Składniki aktywne: Riwaroksaban
Xarelto 15 mg tabletki powlekane
Xarelto 20 mg tabletki powlekane
Ulotki informacyjne Xarelto są dostępne dla wielkości opakowań: - Xarelto 2,5 mg tabletki powlekane
- Xarelto 10 mg tabletki powlekane
- Xarelto 15 mg tabletki powlekane, Xarelto 20 mg tabletki powlekane
Dlaczego używa się Xarelto? Po co to jest?
Xarelto zawiera substancję czynną rywaroksaban i jest stosowany u osób dorosłych w:
- zapobiegać tworzeniu się zakrzepów krwi w mózgu (udar) i innych naczyniach krwionośnych w organizmie, jeśli u pacjenta występuje rodzaj nieregularnego rytmu serca zwany migotaniem przedsionków niezastawkowym.
- leczyć zakrzepy krwi w żyłach nóg (zakrzepica żył głębokich) i naczyniach krwionośnych płuc (zatorowość płucna) oraz zapobiegać cofaniu się zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych nóg i (lub) płuc.
Xarelto należy do grupy leków zwanych środkami przeciwzakrzepowymi. Jego działanie wynika z blokowania czynnika krzepnięcia (czynnika Xa), po którym następuje zmniejszona skłonność krwi do tworzenia skrzepów.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować produktu Xarelto
Nie przyjmować leku Xarelto
- jeśli pacjent ma uczulenie na rywaroksaban lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6)
- jeśli masz nadmierne krwawienie (krwawienie)
- jeśli u pacjenta występuje choroba lub stan części ciała, który zwiększa ryzyko poważnego krwawienia (np. wrzody żołądka, rany lub krwawienie w mózgu, niedawna operacja mózgu lub oka)
- jeśli pacjent przyjmuje leki zapobiegające krzepnięciu (np. warfaryna, dabigatran, apiksaban lub heparyna), z wyjątkiem zmiany leczenia przeciwzakrzepowego lub przyjmowania heparyny przez cewnik żylny lub tętniczy w celu utrzymania go otwartego.
- jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, która zwiększa ryzyko krwawienia,
- w czasie ciąży lub karmienia piersią
Nie należy przyjmować leku Xarelto i należy poinformować lekarza, jeśli którykolwiek z opisanych stanów dotyczy pacjenta.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed zastosowaniem leku Xarelto
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Xarelto . należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą
Zachowaj szczególną ostrożność z Xarelto
- jeśli u pacjenta występuje zwiększone ryzyko krwawienia, ponieważ może to być spowodowane:
- ciężka choroba nerek, ponieważ czynność nerek może zmieniać ilość leku aktywnego w organizmie;
- jeśli pacjent przyjmuje inne leki zapobiegające krzepnięciu (np. warfaryna, dabigatraneteksylat, apiksaban lub heparyna), jeśli zmienia leczenie przeciwzakrzepowe lub jeśli przyjmuje heparynę przez cewnik żylny lub tętniczy w celu utrzymania go otwartego (patrz punkt „Lek Xarelto a inne leki ")
- Zaburzenia krwawienia
- bardzo wysokie ciśnienie krwi, niekontrolowane lekami
- choroby żołądka lub jelit, które mogą powodować krwawienie, takie jak zapalenie jelit lub żołądka lub zapalenie przełyku, na przykład spowodowane chorobą refluksową przełyku (choroba, w której kwasowość żołądka podnosi przełyk)
- zaburzenie naczyń krwionośnych w tylnej części oka (retinopatia)
- choroba płuc z powiększonymi, wypełnionymi ropą oskrzelami (rozstrzenie oskrzeli) lub wcześniejszym krwawieniem z płuc
- guz zlokalizowany w krytycznym narządzie ciała
- jeśli masz protezę zastawki serca
- jeśli lekarz stwierdzi, że ciśnienie krwi jest niestabilne lub jeśli planowane jest inne leczenie lub zabieg chirurgiczny w celu usunięcia zakrzepów krwi z płuc
Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta, należy poinformować o tym lekarza przed przyjęciem leku Xarelto. Lekarz zdecyduje, czy pacjent powinien być leczony tym lekiem i czy powinien być pod ścisłą obserwacją.
Jeśli potrzebujesz operacji:
- Bardzo ważne jest, aby lek Xarelto przyjmować przed i po operacji dokładnie w godzinach wskazanych przez lekarza.
Dzieci i młodzież
Xarelto nie jest zalecany osobom poniżej 18 roku życia. Nie ma wystarczających informacji na temat jego stosowania u dzieci i młodzieży.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie leku Xarelto
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować inne leki, w tym leki wydawane bez recepty.
- Jeśli pacjent przyjmuje:
- niektóre leki stosowane w zakażeniach grzybiczych (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol), chyba że są stosowane wyłącznie na skórę
- niektóre leki przeciwwirusowe na HIV/AIDS (np. rytonawir)
- inne leki hamujące krzepnięcie krwi (np. enoksaparyna, klopidogrel lub antagoniści witaminy K, tacy jak warfaryna i acenokumarol)
- leki przeciwzapalne i przeciwbólowe (np. naproksen lub kwas acetylosalicylowy)
- dronedaron, lek stosowany w leczeniu migotania przedsionków
Jeśli którykolwiek z opisanych stanów dotyczy pacjenta, należy powiedzieć o tym lekarzowi przed przyjęciem leku Xarelto, ponieważ działanie leku Xarelto może ulec nasileniu.Lekarz zadecyduje, czy pacjent powinien być leczony tym lekiem i czy powinien być ściśle monitorowany.
Jeśli lekarz uzna, że masz zwiększone ryzyko wystąpienia wrzodów żołądka lub jelit, może przepisać profilaktyczne leczenie wrzodów.
- Jeśli pacjent przyjmuje:
- niektóre leki stosowane w leczeniu padaczki (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital)
- ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), lek ziołowy stosowany w depresji
- ryfampicyna, antybiotyk
Jeśli którykolwiek z opisanych stanów dotyczy pacjenta, należy powiedzieć o tym lekarzowi przed przyjęciem leku Xarelto, ponieważ działanie leku Xarelto może być osłabione. Lekarz zdecyduje, czy pacjent powinien być leczony lekiem Xarelto i czy powinien być pod ścisłą obserwacją.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża i karmienie piersią
Nie należy przyjmować leku Xarelto, jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.Jeśli istnieje możliwość zajścia w ciążę, podczas przyjmowania leku Xarelto należy stosować niezawodną metodę kontroli urodzeń. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego leku, należy natychmiast poinformować o tym lekarza, który zdecyduje, jak kontynuować leczenie.
Prowadzenie i używanie maszyn
Xarelto może powodować zawroty głowy (częste działanie niepożądane) lub omdlenia (niezbyt częste działanie niepożądane) (patrz punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia tych objawów nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
Xarelto zawiera laktozę.
Jeśli lekarz poinformował pacjenta, że ma „nietolerancję niektórych cukrów”, przed przyjęciem tego produktu leczniczego należy skontaktować się z lekarzem.
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować Xarelto: Dawkowanie
Lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą.
Jaką dawkę wziąć
- Zapobieganie powstawaniu zakrzepów krwi w mózgu (udar) i innych naczyniach krwionośnych w organizmie Zalecana dawka to jedna tabletka 20 mg raz na dobę.W przypadku problemów z nerkami dawkę można zmniejszyć do jednej tabletki 15 mg raz na dobę. dzień.
- Leczenie zakrzepów krwi w żyłach nóg i naczyniach krwionośnych płuc oraz zapobieganie nawrotom zakrzepów. Zalecana dawka to jedna tabletka 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Po 3 tygodniach zalecana dawka to jedna tabletka 20 mg raz na dobę. Jeśli u pacjenta występują problemy z nerkami, lekarz może zdecydować o zmniejszeniu dawki stosowanej w leczeniu po 3 tygodniach do jednej tabletki 15 mg raz na dobę, jeśli ryzyko krwawienia jest większe niż ryzyko powstania nowego zakrzepu krwi.
Tabletkę lub tabletki najlepiej połykać popijając wodą. Lek Xarelto należy przyjmować z posiłkiem.
W przypadku trudności z połknięciem całej tabletki należy zapytać lekarza, jak inaczej przyjmować lek Xarelto. Tabletkę można rozkruszyć i wymieszać z niewielką ilością wody lub przecieru jabłkowego bezpośrednio przed przyjęciem.
W razie potrzeby lekarz może podać pokruszoną tabletkę Xarelto przez rurkę wprowadzoną do żołądka.
Kiedy przyjmować lek Xarelto
Tabletkę (tabletki) należy przyjmować codziennie, dopóki lekarz nie zaleci jej zaprzestania.
Staraj się zawsze przyjmować tabletkę (tabletki) o tej samej porze dnia, aby ułatwić sobie zapamiętanie.
Lekarz ustali czas trwania leczenia.
Przedawkowanie Co zrobić, jeśli pacjent przyjął zbyt dużą dawkę leku Xarelto
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Xarelto
W przypadku przyjęcia zbyt wielu tabletek Xarelto należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Xarelto zwiększa się ryzyko krwawienia.
Pominięcie przyjęcia leku Xarelto
- Jeśli pacjent przyjmuje jedną tabletkę 20 mg lub jedną tabletkę 15 mg raz na dobę i pominął dawkę, powinien przyjąć ją tak szybko, jak sobie o tym przypomni. Nie należy przyjmować więcej niż jednej tabletki tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Następną tabletkę należy przyjąć następnego dnia, a następnie przyjmować jedną tabletkę raz dziennie.
- Jeśli przyjmujesz jedną tabletkę 15 mg dwa razy na dobę i zapomniałeś o dawce, zażyj ją tak szybko, jak sobie o tym przypomnisz. Nie należy przyjmować więcej niż dwóch tabletek 15 mg w ciągu jednego dnia. W przypadku pominięcia dawki można przyjąć dwie tabletki 15 mg w tym samym czasie, co daje łącznie dwie tabletki (30 mg) w ciągu jednego dnia. Następnego dnia kontynuować podając jedną tabletkę 15 mg dwa razy dziennie.
Przerwanie stosowania leku Xarelto
Nie należy przerywać przyjmowania leku Xarelto bez uprzedniej konsultacji z lekarzem, ponieważ lek Xarelto leczy poważne schorzenia i zapobiega ich wystąpieniu.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne leku Xarelto
Jak każdy lek, Xarelto może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Podobnie jak inne podobne leki (leki przeciwzakrzepowe), Xarelto może powodować krwawienie potencjalnie zagrażające życiu. Masywne krwawienie może spowodować nagły spadek ciśnienia krwi (wstrząs). W niektórych przypadkach krwawienie może nie wystąpić.
Możliwe działania niepożądane, które mogą wskazywać na krwawienie:
Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpi którekolwiek z następujących działań niepożądanych:
- przedłużona lub nadmierna utrata krwi
- nietypowe osłabienie, zmęczenie, bladość, zawroty głowy, ból głowy, obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność, ból w klatce piersiowej lub dusznica bolesna, które mogą być objawami krwawienia,
Lekarz może zdecydować o uważnym monitorowaniu pacjenta lub zmienić rodzaj leczenia.
Ogólna lista możliwych skutków ubocznych:
Często (może dotyczyć do 1 na 10 użytkowników)
- krwotok w żołądku lub jelitach, krwotok z układu moczowo-płciowego (w tym krew w moczu i obfite miesiączki), krwawienie z nosa, krwotok z dziąseł
- krwotok w oku (w tym krwotok w białku oka)
- krwawienie do tkanek lub jamy ciała (krwiak, zasinienie)
- kaszel krwią
- krwawienie ze skóry lub pod skórą
- krwawienie po zabiegu
- utrata krwi lub płynu z rany chirurgicznej
- obrzęk kończyn
- ból kończyn
- gorączka
- zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, które może powodować bladość i osłabienie lub duszność
- ból brzucha, niestrawność, nudności lub wymioty, zaparcia, biegunka
- niskie ciśnienie krwi (objawy obejmują zawroty głowy lub omdlenia podczas stania)
- zmniejszenie siły i energii (osłabienie, zmęczenie), ból głowy, zawroty głowy,
- wysypka, swędzenie
- niewydolność nerek (można to stwierdzić na podstawie badań wykonanych przez lekarza)
- zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych w badaniach krwi
Niezbyt często (może dotyczyć do 1 na 100 użytkowników)
- krwotok w mózgu lub wewnątrz czaszki
- krwawienie w jednym stawie, powodujące ból i obrzęk
- półomdlały
- złe samopoczucie
- suchość w ustach
- szybkie bicie serca
- reakcje alergiczne, w tym alergiczne reakcje skórne
- pokrzywka
- niewydolność wątroby (można to stwierdzić na podstawie badań wykonanych przez lekarza)
- badania krwi mogą wykazywać wzrost stężenia bilirubiny, niektórych enzymów w trzustce lub wątrobie lub liczby płytek krwi
Rzadko (może dotyczyć do 1 na 1000 użytkowników)
- krwawienie w mięśniu
- zlokalizowany obrzęk
- zażółcenie skóry i oczu (żółtaczka)
- tworzenie się nagromadzenia krwi (krwiak) w pachwinie jako powikłanie zabiegu serca polegającego na wprowadzeniu cewnika do tętnicy nogi (tętniak rzekomy)
Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- zwiększone ciśnienie w mięśniach nóg lub ramion po „krwawieniu, które powoduje ból, obrzęk, zmiany czucia, drętwienie lub paraliż (zespół przedziału po„ krwawieniu)
- zaburzenia czynności nerek po ciężkim krwawieniu
Od czasu dopuszczenia leku do obrotu obserwowano następujące działania niepożądane: obrzęk naczynioruchowy i obrzęk alergiczny (obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka lub gardła).
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. Zgłaszanie działań niepożądanych może pomóc w uzyskaniu większej ilości informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i na każdym blistrze po EXP / EXP. Termin ważności odnosi się do ostatniego dnia tego miesiąca.
Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Skład i postać farmaceutyczna
Co zawiera lek Xarelto
- Substancją czynną jest rywaroksaban. Każda tabletka zawiera 15 mg lub 20 mg rywaroksabanu.
- Pozostałe składniki to:
Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, laktoza jednowodna, hypromeloza, laurylosiarczan sodu, stearynian magnezu.
Nakładka tabletki: makrogol 3350, hypromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), czerwony tlenek żelaza (E 172).
Jak wygląda lek Xarelto i co zawiera opakowanie
Tabletki powlekane Xarelto 15 mg są czerwone, okrągłe, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym krzyżem BAYER po jednej stronie oraz liczbą „15” i trójkątem wytłoczonym po drugiej stronie.
Tabletki są dostarczane w blistrach w kartonikach po 14, 28, 42 lub 98 tabletek powlekanych lub blistrach perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze w kartonikach po 10 x 1 lub 100 x 1 tabletek powlekanych lub w opakowaniach zbiorczych zawierających 10 opakowań, z których każde zawiera 10 x 1 tabletki powlekane.
Tabletki powlekane Xarelto 20 mg są czerwonobrązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym krzyżem BAYER po jednej stronie oraz liczbą „20” i trójkątem wytłoczonym po drugiej stronie.
Tabletki są dostarczane w blistrach w kartonikach po 14, 28 lub 98 tabletek powlekanych lub w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze w kartonikach po 10 x 1 lub 100 x 1 tabletek powlekanych lub w opakowaniach zbiorczych zawierających 10 opakowań, z których każde zawiera 10 x 1 folii -Tabletki powlekane.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
XARELTO 20 MG TABLETKI POWLEKANE FOLIĄ
▼ Produkt leczniczy podlegający dodatkowemu monitorowaniu. Umożliwi to szybką identyfikację nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa. Osoby należące do fachowego personelu medycznego proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych. Patrz punkt 4.8, aby uzyskać informacje na temat zgłaszania działań niepożądanych.
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg rywaroksabanu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
każda tabletka powlekana zawiera 21,76 mg laktozy (w postaci jednowodnej), patrz punkt 4.4.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana (tabletka).
Okrągłe, obustronnie wypukłe, czerwono-brązowe tabletki (średnica 6 mm, promień krzywizny 9 mm), z wytłoczonym krzyżem BAYER po jednej stronie i liczbą „20” oraz trójkątem wytłoczonym po drugiej stronie.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków z jednym lub kilkoma czynnikami ryzyka, takimi jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥ 75 lat, cukrzyca, przebyty udar lub przemijający napad niedokrwienny.
Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotom ZŻG i ZP u dorosłych. (patrz punkt 4.4 dotyczący hemodynamicznie niestabilnych pacjentów z PE)
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej
Zalecana dawka to 20 mg raz na dobę i jest to maksymalna zalecana dawka.
Leczenie produktem Xarelto należy kontynuować długotrwale, pod warunkiem, że korzyści wynikające z zapobiegania udarowi i zatorowości systemowej przewyższają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4).
W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien natychmiast przyjąć lek Xarelto i kontynuować następnego dnia, stosując zalecaną dawkę raz na dobę.Nie należy przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotom ZŻG i ZP
Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP wynosi 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę w celu kontynuowania leczenia i zapobiegania nawrotom ZŻG i ZP, jak przedstawiono w poniższej tabeli.
Czas trwania leczenia należy dostosować indywidualnie po „dokładnej ocenie korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Krótki czas trwania terapii (co najmniej 3 miesiące) powinien” opierać się na przemijających niedawna operacja, uraz lub „unieruchomienie”, natomiast dłuższy czas musi być oparty na stałych czynnikach ryzyka lub idiopatycznej ZŻG lub ZP.
Jeśli w fazie leczenia pominięto dawkę 15 mg dwa razy na dobę (dzień 1 - 21), pacjent powinien natychmiast przyjąć Xarelto, aby zapewnić sobie dzienną dawkę 30 mg produktu Xarelto. W takim przypadku można je przyjąć. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować przyjmowanie zwykle zalecanej dawki 15 mg dwa razy na dobę.
W przypadku pominięcia dawki w fazie leczenia raz na dobę (dzień 22 i później), pacjent powinien natychmiast przyjąć lek Xarelto i następnego dnia kontynuować zalecaną dawkę raz na dobę. Nie należy przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przejście z antagonistów witaminy K (AVK) na Xarelto
U pacjentów poddawanych leczeniu w celu zapobiegania udarom mózgu i zatorowości systemowej należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Xarelto, gdy międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) wynosi ≤ 3,0.
U pacjentów poddawanych leczeniu ZŻG, ZTP i zapobieganiu nawrotom, leczenie VKA należy przerwać i rozpocząć leczenie produktem Xarelto, gdy INR wynosi ≤ 2,5.
U pacjentów przechodzących z VKA na Xarelto wartości INR będą fałszywie podwyższone po przyjęciu leku Xarelto. Wskaźnik INR nie jest przeznaczony do pomiaru aktywności przeciwzakrzepowej produktu Xarelto i dlatego nie należy go stosować (patrz punkt 4.5).
Przejście z Xarelto na antagonistów witaminy K (AVK)
Podczas przejścia z Xarelto na AVK istnieje możliwość niewystarczającego działania przeciwzakrzepowego. Ilekroć dokonywana jest zmiana na inny antykoagulant, należy zapewnić odpowiedni i stały poziom antykoagulacji. Pamiętaj, że Xarelto może pomóc w podniesieniu INR.
U pacjentów, którzy zmienili leczenie z Xarelto na VKA, VKA należy podawać w skojarzeniu, aż INR wyniesie ≥ 2,0. W pierwszych dwóch dniach fazy przejściowej dawkowanie VKA powinno być początkową dawką standardową, a następnie będzie oparte na „INR. W fazie leczenia skojarzonego preparatami Xarelto i AVK wartość INR należy określić nie wcześniej niż 24 godziny po podaniu poprzedniej dawki produktu Xarelto, ale przed kolejną dawką. Po odstawieniu produktu Xarelto INR można odpowiednio określić. od ostatniej dawki minęły godziny (patrz punkty 4.5 i 5.2).
Zmiana z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na Xarelto
U pacjentów leczonych pozajelitowym lekiem przeciwzakrzepowym należy przerwać leczenie pozajelitowym lekiem przeciwzakrzepowym i rozpocząć terapię produktem Xarelto na 0 do 2 godzin przed terminem podania kolejnego pozajelitowego produktu leczniczego (np. heparyna drobnocząsteczkowa) lub po odstawieniu ciągłego produkt leczniczy do podawania pozajelitowego (np. dożylna heparyna niefrakcjonowana).
Przejście z Xarelto na antykoagulanty pozajelitowe
Pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego należy podać wtedy, gdy powinna była zostać podana kolejna dawka produktu Xarelto.
Populacje specjalne
Zaburzenia czynności nerek
Ograniczone dane kliniczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) wskazują, że stężenia rywaroksabanu w osoczu są znacznie zwiększone. Dlatego u tych pacjentów produkt Xarelto należy stosować ostrożnie. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny
U pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 - 49 ml/min) lub ciężkimi (klirens kreatyniny 15 - 29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące dawkowania:
• W zapobieganiu udarowi i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków zalecana dawka wynosi 15 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2).
• w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotom ZŻG i ZP: pacjentom należy podawać 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie.Następnie zalecana dawka wynosi 20 mg raz na dobę. Zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należy rozważyć tylko wtedy, gdy ocena ryzyka krwawienia u pacjenta jest większa niż ryzyko nawrotu ZŻG i ZP. Zalecenie dotyczące stosowania 15 mg opiera się na modelowaniu farmakokinetycznym i nie było badane w warunkach klinicznych (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2).
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Produkt Xarelto jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby związaną z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby oraz u pacjentów z chorobą B i C w skali Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2).
Populacja osób starszych
Brak dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).
Masy ciała
Brak dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).
Seks
Brak dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).
Populacja pediatryczna
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Xarelto u dzieci w wieku od 0 do 18 lat Ze względu na brak danych nie zaleca się stosowania produktu Xarelto u dzieci w wieku poniżej 18 lat.
Pacjenci poddawani kardiowersji
Leczenie produktem Xarelto można rozpocząć lub kontynuować u pacjentów wymagających kardiowersji.
W przypadku kardiowersji pod kontrolą USG przezprzełykowego (TEE) u pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwzakrzepowymi, leczenie produktem Xarelto należy rozpocząć co najmniej 4 godziny przed kardiowersją, aby zapewnić odpowiednią antykoagulację (patrz punkty 5.1 i 5.2). że lek Xarelto był przyjmowany zgodnie z zaleceniami przed rozpoczęciem kardiowersji. Decyzje dotyczące rozpoczęcia i czasu trwania leczenia należy podejmować z uwzględnieniem zaleceń oficjalnych wytycznych dotyczących leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji.
Sposób podawania
Do stosowania doustnego.
Tabletki należy przyjmować z jedzeniem (patrz punkt 5.2).
W przypadku pacjentów niezdolnych do połykania tabletek w całości, tabletkę Xarelto można rozkruszyć i wymieszać z niewielką ilością wody lub przecieru jabłkowego bezpośrednio przed użyciem i podać doustnie.Po podaniu rozkruszonych tabletek powlekanych 15 mg lub 20 mg leku Xarelto należy zaraz po nim jedzenie.
Po zmiażdżeniu tabletkę Xarelto można również podawać przez zgłębnik, pod warunkiem potwierdzenia prawidłowego umieszczenia tuby. Rozkruszoną tabletkę należy podać przez zgłębnik z niewielką ilością wody, którą następnie spłukać wodą.Po podaniu rozkruszonych tabletek powlekanych zawierających 15 mg lub 20 mg produktu Xarelto należy natychmiast zastosować żywienie dojelitowe. (patrz punkt 5.2).
04.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Trwające klinicznie istotne krwawienie.
Urazy lub stany, które stwarzają znaczne ryzyko poważnego krwawienia. Mogą one obejmować niedawne lub trwające owrzodzenie żołądka, obecność nowotworów złośliwych z wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub kręgosłupa, operację mózgu, kręgosłupa lub oka, niedawny krwotok śródczaszkowy, znane lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub poważne zaburzenia naczyniowe na poziomie śródrdzeniowym lub śródmózgowym.
Jednoczesne leczenie innymi lekami przeciwzakrzepowymi, takimi jak heparyny niefrakcjonowane, heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodne heparyny (fondaparynuks itp.), doustne leki przeciwzakrzepowe (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban itp.), z wyjątkiem szczególny przypadek zmiany w leczeniu przeciwzakrzepowym (patrz punkt 4.2) lub gdy heparyny niefrakcjonowane są podawane w dawkach niezbędnych do utrzymania otwartego cewnika centralnego, żylnego lub tętniczego (patrz punkt 4.5).
Zaburzenia wątroby związane z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym pacjenci z marskością wątroby B i C w skali Child Pugh (patrz punkt 5.2).
Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6).
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Nadzór zgodnie ze zwykłą praktyką u pacjenta podczas leczenia przeciwzakrzepowego jest zalecany przez cały czas trwania leczenia.
Ryzyko krwawienia
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, pacjentów przyjmujących lek Xarelto należy ściśle monitorować pod kątem oznak krwawienia. Zaleca się stosować go ostrożnie w stanach zwiększonego ryzyka krwawienia. W przypadku ciężkiego krwawienia należy przerwać podawanie produktu Xarelto.
W badaniach klinicznych podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem zgłaszano częściej krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego i układu moczowo-płciowego) oraz niedokrwistość i niedokrwistość. w razie potrzeby przeprowadzić badania laboratoryjne hemoglobiny / hematokrytu w celu wykrycia utajonego krwawienia.
Kilka subpopulacji pacjentów, szczegółowo opisanych poniżej, ma zwiększone ryzyko krwawienia. Tacy pacjenci powinni być uważnie obserwowani pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów powikłań krwotocznych i niedokrwistości po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).
Obniżenie poziomu hemoglobiny lub ciśnienia krwi niewiadomego pochodzenia powinno prowadzić do poszukiwania ogniska krwotocznego.
Chociaż leczenie rywaroksabanem nie wymaga ciągłego monitorowania ekspozycji, pomiar stężenia rywaroksabanu za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-czynnik Xa może być przydatny w wyjątkowych sytuacjach, gdy wiedza na temat ekspozycji na rywaroksaban może być pomocna. sekcje 5.1 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny w osoczu może znacząco wzrosnąć (średnio 1,6-krotnie), co może zwiększyć ryzyko krwawienia. Xarelto należy stosować ostrożnie u pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 15 a 29 ml/min Nie zaleca się stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny
Produkt Xarelto należy również stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którzy przyjmują inne produkty lecznicze zwiększające stężenie rywaroksabanu w osoczu (patrz punkt 4.5).
Interakcje z innymi lekami
Nie zaleca się stosowania produktu Xarelto u pacjentów leczonych jednocześnie ogólnoustrojowymi lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i posakonazol) lub inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. rytonawir).Te substancje czynne są silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp oraz w związku z tym może zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu do klinicznie istotnego stopnia (średnio 2,6-krotnie), co może skutkować zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.5).
Należy zachować ostrożność, jeśli pacjenci są jednocześnie leczeni produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę, takimi jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy i leki przeciwpłytkowe. Odpowiednie leczenie profilaktyczne można rozważyć u pacjentów z ryzykiem wrzodu trawiennego (patrz punkt 4.5).
Inne czynniki ryzyka krwawienia
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, takim jak:
• wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepnięcia
• ciężkie niekontrolowane nadciśnienie tętnicze
• inna choroba przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które może potencjalnie prowadzić do powikłań krwotocznych (np. zapalenie jelit, zapalenie przełyku, zapalenie żołądka i choroba refluksowa przełyku) retinopatia naczyniowa
• rozstrzenie oskrzeli lub przebyty krwotok płucny
Pacjenci z protezami zastawek
Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności produktu Xarelto u pacjentów z protezami zastawek serca, dlatego brak jest danych potwierdzających odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe produktu Xarelto w dawce 20 mg (15 mg u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek) w tej populacji pacjentów. U tych pacjentów nie zaleca się leczenia produktem Xarelto.
Pacjenci z niestabilną hemodynamicznie PE lub pacjenci wymagający trombolizy płucnej lub embolektomii.
Produkt Xarelto nie jest zalecany jako alternatywa dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są niestabilni hemodynamicznie lub mogą być poddawani trombolizie płucnej lub embolektomii, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność produktu Xarelto nie zostały ocenione w tych stanach klinicznych.
Znieczulenie podpajęczynówkowe / zewnątrzoponowe lub nakłucie
W przypadku znieczulenia neuroosiowego (podpajęczynówkowego/nadtwardówkowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/nadtwardówkowego, pacjenci leczeni środkami przeciwzakrzepowymi w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym są narażeni na wystąpienie krwiaka nadtwardówkowego lub rdzeniowego, który może powodować przedłużone lub trwałe porażenie. Ryzyko to może być zwiększone w przypadku pooperacyjnego stosowania założonych na stałe cewników zewnątrzoponowych lub jednoczesnego stosowania produktów leczniczych zmieniających hemostazę.Ryzyko to może również wzrosnąć w przypadku urazowego lub powtarzającego się nakłucia zewnątrzoponowego lub rdzeniowego.Pacjentów należy często monitorować. oznaki i objawy zmian neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych, dysfunkcja jelit lub pęcherza moczowego) W przypadku wystąpienia zaburzeń neurologicznych konieczne jest natychmiastowe rozpoznanie i leczenie, związek między oczekiwaną korzyścią a ryzykiem występującym u pacjentów leczonych u pacjentów, dla których planowane jest leczenie przeciwzakrzepowe w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej. Brak doświadczenia klinicznego ze stosowaniem rywaroksabanu 20 mg w takich sytuacjach.
W celu zmniejszenia potencjalnego ryzyka krwawienia związanego z jednoczesnym stosowaniem rywaroksabanu i znieczuleniem neuroosiowym (zewnątrzoponowym/podpajęczynówkowym) lub nakłuciem rdzenia, należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. kręgosłupa lędźwiowego, gdy ocenia się, że działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest niewielkie. Jednak dokładny czas osiągnięcia wystarczająco niskiego efektu przeciwzakrzepowego u każdego pacjenta nie jest znany.
W przypadku usunięcia cewnika zewnątrzoponowego, biorąc pod uwagę ogólną charakterystykę farmakokinetyczną, po ostatnim podaniu rywaroksabanu powinien upłynąć co najmniej dwukrotny okres półtrwania, tj. co najmniej 18 godzin u młodych pacjentów i 26 godzin u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
Po usunięciu cewnika musi upłynąć co najmniej 6 godzin przed podaniem kolejnej dawki rywaroksabanu.
W przypadku urazowego nakłucia podanie rywaroksabanu należy odroczyć o 24 godziny.
Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i zabiegach chirurgicznych
Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub zabieg chirurgiczny, leczenie produktem Xarelto 20 mg należy przerwać, o ile to możliwe i na podstawie oceny klinicznej lekarza, co najmniej 24 godziny przed zabiegiem chirurgicznym.
Jeśli zabiegu nie można odroczyć, zwiększone ryzyko krwawienia należy ocenić w odniesieniu do pilności interwencji.
Leczenie produktem Xarelto należy wznowić jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub zabiegu chirurgicznym, gdy tylko pozwala na to sytuacja kliniczna i osiągnięta zostanie odpowiednia hemostaza, na podstawie oceny lekarza (patrz punkt 5.2).
Populacja osób starszych
Podeszły wiek może powodować zwiększone ryzyko krwawienia (patrz punkt 5.2).
Informacje o substancjach pomocniczych
Xarelto zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Inhibitory CYP3A4 i P-gp
Jednoczesne podawanie rywaroksabanu i ketokonazolu (400 mg raz na dobę) lub rytonawiru (600 mg dwa razy na dobę) powodowało 2,6/2,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC rywaroksabanu i 1,7/1,6-krotność średniego Cmax rywaroksabanu, przy istotnym zwiększenie działania farmakodynamicznego: może to wynikać ze zwiększonego ryzyka krwawienia, dlatego nie zaleca się stosowania produktu Xarelto u pacjentów leczonych jednocześnie lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, takimi jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol, ani z proteazą HIV inhibitory. Te substancje czynne są silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp (patrz punkt 4.4).
Uważa się, że substancje czynne, które znacząco hamują tylko jeden ze szlaków metabolicznych rywaroksabanu, CYP3A4 lub P-gp, w mniejszym stopniu zwiększają stężenie rywaroksabanu w osoczu. Na przykład klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę), uważana za silny inhibitor CYP3A4 i słaby do umiarkowanego inhibitora P-gp, wywoływała 1,5-krotny wzrost średniej AUC rywaroksabanu i 1,4-krotny wzrost Cmax. nie jest uważane za istotne klinicznie (dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek: patrz punkt 4.4).
Erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę), która umiarkowanie hamuje CYP3A4 i P-gp, powodowała 1,3-krotny wzrost średniego AUC i średniego Cmax rywaroksabanu. Ten wzrost nie jest uważany za klinicznie istotny.
U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) powodowała średnio 1,8-krotny wzrost średniej wartości AUC rywaroksabanu i 1,6-krotny wzrost Cmax w porównaniu z osobami z prawidłową nerką. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna powodowała średnio 2,0-krotny wzrost średniej wartości AUC rywaroksabanu i 1,6-krotny wzrost Cmax w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Działanie erytromycyny sumuje się z działaniem niewydolności nerek (patrz punkt 4.4).
Flukonazol (400 mg raz na dobę), uważany za umiarkowany inhibitor CYP3A4, zwiększał średnią wartość AUC rywaroksabanu 1,4 razy, a średnie Cmax 1,3 razy. Ten wzrost nie jest uważany za klinicznie istotny (Pacjenci z niewydolnością nerek: patrz punkt 4.4 ).
Ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące dronedaronu należy unikać jego jednoczesnego podawania z rywaroksabanem.
Antykoagulanty
Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (40 mg dawka pojedyncza) i rywaroksabanu (10 mg dawka pojedyncza) zaobserwowano addytywny wpływ na aktywność anty-czynnik Xa przy braku innych wpływów na testy krzepnięcia (PT, aPTT). farmakokinetykę rywaroksabanu.
Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego leczenia jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym (patrz punkty 4.3 i 4.4).
NLPZ / leki przeciwpłytkowe
Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu (15 mg) i naproksenu (500 mg). Jednak niektórzy ludzie mogą mieć bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną.
Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych podczas jednoczesnego podawania z rywaroksabanem i 500 mg kwasu acetylosalicylowego.
Klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie dawka podtrzymująca 75 mg) nie wykazywał żadnych interakcji farmakokinetycznych z rywaroksabanem (15 mg), ale w subpopulacji pacjentów obserwowano istotne wydłużenie czasu krwawienia, niezwiązane ze stopniem agregacji płytek lub poziomy selektyny P lub receptora GPIIb/IIIa.
Należy zachować ostrożność, jeśli pacjenci są jednocześnie leczeni NLPZ (w tym kwasem acetylosalicylowym) i lekami przeciwpłytkowymi, ponieważ te produkty lecznicze zazwyczaj zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4).
Warfaryna
Przejście z warfaryny, antagonisty witaminy K (INR między 2,0 a 3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR między 2,0 a 3,0) spowodowało wzrost czasu protrombinowego / INR (Neoplastyna) więcej niż addytywny (można zaobserwować pojedyncze wartości INR do 12), natomiast wpływ na aPTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogennego potencjału trombiny (ETP) był addytywny.
Jeśli pożądane jest działanie farmakodynamiczne rywaroksabanu w okresie przejściowym, można zastosować testy na aktywność anty-czynnik Xa, PiCT i Heptest, ponieważ warfaryna nie ma na nie wpływu. Czwarty dzień po ostatniej dawce warfaryny., wszystkie badania (w tym PT, aPTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają jedynie działanie rywaroksabanu.
Jeśli pożądane jest działanie farmakodynamiczne warfaryny w okresie przejściowym, INR można stosować przy minimalnym stężeniu (Cvalle) rywaroksabanu (24 godziny po poprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ w tym czasie rywaroksaban ma minimalny wpływ na ten test.
Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między warfaryną a rywaroksabanem.
Induktory CYP3A4
Jednoczesne podawanie rywaroksabanu i silnego induktora CYP3A4 ryfampicyny skutkowało około 50% zmniejszeniem średniej wartości AUC rywaroksabanu, przy jednoczesnym zmniejszeniu jego działania farmakodynamicznego. , ziele Jana (Hypericum perforatum)) może zmniejszać stężenie rywaroksabanu w osoczu. Dlatego należy unikać podawania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest dokładnie monitorowany pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakrzepicy.
Inne terapie towarzyszące
Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych podczas jednoczesnego podawania rywaroksabanu i midazolamu (substrat CYP3A4), digoksyny (substrat P-gp), atorwastatyny (substrat CYP3A4 i P-gp) lub omeprazolu (inhibitor pompy protonowej). Rywaroksaban nie hamuje ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4.
Parametry laboratoryjne
Parametry krzepnięcia (np. PT, aPTT, HepTest) ulegają przewidywalnym zmianom ze względu na mechanizm działania rywaroksabanu (patrz punkt 5.1).
04.6 Ciąża i laktacja
Ciąża
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Xarelto u kobiet w ciąży nie zostały ustalone.Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).W przypadku potencjalnego szkodliwego wpływu na reprodukcję, nieodłącznego ryzyka krwawienia oraz dowodów na przenikanie rywaroksabanu przez łożysko Xarelto jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).
Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaroksabanem.
Czas karmienia
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Xarelto u kobiet karmiących piersią nie zostały ustalone.Dane na zwierzętach wskazują, że rywaroksaban przenika do mleka ludzkiego, dlatego stosowanie produktu Xarelto w okresie laktacji jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać się od terapii.
Płodność
Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących rywaroksabanu w celu określenia jego wpływu na płodność u mężczyzn i kobiet. Nie zaobserwowano żadnego wpływu w badaniu płodności samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3).
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Xarelto ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zgłaszano działania niepożądane, takie jak omdlenie (częstość: niezbyt często) i zawroty głowy (częstość: często) (patrz punkt 4.8). obsługiwać maszyny.
04.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Bezpieczeństwo rywaroksabanu określono w jedenastu badaniach III fazy z udziałem 32 625 pacjentów narażonych na rywaroksaban (patrz Tabela 1).
Tabela 1: Liczba badanych pacjentów, maksymalna dawka dobowa i czas trwania leczenia w badaniach III fazy
* Pacjenci narażeni na co najmniej jedną dawkę rywaroksabanu
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych rywaroksabanem były krwawienia (patrz punkt 4.4 i „Opis poszczególnych działań niepożądanych” poniżej). Najczęściej zgłaszanym krwawieniem (≥4%) było krwawienie z nosa (5,9%) i krwotok z przewodu pokarmowego (4,2%).
W sumie zdarzenia niepożądane związane z leczeniem zaobserwowano u około 67% pacjentów narażonych na co najmniej jedną dawkę rywaroksabanu. Około 22% pacjentów doświadczyło działań niepożądanych uznanych przez badaczy za związane z leczeniem. U pacjentów leczonych 10 mg produktu Xarelto i poddawanych operacji alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz u pacjentów hospitalizowanych z przyczyn medycznych krwawienia wystąpiły odpowiednio u 6,8% i 12,6% pacjentów, a niedokrwistość u odpowiednio 5,9% i 2,1%. . U pacjentów leczonych 15 mg produktu Xarelto dwa razy na dobę, a następnie 20 mg raz na dobę w celu leczenia ZŻG lub ZP lub 20 mg raz na dobę w celu zapobiegania nawrotom ZŻG i ZP, krwawienia wystąpiły u około 27,8% pacjentów i niedokrwistość u około 2,2% pacjentów Krwawienie dowolnego rodzaju lub nasilenia zgłaszano u pacjentów leczonych w celu zapobiegania udarom mózgu i zatorowości systemowej 28 na 100 pacjento-lat i niedokrwistości z częstością 2,5 na 100 pacjento-lat. pacjenci leczeni w celu zapobiegania zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawałowi mięśnia sercowego u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (ACS), krwawienie na każdym poziomie nasilenia zgłaszano z częstością 22 na 100 pacjentolat. Niedokrwistość zgłaszano z częstością 1,4 na 100 pacjentolat.
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania produktu Xarelto wymieniono w tabeli 2 poniżej, sklasyfikowane według układów narządowych (zgodnie z MedDRA) i częstości.
Częstotliwości definiuje się w następujący sposób:
bardzo często (≥ 1/10)
często (≥ 1/100,
niezbyt często (≥ 1 / 1000,
rzadko (≥ 1/10 000,
bardzo rzadkie (
nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 2: Wszystkie działania niepożądane związane z leczeniem zgłoszone u pacjentów w badaniach III fazy
A obserwowane w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów poddawanych planowej alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego
B obserwowane w leczeniu ZŻG i ZTP oraz w zapobieganiu nawrotom jako bardzo częste u kobiet
C zaobserwowane jako niezbyt częste w zapobieganiu incydentom zakrzepowo-miażdżycowym u pacjentów po OZW (po przezskórnej interwencji wieńcowej)
Opis poszczególnych działań niepożądanych
Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie produktu Xarelto może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem jawnego lub utajonego krwawienia w dowolnej tkance lub narządzie, co może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Oznaki, objawy i nasilenie (w tym zgon) różnią się w zależności od lokalizacji i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9 Postępowanie w krwawieniu). W badaniach klinicznych podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem zgłaszano częściej krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego i układu moczowo-płciowego) oraz niedokrwistość i niedokrwistość. w razie potrzeby przeprowadzić badania laboratoryjne hemoglobiny / hematokrytu w celu wykrycia utajonego krwawienia. Ryzyko krwawienia może być zwiększone w niektórych kategoriach pacjentów, np. u pacjentek z ciężkim niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym i (lub) poddawanych równoczesnemu leczeniu mającemu wpływ na hemostazę (patrz Ryzyko krwotoku w punkcie 4.4) Miesiączka może być dłuższa i (lub) trwać dłużej. Powikłania krwawienia mogą objawiać się osłabieniem, osłabieniem, bladością, zawrotami głowy, ból głowy lub obrzęk nieznanego pochodzenia, duszność i wstrząs nieznanego pochodzenia W niektórych przypadkach obserwowano objawy niedokrwienia serca, takie jak ból w klatce piersiowej lub dusznica bolesna, będące następstwem niedokrwistości.
Podczas stosowania produktu Xarelto zgłaszano znane powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty ciasnoty i zaburzenia czynności nerek spowodowane hipoperfuzją. Dlatego oceniając stan pacjentów leczonych przeciwzakrzepowo, należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia krwotoku.
Uwagi postmarketingowe
Następujące działania niepożądane zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu w związku czasowym ze stosowaniem produktu Xarelto. Nie można oszacować częstości tych działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu produktu do obrotu.
Zaburzenia układu immunologicznego: obrzęk naczynioruchowy i obrzęk alergiczny (w zbiorczych badaniach III fazy zdarzenia te występowały niezbyt często (≥ 1/1 000,
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: cholestaza, zapalenie wątroby (w tym uszkodzenie komórek wątroby) (w zbiorczych badaniach III fazy zdarzenia te występowały rzadko (≥ 1/10 000,
Zaburzenia krwi i układu chłonnego: trombocytopenia (w zbiorczych badaniach III fazy zdarzenia te występowały niezbyt często (≥ 1/1 000,
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, które występują po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Pracownicy służby zdrowia proszeni są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem Włoskiej Agencji Leków. , strona internetowa: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Przedawkowanie
Zgłaszano rzadkie przypadki przedawkowania do 600 mg bez powikłań krwotocznych lub innych działań niepożądanych. Ze względu na ograniczone wchłanianie oczekuje się efektu sufitowego bez dalszego zwiększania średniej ekspozycji w osoczu przy dawkach supraterapeutycznych 50 mg rywaroksabanu lub wyższych.
Nie ma dostępnego swoistego antidotum, które mogłoby antagonizować farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu.
W przypadku przedawkowania rywaroksabanu można rozważyć zastosowanie węgla aktywowanego w celu zmniejszenia wchłaniania.
Postępowanie w krwawieniu
W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta leczonego rywaroksabanem, kolejne podawanie rywaroksabanu należy odpowiednio odroczyć lub przerwać leczenie. Okres półtrwania rywaroksabanu wynosi około 5 do 13 godzin (patrz punkt 5.2) Postępowanie z pacjentem należy dostosować indywidualnie do ciężkości i lokalizacji krwawienia. W razie potrzeby można przeprowadzić odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (na przykład w przypadku ciężkiego krwawienia z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami tamowania krwawienia, odbudowa płynów i wspomaganie hemodynamiczne, podawanie produktów krwiopochodnych (koncentratów erytrocytów lub świeżo mrożonego osocza, w zależności od towarzyszącej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi.
Jeśli krwawienia nie można opanować za pomocą opisanych środków, można rozważyć podanie określonego środka prokoagulacyjnego w celu odwrócenia działania przeciwzakrzepowego, takiego jak koncentrat kompleksu protrombiny (PCC), koncentrat kompleksu protrombiny aktywowanego (APCC) lub rekombinowany czynnik VIIa (r). -FVIIa).
Jednak jak dotąd doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów u osób leczonych rywaroksabanem jest bardzo ograniczone. Zalecenie opiera się również na ograniczonych danych przedklinicznych. Należy rozważyć powtórne podanie rekombinowanego czynnika VIIa, dostosowując jego dawkowanie w oparciu o poprawę krwawienia.W zależności od lokalnej dostępności należy skonsultować się z ekspertem ds. krzepnięcia w przypadku poważnego krwawienia (patrz punkt 5.1).
Nie przewiduje się, aby siarczan protaminy i witamina K wpływały na działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu.Doświadczenie dotyczące kwasu traneksamowego u osób leczonych rywaroksabanem jest ograniczone, natomiast brak jest doświadczeń dotyczących stosowania kwasu aminokapronowego i aprotyniny. Nie ma naukowego uzasadnienia dla potencjalnej korzyści lub doświadczenia ze stosowaniem ogólnoustrojowego hemostatu desmopresyny u pacjentów leczonych rywaroksabanem.Ze względu na silne wiązanie z białkami osocza, rywaroksaban prawdopodobnie nie podlega dializie.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: bezpośredni inhibitor czynnika Xa, kod ATC: B01AF01
Mechanizm akcji
Rywaroksaban jest bezpośrednim i wysoce selektywnym inhibitorem czynnika Xa o biodostępności po podaniu doustnym. Hamowanie czynnika Xa zaburza wewnętrzne i zewnętrzne szlaki kaskady krzepnięcia i hamuje zarówno tworzenie trombiny, jak i rozwój zakrzepu Rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowany czynnik II) i nie wykazano żadnego wpływu na płytki krwi.
Efekty farmakodynamiczne
Zależne od dawki hamowanie aktywności czynnika Xa zaobserwowano u „ludzi. Na czas protrombinowy (PT) rywaroksaban wpływa w sposób zależny od dawki podczas badania z użyciem preparatu Neoplastin, przy ścisłej korelacji ze stężeniem w osoczu (r = 0,98). wyniki są uzyskiwane z innymi odczynnikami.PT musi być wyrażony w sekundach, ponieważ INR (Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany) jest kalibrowany i zwalidowany tylko dla kumaryn i nie może być stosowany do innych antykoagulantów.
U pacjentów leczonych rywaroksabanem z powodu ZŻG, ZTP i zapobiegania nawrotom, uwzględniono 5/95 percentyla dla PT (Neoplastyna) 2–4 godziny po przyjęciu tabletek (tj. gdy efekt jest największy) między 17 a 32 s dla 15 mg 20 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę i od 15 do 30 s dla 20 mg rywaroksabanu raz na dobę. Gdy działanie jest minimalne (8-16 godzin po przyjęciu tabletki), percentyle 5/95 dla 15 mg dwa razy na dobę wahały się od 14 do 24 s, natomiast dla 20 mg raz na dobę (18 do 30 godzin po przyjęciu tabletki) wahała się od 13 do 20 s.
U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków leczonych rywaroksabanem w celu zapobiegania udarom mózgu i zatorowości systemowej, 5/95 percentyla dla PT (Neoplastyny) 1–4 godziny po przyjęciu tabletki (tj. w momencie maksymalnego działania) wynosił od 14 do 40 s u pacjentów leczonych 20 mg raz na dobę i od 10 do 50 s u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych 15 mg raz na dobę. Gdy działanie jest minimalne (16-36 godzin po przyjęciu tabletki), 5/95 percentyla dla 20 mg raz na dobę wahał się od 12 do 26 s, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych 15 mg raz na dobę. 12 i 26 ust.
W badaniu farmakologii klinicznej badającym możliwość antagonizowania działań farmakodynamicznych rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n = 22), wpływ pojedynczych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych typów PCC, jednego PCC na 3 czynniki (Czynniki II, IX i X) oraz 4-czynnikowy PCC (czynniki II, VII, IX i X). 3-czynnikowy PCC zmniejszył średnie wartości PT z Neoplastinem o około 1,0 sekundy w ciągu 30 minut, w porównaniu z redukcją o około 3,5 sekundy obserwowaną w przypadku 4-czynnikowego PCC. Przeciwnie, 3-czynnikowy PCC miał większy i szybszy ogólny efekt antagonizowania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny niż 4-czynnikowy PCC (patrz punkt 4.9) HepTest wzrósł w stopniu zależnym od dawki; jednak nie są one zalecane do oceny farmakodynamicznego działania rywaroksabanu.
W praktyce klinicznej nie ma potrzeby monitorowania parametrów krzepnięcia podczas leczenia rywaroksabanem. Jednak gdy jest to klinicznie wskazane, stężenie rywaroksabanu w osoczu można zmierzyć za pomocą odpowiednio skalibrowanego testu anty-czynnik Xa (patrz punkt 5.2).
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków
Program kliniczny produktu Xarelto został opracowany w celu wykazania jego skuteczności w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków.
W głównym badaniu ROCKET AF z podwójnie ślepą próbą 14 264 pacjentów przydzielono do leczenia produktem Xarelto w dawce 20 mg raz na dobę (15 mg raz na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min) lub do leczenia warfaryną docelową wartości INR 2,5 ( zakres terapeutyczny 2,0 do 3,0). Mediana czasu leczenia wyniosła 19 miesięcy, a maksymalny całkowity czas trwania leczenia wyniósł 41 miesięcy.
34,9% pacjentów było leczonych kwasem acetylosalicylowym, a 11,4% było leczonych lekami przeciwarytmicznymi klasy III, w tym amiodaronem.
Xarelto nie był gorszy od warfaryny pod względem pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego udaru i zatorowości systemowej poza OUN.W populacji zgodnej z protokołem leczenia udar lub zatorowość ogólnoustrojową obserwowano u 188 pacjentów 241 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,16% rocznie) (HR 0,79; 95% CI, 0,66-0,96; p
U pacjentów leczonych warfaryną wartości INR mieściły się w zakresie terapeutycznym (2,0 do 3,0) średnio 55% czasu (mediana 58%; zakres międzykwartylowy 43 do 71). Wpływ rywaroksabanu nie różnił się jako funkcja centralnego poziomu TTR (czas w docelowym zakresie INR od 2,0 do 3,0) w kwartylach tej samej wielkości (p = 0,74 na interakcję). warfaryny wynosił 0,74 (95% CI, 0,49 do 1,12).
Częstość występowania kluczowego punktu końcowego dotyczącego bezpieczeństwa (istotne klinicznie poważne i nieduże zdarzenia związane z krwawieniem) była podobna w obu leczonych grupach (patrz Tabela 4).
Tabela 3: Wyniki skuteczności z badania III fazy ROCKET AF
Tabela 4: Wyniki dotyczące bezpieczeństwa z badania III fazy ROCKET AF
Pacjenci poddawani kardiowersji
Prospektywne, randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe, zaślepione badanie eksploracyjne punktu końcowego (X-VERT) przeprowadzono u 1504 pacjentów (nowych lub już leczonych doustną terapią przeciwzakrzepową) z niezastawkowym migotaniem przedsionków, u których zaprogramowano kardiowersję. było porównanie rywaroksabanu z AVK dostosowaną do dawki (randomizacja 2:1) w celu zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym.Zastosowano kardiowersję pod kontrolą TEE (1-5 dni przed leczeniem) lub konwencjonalną kardiowersję (co najmniej trzy tygodnie przed leczeniem). Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności (wszystkie rodzaje udaru, przemijający napad niedokrwienny, niecentralna zatorowość ogólnoustrojowa, zawał serca i zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych) wystąpił u 5 (0,5%) pacjentów w grupie rywaroksabanu (n = 978) i u 5 (1,0 %) pacjentów w grupie AVK (n = 492; RR 0,50; 95% CI 0,15-1,73; zmodyfikowana populacja ITT). Główny punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa (poważne krwawienie) wystąpił u 6 (0,6%) i 4 (0,8%) pacjentów odpowiednio w grupie rywaroksabanu (n = 988) i grupie AVK (n = 499) (RR 0,76; 95% CI 0,21-2,67; populacja bezpieczeństwa). To badanie rozpoznawcze wykazało porównywalny profil skuteczności i bezpieczeństwa w grupach leczonych rywaroksabanem i AVK w kontekście kardiowersji.
Leczenie ZŻG, ZP i zapobieganie nawrotom ZŻG i ZP
Program kliniczny preparatu Xarelto został opracowany w celu wykazania jego skuteczności we wstępnym i kontynuowanym leczeniu ostrej ZŻG i ZP oraz w zapobieganiu nawrotom ZŻG i ZP.
Ponad 9400 pacjentów zostało przebadanych w trzech randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy (Einstein DVT, Einstein PE i Einstein Extension), a także przeprowadzono wstępnie zdefiniowaną zbiorczą analizę badań Einstein DVT i Einstein PE. Maksymalny całkowity czas trwania leczenia we wszystkich badaniach wynosił 21 miesięcy.
W badaniu Einstein DVT 3449 pacjentów z ostrą ZŻG było badanych pod kątem leczenia ZŻG i zapobiegania nawrotom ZŻG i ZP (pacjenci z objawowym ZP byli wykluczeni z badania). Czas trwania leczenia wynosił, w zależności od oceny klinicznej badacza, 3, 6 lub 12 miesięcy.
Rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę podawano przez pierwsze 3 tygodnie leczenia ostrej ZŻG. Następnie podano rywaroksaban 20 mg raz na dobę.
W badaniu Einstein PE 4832 pacjentów z ostrą ZTP było ocenianych pod kątem leczenia ZP i zapobiegania nawrotom ZŻG i ZP.Czas leczenia wynosił 3,6 lub 12 miesięcy, w oparciu o ocenę lekarza.
W początkowym leczeniu ostrej PE rywaroksaban 15 mg podawano dwa razy na dobę przez trzy tygodnie, a następnie rywaroksaban 20 mg raz na dobę.
Zarówno w badaniu Einstein DVT, jak i w badaniu, schemat porównawczy składał się z enoksaparyny podawanej przez co najmniej 5 dni w skojarzeniu z antagonistami witaminy K, aż do osiągnięcia PT / INR w zakresie terapeutycznym (≥ 2,0). Leczenie kontynuuje się dawką antagonisty witaminy K miareczkowanego w celu utrzymania wartości PT/INR w zakresie terapeutycznym pomiędzy 2,0 a 3,0.
W badaniu Einstein Extension 1197 pacjentów z ZŻG lub ZP zbadano pod kątem zapobiegania nawrotom ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia wydłużył się o 6 lub 12 miesięcy u pacjentów, którzy ukończyli 6 do 12 miesięcy leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, na podstawie oceny klinicznej badacza. Xarelto 20 mg raz na dobę porównywano z placebo.
We wszystkich badaniach III fazy zastosowano te same wstępnie zdefiniowane pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe skuteczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była nawrotowa objawowa ŻChZZ, zdefiniowana jako połączenie nawrotowej ZŻG i ZP zakończonej zgonem lub niezakończonej zgonem. Drugorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności zdefiniowano jako połączenie nawrotowej ZŻG, ZP niezakończonej zgonem i śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny.
W badaniu Einstein DVT (patrz Tabela 5) wykazano, że rywaroksaban nie jest gorszy od enoksaparyny/VKA w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (p
Częstości występowania dla pierwszorzędowych (istotnych klinicznie poważnych lub niedużych krwawień) i drugorzędowych (poważne krwawienia) punktów końcowych bezpieczeństwa były podobne w obu leczonych grupach.
b) Enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, jednocześnie, a następnie AVK * p
W badaniu Einstein PE (patrz Tabela 6) wykazano, że rywaroksaban nie jest gorszy od enoksaparyny/VKA pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (p = 0,0026 (test równoważności); współczynnik ryzyka: 1,123 (0,749 – 1,684)) Domyślną korzyść kliniczną netto (pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności plus poważne krwawienia) zgłoszono ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,849 ((95% CI: 0,633 - 1,139), nominalna wartość p = 0,275). czas dla średniego czasu leczenia 215 dni i odpowiednio 57%, 62% i 65% czasu w grupach, dla których oczekiwany czas leczenia wynosił 3, 6 i 12 mies. W grupie enoksaparyna/AVK nie było wyraźnego związek między średnim poziomem TTR ośrodka (czas w docelowym zakresie INR między 2,0 a 3,0) w tercylach o tej samej wielkości a częstością występowania nawracającej ŻChZZ (p = 0,082 na interakcję). W centrum współczynnik ryzyka rywaroksabanu do warfaryny wynosił 0,642 (95% CI, 0,277-1,484).
Częstości występowania dla pierwszorzędowego punktu końcowego bezpieczeństwa (istotne klinicznie duże lub nieduże zdarzenia krwawienia) były nieco niższe w grupie rywaroksabanu (10,3% (249/2412)) niż w grupie enoksaparyny / VKA (11,4% (274/2405) Częstość występowania drugorzędowego punktu końcowego bezpieczeństwa (poważne krwawienia) była mniejsza w grupie rywaroksabanu (1,1% (26/2412)) niż w grupie enoksaparyny / AVK (2,2% (52/2405)) przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,493 (95% CI: 0,308 - 0,789).
b) Enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, jednocześnie i następnie przez AVK
Przeprowadzono wstępnie zdefiniowaną analizę puli punktów końcowych badań Einstein DVT i PE (patrz tabela 7).
b) Enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, jednocześnie i następnie przez AVK
Domyślną korzyść kliniczną netto (pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności plus poważne krwawienia) w analizie zbiorczej zgłoszono ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,771 ((95% CI: 0,614 - 0,967), nominalna wartość p = 0,0244).
W badaniu Einstein Extension (patrz Tabela 8), rywaroksaban miał przewagę nad placebo pod względem pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności. W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego bezpieczeństwa (poważne krwawienia) u pacjentów leczonych rywaroksabanem w dawce 20 mg raz na dobę obserwowano liczbowo, ale nieznamiennie większą częstość występowania w porównaniu z placebo. częstości obserwowano u pacjentów leczonych rywaroksabanem w dawce 20 mg raz na dobę w porównaniu z placebo.
Populacja pediatryczna
Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu Xarelto w co najmniej jednej podgrupie populacji pediatrycznej w leczeniu zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu Xarelto we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w zapobieganiu incydentom zakrzepowo-zatorowym (informacje na temat stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2).
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Rywaroksaban jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie (Cmax) występuje po 2-4 godzinach po przyjęciu tabletki.
Wchłanianie rywaroksabanu po podaniu doustnym jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym tabletki 2,5 mg i 10 mg jest wysoka (80–100%), niezależnie od przyjmowania pokarmu na czczo lub posiłku. Przyjmowanie z pokarmem nie wpływa na AUC ani Cmax rywaroksabanu w dawkach 2,5 mg i 10 mg.
Ze względu na zmniejszone wchłanianie, dla tabletki 20 mg określono biodostępność doustną 66% w warunkach na czczo. Podczas przyjmowania tabletek Xarelto 20 mg z jedzeniem zaobserwowano 39% wzrost średniej wartości AUC w porównaniu z przyjmowaniem tabletki na czczo; wskazuje to na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność po podaniu doustnym. Tabletki Xarelto 15 mg i 20 mg należy przyjmować z jedzeniem (patrz punkt 4.2).
Farmakokinetyka rywaroksabanu jest w przybliżeniu liniowa do około 15 mg raz na dobę na czczo. W przypadku przyjmowania pokarmu farmakokinetyka jest proporcjonalna do dawki dla tabletek Xarelto 10 mg, 15 mg i 20 mg. Przy wyższych dawkach wchłanianie jest ograniczone przez rozpuszczenie, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i szybkością wchłaniania wraz ze wzrostem dawki.
Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, z zmiennością międzyosobniczą (CV%) w zakresie od 30% do 40%.
Wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca uwalniania w przewodzie pokarmowym.Zgłaszano zmniejszenie wartości AUC i Cmax o 29% i 56% w porównaniu z tabletką, gdy granulki rywaroksabanu są uwalniane do proksymalnego odcinka jelita cienkiego. Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu, gdy rywaroksaban jest uwalniany do dystalnego odcinka jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Dlatego należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie do żołądka, ponieważ wchłanianie rywaroksabanu może być zmniejszone, a zatem ekspozycja na lek może być zmniejszona.
Biodostępność (AUC i Cmax) była porównywalna dla 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki zmieszanej z puree jabłkowym lub zawieszonego w wodzie i podawanego przez zgłębnik, a następnie płynnego posiłku, w porównaniu z całą tabletką. Ze względu na przewidywalny i proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki biodostępności uzyskane w tym badaniu prawdopodobnie będą miały zastosowanie nawet do niższych dawek rywaroksabanu.
Dystrybucja
U ludzi wiązanie z białkami osocza jest wysokie i sięga około 92% -95%.Głównym składnikiem wiązania jest albumina surowicy. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, z Vss około 50 litrów.
Biotransformacja i eliminacja
Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu ulega rozkładowi metabolicznemu; jedna połowa jest następnie wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem.Pozostała 1/3 podanej dawki jest wydalana bezpośrednio przez nerki w postaci niezmienionej substancji czynnej z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.
Rywaroksaban jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP2J2 oraz przez mechanizmy niezależne od CYP. Degradacja oksydacyjna grupy morfolinonowej i hydroliza wiązań amidowych to główne miejsca biotransformacji. in vitro, rywaroksaban jest substratem białek transportowych P-gp (glikoproteina P) i Bcrp (białko oporności raka piersi).
Niezmieniony rywaroksaban jest głównym związkiem obecnym w ludzkim osoczu, w którym nie wykrywa się ważnych ani aktywnych krążących metabolitów. Przy klirensie ogólnoustrojowym około 10 l/h rywaroksaban można określić jako substancję o niskim klirensie. Po podaniu dożylnym dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 h. Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczona szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym 5-9 godzin u młodych osób i 11-13 godzin u osób starszych.
Populacje specjalne
Seks
Nie było klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.
Populacja osób starszych
U pacjentów w podeszłym wieku obserwowano wyższe stężenia w osoczu niż u młodych pacjentów, ze średnimi wartościami AUC około 1,5 raza wyższymi, głównie z powodu (pozornego) zmniejszonego klirensu całkowitego i nerkowego. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Kategorie wagowe
Ekstremalna masa ciała (120 kg) miała jedynie „zmniejszony” wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (poniżej 25%).Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Różnice międzyetniczne
W zakresie farmakokinetyki i farmakodynamiki rywaroksabanu nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic międzyetnicznych między pacjentami rasy kaukaskiej, Afroamerykanin, Latynosami, Japończykami lub Chińczykami.
Zaburzenia czynności wątroby
Tylko niewielkie zmiany w farmakokinetyce rywaroksabanu (średnio 1,2-krotny wzrost AUC rywaroksabanu) obserwowano u pacjentów z marskością wątroby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikowanymi jako Child Pugh A), prawie porównywalnymi do tych w zdrowej grupie kontrolnej. sklasyfikowany jako Child Pugh B), średnia wartość AUC rywaroksabanu była istotnie 2,3-krotnie większa niż u zdrowych ochotników. AUC niezwiązanego leku zwiększyło się 2,6-krotnie.U tych pacjentów wystąpiło również zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Hamowanie aktywności czynnika Xa wzrosło 2,6-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami; Wydłużenie PT również zwiększyło się 2,1-krotnie. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby byli bardziej wrażliwi na rywaroksaban, co skutkowało wzrostem nachylenia linii korelacji PK/PD między stężeniem a PT.
Produkt Xarelto jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby związanymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby B i C w skali Child Pugh (patrz punkt 4.3).
Zaburzenia czynności nerek
Na podstawie oznaczenia klirensu kreatyniny stwierdzono zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban związane z zaburzeniami czynności nerek. i ciężkie (klirens kreatyniny 15-29 ml/min), stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) wzrosły odpowiednio 1,4, 1,5 i 1,6-krotnie. hamowanie aktywności czynnika Xa zwiększyło się odpowiednio 1,5, 1,9 i 2,0-krotnie w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami; PT zwiększyło się podobnie odpowiednio 1,3, 2,2 i 2,4-krotnie Brak dostępnych danych u pacjentów z klirensem kreatyniny
Ze względu na silne wiązanie z białkami osocza rywaroksaban nie powinien być dializowany.
Nie zaleca się stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny
Dane farmakokinetyczne u pacjentów
U pacjentów otrzymujących rywaroksaban z powodu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), otrzymujących 20 mg raz na dobę, średnia geometryczna stężenia (zakres prognozy 90%) po 2-4 godzinach i około 24 godzinach po podaniu (które w przybliżeniu odpowiada maksymalnemu i minimalnemu stężeniu w zakres spożycia) wynosił odpowiednio 215 (22 - 535) i 32 (6 - 239) mcg/l.
Zależność farmakokinetyczna/farmakodynamiczna
Zależność farmakokinetyczną/farmakodynamiczną (FC/FD) między stężeniem rywaroksabanu w osoczu a różnymi punktami końcowymi FD (hamowanie czynnika Xa, PT, aPTT, HepTest) oceniano po podaniu szerokiego spektrum dawek (5–30 mg dwa razy na dobę). Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisuje model Emax. W przypadku PT dane najlepiej opisuje model regresji liniowej. W zależności od różnych użytych odczynników nachylenie różni się znacznie. wyjściowa PT wynosiła około 13 s, a nachylenie około 3-4 s/(100 mcg/l) Wyniki analizy FC/DF w fazie II i III są porównywalne z danymi uzyskanymi u osób zdrowych.
Populacja pediatryczna
Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat nie zostały zweryfikowane.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu jednorazowym, fototoksyczności, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksyczności u młodych osobników nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.
Działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały głównie z nadmiernej aktywności farmakodynamicznej rywaroksabanu.U szczurów obserwowano zwiększone stężenia IgG i IgA w osoczu przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji.
U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję związany z farmakologicznym mechanizmem działania rywaroksabanu (np. powikłania krwotoczne).W klinicznie istotnych stężeniach w osoczu obserwowano toksyczny wpływ na zarodek i płód (poronienie po implantacji, opóźnione/postępujące kostnienie). ), zwiększona częstość występowania typowych wad rozwojowych i nieprawidłowości łożyska W badaniu przed- i pourodzeniowym u szczurów zaobserwowano zmniejszenie żywotności potomstwa po zastosowaniu dawek toksycznych dla matek.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Rdzeń tabletu
Celuloza mikrokrystaliczna
Kroskarmeloza sodowa
Monohydrat laktozy
Hypromeloza
Laurylosiarczan sodu
Stearynian magnezu
Folia powlekająca
Makrogol 3350
Hypromeloza
Dwutlenek tytanu (E 171)
Czerwony tlenek żelaza (E 172)
06.2 Niezgodność
Nieistotne.
06.3 Okres ważności
3 lata
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Blistry PP/Aluminium w kartonikach po 14, 28 lub 98 tabletek powlekanych lub blistry perforowane podzielne na dawki pojedyncze w kartonikach po 10 x 1 tabletek powlekanych, 100 x 1 tabletek powlekanych lub opakowania zbiorcze zawierające 100 tabletek powlekanych (10 opakowań po 10x1).
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Brak specjalnych instrukcji dotyczących utylizacji.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Bayer Pharma AG
13342 Berlin
Niemcy
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Blister 14 tabletek powlekanych (PP / alu) EU / 1/08/472/017 038744177 / E
Blister 28 tabletek powlekanych (PP / alu) EU / 1/08/472/018 038744189 / E
Blister 98 tabletek powlekanych (PP / alu) EU / 1/08/472/019 038744191 / E
Blister 10 x 1 tabletek powlekanych (PP / alu) EU / 1/08/472/020 038744203 / E
Blister 100 x 1 tabletki powlekane (PP / alu) EU / 1/08/472/021 038744215 / E
Blister 10 x 10 x 1 tabletek powlekanych (PP / alu) EU / 1/08/472/024 038744241 / E
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszego zezwolenia: 30 września 2008 r.
Data ostatniego przedłużenia: 22 maja 2013 r.
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
05/2015