Składniki aktywne: Linaklotyd
Constella 290 mikrogramów kapsułki twarde
Wskazania Dlaczego stosuje się Constellę? Po co to jest?
Constella zawiera substancję czynną linaklotyd. Jest on stosowany w leczeniu objawów zespołu jelita drażliwego o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (często nazywanego po prostu „IBS”) z zaparciami u dorosłych pacjentów.
IBS jest powszechnym zaburzeniem jelitowym.Główne objawy IBS z zaparciami to:
- ból brzucha lub brzucha,
- uczucie wzdęcia,
- rzadkie wypróżnianie twardymi, małymi lub kulistymi stolcami.
Objawy te mogą się różnić w zależności od osoby.
Jak działa Constella
Constella działa miejscowo w jelitach, pomagając złagodzić ból i obrzęki oraz przywrócić normalne funkcjonowanie jelit. Nie jest wchłaniany przez organizm, ale wiąże się z receptorem cyklazy guanylowej C na powierzchni jelita. Wiążąc się z tym receptorem, blokuje odczuwanie bólu i pozwala płynowi dostać się do jelita z organizmu, w ten sposób zmiękczając stolec i wzmagając ruchy jelit.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować produktu Constella
Nie bierz Constelli
- Jeśli pacjent ma uczulenie na linaklotyd lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
- Jeśli Ty lub Twój lekarz wiesz, że masz niedrożność żołądka lub jelit.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed zastosowaniem leku Constella
Twój lekarz przepisał Ci ten lek po wykluczeniu innych schorzeń, zwłaszcza jelit i po stwierdzeniu, że masz IBS z zaparciami.Ponieważ te inne schorzenia mogą mieć takie same objawy jak IBS, ważne jest, aby niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. wszelkie zmiany lub nieprawidłowości w objawach.
Jeśli u pacjenta występuje ciężka lub przedłużająca się biegunka (częste płynne stolce przez 7 dni lub dłużej), należy przerwać przyjmowanie leku Constella i skontaktować się z lekarzem.Upewnić się, że pacjent przyjmuje dużo płynów, aby zrekompensować utratę płynów i elektrolitów, takich jak potas, z powodu biegunki.
Zachowaj szczególną ostrożność, jeśli masz powyżej 65 lat, ponieważ istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia biegunki.
Zachowaj szczególną ostrożność, jeśli wystąpi ciężka lub długotrwała biegunka i masz dodatkowe schorzenia, takie jak nadciśnienie, przebyta choroba serca i naczyń krwionośnych (np. przebyte zawały serca) lub cukrzyca.
Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli u pacjenta występuje zapalenie jelit, takie jak choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego, ponieważ lek Constella nie jest zalecany u tych pacjentów
Dzieci i młodzież
Nie podawać dzieciom i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność produktu Constella w tej grupie wiekowej nie zostały ustalone.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą modyfikować działanie leku Constella?
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować jakiekolwiek inne leki.
- Niektóre leki nie działają skutecznie w przypadku ciężkiej lub przedłużającej się biegunki, takie jak:
- Doustne środki antykoncepcyjne: w przypadku ciężkiej biegunki skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona i zaleca się zastosowanie innej metody antykoncepcji. Przeczytaj ulotkę dla pacjenta przyjmowanego doustnego środka antykoncepcyjnego
Leki wymagające precyzyjnego i dokładnego dawkowania, takie jak lewotyroksyna (hormon stosowany w leczeniu obniżonej czynności tarczycy)
- Niektóre leki, takie jak:
- Leki stosowane w leczeniu wrzodów żołądka lub nadmiernego wytwarzania kwasu w żołądku, zwane inhibitorami pompy protonowej
- Leki przeciwbólowe i przeciwzapalne, zwane NLPZ
- Środki przeczyszczające
Constella z jedzeniem
Constella powoduje częstsze wypróżnienia i biegunkę (luźniejsze stolce) przy przyjmowaniu z jedzeniem niż przy przyjmowaniu na pusty żołądek
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża i karmienie piersią
Dane dotyczące stosowania produktu Constella u kobiet w ciąży lub karmiących piersią są ograniczone.
Nie należy stosować tego leku, jeśli pacjentka jest w ciąży, podejrzewa lub planuje zajść w ciążę, chyba że tak zaleci lekarz.
Nie należy stosować leku Constella w okresie karmienia piersią, chyba że tak zaleci lekarz.
Prowadzenie i używanie maszyn
Constella nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Dawka, sposób i czas podania Jak stosować lek Constella: dawkowanie
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą.
Zalecana dawka to jedna kapsułka raz dziennie. Kapsułkę należy przyjmować co najmniej 30 minut przed posiłkiem.
Przedawkowanie Co zrobić, jeśli pacjent przyjął zbyt dużą dawkę leku Constella
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Constella
Najbardziej prawdopodobnym skutkiem przyjęcia większej niż zalecana dawki leku Constella jest biegunka. W przypadku przyjęcia większej niż zalecana dawki leku należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.
Pominięcie przyjęcia leku Constella
Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Następną dawkę przyjąć o zaplanowanej porze i kontynuować jak zwykle.
Przerwanie stosowania leku Constella
Przed przerwaniem leczenia najlepiej omówić to z lekarzem. Jednak leczenie preparatem Constella można bezpiecznie przerwać w dowolnym momencie.
W razie dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Constelli
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- biegunka
Biegunka jest zwykle krótkotrwała; Jeśli jednak wystąpi ciężka lub przedłużająca się biegunka (częste płynne stolce przez 7 dni lub dłużej) i zawroty głowy, oszołomienie lub omdlenia, należy przerwać stosowanie leku Constella i skontaktować się z lekarzem.
Częste działania niepożądane (mogą dotyczyć do 1 na 10 osób)
- bóle brzucha lub żołądka
- uczucie wzdęcia
- powietrze
- grypa żołądkowo-jelitowa (wirusowe zapalenie żołądka i jelit)
- zawroty głowy
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 100 osób)
- brak kontroli w wypróżnianiu (nietrzymanie stolca)
- pilna potrzeba wypróżnienia
- uczucie oszołomienia po szybkim wstaniu
- odwodnienie
- obniżony poziom potasu we krwi
- zmniejszony apetyt
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 1000 osób)
- redukcja wodorowęglanów we krwi
Działania niepożądane o nieznanej częstotliwości
- wysypka
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. Zgłaszanie działań niepożądanych może pomóc w uzyskaniu większej ilości informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i butelce po „EXP”. Termin ważności odnosi się do ostatniego dnia tego miesiąca.
Po otwarciu butelki kapsułki należy zużyć w ciągu 18 tygodni.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. Butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą, aby chronić ją przed wilgocią.
Ostrzeżenie: Butelka zawiera jeden lub więcej szczelnych pojemników zawierających żel krzemionkowy, aby kapsułki były suche. Przechowuj te pojemniki w butelce. Nie spożywaj ich.
Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się jakiekolwiek oznaki zepsucia na butelce lub zmianę wyglądu kapsułek.
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Co zawiera lek Constella
- Substancją czynną jest linaklotyd. Każda kapsułka zawiera 290 mikrogramów linaklotydu.
- Pozostałe składniki to:
Zawartość kapsułki: celuloza mikrokrystaliczna, hypromeloza, chlorek wapnia dwuwodny i leucyna.
Otoczka kapsułki: czerwony tlenek żelaza (E172), dwutlenek tytanu (E171), żółty tlenek tytanu (E172) i żelatyna.
Atrament kapsułki: szelak, glikol propylenowy, stężony roztwór amoniaku, wodorotlenek potasu, dwutlenek tytanu (E171) i czarny tlenek żelaza (E172).
Jak wygląda lek Constella i co zawiera opakowanie
Kapsułki Constella to nieprzezroczyste, twarde kapsułki w kolorze białym do pomarańczowo-białego, oznaczone szarym tuszem „290”.
Są one pakowane w białą butelkę z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem zabezpieczającym przed manipulacją i zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci, wraz z co najmniej jednym pojemnikiem ze środkiem osuszającym zawierającym żel krzemionkowy.
Każda butelka zawiera 10, 28, 60 lub 90 kapsułek. Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
CONSTELLA 290 mcg KAPSUŁKI TWARDE
▼ Produkt leczniczy podlegający dodatkowemu monitorowaniu. Umożliwi to szybką identyfikację nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa. Osoby należące do fachowego personelu medycznego proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych. Patrz punkt 4.8, aby uzyskać informacje na temat zgłaszania działań niepożądanych.
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda kapsułka zawiera 290 mcg linaklotydu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Kapsułka twarda.
Biała do biało-pomarańczowej, nieprzezroczysta kapsułka (18 mm x 6,35) oznaczona „290” szarym tuszem.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Constella jest wskazana w objawowym leczeniu umiarkowanego do ciężkiego zespołu jelita drażliwego z zaparciami (IBS-C) u dorosłych.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Zalecana dawka to jedna kapsułka (290 mcg) raz dziennie.
Lekarze powinni okresowo oceniać potrzebę kontynuacji leczenia.Skuteczność linaklotydu ustalono w badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, trwających do 6 miesięcy.Jeśli u pacjentów nie nastąpi poprawa objawów po 4 tygodniach leczenia, należy ponownie odwiedzić pacjenta i ponownie rozważyć korzyści. ryzyko kontynuacji leczenia.
Populacje specjalne
Pacjenci z niewydolnością nerek lub wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek (patrz punkt 5.2).
Starsi pacjenci
W przypadku pacjentów w podeszłym wieku, chociaż nie ma konieczności dostosowania dawki, leczenie należy dokładnie monitorować i okresowo oceniać (patrz punkt 4.4).
Populacja pediatryczna
Bezpieczeństwo i skuteczność linaklotydu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat nie zostały jeszcze ustalone.Brak dostępnych danych.
Leku Constella nie wolno stosować u dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Sposób podawania
Do stosowania doustnego. Kapsułkę należy przyjmować co najmniej 30 minut przed posiłkiem (patrz punkt 4.5).
04.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na linaklotyd lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Pacjenci z rozpoznaną lub podejrzewaną mechaniczną niedrożnością przewodu pokarmowego.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Produkt Constella należy stosować tylko wtedy, gdy wykluczono zaburzenia organiczne i postawiono diagnozę IBS-C o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (patrz punkt 5.1).
Pacjenci powinni być świadomi możliwości wystąpienia biegunki podczas leczenia. Należy im również zalecić poinformowanie lekarza w przypadku ciężkiej lub przedłużającej się biegunki (patrz punkt 4.8).
Jeśli wystąpi przedłużona (np. trwająca ponad tydzień) lub ciężka biegunka, należy rozważyć czasowe odstawienie linaklotydu do czasu ustąpienia epizodu biegunki i zasięgnięcia pomocy medycznej.Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów ze skłonnością do zaburzeń wodno-elektrolitowych ( np. osoby starsze, pacjenci z chorobami układu krążenia, cukrzycą, nadciśnieniem) i rozważyć kontrolę elektrolitów.
Linaklotyd nie był badany u pacjentów z przewlekłymi stanami zapalnymi przewodu pokarmowego, takimi jak choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego; dlatego nie zaleca się stosowania produktu Constella u tych pacjentów.
Starsi pacjenci
Dane dotyczące pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone (patrz punkt 5.1). Ze względu na zwiększone ryzyko biegunki obserwowane w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8), należy zwrócić szczególną uwagę na tych pacjentów, a stosunek korzyści do ryzyka musi być starannie i okresowo oceniany.
Populacja pediatryczna
Lek Constella nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży, ponieważ nie był badany w tej populacji. Ponieważ wiadomo, że receptor GC-C ulega nadekspresji w bardzo młodym wieku, dzieci poniżej 2 roku życia mogą być szczególnie wrażliwe na działanie linaklotydu.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Nie przeprowadzono badań interakcji lekowych. Linaklotyd jest rzadko wykrywalny w osoczu po podaniu zalecanych dawek klinicznych i w badaniach in vitro wykazali, że linaklotyd nie jest ani substratem, ani inhibitorem/induktorem układu enzymatycznego cytochromu P450 i nie wchodzi w interakcje z wieloma powszechnymi transporterami wypływu i wychwytu (patrz punkt 5.2).
Badanie kliniczne interakcji z pokarmem u zdrowych osób wykazało, że linaklotyd w dawkach terapeutycznych był niewykrywalny w osoczu zarówno po posiłku, jak i na czczo. Przyjmowanie leku Constella na pełny żołądek powodowało częstsze wypróżnienia z luźnymi stolcami, a także więcej działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu z przyjmowaniem na czczo (patrz punkt 5.1). Kapsułkę należy przyjąć 30 minut przed posiłkiem (patrz punkt 4.2).
Jednoczesne leczenie inhibitorami pompy protonowej, środkami przeczyszczającymi lub NLPZ może zwiększać ryzyko biegunki.
W przypadku ciężkiej lub przedłużającej się biegunki może wpływać na wchłanianie innych leków doustnych.Skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona i zaleca się stosowanie dodatkowej metody antykoncepcji, aby zapobiec możliwej niepowodzeniu doustnej antykoncepcji (patrz ulotka dla pacjenta dotycząca doustnej antykoncepcji). antykoncepcji.) Należy zachować ostrożność przepisując produkty lecznicze wchłaniane w przewodzie pokarmowym o wąskim indeksie terapeutycznym, takie jak lewotyroksyna, ponieważ ich skuteczność może być zmniejszona.
04.6 Ciąża i laktacja
Ciąża
Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania linaklotydu u kobiet w ciąży.Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3) Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania w czasie ciąży.
Czas karmienia
Ponieważ ogólnoustrojowa ekspozycja na linaklotyd jest minimalna, przenikanie do mleka matki jest mało prawdopodobne, chociaż nie zostało to jeszcze ocenione. Chociaż nie zaobserwowano wpływu dawek terapeutycznych na noworodki/niemowlęta karmione piersią, ze względu na brak danych dotyczących ludzi nie zaleca się stosowania w okresie laktacji.
Płodność
Badania na zwierzętach pokazują, że nie ma wpływu na płodność samców i samic.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Constella nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
04.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Linaklotyd podawano doustnie 1166 pacjentom z IBS-C w kontrolowanych badaniach klinicznych. Spośród tych pacjentów 892 otrzymywało linaklotyd w zalecanej dawce 290 mikrogramów na dobę. Całkowita ekspozycja w planie rozwoju klinicznego przekroczyła 1500 pacjentolat. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym podczas leczenia produktem Constella była biegunka, zwykle o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, występująca u mniej niż 20%. prowadzić do wystąpienia odwodnienia, hipokaliemii, zmniejszenia stężenia wodorowęglanów we krwi, zawrotów głowy i niedociśnienia ortostatycznego.
Inne częste działania niepożądane (> 1%) to ból brzucha, wzdęcie brzucha i wzdęcia.
Tabela działań niepożądanych
W kontrolowanych badaniach klinicznych, przy zalecanej dawce 290 mikrogramów na dobę, zgłaszano następujące działania niepożądane z częstością odpowiadającą: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100,
Opis wybranych działań niepożądanych
Biegunka jest najczęstszym działaniem niepożądanym i jest zgodna z farmakologicznym działaniem substancji czynnej.W badaniach klinicznych 2% leczonych pacjentów doświadczyło ciężkiej biegunki, a 5% pacjentów przerwało leczenie z powodu biegunki.
Większość zgłoszonych przypadków biegunki miała nasilenie łagodne (43%) do umiarkowanego (47%); 2% leczonych pacjentów miało ciężką biegunkę. Około połowa epizodów biegunki rozpoczęła się w pierwszym tygodniu leczenia.
U około jednej trzeciej pacjentów biegunka ustąpiła w ciągu siedmiu dni; jednak u 80 pacjentów (50%), czas trwania biegunki wynosił ponad 28 dni (co stanowi 9,9% wszystkich pacjentów leczonych linaklotydem).
W badaniach klinicznych pięć procent pacjentów przerwało leczenie z powodu biegunki. U pacjentów, u których biegunka doprowadziła do przerwania leczenia, ustępowała w ciągu kilku dni od przerwania leczenia.
Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat), z nadciśnieniem i cukrzycą zgłaszali biegunkę częściej niż ogólna populacja IBS-C objęta badaniami klinicznymi.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego są proszone o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania. „adres https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Przedawkowanie
Przedawkowanie może powodować objawy wynikające z nadmiernego działania farmakodynamicznego produktu leczniczego, głównie biegunkę. W badaniu na zdrowych ochotnikach, którzy otrzymali „pojedynczą dawkę 2897 mcg (do 10 razy większą od zalecanej dawki terapeutycznej), profil bezpieczeństwa u tych osób był zgodny z profilem populacji ogólnej, przy czym biegunka była najbardziej znaczącym zdarzeniem niepożądanym. powszechnie określane.
W przypadku przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo i, jeśli to konieczne, zastosować środki wspomagające.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki na zaparcia.
Kod ATC: A06AX04.
Mechanizm akcji
Linaklotyd jest agonistą receptora cyklazy guanylowej C (GC-C) o działaniu przeciwbólowym na trzewne i wydzielnicze.
Linaklotyd jest syntetycznym 14-aminokwasowym peptydem strukturalnie spokrewnionym z rodziną endogennych peptydów guanylinowych. Zarówno linaklotyd, jak i jego aktywny metabolit wiążą się z receptorem GC-C na powierzchni światła nabłonka jelitowego.Dzięki swojemu działaniu na poziomie GC-C wykazano, że linaklotyd zmniejsza ból trzewny i zwiększa pasaż żołądkowo-jelitowy.W modelach zwierzęcych i zwiększa tranzyt okrężnicy u ludzi. Aktywacja GC-C powoduje wzrost stężenia cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP), zarówno na poziomie zewnątrzkomórkowym, jak i wewnątrzkomórkowym.Zewnątrzkomórkowy cGMP zmniejsza aktywność włókien bólowych, zmniejszając ból trzewny w modelach zwierzęcych. Wewnątrzkomórkowy cGMP indukuje wydzielanie chlorków i wodorowęglanów w świetle jelita poprzez aktywację przezbłonowego regulatora przewodnictwa (CFTR) mukowiscydozy, co wiąże się ze zwiększeniem ilości płynu jelitowego i przyspieszeniem pasażu.
Efekty farmakodynamiczne
W badaniu interakcji krzyżowych z żywnością preparat Constella 290 mcg podawano przez 7 dni na czczo i po posiłku 18 zdrowym osobom. Przyjmowanie Constelli bezpośrednio po bardzo tłustym śniadaniu powodowało częstsze wypróżnienia z luźnymi stolcami, a także więcej działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu z przyjmowaniem na pusty żołądek.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo
Skuteczność linaklotydu ustalono w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych fazy III z udziałem pacjentów z IBS-C. W jednym badaniu klinicznym (badanie 1) 802 pacjentów otrzymywało lek Constella 290 μg lub placebo raz na dobę przez 26 tygodni. W drugim badaniu klinicznym (badanie 2) 800 pacjentów było leczonych przez 12 tygodni, a następnie ponownie randomizowano na dodatkowy 4-tygodniowy okres leczenia. W okresie początkowym przed rozpoczęciem leczenia wynoszącym 2 tygodnie, średnia wynik bólu brzucha 5,6 (w skali od 0 do 10) z 2,2% dniami bez bólu brzucha, średni wynik wzdęcia 6,6 (w skali od 0 do 10) i średnio 1,8 samoistnych wypróżnień (SBM) / tydzień.
Charakterystyka populacji pacjentów włączonych do badania klinicznego III fazy była następująca: średni wiek 43,9 lat [w wieku 18-87 lat z 5,3% ≥ 65 lat], 90,1% płci żeńskiej. Wszyscy pacjenci spełniali Kryteria Rzymskie II dla IBS-C i byli zobowiązani do zgłoszenia średniego wyniku bólu brzucha ≥ 3 w numerycznej skali oceny od 0 do 10 punktów (kryteria odpowiadające populacji z umiarkowanym do ciężkiego IBS),
Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi w obu badaniach klinicznych był wskaźnik odpowiedzi IBS z ulgą po 12 tygodniach i wskaźnik odpowiedzi na ból brzucha / złe samopoczucie po 12 tygodniach. % okresu leczenia; odpowiedź w postaci bólu brzucha/dyskomfortu odpowiadała pacjentowi z poprawą o 30% lub więcej przez co najmniej 50% okresu leczenia.
W przypadku danych z 12 tygodni badanie 1 pokazuje, że 39% pacjentów leczonych linaklotydem w porównaniu z 17% pacjentów otrzymujących placebo wykazało odpowiedź na stopień złagodzenia IBS (p
Dla danych po 26 tygodniach badanie 1 pokazuje, że 37% i 54% pacjentów leczonych linaklotydem w porównaniu z 17% i 36% pacjentów leczonych placebo wykazało odpowiedź na stopień złagodzenia IBS ( p
W obu badaniach poprawa ta była obserwowana do 1 tygodnia i utrzymywała się przez cały okres leczenia. Nie wykazano, aby linaklotyd powodował efekt z odbicia, gdy leczenie przerwano po 3 miesiącach ciągłego leczenia.
Inne oznaki i objawy IBS-C, w tym obrzęk, częstość samoistnych wypróżnień (CSBM), napięcie, konsystencja stolca uległy poprawie u pacjentów leczonych linaklotydem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (p
Wpływ produktu Constella na objawy IBS-C podczas pierwszych 12 tygodni leczenia w połączonych badaniach klinicznych III fazy dotyczących skuteczności (Badania 1 i 2).
* P
CSBM: Całkowity spontaniczny ruch jelit
Leczenie linaklotydem spowodowało również znaczącą poprawę jakości życia w odniesieniu do choroby (IBS-QoL; różnica p 14 punktów) osiągnięto u 54% pacjentów leczonych linaklotydem w porównaniu z 39% pacjentów leczonych placebo.
Populacja pediatryczna
Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań klinicznych produktu Constella w jednej lub kilku podgrupach populacji pediatrycznej z funkcjonalnym zaparciami. Informacje dotyczące stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2.
05.2 „Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Ogólnie linaklotyd jest minimalnie wykrywalny w osoczu po doustnych dawkach terapeutycznych i dlatego nie można obliczyć standardowych parametrów farmakokinetycznych.
Po podaniu pojedynczych dawek do maksymalnie 966 mikrogramów i wielokrotnych dawek do 290 mikrogramów linaklotydu nie wykryto stężenia związku macierzystego ani aktywnego metabolitu (des-tyrozyny) w osoczu. Gdy 2897 mcg podano w dniu 8, po dawkowaniu 290 mcg / dobę przez okres 7 dni, linaklotyd był wykrywalny tylko u 2 z 18 pacjentów w stężeniach tuż powyżej dolnej granicy oznaczalności wynoszącej 0,2 ng / ml (stężenia wahały się od 0,212 do 0,735 ng/ml). W dwóch kluczowych badaniach III fazy, w których pacjenci byli leczeni 290 mikrogramami linaklotydu raz na dobę, linaklotyd wykryto tylko u 2 ze 162 pacjentów około 2 godziny po początkowej dawce linaklotydu (stężenia wahały się od 0,241 ng/ml do 0,239 ng/ ml) i u żadnego ze 162 pacjentów po 4 tygodniach leczenia. U żadnego ze 162 pacjentów nigdy nie wykryto aktywnego metabolitu.
Dystrybucja
Ponieważ linaklotyd jest rzadko wykrywany w osoczu po dawkach terapeutycznych, nie przeprowadzono standardowych badań dystrybucji. Oczekuje się, że dystrybucja linaklotydu będzie znikoma lub nie będzie ogólnoustrojowa.
Biotransformacja
Linaklotyd jest metabolizowany lokalnie w przewodzie pokarmowym do swojego głównego metabolitu, des-tyrozyny. Zarówno linaklotyd, jak i aktywny metabolit des-tyrozyna ulegają redukcji i enzymatycznej proteolizie w przewodzie pokarmowym do mniejszych peptydów i naturalnych aminokwasów.
Potencjalne działanie hamujące linaklotydu i jego głównego aktywnego metabolitu MM-419447 na ludzkie transportery wypływowe BCRP, MRP2, MRP3 i MRP4 oraz ludzkie transportery wychwytu OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, PEPT1 i OCTN1 zbadano in vitro. Wyniki tego badania wykazały, że żaden z peptydów nie jest inhibitorem powszechnych transporterów wypływu i wychwytu badanych w klinicznie istotnych stężeniach.
Wpływ linaklotydu i jego metabolitów na hamowanie powszechnych enzymów jelitowych (CYP2C9 i CYP3A4) oraz enzymów wątrobowych (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) lub na indukcję enzymów wątrobowych (CYP1A2, 2B6 i 3A4/5 ) badano in vitro. Wyniki tych badań wykazały, że linaklotyd i metabolit des-tyrozyny nie są inhibitorami ani induktorami układu enzymatycznego cytochromu P450.
Eliminacja
Po podaniu pojedynczej dawki 2897 mcg linaklotydu w 8. dniu, po podaniu 290 mcg/dobę przez 7 dni 18 zdrowym ochotnikom, około 3-5% dawki zostało wydalone z kałem, praktycznie w całości w postaci aktywnego metabolitu des-tyrozyna.
Wiek i płeć
Nie przeprowadzono badań klinicznych w celu określenia wpływu wieku i płci na farmakokinetykę kliniczną linaklotydu, ponieważ jest on rzadko wykrywany w osoczu.Płeć nie powinna mieć żadnego wpływu na dawkę.Informacje dotyczące wieku, patrz punkty 4.2., 4.4. oraz 4.8.
Niewydolność nerek
Produkt Constella nie był badany u pacjentów z niewydolnością nerek. Linaklotyd jest rzadko wykrywalny w osoczu, dlatego nie przewiduje się, aby zaburzenia czynności nerek wpływały na klirens związku macierzystego lub jego metabolitu.
Niewydolność wątroby
Produkt Constella nie był badany u pacjentów z niewydolnością wątroby. Linaklotyd jest rzadko wykrywany w osoczu i nie jest metabolizowany przez wątrobowe enzymy cytochromu P450, dlatego nie przewiduje się, aby niewydolność wątroby miała wpływ na metabolizm lub klirens leku macierzystego lub jego metabolitu.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Zawartość kapsułki
celuloza mikrokrystaliczna;
hypromeloza;
dihydrat chlorku wapnia;
leucyna.
Powłoka kapsułki
dwutlenek tytanu (E171);
galaretka;
czerwony tlenek żelaza (E172);
żółty tlenek żelaza (E172).
Atrament w kapsułkach
Szelak;
glikol propylenowy;
roztwór amoniaku, stężony;
wodorotlenek potasu;
dwutlenek tytanu (E171);
czarny tlenek żelaza (E172).
06.2 Niekompatybilność
Nieistotne.
06.3 Okres ważności
Nieotwarta butelka: 3 lata.
Po otwarciu butelki kapsułki należy zużyć w ciągu 18 tygodni.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą, aby chronić ją przed wilgocią.
Butelka zawiera jeden lub więcej szczelnych pojemników, zawierających żel krzemionkowy, który zapewnia bezwodność kapsułek. Przechowuj pojemniki w butelce.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Biała butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem zabezpieczającym przed manipulacją i zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci, z co najmniej jednym pojemnikiem ze środkiem osuszającym zawierającym żel krzemionkowy.
Opakowania po: 10, 28, 60 i 90 kapsułek. Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Niewykorzystany lek i odpady z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Allergan Pharmaceuticals International Ltd.,
Park Biznesowo-Technologiczny Clonshaugh,
Dublin D17 E400
Irlandia
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
UE / 1/12/801/001
042491011
UE / 1/12/801/002
042491023
UE / 1/12/801/003
042491035
UE / 1/12/801/004
042491047
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszej autoryzacji: 26 listopada 2012 r.