%, 81% i 74%.
Skuteczność i bezpieczeństwo u dorosłych pacjentów z PAH (stosowanie w skojarzeniu z bozentanem)
Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie przeprowadzono z udziałem 103 klinicznie stabilnych pacjentów z nadciśnieniem płucnym (klasa czynnościowa II i III wg WHO), którzy przyjmowali bozentan przez co najmniej trzy miesiące. związane z chorobą tkanki łącznej Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub syldenafil (20 mg trzy razy na dobę) w skojarzeniu z bozentanem (62,5-125 mg dwa razy na dobę).
Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana w 6MWD w stosunku do wartości wyjściowej w 12. tygodniu. Wyniki wskazują, że nie ma istotnej różnicy w średniej zmianie w stosunku do wartości wyjściowej w 6MWD pomiędzy sildenafilem (20 mg trzy razy na dobę) a placebo (13, 62 m (95). % CI: -3,89 do 31,12) i 14,08 m (odpowiednio 95% CI: -1,78 do 29,95).
Różnice w 6MWD zaobserwowano między pacjentami z pierwotnym PAH a pacjentami z PAH związanym z chorobą tkanki łącznej. W przypadku pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym (67 pacjentów) średnie zmiany od wartości wyjściowych wynosiły 26,39 m (95% CI: 10,70 do 42,08) i 11,84 m (95% CI: -8,83 do 32,52), odpowiednio dla grup syldenafilu i placebo. Jednak dla pacjentów z PAH związanym z chorobą tkanki łącznej (36 pacjentów) średnie zmiany od wartości wyjściowych wynosiły -18,32 m (95% CI: -65,66 do 29,02) i 17,50 m (95% CI: -9,41 do 44,41), dla odpowiednio w grupach sildenafilu i placebo.
Ogólnie działania niepożądane były zasadniczo podobne w obu grupach leczenia (sildenafil plus bozentan w porównaniu z samym bozentanem) i zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa syldenafilu przyjmowanego w monoterapii (patrz punkty 4.4 i 4.5).
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Średnia bezwzględna biodostępność syldenafilu podawanego doustnie wynosi 41% (zakres 25-63%). W badaniu A1481262 zaobserwowano Cmax, CL i AUC (0-8) odpowiednio 248 ng/ml, 30,3 l/hi 330 ng h/ml. Cmax i AUC (0-8) metabolitu N-demetylowego wynosiły odpowiednio 30,8 ng/ml i 147 ng h/ml.
Dystrybucja
Średnia objętość dystrybucji syldenafilu w stanie stacjonarnym (Vss), tj. dystrybucja w tkankach, wynosi 105 l. Po zastosowaniu doustnych dawek 20 mg trzy razy na dobę średnie do maksymalnego całkowitego stężenia syldenafilu w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi około 113 ng/ml.
Sildenafil i jego główny krążący metabolit N-demetylowy wiążą się w 96% z białkami osocza.Wiązanie z białkami jest niezależne od całkowitego stężenia leku.
Biotransformacja
Syldenafil jest metabolizowany głównie przez wątrobowe mikrosomalne izoenzymy CYP3A4 (główna droga) i CYP2C9 (drugorzędna droga). Główny metabolit pochodzi z N-demetylacji sildenafilu. Ten metabolit ma profil selektywności dla fosfodiesterazy podobny do sildenafilu i siłę działania in vitro dla PDE5 około 50% niezmienionego produktu leczniczego.
Metabolit N-desmetylowy jest dalej metabolizowany, a końcowy okres półtrwania wynosi około 4 godzin.
U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym stężenie N-demetylowego metabolitu w osoczu wynosi około 72% stężenia syldenafilu po doustnym podaniu 20 mg trzy razy na dobę (co daje 36% udział w farmakologicznym działaniu syldenafilu). Wynikający z tego wpływ na skuteczność jest nieznany.U zdrowych ochotników stężenie N-demetylowego metabolitu w osoczu po podaniu dożylnym jest znacznie niższe niż obserwowane po podaniu doustnym.Stężenie w stanie stacjonarnym N-demetylowego metabolitu w osoczu wynosi około 16% w porównaniu do 61 % obserwowanych po podaniu syldenafilu po podaniu dożylnym i doustnym.
Eliminacja
Całkowity klirens ustrojowy syldenafilu wynosi 41 l/h, a końcowy okres półtrwania wynosi 3-5 h. Po podaniu doustnym lub dożylnym syldenafil jest eliminowany w postaci metabolitów, głównie z kałem (około 80% podanej dawki doustnej). w mniejszym stopniu w moczu (około 13% podanej dawki doustnej).
Farmakokinetyka w poszczególnych grupach pacjentów
Starsi mieszkańcy
Zmniejszenie klirensu syldenafilu obserwowano u zdrowych ochotników w podeszłym wieku (≥ 65 lat), przy czym stężenia syldenafilu i aktywnego metabolitu N-demetylowego w osoczu były o około 90% wyższe niż u zdrowych ochotników młodszych (18-45 lat). Ze względu na związane z wiekiem różnice w wiązaniu z białkami osocza, odpowiedni wzrost stężenia wolnego syldenafilu w osoczu wynosił około 40%.
Zaburzenia czynności nerek
U ochotników z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) nie zaobserwowano zmian w farmakokinetyce syldenafilu po podaniu pojedynczej dawki doustnej 50 mg. U ochotników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny
Ponadto AUC i Cmax N-demetylowego metabolitu były znacznie zwiększone, odpowiednio, o 200% i 79% u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.
Zaburzenia czynności wątroby
U ochotników z lekką lub umiarkowaną marskością wątroby (stopień A i B w skali Childa-Pugha) zaobserwowano zmniejszenie klirensu syldenafilu, co skutkuje zwiększeniem AUC (85%) i Cmax (47%) w porównaniu z ochotnikami w podeszłym wieku. nie mają zaburzeń czynności wątroby. Ponadto u pacjentów z marskością wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby wartości AUC i Cmax N-demetylowego metabolitu były istotnie zwiększone, odpowiednio o 154% i 87%.Nie badano farmakokinetyki syldenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Farmakokinetyka populacyjna
U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym średnie stężenia w stanie stacjonarnym były o 20-50% wyższe w badanym zakresie dawek doustnych 20-80 mg trzy razy na dobę w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.podwójny wzrost Cmin w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Oba te dane sugerują niższy klirens i (lub) wyższą biodostępność syldenafilu po podaniu doustnym u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.
U młodych myszy leczonych syldenafilem w dawce 60 mg/kg przed i po urodzeniu, zmniejszenie wielkości potomstwa, zmniejszenie masy potomstwa w 1. dniu i zmniejszenie przeżywalności w 4. dniu przy „ekspozycji na lek około pięćdziesiąt razy większej niż oczekiwana ekspozycja u ludzi Po podaniu dożylnym dawki 10 mg trzy razy na dobę W badaniach nieklinicznych zaobserwowano działanie po ekspozycji uważanej za wystarczająco przekraczającą maksymalną ekspozycję u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie dla zastosowania klinicznego.
U zwierząt przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji, których nie obserwowano również w badaniach klinicznych, nie wystąpiły żadne działania niepożądane, które mogłyby mieć znaczenie kliniczne.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
G | ukoza
Woda do wstrzykiwań
06.2 Niekompatybilność
Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
06.3 Okres ważności
3 lata.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Każde opakowanie zawiera 20 ml fiolkę z przezroczystego szkła typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Ten produkt leczniczy nie wymaga specjalnego rozcieńczenia ani rekonstytucji przed użyciem Jedna fiolka 20 ml zawiera 10 mg syldenafilu (w postaci cytrynianu).Zalecana dawka 10 mg wymaga objętości 12,5 ml i powinna być podawana w bolusie.
Wykazano zgodność fizykochemiczną dla następujących rozcieńczalników:
5% roztwór glukozy
Roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%)
Roztwór Ringera z mleczanami
5% roztwór glukozy / 0,45% roztwór chlorku sodu
5% roztwór glukozy / roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu
5% roztwór glukozy / 20 mEq roztwór chlorku potasu
Niewykorzystany lek i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Wielka Brytania.
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
UE / 1/05/318/002
036982027
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszego zezwolenia: 28 października 2005 r.
Data ostatniego odnowienia: 23 września 2010
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
D.CCE lipiec 2016
.jpg)
