Składniki aktywne: Lenalidomid
Revlimid 2,5 mg kapsułki twarde
Revlimid 5 mg kapsułki twarde
Revlimid 7,5 mg kapsułki twarde
Revlimid 10 mg kapsułki twarde
Revlimid 15 mg kapsułki twarde
Revlimid 20 mg kapsułki twarde
Revlimid 25 mg kapsułki twarde
Dlaczego używany jest Revlimid? Po co to jest?
Revlimid zawiera substancję czynną „lenalidomid”. Lek ten należy do grupy leków wpływających na funkcjonowanie układu odpornościowego.
Revlimid stosuje się u osób dorosłych w:
- Szpiczak mnogi
- Zespoły mielodysplastyczne
- Chłoniak z komórek płaszcza
Szpiczak mnogi i Revlimid
Szpiczak mnogi to rodzaj nowotworu, który atakuje pewien rodzaj białych krwinek, zwanych komórkami plazmatycznymi. Komórki te gromadzą się w szpiku kostnym i dzielą się w niekontrolowany sposób. Może to uszkodzić kości i nerki.
Szpiczak mnogi jest zwykle nieuleczalny. Jednak oznaki i objawy mogą być znacznie zmniejszone lub zniknąć na jakiś czas. Ten wynik nazywa się „odpowiedzią”.
W leczeniu szpiczaka mnogiego Revlimid stosuje się w skojarzeniu z innymi lekami.
Revlimid u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim
Revlimid stosuje się tylko u nowo zdiagnozowanych pacjentów, którzy nie mogą mieć przeszczepu szpiku kostnego.
Jeśli pacjent ma 75 lat lub więcej lub ma umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek, przed rozpoczęciem leczenia lekarz dokładnie sprawdzi stan pacjenta.
Istnieją dwa rodzaje leczenia u nowo zdiagnozowanych pacjentów:
- Revlimid razem z lekiem przeciwzapalnym zwanym „deksametazonem”.
- Revlimid razem z lekiem chemioterapeutycznym zwanym „melfalanem” i lekiem immunosupresyjnym zwanym „prednizonem”. Pacjent będzie przyjmował te inne leki na początku leczenia, a następnie kontynuuje przyjmowanie leku Revlimid w monoterapii.
Revlimid u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymywali wcześniej co najmniej jeden inny rodzaj leczenia
- Revlimid przyjmuje się razem z lekiem przeciwzapalnym o nazwie „deksametazon”.
Revlimid może powstrzymać nasilenie objawów szpiczaka mnogiego. Wykazano również, że opóźnia powrót szpiczaka mnogiego po leczeniu.
Zespoły mielodysplastyczne i Revlimid
Zespoły mielodysplastyczne (MDS) to zbiór wielu różnych chorób krwi i szpiku kostnego. Komórki krwi stają się nieprawidłowe i nie działają prawidłowo. Pacjenci mogą mieć różne oznaki i objawy, w tym niską liczbę czerwonych krwinek (niedokrwistość), potrzebę transfuzji krwi i ryzyko infekcji.
Preparat Revlimid w monoterapii stosuje się w leczeniu dorosłych pacjentów ze zdiagnozowanymi zespołami mielodysplastycznymi, u których występują wszystkie z następujących schorzeń:
- jeśli potrzebujesz regularnych transfuzji krwi w celu leczenia niskiego poziomu czerwonych krwinek ("niedokrwistość zależna od transfuzji")
- jeśli masz „nieprawidłowości komórek szpiku kostnego zwane” izolowaną delecją 5q nieprawidłowości cytogenetycznej. „Oznacza to, że organizm nie wytwarza wystarczającej ilości zdrowych krwinek
- jeśli inne stosowane wcześniej metody leczenia są nieodpowiednie lub niewystarczająco skuteczne.
Revlimid może zwiększyć liczbę zdrowych czerwonych krwinek wytwarzanych przez organizm poprzez zmniejszenie liczby nieprawidłowych komórek:
- Może to zmniejszyć liczbę potrzebnych transfuzji krwi. Nie może być potrzebna transfuzja.
Chłoniak z komórek płaszcza i Revlimid
Chłoniak z komórek płaszcza jest nowotworem tkanki limfatycznej (część układu odpornościowego), który atakuje rodzaj białych krwinek zwanych limfocytami B. W chłoniaku z komórek płaszcza limfocyty B wymykają się spod kontroli i gromadzą się w tkance limfatycznej, szpiku kostnym lub krew.
Revlimid jest stosowany w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza.
Jak działa Revlimid
Revlimid działa na układ odpornościowy organizmu i bezpośrednio na nowotwór na kilka sposobów:
- zatrzymanie rozwoju komórek nowotworowych
- zatrzymanie wzrostu naczyń krwionośnych przenoszących krew do komórek nowotworowych
- poprzez stymulację części układu odpornościowego do atakowania komórek rakowych.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować leku Revlimid
Nie należy przyjmować leku Revlimid
- Jeśli pacjentka jest w ciąży, podejrzewa, że jest w ciąży lub planuje zajść w ciążę, ponieważ przewiduje się, że lek Revlimid będzie szkodliwy dla nienarodzonego dziecka (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Ciąża i karmienie piersią”).
- Jeśli istnieje prawdopodobieństwo, że pacjentka może zajść w ciążę, chyba że podejmie wszelkie niezbędne środki w celu uniknięcia ciąży (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Ciąża i karmienie piersią”). Jeśli istnieje szansa, że możesz zajść w ciążę, Twój lekarz odnotuje i potwierdzi na każdej recepcie, że zostały podjęte niezbędne środki, aby uniknąć ciąży.
- Jeśli pacjent ma uczulenie na lenalidomid lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Jeśli uważasz, że jesteś uczulony, poproś lekarza o poradę.
Jeśli którekolwiek z powyższych dotyczy Ciebie, nie należy przyjmować leku Revlimid. W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed przyjęciem leku Revlimid
Należy poinformować lekarza przed rozpoczęciem leczenia, jeśli:
- miałeś epizody zakrzepów krwi w przeszłości, ponieważ ryzyko powstania zakrzepów krwi w żyłach i tętnicach wzrasta podczas leczenia
- mieć jakiekolwiek oznaki infekcji, takie jak kaszel lub gorączka
- pacjent ma problemy z nerkami – lekarz może zmienić dawkę leku Revlimid;
- miałeś zawał serca, miałeś zakrzep lub jeśli palisz, masz wysokie ciśnienie krwi lub wysoki poziom cholesterolu
- ma dużą masę guza w całym organizmie, w tym w szpiku kostnym. Może to prowadzić do choroby, w której guzy ulegają rozpadowi i powodują nietypowe stężenia substancji chemicznych we krwi, co może prowadzić do niewydolności nerek (choroba ta występuje zespół lizy")
- wystąpiła reakcja alergiczna podczas leczenia talidomidem, taka jak wysypka, swędzenie, obrzęk, zawroty głowy lub trudności w oddychaniu
Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta, należy poinformować o tym lekarza przed rozpoczęciem leczenia.
Jeśli masz zespoły mielodysplastyczne, jest bardziej prawdopodobne, że rozwinie się bardziej zaawansowana choroba zwana ostrą białaczką szpikową (AML). Co więcej, rola Revlimidu w prawdopodobieństwie rozwoju AML nie jest znana.Twój lekarz może poprosić Cię o wykonanie kilku testów w celu sprawdzenia objawów, które mogłyby dokładniej przewidzieć prawdopodobieństwo rozwoju AML podczas leczenia lekiem Revlimid.
Analiza i kontrole
Przed leczeniem i podczas leczenia lekiem Revlimid będą wykonywane regularne badania krwi, ponieważ Revlimid może powodować zmniejszenie liczby komórek krwi, które chronią przed infekcjami (krwinki białe) i tych, które pomagają w krzepnięciu krwi (płytki krwi). Lekarz poprosi Cię o wykonanie badania krwi:
- przed leczeniem
- co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia (u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza będzie się to odbywać co 2 tygodnie w cyklach 3 i 4, a następnie na początku każdego cyklu)
- następnie przynajmniej raz w miesiącu.
Lekarz może sprawdzić zmiany na skórze, takie jak czerwone plamy lub wysypki.
Lekarz może zdecydować o dostosowaniu dawki leku Revlimid lub przerwaniu leczenia w zależności od wyników badań krwi i ogólnego stanu pacjenta. Jeśli jesteś nowo zdiagnozowanym pacjentem, Twój lekarz może również ocenić leczenie w oparciu o Twój wiek i wszelkie inne schorzenia, które mogą już występować.
Krwiodawstwo
Nie wolno oddawać krwi podczas leczenia lenalidomidem i przez tydzień po zakończeniu leczenia.
Dzieci i młodzież
Revlimid nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie leku Revlimid
Należy powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować inne leki, w tym leki wydawane bez recepty i leki ziołowe, ponieważ Revlimid może wpływać na działanie niektórych innych leków, a niektóre inne leki mogą wpływać na sposób, w jaki działa Revlimid.
W szczególności należy powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków:
- niektóre leki stosowane w celu zapobiegania ciąży, takie jak doustne środki antykoncepcyjne, ponieważ mogą już nie być skuteczne
- niektóre leki stosowane w chorobach serca, takie jak digoksyna
- niektóre leki stosowane w celu rozrzedzenia krwi, takie jak warfaryna
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża, karmienie piersią i antykoncepcja – informacje dla kobiet i mężczyzn
Ciąża
Dla kobiet przyjmujących Revlimid
- Nie należy przyjmować leku Revlimid, jeśli pacjentka jest w ciąży, ponieważ przewiduje się, że lek ten będzie szkodliwy dla nienarodzonego dziecka.
- Nie wolno zajść w ciążę podczas leczenia lekiem Revlimid. Jeśli istnieje możliwość zajścia w ciążę, należy stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz rozdział „Antykoncepcja”).
- Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania leku Revlimid, musi natychmiast przerwać leczenie i poinformować o tym lekarza.
Dla mężczyzn przyjmujących Revlimid
- Jeśli partnerka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania leku Revlimid, należy natychmiast poinformować o tym lekarza. Zaleca się również, aby Twój partner skontaktował się z lekarzem.
- Ponadto musisz stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt „Antykoncepcja”).
Czas karmienia
Nie należy karmić piersią podczas przyjmowania leku Revlimid, ponieważ nie wiadomo, czy lek ten przenika do mleka matki.
Zapobieganie ciąży
Dla kobiet przyjmujących Revlimid
Przed rozpoczęciem leczenia należy zapytać lekarza, czy istnieje możliwość zajścia w ciążę, nawet jeśli uważasz, że jest to mało prawdopodobne.
Jeśli istnieje możliwość, że zajdziesz w ciążę
- pacjentka będzie musiała przejść testy ciążowe pod nadzorem lekarza (przed każdym leczeniem, co 4 tygodnie w trakcie leczenia i 4 tygodnie po zakończeniu leczenia), z wyjątkiem przypadków, w których potwierdzono, że jajowody zostały przycięte i zamknięte, aby zapobiec jaja przed dotarciem do macicy (sterylizacja przez związanie rurek)
- pacjentka musi stosować skuteczne metody antykoncepcji przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia i do 4 tygodni po jego zakończeniu.Lekarz zaleci odpowiednie metody antykoncepcji.
Dla mężczyzn przyjmujących Revlimid
Revlimid przenika do ludzkiego nasienia. Jeśli istnieje prawdopodobieństwo, że Twoja partnerka jest w ciąży lub zajdzie w ciążę i nie stosuje skutecznych metod antykoncepcji, w trakcie leczenia i przez tydzień po jego zakończeniu, należy stosować prezerwatywy, nawet po wazektomii.
Prowadzenie i używanie maszyn
Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli odczuwa się zawroty głowy, zmęczenie, senność, zawroty głowy lub niewyraźne widzenie.
Revlimid zawiera laktozę
Revlimid zawiera laktozę. Jeśli lekarz poinformował pacjenta, że ma „nietolerancję niektórych cukrów”, przed zażyciem leku Revlimid należy skontaktować się z lekarzem.
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować Revlimid: dawkowanie
Revlimid powinien być podawany przez personel medyczny doświadczony w leczeniu szpiczaka mnogiego lub zespołów mielodysplastycznych oraz chłoniaka z komórek płaszcza.
- W przypadku stosowania w leczeniu szpiczaka mnogiego lek Revlimid przyjmuje się w skojarzeniu z innymi lekami (patrz punkt 1 „Co to jest lek Revlimid i w jakim celu się go stosuje”).
- W przypadku stosowania w leczeniu zespołów mielodysplastycznych i chłoniaka z komórek płaszcza lek Revlimid jest przyjmowany w monoterapii.
Lek Revlimid należy zawsze przyjmować sam lub Revlimid w skojarzeniu z innymi lekami, zawsze dokładnie przestrzegając zaleceń lekarza. W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą.
W przypadku przyjmowania leku Revlimid w skojarzeniu z innymi lekami należy zapoznać się z ulotkami dołączonymi do opakowań tych leków, aby uzyskać więcej informacji na temat ich stosowania i działania.
Cykl leczenia
- Revlimid i leki, które należy przyjmować w skojarzeniu z lekiem Revlimid, są przyjmowane przez kilka dni w okresie 4 tygodni (28 dni).
- Każdy 28-dniowy okres nazywany jest „cyklem leczenia”.
- W zależności od dnia miesiączki będziesz przyjmować jeden lub więcej leków. Jednak w niektóre dni nie będziesz przyjmować żadnych leków.
- Po zakończeniu każdego 28-dniowego cyklu, nowy „cykl” musi rozpocząć się w ciągu następnych 28 dni.
Dawka Revlimidu do zażycia
Przed rozpoczęciem leczenia lekarz poinformuje Cię:
- dawka leku Revlimid do zażycia
- dawka innych leków przyjmowanych w skojarzeniu z lekiem Revlimid, jeśli został przepisany;
- w których dniach cyklu leczenia należy przyjmować poszczególne leki.
Lekarz może zaobserwować zmiany na skórze, takie jak czerwone plamy lub wysypki.
Lekarz może również zadecydować o zmianie dawki leku Revlimid lub innych leków w trakcie leczenia na podstawie wyników badań krwi i ogólnego stanu pacjenta (patrz punkt 2 „Informacje ważne przed zastosowaniem leku Revlimid”).
Jak i kiedy przyjmować lek Revlimid
- Kapsułki należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą.
- Kapsułek nie należy łamać, otwierać ani żuć.
- Kapsułki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
- Lek Revlimid należy przyjmować w wyznaczone dni mniej więcej w tym samym czasie.
Aby wyjąć kapsułkę z blistra, należy nacisnąć jedną stronę kapsułki, przepychając ją przez folię aluminiową.Nie naciskać na środek kapsułki, ponieważ może pęknąć.
Czas trwania leczenia lekiem Revlimid
Revlimid przyjmuje się w cyklach leczenia, z których każdy trwa 28 dni (patrz „Cykl leczenia” powyżej). Należy kontynuować cykle leczenia, dopóki lekarz nie zaleci przerwania leczenia.
Pominięcie przyjęcia leku Revlimid
Pominięcie przyjęcia leku Revlimid o zwykłej porze e
- upłynęło mniej niż 12 godzin: natychmiast zażyć kapsułkę
- upłynęło ponad 12 godzin: nie należy przyjmować pominiętej kapsułki, ale kolejną kapsułkę przyjąć następnego dnia o zwykłej porze.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Revlimid
W przypadku przyjęcia większej dawki leku Revlimid niż zalecono, należy natychmiast poinformować o tym lekarza.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Revlimid
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Poważne działania niepożądane, które mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób
Revlimid może zmniejszać liczbę białych krwinek zwalczających infekcje oraz krwinek promujących krzepnięcie krwi (płytki krwi), co może prowadzić do zaburzeń krzepnięcia, np. krwawienie z nosa i siniaki. Revlimid może również powodować zakrzepy krwi w żyłach (zakrzepicę).
Dlatego należy natychmiast zwrócić się o pomoc lekarską, jeśli wystąpi którykolwiek z następujących działań niepożądanych:
- gorączka, dreszcze, ból gardła, kaszel, owrzodzenie jamy ustnej lub jakiekolwiek inne objawy zakażenia (w tym w obrębie krwiobiegu (posocznica))
- krwawienie lub zasinienie przy braku ran
- ból w klatce piersiowej lub nogach
- duszność.
W przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych powyżej działań niepożądanych należy natychmiast poinformować o tym lekarza.
Inne skutki uboczne są wymienione poniżej
Należy zauważyć, że u niewielkiej liczby pacjentów mogą rozwinąć się inne rodzaje raka i możliwe jest, że ryzyko to może wzrosnąć podczas leczenia lekiem Revlimid; dlatego lekarz przepisujący lek Revlimid musi dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko.
Bardzo częste działania niepożądane mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób:
- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość), które mogą powodować zmęczenie i osłabienie
- Zaparcia, biegunka, nudności, zaczerwienienie skóry, wysypka, wymioty, skurcze mięśni, bóle mięśni, bóle kości, bóle stawów, zmęczenie, uogólniony obrzęk, w tym obrzęk rąk i nóg
- Gorączka i objawy grypy, w tym gorączka, ból mięśni, ból głowy, ból ucha i dreszcze
- Drętwienie, mrowienie lub pieczenie skóry, ból dłoni lub stóp, zawroty głowy, drżenie, zmiana smaku
- Ból w klatce piersiowej promieniujący do ramion, szyi, szczęki, pleców lub żołądka, z uczuciem pocenia się i duszności, nudnościami lub wymiotami, które mogą być objawami zawału serca (zawału mięśnia sercowego)
- Zmniejszenie apetytu
- Niski poziom potasu we krwi
- Ból nóg (który może być objawem zakrzepicy), ból w klatce piersiowej lub duszność (co może być objawem zakrzepów krwi w płucach, zwanego zatorem płucnym)
- wszelkiego rodzaju infekcje
- Zakażenie płuc i górnych dróg oddechowych, duszność
- Rozmazany obraz
- Niewyraźne widzenie (zaćma)
- Problemy z nerkami
- Zmiany białka we krwi, które mogą powodować obrzęk tętnic (zapalenie naczyń)
- Wzrost poziomu cukru we krwi (cukrzyca)
- Bół głowy
- Sucha skóra
- Ból brzucha
- Zmiana nastroju, trudności ze snem
Częste działania niepożądane mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób:
- Infekcja zatok otaczających nos
- Krwawienie z dziąseł, żołądka lub jelit
- Zwiększony ból, wielkość guza, zaczerwienienie wokół guza
- Wzrost lub spadek ciśnienia krwi, wolne, szybkie lub nieregularne bicie serca
- Ciemnienie skóry
- Wysypki, pękanie skóry, łuszczenie się lub łuszczenie
- Pokrzywka, swędzenie, zwiększone pocenie się, odwodnienie
- Ból w jamie ustnej z owrzodzeniami, suchość w ustach, trudności w połykaniu
- Ból brzucha
- Produkcja moczu znacznie większa lub mniejsza niż zwykle (co może być objawem niewydolności nerek), krew w moczu
- duszność, zwłaszcza podczas leżenia (co może być objawem niewydolności serca)
- Trudności z uzyskaniem erekcji
- Udar, omdlenia
- Słabe mięśnie
- Obrzęk stawów
- Zmiany hormonu tarczycy we krwi, niski poziom wapnia, fosforanów lub magnezu we krwi
- Depresja
- Głuchota
- Nieprawidłowe testy czynności wątroby
- Zaburzenia równowagi, trudności w poruszaniu się
- Dzwonienie w uszach (szum uszny)
- Przeciążenie żelaza
- Pragnienie
- Dezorientacja
- Ból zęba
- Utrata wagi.
Niezbyt częste działania niepożądane mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób:
- Krwotok wewnątrz czaszki
- Problemy z krążeniem
- Utrata wzroku
- Utrata popędu seksualnego (libido)
- Obfity przepływ moczu z bólem i osłabieniem kości, które mogą być objawami choroby nerek (zespół Fanconiego)
- Ból żołądka, wzdęcia lub biegunka, które mogą być objawami zapalenia jelita grubego (zwanego zapaleniem okrężnicy lub tyhlitis)
- Wytwarzanie znacznie większej lub mniejszej ilości moczu niż zwykle, co może być objawem pewnego rodzaju choroby nerek (zwanej martwicą kanalików nerkowych).
- przebarwienia skóry, nadwrażliwość na światło słoneczne
- Niektóre rodzaje nowotworów skóry
- Pokrzywka, wysypka, obrzęk oczu, ust lub twarzy, trudności w oddychaniu lub swędzenie, które mogą być objawami reakcji alergicznej.
Rzadkie działania niepożądane mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób:
- Ciężka reakcja alergiczna, która może rozpocząć się jako wysypka w jednym obszarze, ale rozprzestrzenia się z rozległą utratą skóry w całym ciele (zespół Stevensa-Johnsona i (lub) toksyczna nekroliza naskórka).
- Zespół rozpadu guza - powikłania metaboliczne, które mogą wystąpić podczas leczenia guza, a czasem nawet bez leczenia. Powikłania te są spowodowane produktami rozpadu umierających komórek nowotworowych i mogą obejmować następujące powikłania: zmiany parametrów hematologicznych; wysokie wartości potasu, fosforu i kwasu moczowego; oraz niskie wartości wapnia, które w konsekwencji prowadzą do zmian w czynności nerek, częstości akcji serca, drgawek, a czasami do śmierci.
Częstość nieznana: nie można oszacować częstości na podstawie dostępnych danych:
- Nagły lub łagodny, ale nasilający się ból w górnej części brzucha i (lub) pleców, który utrzymuje się przez kilka dni, prawdopodobnie z nudnościami, wymiotami, gorączką i szybkim tętnem. Objawy te mogą być spowodowane zapaleniem trzustki.
- Świszczący oddech, duszność lub suchy kaszel, które mogą być objawami spowodowanymi zapaleniem tkanki płucnej.
- Żółtawe zabarwienie skóry, błon śluzowych lub oczu (żółtaczka), jasne stolce, ciemne zabarwienie moczu, swędzenie skóry, wysypka, ból lub obrzęk brzucha Mogą to być objawy uszkodzenia wątroby (choroby wątroby).
- Obserwowano rzadkie przypadki rozpadu mięśni (ból, osłabienie lub obrzęk mięśni), który może powodować problemy z nerkami (rabdomioliza), niektóre z nich, gdy Revlimid jest podawany ze statyną (rodzaj leku obniżającego poziom cholesterolu).
- Choroba, która atakuje skórę i jest spowodowana zapaleniem drobnych naczyń krwionośnych, z bólem stawów i gorączką (leukocytoklastyczne zapalenie naczyń).
- Uszkodzenie ściany żołądka lub jelit, które może prowadzić do bardzo poważnych infekcji.Należy poinformować lekarza o silnym bólu brzucha, gorączce, nudnościach, wymiotach, krwi w stolcu lub zmianach w wypróżnianiu.
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.Można również zgłaszać działania niepożądane bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. działania niepożądane, którym możesz pomóc dostarczyć więcej informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
- Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
- Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i pudełku po „EXP”. Termin ważności odnosi się do ostatniego dnia tego miesiąca.
- Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
- Nie stosować tego leku, jeśli opakowanie jest uszkodzone lub wykazuje oznaki naruszenia.
- Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Termin ">Inne informacje
Co zawiera lek Revlimid
Revlimid 2,5 mg kapsułki twarde:
- Substancją czynną jest lenalidomid. Każda kapsułka zawiera 2,5 mg lenalidomidu.
- Pozostałe składniki to:
- zawartość kapsułki: laktoza bezwodna, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa i stearynian magnezu
- otoczka kapsułki: żelatyna, dwutlenek tytanu (E171), karmin indygo (E132) i tlenek żelaza żółty (E172)
- tusz do liter: szelak, glikol propylenowy, wodorotlenek potasu i czarny tlenek żelaza (E172).
Revlimid 5 mg kapsułki twarde:
- Substancją czynną jest lenalidomid. Każda kapsułka zawiera 5 mg lenalidomidu.
- Pozostałe składniki to:
- zawartość kapsułki: laktoza bezwodna, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa i stearynian magnezu
- otoczka kapsułki: żelatyna i dwutlenek tytanu (E171)
- tusz do liter: szelak, glikol propylenowy, wodorotlenek potasu i czarny tlenek żelaza (E172).
Revlimid 7,5 mg kapsułki twarde:
- Substancją czynną jest lenalidomid. Każda kapsułka zawiera 7,5 mg lenalidomidu.
- Pozostałe składniki to:
- zawartość kapsułki: laktoza bezwodna, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa i stearynian magnezu
- otoczka kapsułki: żelatyna, dwutlenek tytanu (E171), tlenek żelaza żółty (E172)
- tusz do liter: szelak, glikol propylenowy, wodorotlenek potasu i czarny tlenek żelaza (E172).
Revlimid 10 mg kapsułki twarde:
- Substancją czynną jest lenalidomid. Każda kapsułka zawiera 10 mg lenalidomidu.
- Pozostałe składniki to:
- zawartość kapsułki: laktoza bezwodna, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa i stearynian magnezu
- preparat kapsułki: żelatyna, dwutlenek tytanu (E171), karmin indygo (E132) i tlenek żelaza żółty (E172)
- tusz do liter: szelak, glikol propylenowy, wodorotlenek potasu i czarny tlenek żelaza (E172).
Revlimid 15 mg kapsułki twarde:
- Substancją czynną jest lenalidomid. Każda kapsułka zawiera 15 mg lenalidomidu.
- Pozostałe składniki to:
- zawartość kapsułki: laktoza bezwodna, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa i stearynian magnezu
- otoczka kapsułki: żelatyna, dwutlenek tytanu (E171) i indygotyna (E132)
- tusz do liter: szelak, glikol propylenowy, wodorotlenek potasu i czarny tlenek żelaza (E172).
Revlimid 20 mg kapsułki twarde:
- Substancją czynną jest lenalidomid. Każda kapsułka zawiera 20 mg lenalidomidu.
- Pozostałe składniki to:
- zawartość kapsułki: laktoza bezwodna, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa i stearynian magnezu
- otoczka kapsułki: żelatyna, dwutlenek tytanu (E171), karmin indygo (E132) i tlenek żelaza żółty (E172)
- tusz do liter: szelak, glikol propylenowy, wodorotlenek potasu i czarny tlenek żelaza (E172).
Revlimid 25 mg kapsułki twarde:
- Substancją czynną jest lenalidomid. Każda kapsułka zawiera 25 mg lenalidomidu.
- Pozostałe składniki to:
- zawartość kapsułki: laktoza bezwodna, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa i stearynian magnezu
- otoczka kapsułki: żelatyna i dwutlenek tytanu (E171)
- tusz do liter: szelak, glikol propylenowy, wodorotlenek potasu i czarny tlenek żelaza (E172).
Jak wygląda lek Revlimid i co zawiera opakowanie
Revlimid 2,5 mg kapsułki twarde są niebiesko-zielone/białe i oznaczone „REV 2,5 mg”.
Kapsułki są dostarczane w opakowaniach, z których każde zawiera jeden lub trzy blistry. Każdy blister zawiera siedem kapsułek, co daje łącznie 7 lub 21 kapsułek w opakowaniu.
Revlimid 5 mg kapsułki twarde są białe i oznaczone „REV 5 mg”.
Kapsułki są dostarczane w opakowaniach, z których każde zawiera jeden lub trzy blistry. Każdy blister zawiera siedem kapsułek, co daje łącznie 7 lub 21 kapsułek w opakowaniu.
Revlimid 7,5 mg kapsułki twarde są jasnożółte/białe i oznaczone „REV 7,5 mg”.
Kapsułki są dostarczane w opakowaniach, z których każde zawiera trzy blistry. Każdy blister zawiera siedem kapsułek, co daje łącznie 21 kapsułek w opakowaniu.
Revlimid 10 mg kapsułki twarde są niebiesko-zielone/jasnożółte i oznaczone „REV 10 mg”.
Kapsułki są dostarczane w opakowaniach, z których każde zawiera trzy blistry. Każdy blister zawiera siedem kapsułek, co daje łącznie 21 kapsułek w opakowaniu.
Revlimid 15 mg kapsułki twarde są jasnoniebieskie/białe i oznaczone „REV 15 mg”.
Kapsułki są dostarczane w opakowaniach, z których każde zawiera trzy blistry. Każdy blister zawiera siedem kapsułek, co daje łącznie 21 kapsułek w opakowaniu.
Revlimid 20 mg kapsułki twarde są niebiesko-zielone/jasnoniebieskie i oznaczone „REV 20 mg”.
Kapsułki są dostarczane w opakowaniach, z których każde zawiera trzy blistry. Każdy blister zawiera siedem kapsułek, co daje łącznie 21 kapsułek w opakowaniu.
Revlimid 25 mg kapsułki twarde są białe i oznaczone „REV 25 mg”.
Kapsułki są dostarczane w opakowaniach, z których każde zawiera trzy blistry. Każdy blister zawiera siedem kapsułek, co daje łącznie 21 kapsułek w opakowaniu.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO -
REVLIMID 10 MG KAPSUŁEK TWARDYCH
▼ Produkt leczniczy podlegający dodatkowemu monitorowaniu. Umożliwi to szybką identyfikację nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa. Osoby należące do fachowego personelu medycznego proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych. Patrz punkt 4.8, aby uzyskać informacje na temat zgłaszania działań niepożądanych.
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY -
Każda kapsułka zawiera 10 mg lenalidomidu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
Każda kapsułka zawiera 294 mg bezwodnej laktozy.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA -
Kapsułka twarda.
Niebiesko-zielone/jasnożółte kapsułki o wielkości 0,21,7 mm, oznaczone „REV 10 mg”.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE -
04.1 Wskazania terapeutyczne -
Szpiczak mnogi
Revlimid jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu (patrz punkt 4.2).
Revlimid w skojarzeniu z deksametazonem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jedną terapię.
Zespoły mielodysplastyczne
Revlimid jest wskazany w leczeniu pacjentów z anemią transfuzyjną spowodowaną zespołami mielodysplastycznymi (MDS) o niskim lub pośrednim-1 ryzyku związanymi z izolowaną nieprawidłowością cytogenetyczną delecji 5q, gdy inne opcje leczenia są niewystarczające lub niewystarczające.
Chłoniak z komórek płaszcza
Revlimid jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza (patrz punkty 4.4 i 5.1).
04.2 Dawkowanie i sposób podawania -
Leczenie preparatem Revlimid powinien nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych (patrz punkt 4.4, kariotyp).
Dawkowanie
Nowo zdiagnozowany szpiczak mnogi
Lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do progresji choroby, u pacjentów niebędących pacjentami kwalifikują się do przeszczepu
Leczenia lenalidomidem nie należy rozpoczynać, jeśli bezwzględna liczba neutrofili (Absolutny
Liczba neutrofili, ANC) to
Zalecana dawka
Zalecana dawka początkowa lenalidomidu to 25 mg doustnie raz na dobę w dniach 1-21 powtarzanych 28-dniowych cykli. Zalecana dawka deksametazonu to 40 mg doustnie raz na dobę w 1., 8., 15. i 22. dniu powtarzanych 28-dniowych cykli. Pacjenci mogą kontynuować terapię lenalidomidem i deksametazonem do czasu wystąpienia progresji choroby lub nietolerancji.
Dawkowanie można kontynuować lub modyfikować na podstawie wyników badań klinicznych i laboratoryjnych (patrz punkt 4.4). U pacjentów w wieku ≥ 75 lat dawka początkowa deksametazonu wynosi 20 mg na dobę w 1., 8., 15. i 22. dniu każdego 28-dniowego cyklu leczenia. Zalecana dawka lenalidomidu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wynosi 10 mg raz na dobę.
Zalecane dostosowanie dawki w trakcie leczenia i po wznowieniu leczenia
Jak podsumowano w poniższych tabelach, dostosowanie dawki jest zalecane w przypadku małopłytkowości i neutropenii stopnia 3 lub 4 lub wszelkich innych działań toksycznych stopnia 3 lub 4, które uważa się za związane ze stosowaniem lenalidomidu.
• Poziomy redukcji dawki
• Małopłytkowość
a Jeśli wystąpi toksyczność ograniczająca dawkę (Toksyczność ograniczająca dawkę, DLT)> 15 dnia cyklu, dawkowanie lenalidomidu zostanie wstrzymane przynajmniej na pozostałą część bieżącego 28-dniowego cyklu.
• Neutropenia
W przypadku neutropenii lekarz powinien rozważyć zastosowanie czynników wzrostu w postępowaniu z pacjentem.
Jeśli dawka lenalidomidu została zmniejszona z powodu hematologicznej DLT, dawkę lenalidomidu można ponownie wprowadzić na następnym wyższym poziomie dawki (aż do dawki początkowej), według uznania lekarza prowadzącego, jeśli kontynuacja leczenia lenalidomidem / deksametazonem powodowała poprawę stanu szpiku kostnego funkcja (brak DLT przez co najmniej 2 kolejne cykle i ANC ≥ 1500/mcl, przy liczbie płytek ≥ 100 000/mcl, na początku nowego cyklu przy obecnej dawce).
Lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, a następnie w monoterapii podtrzymującej, w pacjenci nie kwalifikujący się do przeszczepu
Leczenia lenalidomidem nie należy rozpoczynać, jeśli ANC jest:
Zalecana dawka
Zalecana dawka początkowa to lenalidomid 10 mg/dobę doustnie w dniach 1-21 powtarzanych 28-dniowych cykli przez maksymalnie 9 cykli, melfalan 0,18 mg/kg doustnie w dniach 1-4 powtarzanych 28-dniowych cykli, prednizon 2 mg/dobę kg doustnie w dniach 1-4 powtarzanych 28-dniowych cykli. Pacjenci, którzy ukończyli 9 cykli lub nie mogą ukończyć leczenia skojarzonego z powodu nietolerancji, powinni być leczeni lenalidomidem w monoterapii, 10 mg/dobę doustnie, w dniach 1-21 powtarzanych cykli, 28 dni do progresji choroby. Dawkowanie można kontynuować lub modyfikować na podstawie wyników badań klinicznych i laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).
Zalecane dostosowanie dawki w trakcie leczenia i po wznowieniu leczenia
Jak podsumowano w poniższych tabelach, modyfikacje dawki są zalecane w leczeniu małopłytkowości lub neutropenii stopnia 3 lub 4 lub w leczeniu wszelkich innych działań toksycznych stopnia 3 lub 4, które uważa się za związane ze stosowaniem lenalidomidu.
• Poziomy redukcji dawki
Jeśli neutropenia jest jedyną toksycznością przy jakiejkolwiek dawce, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i utrzymać dawkę lenalidomidu..
• Małopłytkowość
• Neutropenia
a Jeśli osobnik nie otrzymał terapii G-CSF, rozpocznij terapię G-CSF. W dniu 1 następnego cyklu, kontynuuj GCSF w razie potrzeby i utrzymaj dawkę melfalanu, jeśli neutropenia była jedynym DLT, w przeciwnym razie zmniejsz o jeden poziom dawki na początku następnego cyklu.
W przypadku neutropenii należy rozważyć zastosowanie czynników wzrostu w postępowaniu z chorym.
Szpiczak mnogi z co najmniej jedną wcześniejszą terapią
Zalecana dawka
Zalecana dawka początkowa to 25 mg lenalidomidu doustnie raz na dobę w dniach 1-21 powtarzanych 28-dniowych cykli. Zalecana dawka deksametazonu wynosi 40 mg doustnie raz na dobę w dniach 1-4, 9-12 i 17-20 każdego 28-dniowego cyklu przez pierwsze 4 cykle leczenia, a następnie 40 mg raz na dobę. dzień w dniach 1-4 co 28 dni.
Dawkowanie można kontynuować lub modyfikować na podstawie wyników badań klinicznych i laboratoryjnych (patrz punkt 4.4). Lekarze powinni dokładnie ocenić dawkę deksametazonu do zastosowania, biorąc pod uwagę stan pacjenta i stan choroby.
Leczenia lenalidomidem nie należy rozpoczynać, jeśli ANC to szpik kostny wytworzony przez komórki plazmatyczne, jeśli liczba płytek krwi jest
Zalecane dostosowanie dawki w trakcie leczenia i po wznowieniu leczenia
Jak podsumowano w poniższych tabelach, dostosowanie dawki jest zalecane w leczeniu neutropenii lub trombocytopenii stopnia 3 lub 4 lub w leczeniu jakiejkolwiek toksyczności stopnia 3 lub 4, która może być związana ze stosowaniem lenalidomidu.
• Poziomy redukcji dawki
• Małopłytkowość
• Neutropenia
W przypadku neutropenii należy rozważyć zastosowanie czynników wzrostu w postępowaniu z chorym.
Zespoły mielodysplastyczne
Leczenia lenalidomidem nie należy rozpoczynać, jeśli ANC jest:
Zalecana dawka
Zalecana dawka początkowa to 10 mg lenalidomidu doustnie raz na dobę w dniach 1-21 powtarzanych 28-dniowych cykli. Dawkowanie można kontynuować lub modyfikować na podstawie wyników badań klinicznych i laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).
Zalecane dostosowanie dawki w trakcie leczenia i po wznowieniu leczenia
Jak podsumowano w poniższych tabelach, dostosowanie dawki jest zalecane w leczeniu neutropenii lub trombocytopenii stopnia 3 lub 4 lub w leczeniu jakiejkolwiek toksyczności stopnia 3 lub 4, która może być związana ze stosowaniem lenalidomidu.
• Poziomy redukcji dawki
W przypadku pacjentów rozpoczynających od dawki 10 mg i doświadczających małopłytkowości lub neutropenii:
• Małopłytkowość
• Neutropenia
Zawieszenie lenalidomidu
Pacjenci, u których w ciągu 4 miesięcy od rozpoczęcia leczenia nie wystąpiła przynajmniej łagodna odpowiedź w postaci erytroidów, wykazana zmniejszeniem zapotrzebowania na transfuzje o co najmniej 50% lub, jeśli nie otrzymują transfuzji, wzrostem stężenia hemoglobiny o 1 g/dl, powinni przerwać stosowanie lenalidomidu. leczenie.
Chłoniak z komórek płaszcza
Zalecana dawka
Zalecana dawka początkowa to 25 mg lenalidomidu doustnie raz na dobę w dniach 1-21 powtarzanych 28-dniowych cykli.
Test jest kontynuowany lub modyfikowany na podstawie wyników badań klinicznych i laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).
Zalecane dostosowanie dawki w trakcie leczenia i po wznowieniu leczenia
Jak podsumowano w poniższych tabelach, dostosowanie dawki jest zalecane w leczeniu neutropenii lub trombocytopenii stopnia 3 lub 4 lub w leczeniu jakiejkolwiek toksyczności stopnia 3 lub 4, która jest uważana za związaną ze stosowaniem lenalidomidu.
• Poziomy redukcji dawki
1 - W krajach, w których dostępna jest kapsułka 2,5 mg.
• Małopłytkowość
• Neutropenia
• Reakcja typu „tumour flare”
Leczenie lenalidomidem można kontynuować u pacjentów z: Reakcja zaostrzenia guza, odszkodowanie z tytułu odprawy stopnia 1 lub 2, bez przerw lub modyfikacji, według uznania lekarza. U pacjentów z TFR stopnia 3. lub 4. leczenie lenalidomidem należy wstrzymać do czasu zmniejszenia TFR do ≤ stopnia 1.; W celu opanowania objawów pacjenci mogą być leczeni zgodnie z wytycznymi TFR stopnia 1 i 2 (patrz punkt 4.4).
Wszyscy pacjenci
W przypadku innych działań toksycznych stopnia 3 lub 4, które uważa się za związane z lenalidomidem, leczenie należy przerwać i wznowić w kolejnej mniejszej dawce tylko wtedy, gdy toksyczność zmniejszy się do ≤ stopnia 2 według uznania lekarza.
Należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie stosowania lenalidomidu w przypadku wysypki skórnej stopnia 2 lub 3. Leczenie lenalidomidem należy przerwać w przypadku obrzęku naczynioruchowego, wysypki 4 stopnia, wysypki złuszczającej lub pęcherzowej lub w przypadku podejrzenia Stevensa-Johnsona (SSJ) lub toksycznego naskórka. nekrolizy (NET) i nie należy jej wznawiać po przerwaniu leczenia z powodu tych reakcji.
Populacje specjalne
Populacja pediatryczna
Ze względów bezpieczeństwa produktu Revlimid nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat (patrz punkt 4.4).
Starsi pacjenci
Obecnie dostępne dane farmakokinetyczne opisano w punkcie 5.2. Lenalidomid był stosowany w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim w wieku do 91 lat, u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi w wieku do 95 lat oraz u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza w wieku do 88 lat (patrz punkt 5.1).
U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim w wieku 75 lat i starszych leczonych lenalidomidem występowała większa częstość występowania ciężkich działań niepożądanych i działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4). należy dokładnie ocenić przed rozważeniem leczenia (patrz punkt 4.4).
• Nowo zdiagnozowany szpiczak mnogi
U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem dawka początkowa deksametazonu wynosi 20 mg/dobę w 1., 8., 15. i 22. dniu każdego 28-dniowego cyklu leczenia.
Nie proponuje się dostosowania dawki u pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem.
W badaniach klinicznych z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepu, leczenie skojarzone lenalidomidem było gorzej tolerowane u pacjentów w wieku powyżej 75 lat niż w młodszej populacji. Wśród tych pacjentów odsetek, którzy przerwali leczenie z powodu nietolerancji (działania niepożądane stopnia 3. lub 4. oraz poważne zdarzenia niepożądane) był wyższy niż wśród pacjentów w wieku
• Szpiczak mnogi wcześniej leczony co najmniej jedną terapią
Odsetek pacjentów ze szpiczakiem mnogim w wieku 65 lat lub starszych nie różnił się istotnie między grupami otrzymującymi lenalidomid/deksametazon i placebo/deksametazon. Ogólnie rzecz biorąc, nie zaobserwowano różnic w bezpieczeństwie i skuteczności między tymi pacjentami a młodszymi pacjentami, chociaż nie można wykluczyć większej predyspozycji starszych pacjentów.
• Zespoły mielodysplastyczne
U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi leczonych lenalidomidem nie zaobserwowano ogólnej różnicy w bezpieczeństwie i skuteczności między pacjentami w wieku powyżej 65 lat a pacjentami młodszymi.
• chłoniak z komórek płaszcza
U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych lenalidomidem nie zaobserwowano ogólnej różnicy w bezpieczeństwie i skuteczności między pacjentami w wieku 65 lat i starszymi a pacjentami w wieku poniżej 65 lat.
Ponieważ pacjenci w podeszłym wieku są bardziej narażeni na zaburzenia czynności nerek, należy zachować szczególną ostrożność przy doborze dawki i jako środek ostrożności monitorować czynność nerek.
Pacjenci z niewydolnością nerek
Lenalidomid jest zasadniczo wydalany przez nerki; u pacjentów z wyższym stopniem niewydolności nerek tolerancja leczenia może być zmieniona (patrz punkt 4.4). Należy zachować szczególną ostrożność przy doborze dawkowania i wskazane jest monitorowanie czynności nerek.
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek i szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza. U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek lub schyłkową niewydolnością nerek, na początku leczenia i przez cały czas trwania leczenia, zaleca się następujące modyfikacje dawki: Brak doświadczenia w badaniach klinicznych III fazy u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD ) (dializa CLkr).
• Szpiczak mnogi
1 Dawkę można zwiększyć do 15 mg raz na dobę po 2 cyklach, jeśli pacjent nie reaguje na leczenie, ale toleruje lek.
2 W krajach, w których dostępna jest kapsułka 7,5 mg.
• Zespoły mielodysplastyczne
* Zalecane poziomy zmniejszenia dawki podczas leczenia i po wznowieniu leczenia w celu opanowania neutropenii lub trombocytopenii stopnia 3 lub 4 lub innych działań toksycznych stopnia 3 lub 4 uważanych za związane ze stosowaniem lenalidomidu, jak opisano powyżej.
• Chłoniak z komórek płaszcza
1 Dawkę można zwiększyć do 15 mg raz na dobę po 2 cyklach, jeśli pacjent nie reaguje na leczenie, ale toleruje lek.
2 W krajach, w których dostępna jest kapsułka 7,5 mg.
Po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem, późniejsza modyfikacja dawki lenalidomidu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek powinna opierać się na tolerancji leczenia u danego pacjenta, jak opisano powyżej.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Lenalidomid nie był formalnie badany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nie ma specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania
Stosowanie doustne.
Kapsułki Revlimid należy przyjmować w wyznaczone dni, mniej więcej o tej samej porze. Kapsułek nie wolno otwierać, łamać ani żuć. Kapsułki należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą, z jedzeniem lub bez jedzenia. Pacjent może przyjąć pominiętą dawkę, jeśli jest mniej niż 12 godzin od zaplanowanego terminu przyjęcia.Jeśli natomiast jest więcej niż 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, ale odczekać do zwykłego pora następnego dnia na przyjęcie kolejnej dawki.
Zaleca się wywieranie nacisku tylko na jedną stronę kapsułki w celu wyjęcia jej z blistra, zmniejszając w ten sposób ryzyko jej odkształcenia lub złamania.
04.3 Przeciwwskazania -
• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Kobiety w ciąży.
• Kobiety w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są wszystkie warunki Programu Zapobiegania Ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania -
Środki ostrożności w przypadku ciąży
Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, substancji czynnej o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. oczekuje się u ludzi w czasie ciąży.
Warunki Programu Zapobiegania Ciąży muszą być spełnione dla wszystkich pacjentek, chyba że istnieją mocne dowody, że pacjentka nie jest w stanie zajść w ciążę.
Kryteria ustalania, że kobieta nie jest w wieku rozrodczym
Pacjentkę lub partnerkę pacjenta uznaje się za zdolną do zajścia w ciążę, chyba że spełnia co najmniej jedno z poniższych kryteriów:
• Wiek ≥ 50 lat i naturalny brak miesiączki * przez ≥ 1 rok
• Przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez lekarza ginekologa
• Wcześniejsza obustronna resekcja jajowodów lub histerektomia
• Genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy.
* Brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym lub podczas karmienia piersią nie wyklucza potencjalnej płodności.
Orientacja
Lenalidomid jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są wszystkie poniższe warunki:
• Pacjent zdaje sobie sprawę, że oczekuje się teratogennego ryzyka dla płodu
• Pacjentka jest świadoma konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji, nieprzerwanie, 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres leczenia i do 4 tygodni po zakończeniu leczenia.
• Nawet w przypadku braku miesiączki pacjentka w wieku rozrodczym musi przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji
• Pacjentka musi być w stanie przestrzegać skutecznych środków antykoncepcyjnych
• Pacjentka jest poinformowana i świadoma potencjalnych konsekwencji ciąży i konieczności natychmiastowego zwrócenia się o pomoc lekarską, jeśli istnieje ryzyko zajścia w ciążę
• Pacjentka jest świadoma konieczności rozpoczęcia leczenia natychmiast po wydaniu lenalidomidu po negatywnym wyniku testu ciążowego
• Pacjentka jest świadoma potrzeby i zgadza się na wykonywanie testów ciążowych co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów
• Pacjentka potwierdza, że jest świadoma zagrożeń i niezbędnych środków ostrożności związanych ze stosowaniem lenalidomidu
W przypadku mężczyzn przyjmujących lenalidomid badania farmakokinetyczne wykazały, że podczas leczenia lenalidomid jest obecny w nasieniu w bardzo małych ilościach i jest niewykrywalny w nasieniu zdrowych osób 3 dni po odstawieniu substancji (patrz punkt 5.2). W ramach środków ostrożności wszyscy mężczyźni przyjmujący lenalidomid muszą spełniać następujące warunki:
• Należy mieć świadomość przewidywanego ryzyka teratogennego w przypadku kontaktów seksualnych z kobietą w ciąży lub w wieku rozrodczym
• Należy pamiętać o konieczności stosowania prezerwatyw w przypadku kontaktów seksualnych z kobietą w ciąży lub potencjalnie płodną, która nie stosuje skutecznej antykoncepcji (nawet jeśli mężczyzna przeszedł wazektomię) w trakcie leczenia i przez 1 tydzień po zawieszeniu dawki i (lub) leczeniu zaprzestanie.
• Należy pamiętać, że jeśli partnerka zajdzie w ciążę w czasie, gdy pacjentka przyjmuje lek Revlimid lub wkrótce po zaprzestaniu leczenia lekiem Revlimid, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza i skierować partnera do specjalisty lub teratologa, który może ocenić sytuację i wydać opinię.
W przypadku kobiet w wieku rozrodczym lekarz musi upewnić się, że:
• Pacjentka spełnia wymagania Programu Zapobiegania Ciąży, w tym potwierdzenie, że ma odpowiedni poziom zrozumienia
• Pacjent zaakceptował powyższe warunki
Zapobieganie ciąży
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii, w trakcie terapii oraz do 4 tygodni po zakończeniu leczenia lenalidomidem, a także w przypadku przerwania dawkowania, chyba że pacjentka zobowiąże się do przestrzegania „bezwzględnej i ciągłej abstynencji, potwierdzonej przez miesiąc”. Jeśli skuteczne leczenie antykoncepcyjne nie zostało jeszcze rozpoczęte, pacjentkę należy skierować do lekarza specjalisty w celu ustalenia skutecznej metody antykoncepcji.
Poniżej znajdują się przykłady metod antykoncepcji uznanych za odpowiednie:
• Zakład
• System domaciczny (IUS) uwalniający lewonorgestrel
• Zapas octanu medroksyprogesteronu
• Sterylizacja tubalowa
• Stosunek płciowy tylko z partnerem płci męskiej po wazektomii; wazektomia musi być potwierdzona dwoma negatywnymi badaniami nasienia
• Tabletki zawierające wyłącznie progestagen hamujące owulację (np. dezogestrel)
Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim przyjmujących lenalidomid w schematach skojarzonych oraz w mniejszym stopniu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza przyjmujących sam lenalidomid, nie zaleca się stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych. również sekcja 4.5). Jeśli pacjentka obecnie przyjmuje złożone doustne środki antykoncepcyjne, powinna zastąpić metodę antykoncepcji jedną z powyższych. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4-6 tygodni po odstawieniu złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego. Skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona podczas jednoczesnego leczenia deksametazonem (patrz punkt 4.5).
Implanty i systemy wewnątrzmaciczne uwalniające lewonorgestrel wiążą się ze zwiększonym ryzykiem infekcji po założeniu, a także nieregularnym krwawieniem z pochwy.Należy rozważyć profilaktykę antybiotykową, szczególnie u pacjentek z neutropenią.
Wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające miedź nie są generalnie zalecane ze względu na potencjalne ryzyko infekcji od momentu założenia oraz ze względu na utratę krwi menstruacyjnej, która może niekorzystnie wpływać na pacjentki z neutropenią lub małopłytkowością.
Test ciążowy
Zgodnie z lokalną praktyką, u pacjentek w wieku rozrodczym testy ciążowe o minimalnej czułości 25 mIU/ml należy wykonywać pod nadzorem lekarza, jak opisano poniżej. Obowiązek ten dotyczy również pacjentów w wieku rozrodczym, którzy praktykują bezwzględną i ciągłą abstynencję. Najlepiej, aby test ciążowy, recepta i wydanie leku odbyły się tego samego dnia. Lenalidomid należy wydać pacjentkom w wieku rozrodczym w ciągu 7 dni od daty przepisania.
Przed rozpoczęciem leczenia
Jeżeli pacjentka stosuje skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie, podczas konsultacji, na którą przepisuje się lenalidomid lub w ciągu 3 dni przed wizytą u lekarza, należy wykonać test ciążowy pod nadzorem lekarza. Test musi zapewnić, że pacjentka nie jest w ciąży przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem.
Kontrola i zakończenie leczenia
Test ciążowy pod nadzorem lekarza należy powtarzać co 4 tygodnie, w tym 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji jajowodów. Testy ciążowe należy wykonać tego samego dnia, co zalecenie lekarza lub na 3 dni przed wizytą lekarską.
Pacjenci płci męskiej
Podczas leczenia lenalidomid jest obecny w nasieniu w bardzo małych ilościach i jest niewykrywalny w nasieniu zdrowych osób 3 dni po odstawieniu leku (patrz punkt 5.2). Ze względów ostrożności i biorąc pod uwagę szczególne populacje pacjentów z wydłużonym czasem eliminacji, takie jak pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, wszyscy pacjenci płci męskiej przyjmujący lenalidomid powinni stosować prezerwatywy przez cały czas trwania leczenia, podczas odstawiania dawki i do jednego tygodnia po jej zakończeniu. terapii, jeśli partnerka jest w ciąży lub jest w wieku rozrodczym i nie stosuje skutecznej antykoncepcji (nawet jeśli mężczyzna przeszedł wazektomię).
Dodatkowe środki ostrożności dotyczące użytkowania
Pacjentów należy poinstruować, aby nigdy nie podawali tego leku innym osobom i aby po zakończeniu leczenia zwracali niezużyte kapsułki do apteki.
Pacjenci nie powinni być dawcami krwi podczas leczenia lenalidomidem i przez co najmniej tydzień po zakończeniu leczenia.
Materiały edukacyjne, ograniczenia dotyczące recept i wydawania
Aby pomóc pacjentom uniknąć narażenia płodu na lenalidomid, podmiot odpowiedzialny dostarczy materiały edukacyjne dla personelu medycznego w celu podkreślenia ostrzeżeń dotyczących przewidywanej teratogenności lenalidomidu, porad dotyczących antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia oraz wskazówek dotyczących konieczności wykonania testu ciążowego. . Lekarz musi poinformować pacjentów płci męskiej i żeńskiej o ryzyku teratogennym i ścisłych środkach zapobiegania ciąży, zgodnie z Programem Zapobiegania Ciąży, oraz zapewnić pacjentkom odpowiednią broszurę edukacyjną, kartę pacjenta i/lub równoważny instrument, zgodnie ze środkami wprowadzonymi na poziomie krajowym Krajowy system kontroli dystrybucji został wdrożony we współpracy z każdym właściwym organem krajowym System ten przewiduje korzystanie z karty pacjenta i/lub równoważnego narzędzia, w celu kontroli recept i wydawania oraz zbierania szczegółowych danych odnoszące się do wskazania, w celu dokładnej kontroli użytkowania poza etykietą leku na terytorium kraju.W idealnym przypadku test ciążowy, wystawienie recepty i zrealizowanie recepty należy przeprowadzić tego samego dnia.Lenalidomid należy wydać pacjentkom w wieku rozrodczym w ciągu 7 dni od daty wystawienia recepty. oraz po negatywnym wyniku testu ciążowego wykonanego pod nadzorem lekarza.
Dodatkowe specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Zaburzenia sercowo-naczyniowe
Zawał mięśnia sercowego
Przypadki zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali lenalidomid, szczególnie u osób ze znanymi czynnikami ryzyka, oraz w ciągu pierwszych 12 miesięcy, gdy był podawany w skojarzeniu z deksametazonem. Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka, w tym pacjenci z wcześniejszą zakrzepicą, powinni być ściśle monitorowani i należy podjąć działania w celu zminimalizowania wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii).
Żylne i tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe
U pacjentów ze szpiczakiem mnogim skojarzenie lenalidomidu i deksametazonu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej) oraz tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zawału mięśnia sercowego i incydentów naczyniowo-mózgowych). lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem w nowo rozpoznanym szpiczaku mnogim oraz w monoterapii w zespołach mielodysplastycznych Patrz punkty 4.5 i 4.8.
U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza leczenie samym lenalidomidem wiązało się również z ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej), ale w mniejszym stopniu niż u pacjentów ze szpiczakiem mnogim – patrz punkty 4.5 i 4.8.
Dlatego pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej – w tym z przebytą zakrzepicą – powinni być ściśle monitorowani. Należy podjąć działania zmierzające do zminimalizowania wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii). U tych pacjentów jednoczesne podawanie leków erytropoetycznych lub incydenty zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie mogą również zwiększać ryzyko zakrzepicy. Dlatego zaleca się, aby u pacjentów ze szpiczakiem mnogim przyjmujących lenalidomid i deksametazon stosować środki erytropoetyczne lub inne środki, które mogą zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak m.in. hormonalna terapia zastępcza. W przypadku wzrostu stężenia hemoglobiny powyżej 12 g/dl należy przerwać stosowanie leków erytropoetycznych.
Pacjenci i lekarze powinni być świadomi konieczności zwracania uwagi na oznaki i objawy choroby zakrzepowo-zatorowej. Pacjenci powinni zwrócić się o pomoc lekarską, jeśli wystąpią objawy, takie jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęk kończyn dolnych lub górnych. W celach profilaktycznych zaleca się stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy Decyzję o zastosowaniu profilaktycznych środków przeciwzakrzepowych należy podejmować po dokładnym rozważeniu czynników ryzyka dla każdego pacjenta.
Jeśli u pacjenta wystąpi jakiekolwiek zdarzenie zakrzepowo-zatorowe, leczenie należy przerwać i rozpocząć standardowe leczenie przeciwzakrzepowe. Po ustabilizowaniu się stanu pacjenta podczas leczenia przeciwzakrzepowego i ustąpieniu wszystkich powikłań incydentu zakrzepowo-zatorowego, leczenie lenalidomidem można wznowić w pierwotnej dawce po dokonaniu oceny stosunku korzyści do ryzyka.Pacjent powinien kontynuować leczenie przeciwzakrzepowe w trakcie leczenia.
Neutropenia i trombocytopenia
Główne działania toksyczne lenalidomidu ograniczające dawkę obejmują neutropenię i małopłytkowość. W celu monitorowania możliwego wystąpienia cytopenii, przed rozpoczęciem leczenia, raz w tygodniu, należy przeprowadzać pełną morfologię krwi, w tym liczbę krwinek białych, w tym rozmaz, liczbę płytek krwi, hemoglobinę i hematokryt, w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia. lenalidomid, a następnie raz w miesiącu. Może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). W przypadku neutropenii lekarz powinien rozważyć zastosowanie czynników wzrostu w postępowaniu z pacjentem. Należy pouczyć pacjentów, aby natychmiast zgłaszali epizody gorączki. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania lenalidomidu z innymi lekami mielosupresyjnymi.
• Nowo zdiagnozowany szpiczak mnogi u pacjentów leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z małą dawką deksametazonu
Neutropenię stopnia 4. obserwowano w mniejszym stopniu w grupie leczonej lenalidomidem w skojarzeniu z małą dawką deksametazonu w porównaniu z grupą porównawczą (8,5% w Rd [leczenie ciągłe] i Rd18 [leczenie przez 18 cykli trwających cztery tygodnie], w porównaniu z 15 % w grupie melfalan/prednizon/talidomid, patrz punkt 4.8). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia były zgodne z grupą porównawczą (0,6% u pacjentów leczonych lenalidomidem/deksametazonem Rd i Rd18, w porównaniu z 0,7% u pacjentów w ramieniu melfalan/prednizon/talidomid, patrz punkt 4.8). Należy pouczyć pacjentów, aby natychmiast zgłaszali epizody gorączki i może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).
Trombocytopenia 3. lub 4. stopnia była obserwowana w mniejszym stopniu w ramionach Rd i Rd18 niż w ramieniu porównawczym (odpowiednio 8,1% vs 11,1%). Pacjenci i lekarze powinni obserwować oznaki i objawy krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienie z nosa, zwłaszcza u pacjentów poddawanych równoczesnemu leczeniu, które może wywołać krwawienie (patrz punkt 4.8 Zaburzenia krzepnięcia).
• Nowo zdiagnozowany szpiczak mnogi u pacjentów leczonych lenalidomidem w połączeniu z melfalanem i prednizonem
W badaniach klinicznych u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim skojarzenie lenalidomidu z melfalanem i prednizonem wiąże się z większą częstością występowania neutropenii 4. stopnia (34,1% u pacjentów w grupie melfalanu, prednizonu i lenalidomidu, a następnie lenalidomidu [MPR + R] i melfalan, prednizon i lenalidomid, a następnie placebo [MPR + p], w porównaniu z 7,8% pacjentów leczonych MPp + p; patrz punkt 4. 8. Epizody gorączki neutropenicznej stopnia 4. nie były obserwowane często (1,7% u pacjentów leczonych MPR + R / MPR + p, w porównaniu z 0,0% u pacjentów leczonych MPp + p; patrz punkt 4.8).
U pacjentów ze szpiczakiem mnogim skojarzenie lenalidomidu z melfalanem i prednizonem wiąże się z większą częstością występowania małopłytkowości stopnia 3 i 4 (40,4% u pacjentów leczonych MMR + R / MMR + p w porównaniu z 13,7% u pacjentów leczonych MPp + p; patrz punkt 4.8) Pacjenci i lekarze powinni być wyczuleni na objawy przedmiotowe i podmiotowe krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienie z nosa, zwłaszcza u pacjentów leczonych jednocześnie produktami leczniczymi zwiększającymi predyspozycje do krwawień (patrz punkt 4.8 Zaburzenia krwawienia).
• Szpiczak mnogi z co najmniej jedną wcześniejszą terapią
U pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących co najmniej jedną wcześniej terapię, skojarzenie lenalidomidu i deksametazonu wiąże się z większą częstością występowania neutropenii 4. stopnia (5,1% pacjentów leczonych lenalidomid/deksametazon w porównaniu do 0,6% pacjentów otrzymujących placebo/deksametazon; patrz punkt 4.8) Epizody gorączki neutropenicznej stopnia 4. były obserwowane rzadko (u 0,6% pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 0,0% pacjentów otrzymujących placebo z deksametazonem; patrz punkt 4.8). Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie epizodów gorączki Może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2) W przypadku neutropenii lekarze powinni rozważyć zastosowanie czynników wzrostu w postępowaniu z pacjentem.
U pacjentów ze szpiczakiem mnogim skojarzenie lenalidomidu i deksametazonu wiąże się z większą częstością występowania małopłytkowości stopnia 3 i 4 (odpowiednio 9,9% i 1,4%, większa częstość występowania małopłytkowości stopnia 3.) 3 i 4 (9,9%) i 1,4% pacjentów leczonych odpowiednio lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu z 2,3% i 0,0% pacjentów leczonych placebo z deksametazonem; patrz punkt 4.8) Pacjenci i lekarze powinni monitorować objawy krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienie z nosa, zwłaszcza u pacjentów jednocześnie leczonych produktami leczniczymi, które mogą wywoływać krwawienie (patrz punkt 4.8 Zaburzenia krwawienia).
• Zespoły mielodysplastyczne
U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi leczenie lenalidomidem wiąże się z większą częstością występowania neutropenii i trombocytopenii stopnia 3. i 4. niż u pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.8).
• chłoniak z komórek płaszcza
U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczenie lenalidomidem wiąże się z większą częstością występowania neutropenii 3. i 4. stopnia niż u pacjentów z ramienia kontrolnego (patrz punkt 4.8).
Zakażenie z neutropenią lub bez
Pacjenci ze szpiczakiem mnogim są podatni na rozwój infekcji, w tym zapalenia płuc. Podczas leczenia lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem obserwowano wyższy wskaźnik zakażeń niż podczas leczenia MPT. Zakażenia stopnia ≥ 3 wystąpiły w kontekście neutropenii u mniej niż jednej trzeciej pacjentów. Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka infekcji powinni być ściśle monitorowani. Wszystkim pacjentom należy zalecić natychmiastową konsultację z lekarzem przy pierwszych objawach zakażenia (np. kaszel, gorączka itp.), aby umożliwić szybką interwencję w celu zmniejszenia nasilenia.
Niewydolność nerek
Lenalidomid jest zasadniczo wydalany przez nerki. Dlatego u pacjentów z niewydolnością nerek należy zachować szczególną ostrożność przy doborze dawki i zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia tarczycy
Obserwowano przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się optymalną kontrolę chorób współistniejących wpływających na czynność tarczycy. Zaleca się monitorowanie czynności tarczycy na początku leczenia iw trakcie leczenia.
Neuropatia obwodowa
Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, o którym wiadomo, że powoduje ciężką neuropatię obwodową. Nie zaobserwowano wzrostu neuropatii obwodowej po długotrwałym stosowaniu lenalidomidu w leczeniu nowo zdiagnozowanego szpiczaka mnogiego.
Reakcja typu „tumour flare” i zespół rozpadu guza
Ponieważ lenalidomid wykazuje działanie przeciwnowotworowe, powikłania zespołu rozpadu guza (Zespół rozpadu guza, TLS). TLS i Reakcja zaostrzenia guza (TFR) były często obserwowane u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (PBL) i niezbyt często u pacjentów z chłoniakami leczonych lenalidomidem. Podczas leczenia lenalidomidem zgłaszano przypadki TLS zakończone zgonem. Pacjenci z ryzykiem TLS i TFR to pacjenci z dużą masą guza przed leczeniem. Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie lenalidomidem u tych pacjentów. Zaleca się uważną obserwację takich pacjentów, zwłaszcza podczas pierwszego cyklu lub zwiększania dawki, oraz podjęcie odpowiednich środków ostrożności.Stwierdzono rzadkie przypadki TLS u pacjentów z MM leczonych lenalidomidem, natomiast nie zgłoszono żadnych przypadków u pacjentów z MDS leczone lenalidomidem.
Masa guza
• chłoniak z komórek płaszcza
Lenalidomid nie jest zalecany w leczeniu pacjentów z dużą masą guza, jeśli dostępne są alternatywne opcje leczenia.
Wczesna śmierć
W badaniu MCL-002 zaobserwowano ogólny wyraźny wzrost liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni). Pacjenci z dużą wyjściową masą guza mają wyższe ryzyko wczesnego zgonu: było 16/81 (20%) wczesnych zgonów w ramieniu lenalidomidu i 2/28 (7%) wczesnych zgonów w ramieniu kontrolnym. Po 52 tygodniach odpowiednie liczby wyniosły 32/81 (40%) i 6/28 (21%) (patrz punkt 5.1).
Zdarzenia niepożądane
W badaniu MCL-002 podczas 1. cyklu leczenia 11/81 (14%) pacjentów z dużą masą guza zostało wycofanych z leczenia lenalidomidem, w porównaniu z 1/28 (4%) w grupie kontrolnej. Głównym powodem przerwania leczenia pacjentów z dużą masą guza podczas 1. cyklu leczenia w ramieniu lenalidomidu były zdarzenia niepożądane (7/11 (64%).
W związku z tym pacjentów z dużą masą guza należy uważnie monitorować pod kątem działań niepożądanych (patrz punkt 4.8), w tym wszelkich oznak Reakcja zaostrzenia guza (TFR). Dostosowanie dawki w przypadku TFR, patrz punkt 4.2.
Podwyższona masa guza została zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana o średnicy ≥ 5 cm lub 3 zmiany ≥ 3 cm.
Reakcja zaostrzenia guza
• chłoniak z komórek płaszcza
Zaleca się uważne monitorowanie i ocenę TFR. Pacjenci z podwyższonym MIPI (Międzynarodowy wskaźnik prognostyczny chłoniaka z komórek Mantel) w momencie rozpoznania lub choroby charakteryzującej się dużą masą guza (co najmniej jedna zmiana o najdłuższej średnicy ≥ 7 cm) na początku badania może być zagrożona TFR. Tam Reakcja zaostrzenia guza może symulować progresję choroby (PD). Pacjenci w badaniach MCL-002 i MCL-001, u których wystąpił TFR stopnia 1 i 2, byli leczeni kortykosteroidami, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i/lub narkotycznymi lekami przeciwbólowymi w celu opanowania objawów TFR. Decyzja o zastosowaniu środków terapeutycznych dla TFR musi być podjęta po „dokładnej ocenie klinicznej indywidualnego pacjenta (patrz punkt 4.2).
Reakcje alergiczne
U pacjentów leczonych lenalidomidem zgłaszano przypadki reakcji alergicznych/nadwrażliwości (patrz punkt 4.8). Zaleca się uważne monitorowanie pacjentów, u których w przeszłości wystąpiły reakcje alergiczne na talidomid, ponieważ w piśmiennictwie donoszono o możliwej reakcji krzyżowej między lenalidomidem a talidomidem.
Ciężkie reakcje skórne
Zgłaszano przypadki SSJ i NET. Leczenie lenalidomidem należy przerwać w przypadku wystąpienia złuszczającej się lub pęcherzowej wysypki lub w przypadku podejrzenia SSJ lub NET i nie należy go wznawiać po odstawieniu z powodu tych reakcji. Należy rozważyć przerwanie lub odstawienie lenalidomidu w przypadku innych postaci reakcji skórnych w zależności od ich nasilenia.Pacjenci z ciężką wysypką związaną z leczeniem talidomidem w wywiadzie nie powinni otrzymywać lenalidomidu.
Nietolerancja laktozy
Kapsułki Revlimid zawierają laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.
Niewykorzystane kapsułki
Pacjentom należy zalecić, aby nigdy nie podawali tego leku innym osobom i zwracali niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia.
Drugie guzy pierwotne
Wzrost drugich guzów pierwotnych (Druga podstawowa Złośliwość, SPM) u pacjentów ze szpiczakiem wcześniej leczonych lenalidomidem/deksametazonem (3,98 na 100 osobolat) w porównaniu z grupą kontrolną (1,38 na 100 osobolat). Nieinwazyjne SPM składają się z raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego.
Większość inwazyjnych SPM to guzy lite.
W badaniach klinicznych u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim niekwalifikujących się do przeszczepu, u pacjentów leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem do progresji obserwowano 4,9-krotny wzrost częstości występowania hematologicznego PMS (przypadki AML, MDS) (1,75 na 100 osobolat), w porównaniu z melfalanem w połączeniu z prednizonem (0,36 na 100 na osobolat).
U pacjentów leczonych lenalidomidem (9 cykli) w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (1,57 na 100 osobolat) w porównaniu z melfalanem w skojarzeniu z prednizonem (0,74 na 100 na 100 osobolat) zaobserwowano 2,12-krotny wzrost osobolat).
U pacjentów leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem do progresji lub przez 18 miesięcy częstość występowania hematologicznego PMS (0,16 na 100 osobolat) nie była zwiększona w porównaniu z talidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (0,79 na 100 osobolat). .
U pacjentów leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem do progresji lub przez 18 miesięcy (1,58 na 100 osobolat) zaobserwowano 1,3-krotny wzrost częstości występowania litego PMS w porównaniu z talidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (1,19 na 100 osobolat). osobolat).
W badaniach klinicznych u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim kwalifikujących się do przeszczepu, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania hematologicznego PMS u pacjentów leczonych lenalidomidem bezpośrednio po przeszczepieniu dużych dawek melfalanu i autologicznych komórek macierzystych (Autologiczny przeszczep komórek macierzystych, ASCT), w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 1,27 do 1,56 i 0,46 do 0,53 na 100 osobolat). Przypadki złośliwych guzów z komórek B (w tym chłoniaka Hodgkina) obserwowane w badaniach klinicznych dotyczyły pacjentów leczonych lenalidomidem po ASCT.
Przed rozpoczęciem leczenia preparatem Revlimid w skojarzeniu z melfalanem lub w okresie bezpośrednio po podaniu dużej dawki melfalanu i ASCT należy rozważyć ryzyko hematologicznego zespołu napięcia przedmiesiączkowego. Lekarze powinni dokładnie oceniać pacjentów przed leczeniem iw jego trakcie, stosując standardowe badania przesiewowe w kierunku raka w kierunku PMS, i wdrożyć leczenie zgodnie z zaleceniami.
Progresja do ostrej białaczki szpikowej (AML) w zespole mielodysplastycznym (MDS) zagrożona niski lub średni-1
• Kariotyp
Zmienne wyjściowe, w tym złożone nieprawidłowości cytogenetyczne, są związane z progresją do AML u osób zależnych od transfuzji z izolowaną nieprawidłowością delecji 5q. W połączonej analizie dwóch badań klinicznych przeprowadzonych z zastosowaniem preparatu Revlimid w MDS o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, u pacjentów ze złożonymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi najwyższe skumulowane ryzyko progresji do AML szacowane na 2 lata (38,6%) było szacowane. AML u pacjentów z izolowaną nieprawidłowością delecji 5q wynosiło 13,8% w porównaniu z 17,3% u pacjentów z izolowaną nieprawidłowością delecji 5q i jedną „dodatkową nieprawidłowością cytogenetyczną”.
W związku z tym stosunek korzyści do ryzyka dla Revlimidu jest nieznany, gdy MDS jest związany z izolowaną delecją 5q i złożonymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi.
• Status TP53
Mutacja TP53 występuje u 20-25% pacjentów z MDS z anomalią izolowanej delecji 5q niskiego ryzyka i wiąże się z wyższym ryzykiem progresji do AML. W „analizie post hoc badania klinicznego (MDS-004) przeprowadzonego z produktem Revlimid w MDS o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, szacowany 2-letni wskaźnik progresji do AML wyniósł 27,5% u pacjentów z dodatnim IHC-p53 (1 % odcięcia dla silnego barwienia jądra, przy użyciu immunohistochemicznej oceny białka p53 jako substytutu statusu mutacji TP53) i 3,6% u pacjentów z IHC-p53 ujemnym (p = 0,0038) (patrz punkt 4.8).
Progresja do innych nowotworów złośliwych w chłoniaku z komórek płaszcza
W przypadku chłoniaka z komórek płaszcza, AML, złośliwe nowotwory z komórek B i nieczerniakowy rak skóry (NMSC) stanowią potencjalne ryzyko.
Zaburzenia wątroby
U pacjentów leczonych lenalidomidem w leczeniu skojarzonym obserwowano przypadki niewydolności wątroby, w tym zakończone zgonem: ostrą niewydolność wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby i mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby. Mechanizmy ciężkiej hepatotoksyczności indukowanej lekami pozostają nieznane, chociaż w niektórych przypadkach czynnikami ryzyka mogą być istniejąca wcześniej wirusowa choroba wątroby, podwyższona wyjściowa aktywność enzymów wątrobowych i prawdopodobnie leczenie antybiotykami.
Nieprawidłowości w testach czynności wątroby były często obserwowane i były na ogół bezobjawowe i odwracalne po przerwaniu leczenia. Gdy parametry powrócą do wartości wyjściowych, można rozważyć wznowienie leczenia niższą dawką.
Lenalidomid jest wydalany przez nerki. Ważne jest, aby dostosować dawkę u pacjentów z niewydolnością nerek, aby uniknąć osiągnięcia poziomów w osoczu, które mogłyby zwiększać ryzyko poważniejszych hematologicznych działań niepożądanych lub hepatotoksyczności. Zaleca się monitorowanie czynności wątroby, szczególnie w przypadku przebytego lub współistniejącego wirusowego zakażenia wątroby lub gdy lenalidomid jest podawany w skojarzeniu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że są związane z zaburzeniami czynności wątroby.
Pacjenci z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim
Stwierdzono wyższy odsetek nietolerancji (działania niepożądane stopnia 3 lub 4, poważne zdarzenia niepożądane, przerwanie leczenia) u pacjentów w wieku > 75 lat w stadium ISS (Międzynarodowy System Inscenizacji) III, stan sprawności (PS) ≤ 2 oceniany według kryteriów ECOG (Wschodnia Spółdzielcza Grupa Onkologiczna) lub CLkr
Zaćma
Zaćmę obserwowano częściej u pacjentów leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania. Zaleca się okresowe monitorowanie zdolności widzenia.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji -
U pacjentów ze szpiczakiem mnogim przyjmujących lenalidomid i deksametazon należy ostrożnie stosować środki erytropoetyczne lub inne środki, które mogą zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza (patrz punkty 4.4 i 4.8). przyjmowanie lenalidomidu i deksametazonu (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Doustne środki antykoncepcyjne
Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Lenalidomid nie jest induktorem enzymów. W studio in vitro przeprowadzany z ludzkimi hepatocytami, lenalidomid, testowany w różnych stężeniach, nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Dlatego też, jeśli lenalidomid jest podawany w monoterapii, nie oczekuje się indukcji prowadzącej do zmniejszenia skuteczności produktów leczniczych, w tym hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Wiadomo jednak, że deksametazon jest słabym lub umiarkowanym induktorem CYP3A4 i prawdopodobnie wpływa na inne enzymy i białka transportowe. Nie jest wykluczone, że skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona podczas leczenia.
Należy podjąć skuteczne środki, aby uniknąć ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).
Warfaryna
Jednoczesne podawanie 10 mg wielokrotnych dawek lenalidomidu nie miało wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki R- i S-warfaryny. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 25 mg warfaryny nie miało wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu. Nie wiadomo jednak, czy istnieje „interakcja podczas” stosowania klinicznego (jednoczesnego leczenia deksametazonem). Deksametazon jest słabym lub umiarkowanym induktorem enzymów, a jego wpływ na warfarynę jest nieznany. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia warfaryny podczas leczenia.
Digoksyna
Jednoczesne podawanie 10 mg/dobę lenalidomidu zwiększało stężenie digoksyny w osoczu o 14% (0,5 mg, pojedyncza dawka) przy CI (przedział ufności) 90% [0,52% -28,2% ]. Nie wiadomo, czy efekt będzie inny w sytuacji terapeutycznej (większe dawki lenalidomidu i jednoczesne leczenie deksametazonem), dlatego podczas leczenia lenalidomidem zaleca się monitorowanie stężenia digoksyny.
Statyny
Gdy statyny są podawane z lenalidomidem, istnieje zwiększone ryzyko rabdomiolizy, która może być po prostu addytywna. Wzmocnione monitorowanie kliniczne i laboratoryjne jest uzasadnione, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia.
Deksametazon
Jednoczesne podawanie pojedynczej lub wielokrotnej dawki deksametazonu (40 mg/dobę) nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę wielokrotnych dawek lenalidomidu (25 mg/dobę).
Interakcje z inhibitorami glikoproteiny P (P-gp)
In vitro, Lenalidomid jest substratem P-gp, ale nie jest inhibitorem P-gp. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek silnego inhibitora P-gp, chinidyny (600 mg, dwa razy na dobę) lub temsyrolimusu o umiarkowanym czasie działania inhibitora/substratu P-gp (25 mg), nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu (25 mg) Jednoczesne podawanie lenalidomidu nie zmienia farmakokinetyki temsyrolimusu.
04.6 Ciąża i karmienie piersią -
Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia lenalidomidem należy przerwać terapię, a pacjentka powinna udać się do specjalisty lub doświadczonego teratologa, który oceni sytuację i wyda opinię. Jeżeli partnerka mężczyzny przyjmującego lenalidomid jest w ciąży, należy jej zalecić, aby udała się do lekarza specjalisty lub lekarza z doświadczeniem teratologicznym, który może ocenić sytuację i wydać opinię.
Podczas leczenia lenalidomid jest obecny w nasieniu w bardzo małych ilościach i jest niewykrywalny w nasieniu zdrowych osób 3 dni po odstawieniu leku (patrz punkt 5.2). Jako środek ostrożności i biorąc pod uwagę szczególne populacje pacjentów z wydłużonym czasem eliminacji, takie jak pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, wszyscy pacjenci płci męskiej przyjmujący lenalidomid powinni stosować prezerwatywy przez cały czas trwania leczenia, podczas zawieszenia dawki i do jednego tygodnia po zakończeniu leczenia, jeśli Twoja partnerka jest w ciąży lub jest w wieku rozrodczym i nie stosuje żadnych metod antykoncepcji.
Ciąża
Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, substancji czynnej o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone.
Lenalidomid wywoływał u małp wady rozwojowe podobne do tych opisanych dla talidomidu (patrz punkt 5.3). W związku z tym oczekuje się działania teratogennego lenalidomidu, a lenalidomid jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).
Czas karmienia
Ponieważ nie wiadomo, czy lenalidomid przenika do mleka ludzkiego, zaleca się przerwanie karmienia piersią podczas leczenia lenalidomidem.
Płodność
Badanie płodności przeprowadzone na szczurach z dawkami lenalidomidu do 500 mg/kg (około 200 do 500 razy większych od dawek 25 mg i 10 mg stosowanych u ludzi i obliczonych na podstawie powierzchni ciała) nie wykazało niekorzystnego wpływu na płodność lub toksyczność matczyna.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn -
Lenalidomid wywiera łagodny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia lenalidomidem zgłaszano zmęczenie, zawroty głowy, senność, zawroty głowy i niewyraźne widzenie. Dlatego zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn.
04.8 Działania niepożądane -
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Nowo zdiagnozowany szpiczak mnogi u pacjentów leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z małą dawką deksametazonu
Najczęściej obserwowanymi (≥ 5%) ciężkimi działaniami niepożądanymi lenalidomidu w skojarzeniu z małą dawką deksametazonu (Rd i Rd18) w porównaniu z melfalanem, prednizonem i talidomidem (MPT) były:
• zapalenie płuc (9,8%)
• Niewydolność nerek (w tym ostra) (6,3%)
Działania niepożądane obserwowane częściej w przypadku Rd lub Rd18 niż w przypadku MPT to: biegunka (45,5%), zmęczenie (32,8%), ból pleców (32,0%), astenia (28,2%), bezsenność (27,6%), wysypka (24,3%) , zmniejszony apetyt (23,1%), kaszel (22,7%), gorączka (21,4%) i skurcze mięśni (20,5%).
Nowo zdiagnozowani pacjenci ze szpiczakiem mnogim leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem
Najczęściej obserwowane ciężkie działania niepożądane (≥ 5%) związane z melfalanem, prednizonem i lenalidomidem, a następnie leczeniem podtrzymującym lenalidomidem (MPR + R) lub melfalanem, prednizonem i lenalidomidem, a następnie placebo (MPR + p), w porównaniu z melfalanem, prednizonem i placebo, a następnie placebo (MPp + p), były:
• Gorączka neutropeniczna (6,0%)
• Anemia (5,3%)
Działania niepożądane obserwowane częściej przy MPR+R lub MPR+p niż przy MPp+p to: neutropenia (83,3%), niedokrwistość (70,7%), małopłytkowość (70,0%), leukopenia (38, 8%), zaparcia (34,0). %), biegunka (33,3%), wysypka (28,9%), gorączka (27,0%), obrzęk obwodowy (25,0%), kaszel (24,0%), zmniejszony apetyt (23,7%) i astenia (22,0%).
Szpiczak mnogi z co najmniej jedną wcześniejszą terapią
W dwóch kontrolowanych placebo badaniach fazy III 353 pacjentów ze szpiczakiem mnogim poddano skojarzonemu leczeniu lenalidomid/deksametazon, a 351 skojarzonemu leczeniu placebo/deksametazonem.
Najcięższe działania niepożądane obserwowane częściej w przypadku połączenia lenalidomid/deksametazon niż w przypadku połączenia placebo/deksametazon to:
• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) (patrz punkt 4.4)
• Neutropenia 4. stopnia (patrz punkt 4.4).
Działania niepożądane, które występowały częściej w przypadku lenalidomidu i deksametazonu w porównaniu z placebo i deksametazonem, w połączeniu badań klinicznych szpiczaka mnogiego (MM-009 i MM-010), to zmęczenie (43,9%), neutropenia (42,2%), zaparcia ( 40,5%), biegunka (38,5%), skurcze mięśni (33,4%), niedokrwistość (31,4%), małopłytkowość (21,5%) i wysypka (21,2%).
Zespoły mielodysplastyczne
Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Revlimid u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi opiera się na danych pochodzących od łącznie 286 pacjentów włączonych do badań fazy II i fazy III (patrz punkt 5.1). W fazie II wszystkich 148 pacjentów było leczonych lenalidomidem. W badaniu fazy III 69 pacjentów leczono lenalidomidem w dawce 5 mg, 69 pacjentów leczono lenalidomidem 10 mg, a 67 pacjentów otrzymywało placebo podczas fazy badania z podwójnie ślepą próbą.
Większość działań niepożądanych występowała w ciągu pierwszych 16 tygodni leczenia lenalidomidem.
Poważne działania niepożądane obejmują:
• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) (patrz punkt 4.4)
• Neutropenia 3. lub 4. stopnia, gorączka neutropeniczna i trombocytopenia 3. lub 4. stopnia (patrz punkt 4.4).
Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, które występowały częściej w grupach otrzymujących lenalidomid niż w grupie kontrolnej (placebo) w badaniu III fazy były neutropenia (76,8%), małopłytkowość (46,4%), biegunka (34,8%), zaparcia ( 19,6%), nudności (19,6%), swędzenie (25,4%), wysypka (18,1%), zmęczenie (18,1%) i skurcze mięśni (16,7%).
Chłoniak z komórek płaszcza
Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Revlimid u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza opiera się na danych pochodzących od 254 pacjentów włączonych do randomizowanego, kontrolowanego badania fazy II MCL-002 (patrz punkt 5.1).
Ponadto w tabeli 3 uwzględniono działania niepożądane leku (ADRs) obserwowane w badaniu uzupełniającym MCL-001.
Najczęściej obserwowanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi w badaniu MCL-002 (z różnicą co najmniej 2 punktów procentowych) w ramieniu lenalidomidu w porównaniu z ramieniem kontrolnym były:
• Neutropenia (3,6%)
• Zator płucny (3,6%)
• Biegunka (3,6%)
Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi występującymi częściej w ramieniu lenalidomidu niż w ramieniu kontrolnym w badaniu MCL-002 były neutropenia (50,9%), niedokrwistość (28,7%), biegunka (22, 8%), zmęczenie (21,0%) , zaparcia (17,4%), gorączka (16,8%) i wysypka (w tym alergiczne zapalenie skóry) (16,2%).
W badaniu MCL-002 zaobserwowano ogólny wyraźny wzrost liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni). Pacjenci z dużą wyjściową masą guza mają wyższe ryzyko wczesnego zgonu: 16/81 (20%) wczesnych zgonów w ramieniu lenalidomidu i 2/28 (7%) wczesnych zgonów w ramieniu kontrolnym. Po 52 tygodniach odpowiednie liczby wyniosły 32/81 (39,5%) i 6/28 (21%) (patrz punkt 5.1).
Podczas 1. cyklu leczenia 11/81 (14%) pacjentów z dużą masą guza zostało wycofanych z leczenia lenalidomidem, w porównaniu z 1/28 (4%) w grupie kontrolnej. Głównym powodem przerwania leczenia pacjentów z dużą masą guza podczas 1. cyklu leczenia w ramieniu lenalidomidu były zdarzenia niepożądane (7/11 (64%).
Podwyższona masa guza została zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana o średnicy ≥ 5 cm lub 3 zmiany ≥ 3 cm.
Podsumowanie działań niepożądanych
Tabela podsumowująca dla terapii skojarzonej
Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych z powodu szpiczaka mnogiego wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. W obrębie każdej klasy częstości działania niepożądane wymieniono według malejącego nasilenia Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100,
Poniższa tabela została opracowana na podstawie danych zebranych podczas badań nad szpiczakiem mnogim z terapią skojarzoną. Dane nie zostały zaktualizowane, biorąc pod uwagę dłuższy czas leczenia w ramionach zawierających lenalidomid, kontynuowany do progresji choroby, w porównaniu z ramionami porównawczymi w kluczowych badaniach dotyczących szpiczaka mnogiego (patrz punkt 5.1).
Działania niepożądane zostały umieszczone w odpowiedniej kategorii w poniższej tabeli, zgodnie z najwyższą częstością zaobserwowaną w którymkolwiek z kluczowych badań klinicznych.
Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem lub z melfalanem i prednizonem
^ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych
*Rak płaskonabłonkowy skóry był obserwowany w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem wcześniej leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu z grupą kontrolną
** Rak płaskonabłonkowy skóry był obserwowany w badaniu klinicznym u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu z grupą kontrolną
Tabela podsumowująca dla monoterapii
Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych z powodu zespołów mielodysplastycznych i chłoniaka z komórek płaszcza wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.
W obrębie każdej klasy częstości działania niepożądane wymieniono według zmniejszającego się nasilenia.Częstotliwość jest zdefiniowana jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100,
Poniższe tabele zostały opracowane na podstawie danych zebranych podczas głównych badań monoterapii zespołów mielodysplastycznych i chłoniaka z komórek płaszcza.
Działania niepożądane zostały umieszczone w odpowiedniej kategorii w poniższych tabelach, zgodnie z najwyższą częstością obserwowaną w którymkolwiek z kluczowych badań klinicznych.
Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi leczonych lenalidomidem
^ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych
♦ Zdarzenia niepożądane obserwowane jako poważne w badaniach klinicznych zespołów mielodysplastycznych.
≈ Zmiany nastroju zaobserwowano jako częste poważne zdarzenie niepożądane w badaniu zespołów mielodysplastycznych fazy III; nie zostało zgłoszone jako zdarzenie niepożądane stopnia 3. lub 4.
Algorytm stosowany przy wprowadzaniu do ChPL: Wszystkie działania niepożądane leku (ADRs) uchwycone przez algorytm badania fazy III są uwzględnione w europejskiej ChPL. W przypadku tych działań niepożądanych przeprowadzono dodatkową kontrolę częstości działań niepożądanych nabytych przez algorytm badania fazy II, a jeśli częstość działań niepożądanych w badaniu fazy II była wyższa niż zarejestrowana w badaniu fazy III, zdarzenie zostało uwzględnione w europejskiej RKO z częstotliwością obserwowaną w badaniu fazy II.
Algorytm stosowany w zespołach mielodysplastycznych:
• Badanie III fazy w zespołach mielodysplastycznych (populacja bezpieczeństwa z podwójnie ślepą próbą, różnica między lenalidomidem 5/10 mg a placebo w początkowym schemacie dawkowania z występowaniem u co najmniej 2 pacjentów))
o Wszystkie zdarzenia niepożądane występujące podczas leczenia u ≥ 5% pacjentów leczonych lenalidomidem i różnica co najmniej 2% w odsetku między lenalidomidem a placebo
o Wszystkie zdarzenia niepożądane stopnia 3. lub 4. występujące podczas leczenia u 1% pacjentów leczonych lenalidomidem i różnica co najmniej 1% w odsetku między lenalidomidem a placebo
o Wszystkie poważne zdarzenia niepożądane występujące podczas leczenia u 1% pacjentów leczonych lenalidomidem i różnica co najmniej 1% w odsetku między lenalidomidem a placebo
• Badanie II fazy dotyczące zespołów mielodysplastycznych
o Wszystkie zdarzenia niepożądane występujące podczas leczenia u ≥ 5% pacjentów leczonych lenalidomidem o Wszystkie zdarzenia niepożądane stopnia 3 lub 4 występujące podczas leczenia u 1% pacjentów leczonych lenalidomidem o Wszystkie poważne zdarzenia niepożądane występujące podczas leczenia u 1% pacjentów leczonych lenalidomid
Tabela 3: Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych lenalidomidem
^ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych
♦ Zdarzenia niepożądane obserwowane jako poważne w badaniach klinicznych dotyczących chłoniaka z komórek płaszcza.
Algorytm stosowany w przypadku chłoniaka z komórek płaszcza:
• Kontrolowane badanie fazy II w chłoniaku z komórek płaszcza
o Wszystkie zdarzenia niepożądane występujące podczas leczenia u ≥ 5% pacjentów w ramieniu lenalidomidu i różnica co najmniej 2% w odsetku pomiędzy lenalidomidem a ramieniem kontrolnym
o Wszystkie zdarzenia niepożądane stopnia 3. lub 4. występujące podczas leczenia u ≥ 1% pacjentów w ramieniu lenalidomidu i różnica co najmniej 1,0% w odsetku między lenalidomidem a ramieniem kontrolnym
o Wszystkie ciężkie zdarzenia niepożądane występujące podczas leczenia u ≥ 1% pacjentów w ramieniu lenalidomidu i różnica co najmniej 1,0% w odsetku pomiędzy lenalidomidem a ramieniem kontrolnym
• Jednoramienne badanie fazy II w chłoniaku z komórek płaszcza
o Wszystkie zdarzenia niepożądane występujące podczas leczenia u ≥ 5% pacjentów
o Wszystkie zdarzenia niepożądane stopnia 3. lub 4. występujące podczas leczenia zgłoszone u 2 lub więcej pacjentów
Tabela podsumowująca działania niepożądane po wprowadzeniu do obrotu
Poza wyżej wymienionymi działaniami niepożądanymi zidentyfikowanymi w kluczowych badaniach klinicznych, poniższa tabela została sporządzona na podstawie danych zebranych po wprowadzeniu produktu do obrotu.
Tabela 4: Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów leczonych lenalidomidem
^ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych
Opis wybranych działań niepożądanych
Teratogenność
Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, substancji czynnej o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. oczekuje się u ludzi w czasie ciąży.
Neutropenia i trombocytopenia
• Nowo zdiagnozowani pacjenci ze szpiczakiem mnogim leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z małą dawką deksametazonu
U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim skojarzenie lenalidomidu z małą dawką deksametazonu wiąże się ze zmniejszoną częstością występowania neutropenii 4. stopnia (8,5% w Rd i Rd18, w porównaniu do 15% w MPT). (0,6% w porównaniu z 0,7% w MPT).
U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim skojarzenie lenalidomidu z małą dawką deksametazonu wiąże się ze zmniejszoną częstością małopłytkowości stopnia 3 i 4 (8,1% w Rd i Rd18 w porównaniu z 11% w MPT).
• Nowo zdiagnozowani pacjenci ze szpiczakiem mnogim leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem
U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim skojarzenie lenalidomidu z melfalanem i prednizonem wiąże się z większą częstością występowania neutropenii 4. stopnia (34,1% w MMR + R / MPR + p, w porównaniu z 7,8% w MPp + p). neutropenii z gorączką 4. stopnia (1,7% w MPR + R / MPR + p, w porównaniu z 0,0% w MPp + p).
U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim skojarzenie lenalidomidu z melfalanem i prednizonem wiąże się z większą częstością występowania małopłytkowości stopnia 3 i 4 (40,4% u pacjentów leczonych MMR+R/MMR+p w porównaniu z 13,7% u pacjentów traktowane MPp + p).
• Szpiczak mnogi z co najmniej jedną wcześniejszą terapią
U pacjentów ze szpiczakiem mnogim skojarzenie lenalidomidu i deksametazonu wiąże się z większą częstością występowania neutropenii 4. stopnia (5,1% pacjentów leczonych lenalidomidem/deksametazonem w porównaniu z 0,6% pacjentów leczonych placebo/deksametazonem Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano rzadko ( u 0,6% pacjentów leczonych lenalidomidem/deksametazonem w porównaniu do 0,0% pacjentów leczonych placebo/deksametazonem).
U pacjentów ze szpiczakiem mnogim skojarzenie lenalidomidu i deksametazonu wiąże się z większą częstością występowania małopłytkowości stopnia 3 i 4 (odpowiednio u 9,9% i 1,4% pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu z 2,3% i 0,0% pacjentów leczonych placebo/deksametazonem).
• Zespoły mielodysplastyczne
U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi stosowanie lenalidomidu wiąże się z większą częstością występowania neutropenii stopnia 3 lub 4 (74,6% pacjentów leczonych lenalidomidem w porównaniu z 14,9% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu fazy III). Epizody gorączki neutropenicznej 3. lub 4. stopnia obserwowano u 2,2% pacjentów leczonych lenalidomidem w porównaniu do 0,0% pacjentów otrzymujących placebo. Lenalidomid jest związany z większą częstością występowania trombocytopenii stopnia 3 lub 4 (37% u pacjentów leczonych lenalidomidem w porównaniu z 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo w badaniu fazy III).
• Chłoniak z komórek płaszcza
U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza stosowanie lenalidomidu wiąże się z większą częstością występowania neutropenii stopnia 3 lub 4 (43,7% pacjentów leczonych lenalidomidem w porównaniu z 33,7% pacjentów w ramieniu kontrolnym w badaniu III fazy). Epizody gorączki neutropenicznej 3. lub 4. stopnia obserwowano u 6,0% pacjentów leczonych lenalidomidem w porównaniu z 2,4% pacjentów w ramieniu kontrolnym.
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
Zwiększone ryzyko zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) jest związane ze stosowaniem lenalidomidu i deksametazonu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz w mniejszym stopniu u pacjentów leczonych melfalanem i prednizonem lub w monoterapii u pacjentów z Chłoniak mielodysplastyczny i chłoniak z komórek płaszcza leczony lenalidomidem (patrz punkt 4.5) U tych pacjentów jednoczesne podawanie leków erytropoetycznych lub przebyta zakrzepica żył głębokich w wywiadzie może również zwiększać ryzyko zakrzepicy.
Zawał mięśnia sercowego
Przypadki zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów otrzymujących lenalidomid, szczególnie u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka.
Zaburzenia krwawienia
Zaburzenia krwawienia wymieniono w różnych klasyfikacjach w zależności od zajętego narządu: patologie układu krwionośnego i chłonnego, patologie układu nerwowego (krwotok śródczaszkowy), patologie układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia (krwawienie z nosa), patologie żołądkowo-jelitowe (krwawienie dziąseł, krwotok hemoroidalny, krwotok z odbytu), patologie nerek i dróg moczowych (krwiomocz), urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach (stłuczenie), patologie naczyniowe (wybroczyny).
Reakcje alergiczne
Zgłaszano przypadki reakcji alergicznych/nadwrażliwości. W literaturze opisano możliwą reakcję krzyżową między lenalidomidem i talidomidem.
Ciężkie reakcje skórne
Zgłoszono przypadki SSJ i NTE. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła ciężka wysypka związana z leczeniem talidomidem, nie powinni otrzymywać lenalidomidu.
Drugie guzy pierwotne
* W badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem wcześniej leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu z grupą kontrolną, obejmujących głównie raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry.
Ostra białaczka szpikowa
• Szpiczak mnogi
W badaniach klinicznych dotyczących nowo zdiagnozowanego szpiczaka mnogiego przypadki AML obserwowano u pacjentów leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem lub wkrótce po podaniu dużych dawek melfalanu i ASCT (patrz punkt 4.4). Tego wzrostu nie obserwowano w badaniach klinicznych u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z małą dawką deksametazonu w porównaniu z talidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem.
• Zespoły mielodysplastyczne
Zmienne wyjściowe, w tym złożone nieprawidłowości cytogenetyczne i mutacja TP53, są związane z progresją do AML u pacjentów transfuzyjnych z izolowaną nieprawidłowością delecji 5q (patrz punkt 4.4). Skumulowane ryzyko progresji do AML oszacowane na 2 lata wyniosło 13,8% u pacjentów z izolowaną delecją 5q w porównaniu z 17,3% u pacjentów z izolowaną nieprawidłowością delecji 5q i jedną „dodatkową nieprawidłowością cytogenetyczną” oraz 38,6% u pacjentów ze złożonym kariotypem.
W „analizie post hoc badania klinicznego przeprowadzonego z zastosowaniem preparatu Revlimid w zespołach mielodysplastycznych, szacowany 2-letni wskaźnik progresji do AML wyniósł 27,5% u pacjentów IHC-p53-dodatnich i 3,6% u pacjentów IHC-p53-dodatnich. p53-ujemny (p = 0,0038) U pacjentów IHC-p53-dodatnich zaobserwowano niższy wskaźnik progresji do AML wśród tych, którzy osiągnęli niezależność od transfuzji (11,1%) w porównaniu z osobami nieodpowiadającymi na leczenie (34,8%).
Zaburzenia wątroby
Zaobserwowano następujące działania niepożądane po wprowadzeniu do obrotu (częstość nieznana): ostra niewydolność wątroby i cholestaza (oba zagrażające życiu), toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby.
Rabdomioliza
Obserwowano rzadkie przypadki rabdomiolizy, niektóre z nich po podaniu lenalidomidu ze statyną.
Zaburzenia tarczycy
Obserwowano przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.4 Zaburzenia tarczycy).
Reakcja typu „tumour flare” i zespół rozpadu guza
W badaniu MCL-002 około 10% pacjentów leczonych lenalidomidem doświadczyło TFR w porównaniu z 0% w ramieniu kontrolnym. Większość zdarzeń wystąpiła w cyklu 1., wszystkie oceniono jako związane z leczeniem, a większość zgłoszeń miała stopień 1. lub 2. Pacjenci z wysokim MIPI w momencie rozpoznania i chorobą charakteryzującą się dużymi masami guza (przynajmniej jedna zmiana o najdłuższej średnicy ≥ 7 cm ) na początku badania może być zagrożony TFR. W badaniu MCL-002 TLS zgłoszono u jednego pacjenta w każdym z dwóch ramion leczenia. W badaniu pomocniczym MCL-001 około 10% badanych doświadczyło TFR; wszystkie zgłoszenia miały stopień nasilenia 1 lub 2 i wszystkie uznano za związane z leczeniem. Większość zdarzeń wystąpiła w cyklu 1. W badaniu MCL-001 nie było doniesień o TLS (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Podczas leczenia lenalidomidem obserwowano perforacje przewodu pokarmowego, które mogą prowadzić do powikłań septycznych i mogą wiązać się ze zgonem.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego są proszone o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania. w „Załączniku V .
04.9 Przedawkowanie -
Nie ma specyficznego doświadczenia w leczeniu przedawkowania lenalidomidu u pacjentów, chociaż w badaniach nad ustalaniem dawki niektórzy pacjenci byli narażeni na dawki do 150 mg, a w badaniach z pojedynczą dawką niektórzy pacjenci byli narażeni na dawki do 400 mg. W tych badaniach toksyczność ograniczająca dawkę miała zasadniczo charakter hematologiczny. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie wspomagające.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE -
05.1 "Właściwości farmakodynamiczne -
Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki immunosupresyjne.
Kod ATC: L04 AX04.
Mechanizm akcji
Mechanizm działania lenalidomidu obejmuje właściwości przeciwnowotworowe, antyangiogenne, proerytropoetyczne i immunomodulujące.W szczególności lenalidomid hamuje proliferację określonych hematopoetycznych komórek nowotworowych (w tym nowotworowych komórek plazmatycznych MM i komórek z delecją chromosomu 5). wzmacnia odporność pośredniczoną przez komórki T i komórki naturalnych zabójców (NK) oraz zwiększa liczbę komórek NKT; hamuje angiogenezę poprzez blokowanie migracji i adhezji komórek śródbłonka oraz tworzenia mikronaczyń; zwiększa produkcję hemoglobiny płodowej przez hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+ oraz hamuje produkcję cytokin prozapalnych (np. TNF-α i IL-6) przez monocyty.
W MDS z wyizolowaną anomalią delecji 5q, lenalidomid wybiórczo hamuje nieprawidłowy klon, zwiększając apoptozę komórek Del (5q).
Lenalidomid wiąże się bezpośrednio z cereblonem, składnikiem kompleksu enzymu ligazy ubikwityny E3 z pierścieniem kulliny, który obejmuje białko 1 wiążące uszkodzenie kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) (DDB1,Białko wiążące uszkodzenie DNA-1), ubój 4 (CUL4) i regulator uboju 1 (Roc1). W obecności lenalidomidu cereblon wiąże się z białkami podłoża Aiolos i Ikaros, które są limfoidalnymi czynnikami transkrypcyjnymi, powodując ich ubikwitynację, a następnie degradację, co skutkuje działaniem cytotoksycznym i immunomodulującym.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo
Lenalidomid oceniano w dwóch badaniach fazy III w nowo zdiagnozowanym szpiczaku mnogim oraz w dwóch badaniach fazy III w nawrotowym szpiczaku mnogim opornym na leczenie, jak opisano poniżej.
Ja I L lub m nowo zdiagnozowana wielokrotność
Lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepu komórek macierzystych
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym, trójramiennym badaniu fazy III (MM-020) z udziałem pacjentów w wieku 65 lat lub starszych lub, w wieku poniżej 65 lat, nie kwalifikowały się do przeszczepu komórek macierzystych ze względu na decyzję pacjenta lub niedostępność przeszczepu komórek macierzystych z powodu kosztów lub z innych powodów. W badaniu (MM-020) porównano lenalidomid i deksametazon (Rd) podawane przez 2 różne okresy leczenia (np. do progresji choroby [ramię Rd] lub do osiemnastu 28-dniowych cykli [72 tygodnie, ramię Rd18]) z melfalanem, prednizonem i talidomid (MPT) przez maksymalnie dwanaście 42-dniowych (72-tygodniowych) cykli. Pacjenci zostali losowo przydzieleni (1: 1: 1) do jednego z 3 ramion leczenia. W momencie randomizacji pacjentów stratyfikowano według wieku (≤ 75 lat vs > 75 lat), stadium (stadium I i II vs stadium III wg ISS) oraz kraju.
Pacjenci w ramionach Rd i Rd18 otrzymywali lenalidomid w dawce 25 mg raz na dobę w dniach od 1 do 21 28-dniowych cykli, zgodnie z ramieniem protokołu. Deksametazon w dawce 40 mg podawano raz dziennie w dniach 1, 8, 15 i 22 każdego 28-dniowego cyklu leczenia. Dawkę początkową i schemat dawkowania Rd i Rd18 dostosowano do wieku i czynności nerek (patrz punkt 4.2).Pacjenci w wieku >75 lat otrzymywali deksametazon w dawce 20 mg raz na dobę w 1., 8., 15. i 22. dniu każdego 28-dniowego dnia. cykl leczenia W trakcie badania wszyscy chorzy zostali poddani profilaktyce przeciwzakrzepowej (heparyna drobnocząsteczkowa, warfaryna, heparyna, aspiryna w małych dawkach).
Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniu był czas przeżycia bez progresji choroby (Postęp Darmowe przetrwanie, PFS). W sumie do badania włączono 1623 pacjentów: 535 pacjentów zrandomizowanych do Rd, 541 pacjentów zrandomizowanych do Rd18 i 547 pacjentów zrandomizowanych do MPT. Wyjściowe cechy demograficzne i związane z chorobą pacjentów były dobrze zrównoważone we wszystkich 3 ramionach.Ogólnie rzecz biorąc, uczestnicy badania mieli zaawansowaną chorobę: z całej badanej populacji 41% było w stadium III ISS, 9% miało ciężką niewydolność nerek (klirens kreatyniny [CLcr]
W zaktualizowanej analizie PFS, PFS2 i przeżycia całkowitego (OS) z zastosowaniem daty odcięcia 3 marca 2014 r., gdzie mediana czasu obserwacji dla wszystkich pacjentów, którzy przeżyli, wyniosła 45,5 miesiąca, wyniki badania przedstawiono w Tabela 5.
Tabela 5: Podsumowanie ogólnych danych dotyczących skuteczności
AMT = terapia przeciw szpiczakowi; CI = przedział ufności; CR = pełna odpowiedź; d = niska dawka deksametazonu; HR = współczynnik ryzyka; IMWG = Międzynarodowa Grupa Robocza Szpiczaka; IRAC = Niezależny Komitet ds. Rozstrzygania Odpowiedzi; M = melfalan; max = maksimum; min = minimum; NS = nie do oszacowania; OS = przeżycie całkowite; P = prednizon; PFS = przeżycie bez progresji; PR = odpowiedź częściowa; R = lenalidomid; Rd = Rd podawany do udokumentowanej progresji choroby; Rd18 = Rd podawany przez ≥ 18 cykli; SE = błąd standardowy; T = talidomid; VGPR = optymalna odpowiedź częściowa; vs = vs.
a Mediana jest oparta na oszacowaniu Kaplana-Meiera.
b 95% CI około mediany.
c W oparciu o model proporcjonalnych hazardów Coxa porównujący funkcje ryzyka związane ze wskazanymi ramionami leczenia.
d Wartość p jest oparta na niestratyfikowanym teście log-rank różnic krzywych Kaplana-Meiera między wskazanymi ramionami leczenia.
e Eksploracyjny punkt końcowy (PFS2)
f Mediana jest statystyką jednowymiarową bez korekty obcięcia.
g Lepsza ocena zasądzonej odpowiedzi w fazie leczenia badania (dla definicji każdej kategorii odpowiedzi Data odcięcia danych = 24 maja 2013 r.).
h Data graniczna = 24 maja 2013 r.
Lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, a następnie w monoterapii podtrzymującej, w pacjenci nie kwalifikujący się do przeszczepu
Bezpieczeństwo i skuteczność lenalidomidu (MPR) oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, 3-ramiennym badaniu fazy III (MM-015) z udziałem pacjentów w wieku 65 lat i starszych oraz ze stężeniem kreatyniny w surowicy (75 lat) i stadium (I i II etap ISS vs etap III).
W badaniu tym oceniano zastosowanie terapii skojarzonej MMR (melfalan 0,18 mg/kg doustnie w dniach 1-4 powtarzanych 28-dniowych cykli; prednizon 2 mg/kg doustnie w dniach 1-4 powtarzanych 28-dniowych cykli; oraz lenalidomid 10 mg / dobę doustnie w dniach 1-21 powtarzanych 28-dniowych cykli), w leczeniu indukcyjnym, maksymalnie do 9 cykli Pacjenci, którzy ukończyli 9 cykli lub którzy nie byli w stanie ukończyć 9 cykli z powodu nietolerancji, zmienili leczenie na monoterapia podtrzymująca, rozpoczęta od lenalidomidu w dawce 10 mg doustnie w dniach 1-21 powtarzanych 28-dniowych cykli, aż do progresji choroby
Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS).W sumie do badania włączono 459 pacjentów: 152 pacjentów zrandomizowanych do MMR+R, 153 pacjentów zrandomizowanych do MMR+p i 154 pacjentów zrandomizowanych do MPp+p Wyjściowe cechy demograficzne i związane z chorobą pacjentów były dobrze zrównoważone we wszystkich 3 ramionach, w szczególności około 50% pacjentów włączonych do każdego ramienia miało następujące cechy: III stopień ISS i klirens kreatyniny
W „analizie PFS, PFS2 i OS z wykorzystaniem daty odcięcia w kwietniu 2013 r., dla której mediana czasu obserwacji dla wszystkich pacjentów, którzy przeżyli, wyniosła 62,4 miesiąca, wyniki badania przedstawiono w Tabeli 6. .
Tabela 6: Podsumowanie ogólnych danych dotyczących skuteczności
CI = przedział ufności; CR = pełna odpowiedź; HR = współczynnik ryzyka; M = melfalan; NS = nie do oszacowania; OS = przeżycie całkowite; p = placebo; P = prednizon;
PD = choroba postępująca; PR = odpowiedź częściowa; R = lenalidomid; SD = choroba stabilna; VGPR = optymalna odpowiedź częściowa.
a Mediana jest oparta na oszacowaniu Kaplana-Meiera.
¤ PFS2 (eksploracyjny punkt końcowy) zdefiniowano dla wszystkich pacjentów (ITT) jako czas od randomizacji do rozpoczęcia trzeciej linii leczenia przeciwszpiczakowego lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny, dla wszystkich randomizowanych pacjentów
Badania pomocnicze w nowo zdiagnozowanym szpiczaku mnogim
Otwarte, randomizowane, wieloośrodkowe badanie III fazy (ECOG E4A03) przeprowadzono z udziałem 445 pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim; 222 pacjentów zostało losowo przydzielonych do ramienia lenalidomid/niska dawka deksametazonu, a 223 zostało losowo przydzielonych do ramienia lenalidomid/standardowa dawka deksametazonu. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy lenalidomid/standardowa dawka deksametazonu otrzymywali lenalidomid 25 mg/dobę w dniach od 1 do 21, co 28 dni, plus deksametazon 40 mg/dobę w dniach 1 do 4, 9 do 12 i 17 o godzinie 20, co 28 dni, przez pierwsze cztery cykle. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy lenalidomid/niska dawka deksametazonu otrzymywali lenalidomid 25 mg/dobę w dniach od 1 do 21, co 28 dni oraz małą dawkę deksametazonu 40 mg/dobę w dniach 1, 8, 15 i 22, co 28 dni . W grupie otrzymującej lenalidomid z małą dawką deksametazonu co najmniej jedno przerwanie leczenia nastąpiło u 20 pacjentów (9,1%) w porównaniu z 65 pacjentami (29,3%) w grupie otrzymującej lenalidomid ze standardową dawką deksametazonu.
W analizie post-hoc najniższą śmiertelność zaobserwowano w ramieniu lenalidomid/niska dawka deksametazonu 6,8% (15/220), w porównaniu z ramieniem lenalidomid/standardowa dawka deksametazonu 19,3% (43/223), w nowo zdiagnozowanej grupie populacja pacjentów ze szpiczakiem, z medianą obserwacji 72,3 tygodnia.
Jednak w przypadku przedłużonej obserwacji różnica w całkowitym przeżyciu na korzyść małej dawki lenalidomidu z deksametazonem ma tendencję do zmniejszania się.
Szpiczak mnogi z co najmniej jedną wcześniejszą terapią
Skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach fazy III w grupach równoległych (MM-009 i MM-010) lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu z deksametazonem w monoterapii u wcześniej leczonych pacjentów z szpiczaka mnogiego. Spośród 353 pacjentów włączonych do badań MM-009 i MM-010 leczonych lenalidomidem z deksametazonem, 45,6% było w wieku 65 lat lub starszych. Spośród 704 pacjentów ocenianych w badaniach MM-009 i MM-010, 44,6% mieli 65 lat lub więcej.
W obu badaniach pacjenci w grupie lenalidomid/deksametazon (len/des) otrzymywali lenalidomid doustnie w dawce 25 mg raz na dobę w dniach od 1 do 21 oraz identycznie wyglądającą kapsułkę placebo raz na dobę. grupa placebo/deksametazon (placebo/des) przyjmowała 1 kapsułkę placebo w dniach od 1 do 28 każdego 28-dniowego cyklu. Pacjenci w obu grupach przyjmowali doustnie 40 mg deksametazonu raz dziennie w dniach 1 do 4, 9 do 12 i
17 do 20 każdego 28-dniowego cyklu, przez pierwsze 4 cykle terapii. Po pierwszych 4 cyklach leczenia dawkę deksametazonu zmniejszono do 40 mg doustnie raz na dobę w dniach od 1 do 4 każdego 28-dniowego cyklu. na podstawie wyników badań klinicznych i laboratoryjnych.
Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w obu badaniach był czas do progresji choroby (TTP, czas na progresję). W badaniu MM-009 oceniono łącznie 353 pacjentów: 177 w grupie lenalidomid/deksametazon i 176 w grupie placebo/deksametazon. W badaniu MM-010 oceniono łącznie 351 pacjentów: 176 w grupie lenalidomid/deksametazon i 175 w grupie placebo/deksametazon.
W obu badaniach grupy lenalidomid/deksametazon i placebo/deksametazon miały porównywalne początkowe cechy demograficzne i związane z chorobą. Mediana wieku obu populacji pacjentów wynosiła 63 lata, przy porównywalnym stosunku między pacjentami płci męskiej i żeńskiej.Wschodnia Spółdzielcza Grupa Onkologiczna), zarówno liczba, jak i rodzaj dotychczasowych terapii były porównywalne w obu grupach.
Ćwiczenie okres przejściowy wcześniej zaplanowane dla obu badań wykazało, że terapia skojarzona lenalidomid / deksametazon wykazała statystycznie istotną poprawę (p
Rozszerzoną analizę skuteczności po okresie obserwacji przeprowadzono dla mediany 130,7 tyg. W tabeli 7 przedstawiono wyniki dalszych analiz skuteczności – wspólne badania MM-009 i MM-010.
W tej zbiorczej analizie przedłużonej obserwacji mediana TTP wyniosła 60,1 tygodnia (95% CI: 44,3; 73,1) u pacjentów leczonych lenalidomidem/deksametazonem (N = 353) w porównaniu z medianą 20 , 1 tydzień (95% CI: 17,7, 20,3) u pacjentów leczonych placebo/deksametazonem (N = 351). Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wyniosła 48,1 tygodnia (95% CI: 36,4; 62,1) u pacjentów leczonych lenalidomidem/deksametazonem w porównaniu z medianą czasu 20,0 tygodni (95% CI: 16, 1, 20,1) u pacjentów leczonych placebo/deksametazonem . Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 44,0 tygodnie (min.: 0,1, maks.: 254,9) dla lenalidomidu/deksametazonu i 23,1 tygodnia (min.: 0,3, maks.: 238,1) dla placebo/deksametazonu. W obu badaniach całkowity odsetek odpowiedzi (CR, pełna odpowiedź), częściowa odpowiedź (PR, częściowa odpowiedź) i ogólna odpowiedź (CR + PR) w grupie lenalidomid/deksametazon pozostały istotnie wyższe niż w grupie deksametazon/placebo. Mediana całkowitego czasu przeżycia w rozszerzonej analizie obserwacji wspólnych badań wyniosła 164,3 tygodnia (95% CI: 145,1; 192,6) u pacjentów leczonych lenalidomidem/deksametazonem w porównaniu z 136,4 tygodnia (95% CI: 113,1; 161,7) u pacjentów leczonych placebo/deksametazon Pomimo faktu, że 170 z 351 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej placebo/deksametazon otrzymywało leczenie lenalidomidem po progresji choroby lub po ślepocie, zbiorcza analiza przeżycia całkowitego wykazała statystycznie istotną przewagę przeżycia w grupie otrzymującej lenalidomid/deksametazon w porównaniu z placebo. / grupa deksametazonu (współczynnik ryzyka = 0,833, 95% CI = [0,687, 1,009], p = 0,045).
Tabela 7: Podsumowanie wyników analiz skuteczności w dniu odcięcia dla przedłużonego okresu obserwacji – Wspólne badania MM-009 i MM-010 (odpowiednie daty odcięcia: 23 lipca 2008 r. i 2 marca 2008 r.)
a: Dwustronna jednowymiarowa analiza porównująca krzywe przeżycia między grupami leczenia. b: Dwustronny test chi-kwadrat z korekcją ciągłości.
Zespoły mielodysplastyczne
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu oceniano u pacjentów z niedokrwistością zależną od transfuzji krwi spowodowaną zespołami mielodysplastycznymi o niskim lub pośrednim-1 ryzyku związanymi z nieprawidłowościami cytogenetycznymi z delecją 5q, z innymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi lub bez, w dwóch badaniach głównych: a Faza III, wieloośrodkowe lenalidomid doustny w dwóch dawkach (10 mg i 5 mg) w porównaniu z placebo (MDS-004); oraz wieloośrodkowe, jednoramienne, otwarte badanie fazy II, lenalidomid (10 mg) (MDS-003).
Poniższe wyniki reprezentują populację z zamiarem leczenia badaną w MDS-003 i MDS-004; wyniki dla subpopulacji z wyizolowaną delecją 5q przedstawiono oddzielnie (zatwierdzone wskazanie, patrz punkt 4.1).
W badaniu MDS-004, w którym 205 pacjentów w równym stopniu przydzielono losowo do leczenia lenalidomidem w dawce 10 mg, 5 mg lub placebo, podstawowa analiza skuteczności polegała na porównaniu wskaźników odpowiedzi na niezależność od transfuzji w grupach otrzymujących 10 mg lenalidomidu i 5 mg w porównaniu z placebo ramię (faza podwójnie ślepej próby trwająca od 16 do 52 tygodni i faza otwartej próby trwająca łącznie do 156 tygodni). co najmniej łagodna odpowiedź erytroidalna mogła kontynuować leczenie do czasu nawrotu erytroidów, progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. po 16 tygodniach leczenia pozwolono im przejść z placebo na 5 mg lenalidomidu lub kontynuować leczenie leczenie lenalidomidem w większej dawce (5 mg do 10 mg).
W badaniu MDS-003, w którym 148 pacjentów leczono lenalidomidem w dawce 10 mg, główna analiza skuteczności obejmowała ocenę skuteczności leczenia lenalidomidem w osiąganiu poprawy hematopoetycznej u osób z zespołami mielodysplastycznymi. 1.
Tabela 8: Podsumowanie wyników skuteczności — MDS-004 (faza podwójnie ślepa) i MDS-003, populacja ITT
†Osoby leczone 10 mg lenalidomidu w 21. z 28-dniowego cyklu
††Osoby leczone lenalidomidem w dawce 5 mg w 28 z 28-dniowego cyklu
* Większość pacjentów w grupie placebo przerwała leczenie metodą podwójnie ślepej próby z powodu braku skuteczności po 16 tygodniach leczenia, przed przejściem do fazy otwartej
#Związane ze wzrostem Hgb o ≥ 1 g / dL
∞ Nie osiągnięto (nie osiągnięto mediany)
W badaniu MDS-004 istotnie większy odsetek pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi osiągnął pierwszorzędowy punkt końcowy niezależności od transfuzji (>182 dni) po podaniu lenalidomidu w dawce 10 mg w porównaniu z placebo (55,1% w porównaniu z 6,0%) Wśród 47 pacjentów z nieprawidłowościami cytogenetycznymi .
Del (5q) wyizolowany i leczony 10 mg lenalidomidu, 27 pacjentów (57,4%) uzyskało niezależność od przetoczeń erytrocytów.
Mediana czasu do uzyskania niezależności od transfuzji w grupie 10 mg lenalidomidu wyniosła 4,6 tyg. Mediana czasu trwania niezależności od transfuzji nie została osiągnięta w żadnym z ramion leczenia, ale oczekuje się, że w grupie leczonej lenalidomidem przekroczy 2 lata. hemoglobina (Hgb) od wartości wyjściowej w ramieniu 10 mg wynosiła 6,4 g/dl.
Dodatkowe punkty końcowe badania obejmowały odpowiedź cytogenetyczną (większe i mniejsze odpowiedzi cytogenetyczne zaobserwowano odpowiednio u 30,0% i 24,0% pacjentów w ramieniu 10 mg), ocenę jakości życia związaną ze zdrowiem (HRQoL) oraz progresję do ostrej białaczki szpikowej. Wyniki odpowiedzi cytogenetycznej i HRQoL były zgodne z wynikami pierwszorzędowego punktu końcowego i przemawiały na korzyść leczenia lenalidomidem w porównaniu z placebo.
W badaniu MDS-003 wysoki odsetek pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi uzyskał niezależność od transfuzji (>182 dni) po podaniu 10 mg lenalidomidu (58,1%). Mediana czasu do uzyskania niezależności od transfuzji wyniosła 4,1 tygodnia Mediana czasu niezależności od transfuzji wyniosła 114,4 tygodnia Mediana wzrostu stężenia hemoglobiny (Hgb) wyniosła 5,6 g/dl.
Większe i mniejsze odpowiedzi cytogenetyczne obserwowano odpowiednio u 40,9% i 30,7% badanych.
Duży odsetek pacjentów włączonych do MDS-003 (72,9%) i MDS-004 (52,7%) był wcześniej leczony środkami stymulującymi erytropoezę.
Chłoniak z komórek płaszcza
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu fazy II w porównaniu z monoterapią wybraną przez badacza u pacjentów, którzy byli oporni na ostatni schemat leczenia lub którzy mieli od jednego do trzech nawrotów ( Badanie MCL-002).
Do badania włączono pacjentów w wieku co najmniej 18 lat z histologicznie potwierdzonym chłoniakiem z komórek płaszcza i chorobą mierzalną w CT. Pacjenci musieli wcześniej otrzymać odpowiednie leczenie z co najmniej jednym wcześniejszym schematem chemioterapii skojarzonej. Ponadto w momencie włączenia do badania wymagano, aby pacjenci nie kwalifikowali się do intensywnej chemioterapii i/lub przeszczepu.Pacjenci byli randomizowani w stosunku 2:1 do grupy lenalidomidu lub grupy kontrolnej.Wybór leczenia przez badacza zadecydował wcześniej.randomizacja i obejmowała monoterapię chlorambucylem, cytarabina, rytuksymab, fludarabina lub gemcytabina.
Lenalidomid podawano doustnie w dawce 25 mg raz na dobę przez pierwsze 21 dni (G1 do G21) powtarzanych 28-dniowych cykli do progresji lub nieakceptowalnej toksyczności. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek mieli otrzymywać niższą początkową dawkę lenalidomidu (10 mg na dobę) według tego samego schematu.
Podstawowe dane demograficzne były porównywalne w grupie lenalidomidu i grupy kontrolnej. Mediana wieku obu populacji pacjentów wynosiła 68,5 roku, a stosunek mężczyzn do kobiet był porównywalny.Zarówno stan sprawności w skali ECOG, jak i liczba wcześniejszych terapii były porównywalne w obu grupach.
Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniu MCL-002 był czas przeżycia wolny od progresji (PFS).
Wyniki skuteczności dla populacji ITT zostały ocenione przez Niezależną Komisję Rewizyjną (Niezależny Komitet Rewizyjny, IRC) i przedstawia poniższa tabela.
Tabela 9: Podsumowanie wyników skuteczności — badanie MCL-002, populacja ITT
CI = przedział ufności; CRR = odsetek odpowiedzi całkowitych; CR = pełna odpowiedź; CRu = pełna odpowiedź niepotwierdzona; DMC = komitet monitorowania danych; ITT = zamiar leczenia; HR = współczynnik ryzyka; KM = Kaplana-Meiera; MIPI = Międzynarodowy wskaźnik prognostyczny chłoniaka z komórek płaszcza; NP = nie dotyczy; ORR = ogólny odsetek odpowiedzi; PD = choroba postępująca; PFS = przeżycie bez progresji; PR = odpowiedź częściowa; SCT = przeszczep komórek macierzystych; SD = choroba stabilna; SE = błąd standardowy.
a Mediana jest oparta na oszacowaniu KM.
b Zakres obliczono jako 95% CI w odniesieniu do mediany czasu przeżycia.
e Średnia i mediana to statystyki jednowymiarowe bez korekty obcięcia.
d Zmienne stratyfikacyjne obejmowały czas od rozpoznania do pierwszej dawki (
e Testowanie sekwencyjne oparto na średniej ważonej statystyki testu log-rank, stosując niestratyfikowany test log-rank dla zwiększenia wielkości próby oraz niestratyfikowany test log-rank z analizy pierwotnej. Wagi opierają się na zdarzeniach zaobserwowanych w dniu trzeciego spotkania RCD i są oparte na różnicy między zdarzeniami zaobserwowanymi a zdarzeniami oczekiwanymi w czasie analizy pierwotnej.
Przedstawiono powiązany sekwencyjny HR i odpowiadający 95% CI.
W badaniu MCL-002 w populacji ITT zaobserwowano ogólny widoczny wzrost liczby zgonów w ciągu 20 tygodni w ramieniu lenalidomidu, 22/170 (13%) w porównaniu z 6/84 (7%) w ramieniu kontrolnym. U pacjentów z dużą masą guza odpowiednie liczby wyniosły 16/81 (20%) i 2/28 (7%) (patrz punkt 4.4).
Populacja pediatryczna
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu Revlimid we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w szpiczaku mnogim, zespołach mielodysplastycznych i chłoniaku z komórek płaszcza (informacje na temat stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2).
05.2 "Właściwości farmakokinetyczne -
Lenalidomid ma asymetryczny atom węgla; dlatego jego cząsteczka występuje w optycznie czynnych formach S (-) i R (+). Lenalidomid jest produkowany jako mieszanina racemiczna. Lenalidomid jest na ogół lepiej rozpuszczalny w rozpuszczalnikach organicznych, ale wykazuje maksymalną rozpuszczalność w 0,1N roztworze HCl.
Wchłanianie
Lenalidomid jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom na czczo, osiągając maksymalne stężenie w osoczu pomiędzy 0,5 a 2 godzinami po podaniu. Zarówno u pacjentów, jak i zdrowych ochotników maksymalne stężenie (Cmax) i pole pod krzywą zależności stężenia od czasu ( AUC) wzrasta proporcjonalnie ze wzrostem dawki Powtarzane dawki nie powodują znaczącej kumulacji leku W osoczu względne stężenie enancjomerów S i R lenalidomidu wynosi odpowiednio około 56% i 44%.
Jednoczesne podawanie wysokokalorycznego, wysokotłuszczowego posiłku zdrowym ochotnikom zmniejsza stopień wchłaniania, powodując około 20% zmniejszenie obszaru poniżej AUC i 50% zmniejszenie Cmax w osoczu. Jednak w kluczowych badaniach rejestracyjnych dotyczących szpiczaka mnogiego i zespołów mielodysplastycznych, w których ustalono bezpieczeństwo i skuteczność lenalidomidu, lek podawano bez uwzględniania spożycia pokarmu. Dlatego lenalidomid można podawać z posiłkiem lub bez posiłku.
Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że szybkość wchłaniania doustnego lenalidomidu jest podobna wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim, pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi i pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza.
Dystrybucja
In vitro, Lenalidomid znakowany 14C słabo wiąże się z białkami osocza, przy średniej wartości odpowiednio 23% i 29% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zdrowych ochotników.
Lenalidomid jest obecny w nasieniu (
Biotransformacja i eliminacja
Wyniki przeprowadzonych badań metabolizmu człowieka in vitro wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, co sugeruje, że jest mało prawdopodobne, aby podawanie lenalidomidu razem z produktami leczniczymi hamującymi enzymy cytochromu P450 powodowało metaboliczne interakcje leków u ludzi. in vitro wskazują, że lenalidomid nie ma działania hamującego na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby lenalidomid powodował klinicznie istotne interakcje z lekami, gdy jest podawany jednocześnie z substratami tych enzymów.
Edukacja in vitro wskazują, że lenalidomid nie jest substratem ludzkiego białka oporności raka piersi (BCRP), transporterów białka oporności wielolekowej (MRP) MRP1, MRP2 lub MRP3, transporterów anionów organicznych (OAT) OAT1 i OAT3, transporterów anionów organicznych polipeptydów (OATP) OATP1B1, organicznych transportery kationów (OCT) OCT1 i OCT2, białko wypychające leki i toksyny (MATE) MATE1 oraz nowe transportery kationów organicznych (OCTN) OCTN1 i OCTN2.
Edukacja in vitro wskazują, że lenalidomid nie ma działania hamującego na pompę eksportu soli żółciowych człowieka (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2.
Większość lenalidomidu jest wydalana z moczem Udział wydalania nerkowego w całkowitym klirensie u osób z prawidłową czynnością nerek wynosił 90%, podczas gdy 4% lenalidomidu było wydalane z kałem.
Lenalidomid jest słabo metabolizowany, więc 82% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.Hydroksylenalidomid i N-acetylolenalidomid stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza współczynnik filtracji kłębuszkowej, dlatego przynajmniej w pewnym stopniu jest aktywnie wydzielany.
Przy dawkach od 5 do 25 mg/dobę okres półtrwania w osoczu wynosi około 3 godzin u zdrowych ochotników i waha się od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza.
Starsi pacjenci
Nie przeprowadzono specjalnych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u pacjentów w podeszłym wieku. Analizy farmakokinetyki populacyjnej obejmowały pacjentów w wieku od 39 do 85 lat i wykazały, że wiek nie wpływa na klirens (stężenie w osoczu) lenalidomidu.Ponieważ pacjenci w podeszłym wieku są bardziej podatni na zaburzenia czynności nerek, zaleca się zachowanie ostrożności przy doborze dawki i jako środek ostrożności zaleca się monitorowanie czynności nerek.
Niewydolność nerek
Farmakokinetykę lenalidomidu badano u pacjentów z niewydolnością nerek spowodowaną chorobami nienowotworowymi. W badaniu tym zastosowano dwie metody klasyfikacji czynności nerek: klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin oraz klirens kreatyniny oszacowany za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta.Wyniki wskazują, że wraz ze spadkiem czynności nerek (okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się od około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny > 50 ml/min do ponad 9 godzin u osób z zaburzeniami czynności nerek
Niewydolność wątroby
Analizy farmakokinetyki populacyjnej obejmowały pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (N = 16, stężenie bilirubiny całkowitej > 1 do ≤ 1,5 x GGN (górna granica normy) lub AspAT > GGN) i wskazują, że „łagodna niewydolność wątroby nie wpływa na klirens (stężenie w osoczu) lenalidomidu Brak danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Inne czynniki wewnętrzne
Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że masa ciała (33-135 kg), płeć, rasa i typ nowotworu hematologicznego (MM, MDS lub MCL) nie mają klinicznie istotnego wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie -
Przeprowadzono badanie rozwoju zarodkowo-płodowego na małpach, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę. Wyniki tego badania wskazują, że lenalidomid powoduje zewnętrzne wady rozwojowe, w tym nieopatentowany otwór odbytu i wady rozwojowe kończyn górnych i dolnych (części kończyn, które są zakrzywione, skrócone, zniekształcone, zniekształcone i/lub nieobecne, oligo i/lub polidaktylia) u potomstwa samic małp, które otrzymały lek w okresie ciąży.
U poszczególnych płodów obserwowano również różne efekty trzewne (przebarwienia, czerwone ogniska w różnych narządach, mała bezbarwna masa nad zastawką przedsionkowo-komorową, mały pęcherzyk żółciowy, zniekształcona przepona).
Lenalidomid wykazuje potencjalne ryzyko ostrej toksyczności; u gryzoni minimalne dawki śmiertelne po podaniu doustnym wynosiły >2000 mg/kg/dobę. Wielokrotne podawanie doustne 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni powodowało odwracalne, związane z leczeniem, zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych u szczurów, głównie samic, przy wszystkich poziomach dawek. Poziom braku widocznych skutków ubocznych (NOAEL, brak zaobserwowanego poziomu szkodliwego działania) została uznana za mniejszą niż 75 mg / kg / dzień i jest około 25 razy większa niż dzienna ekspozycja u ludzi na podstawie wartości AUC. U małp wielokrotne podawanie doustne 4 i 6 mg/kg/dobę przez okres do 20 tygodni powodowało znaczną śmiertelność i toksyczność (wyraźna utrata masy ciała, zmniejszona liczba białych krwinek, czerwonych krwinek i płytek krwi, krwotoki w kilku narządach, zapalenie przewodu pokarmowego, zanik tkanki limfatycznej i szpiku kostnego). Również u małp wielokrotne doustne podawanie 1 i 2 mg/kg/dobę przez okres do 1 roku powodowało odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego, nieznaczne zmniejszenie stosunku komórek mielo-erytroidalnych i zanik grasicy. Zaobserwowano nieznaczny spadek liczby białych krwinek do 1 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu takiej samej dawce u ludzi, na podstawie porównania AUC.
Przeprowadzone badania mutagenności in vitro (mutacja bakteryjna, ludzkie limfocyty, chłoniak mysi, transformacja w komórki embrionalne chomika syryjskiego) oraz in vivo (test mikrojądrowy na szczurach) nie wykazał żadnych skutków związanych z lekiem ani na poziomie genów, ani na poziomie chromosomów. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości lenalidomidu.
Toksyczność rozwojowa była wcześniej badana na królikach. W badaniach tych królikom podawano doustnie 3, 10 i 20 mg/kg/dobę lenalidomidu. Brak płata pośredniego płuca obserwowano przy dawce 10 i 20 mg/kg/dobę, z korelacją z dawką, a nerki ektopowej przy dawce 20 mg/kg/dobę. 20 mg/kg/dobę dawki toksyczne dla matki mogą być związane z bezpośrednim działaniem W dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano również zmiany w tkankach miękkich i kośćcu płodu.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE -
06.1 Substancje pomocnicze -
Zawartość kapsułki
Bezwodna laktoza
Celuloza mikrokrystaliczna
Kroskarmeloza sodowa
Stearynian magnezu
Powłoka kapsułki
Galaretka
Dwutlenek tytanu (E171)
Indygo karmin (E132)
Żółty tlenek żelaza (E172)
Atrament sformułowania
Szelak
Glikol propylenowy
Czarny tlenek żelaza (E172)
Wodorotlenek potasu
06.2 Niezgodność "-
Nieistotne.
06.3 Okres ważności "-
3 lata.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu -
Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania -
Blister z polichlorku winylu (PCW) / polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) / folii aluminiowej zawierający 7 twardych kapsułek.
Opakowanie 21 kapsułek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi -
Niewykorzystany lek i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
07.0 POSIADACZ „POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU” -
Celgene Europe Limited
1 Longwalk Road
Park Stockley
Uxbridge
UB11 1DB
Wielka Brytania
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU -
UE / 1/07/391/002
038016022
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA -
Data pierwszego zezwolenia: 14 czerwca 2007 r.
Data ostatniego przedłużenia: 14 czerwca 2012 r.
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU -
D.CCE wrzesień 2016
11.0 DLA RADIOFARMACEUTYKÓW KOMPLETNE DANE DOTYCZĄCE DOZYMETRII PROMIENIOWANIA WEWNĘTRZNEGO -
12.0 DLA RADIOLEKÓW, DALSZE SZCZEGÓŁOWE INSTRUKCJE DOTYCZĄCE TYMCZASOWEGO PRZYGOTOWANIA I KONTROLI JAKOŚCI -