Eviplera - Ulotka dla paczki

Wskazania Przeciwwskazania Środki ostrożności dotyczące stosowania Interakcje Ostrzeżenia Dawkowanie i sposób użycia Przedawkowanie Niepożądane skutki Okres ważności i przechowywanie Inne informacje

Składniki aktywne: emtrycytabina, rylpiwiryna, dizoproksyl tenofowiru

Eviplera 200 mg / 25 mg / 245 mg tabletki powlekane

Dlaczego stosuje się Eviplera? Po co to jest?

Eviplera zawiera trzy substancje czynne stosowane w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV):

• emtrycytabina, nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NRTI).
• rylpiwiryna, nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NNRTI).
• dizoproksyl tenofowiru, nukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NtRTI).

Każda z tych substancji czynnych, znana również jako leki przeciwretrowirusowe, działa poprzez zakłócanie działania enzymu (białka zwanego „odwrotną transkryptazą”), który jest niezbędny do reprodukcji wirusa.

Eviplera zmniejsza ilość wirusa HIV w organizmie, poprawiając w ten sposób układ odpornościowy i zmniejszając ryzyko rozwoju chorób związanych z HIV.

Eviplera to lek stosowany w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) u osób dorosłych w wieku 18 lat i starszych.

Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować produktu Eviplera

Nie bierz Eviplera

• Jeśli pacjent ma uczulenie na emtrycytabinę, rylpiwirynę, dizoproksyl tenofowiru lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).

Jeśli dotyczy to Ciebie, natychmiast poinformuj o tym lekarza.

• Jeśli obecnie przyjmujesz którykolwiek z tych leków:
  • karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital i fenytoina (leki stosowane w leczeniu padaczki i zapobieganiu napadom)
  • ryfampicyna i ryfapentyna (stosowane w leczeniu niektórych zakażeń bakteryjnych, takich jak gruźlica)
  • omeprazol, lanzoprazol, rabeprazol, pantoprazol i esomeprazol (inhibitory pompy protonowej stosowane w zapobieganiu i leczeniu wrzodów żołądka, zgagi i refluksu żołądkowego)
  • deksametazon (kortykosteroid stosowany w leczeniu stanów zapalnych i hamowaniu układu odpornościowego) przyjmowany doustnie lub wstrzykiwany (z wyjątkiem leczenia pojedynczą dawką)
  • produkty zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum) (lek ziołowy stosowany w stanach depresyjnych i lękowych)

Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed przyjęciem leku Eviplera

Podczas przyjmowania leku Eviplera pacjent musi być nadal obserwowany przez lekarza.

• Podczas przyjmowania tego leku można nadal przenosić HIV, chociaż ryzyko to jest zmniejszone dzięki efektowi leczenia przeciwretrowirusowego. Należy omówić z lekarzem konieczne środki ostrożności, aby uniknąć przeniesienia zakażenia na inne osoby.Ten lek nie leczy zakażenia wirusem HIV. Podczas przyjmowania leku Eviplera mogą nadal rozwijać się infekcje lub inne choroby związane z zakażeniem wirusem HIV.
• Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent miał chorobę nerek lub jeśli badania wykazały problemy z nerkami. Eviplera może wpływać na nerki. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia lekarz może zlecić wykonanie badań krwi w celu oceny czynności nerek. Produkt Eviplera nie jest zalecany, jeśli u pacjenta występuje umiarkowana lub ciężka choroba nerek.

Leku Eviplera nie należy przyjmować z innymi lekami, które mogą uszkadzać nerki (patrz Inne leki i Eviplera). Jeśli jest to nieuniknione, lekarz będzie monitorował czynność nerek raz w tygodniu.

• Należy poinformować lekarza o przebytych chorobach wątroby, w tym zapaleniu wątroby Pacjenci zakażeni wirusem HIV z chorobami wątroby (w tym z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C) leczeni lekami przeciwretrowirusowymi są narażeni na większe ryzyko poważnych powikłań i mogą być śmiertelne dla wątroby. Jeśli pacjent choruje na wirusowe zapalenie wątroby typu B, lekarz dokładnie rozważy, który schemat leczenia jest dla niego najlepszy. Dwie substancje czynne zawarte w leku Eviplera (dizoproksyl tenofowiru i emtrycytabina) wykazują pewną aktywność przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B. wątroba lub przewlekłe zapalenie wątroby typu B, lekarz może zlecić badania krwi w celu monitorowania czynności wątroby.

Jeśli pacjent choruje na wirusowe zapalenie wątroby typu B, po odstawieniu leku Eviplera problemy z wątrobą mogą się nasilić. Ważne jest, aby nie przerywać stosowania leku Eviplera bez konsultacji z lekarzem: patrz punkt 3 „Nie przerywać stosowania leku Eviplera”.

• Należy natychmiast poinformować lekarza i przerwać przyjmowanie leku Eviplera, jeśli wystąpi wysypka z następującymi objawami: gorączka, pęcherze, zaczerwienienie oczu i obrzęk twarzy, ust lub ciała.Ta reakcja może stać się poważna lub potencjalnie zagrażać życiu. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent są w wieku powyżej 65 lat. Lek Eviplera nie był badany u wystarczającej liczby pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Jeśli pacjent ma ponad 65 lat i przepisano mu lek Eviplera, lekarz będzie ściśle monitorował stan pacjenta.

Podczas przyjmowania Eviplera

Kiedy zaczynasz przyjmować Eviplera, uważaj na:

• jakiekolwiek oznaki stanu zapalnego lub infekcji
• problemy z kośćmi

Jeśli zauważysz którykolwiek z tych objawów, natychmiast poinformuj o tym lekarza.

Dzieci i młodzież

Nie należy podawać tego leku dzieciom i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie leku Eviplera

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować inne leki, w tym leki i leki ziołowe wydawane bez recepty.

Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków:

• Wszelkie inne leki zawierające:
  • emtrycytabina
  • rylpiwiryna
  • dizoproksyl tenofowiru
  • alafenamid tenofowiru
  • jakiekolwiek inne leki przeciwwirusowe zawierające lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru

Eviplera może wchodzić w interakcje z innymi lekami. W związku z tym ilość leku Eviplera lub innych leków we krwi może ulec zmianie. Może to uniemożliwić prawidłowe działanie leków lub pogorszyć ich działania niepożądane. W niektórych przypadkach lekarz może potrzebować dostosować dawkę lub sprawdzić stężenie we krwi.

• Leki, które mogą uszkadzać nerki, takie jak:
  • aminoglikozydy (takie jak streptomycyna, neomycyna i gentamycyna), wankomycyna (w zakażeniach bakteryjnych)
  • foskarnet, gancyklowir, cydofowir (w zakażeniach wirusowych)
  • amfoterycyna B, pentamidyna (w zakażeniach grzybiczych)
  • interleukina-2, zwana także aldesleukiną (leka na raka)
  • niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ, stosowane w łagodzeniu bólu kości lub mięśni)
• Leki zawierające didanozynę (stosowane w zakażeniu wirusem HIV): Przyjmowanie produktu Eviplera z innymi lekami przeciwwirusowymi zawierającymi didanozynę może zwiększać poziom didanozyny we krwi i zmniejszać liczbę komórek CD4. Rzadkie doniesienia o zapaleniu trzustki i kwasicy mleczanowej (nadmiar kwasu mlekowego we krwi), które czasami prowadziły do ​​zgonu Lekarz będzie musiał ze szczególną ostrożnością rozważyć, czy zastosować inne leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV (patrz Inne leki stosowane w zakażeniu wirusem HIV).
• Inne leki stosowane w zakażeniu wirusem HIV: nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) Eviplera zawiera NNRTI (rilpiwirynę) i dlatego nie należy go łączyć z innymi lekami tego typu. Lekarz oceni zastosowanie innego leku. niezbędny.
• Ryfabutyna, lek stosowany w leczeniu niektórych zakażeń bakteryjnych. Ten lek może zmniejszać ilość rylpiwiryny (składnika leku Eviplera) we krwi. Lekarz może zalecić podanie dodatkowej dawki rylpiwiryny w celu leczenia zakażenia HIV (patrz punkt 3 Jak stosować lek Eviplera)
• Antybiotyki stosowane w leczeniu infekcji bakteryjnych, w tym gruźlicy, zawierające:
  • klarytromycyna
  • erytromycyna Leki te mogą zwiększać ilość rylpiwiryny (składnika leku Eviplera) we krwi. Lekarz może potrzebować zmienić dawkę antybiotyku lub podać inny antybiotyk.
• Leki na wrzody żołądka, zgagę lub refluks żołądkowy, takie jak:
  • leki zobojętniające sok żołądkowy (wodorotlenek glinu/magnez lub węglan wapnia)
  • Antagoniści receptora H2 (famotydyna, cymetydyna, nizatydyna lub ranitydyna) Leki te mogą zmniejszać ilość rylpiwiryny (składnika leku Eviplera) we krwi. Jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z tych leków, lekarz przepisze inny lek na wrzody żołądka, zgagę lub refluks żołądkowy lub doradzi, jak i kiedy przyjmować ten lek.
• Jeśli pacjent przyjmuje lek zobojętniający kwas (taki jak leki zawierające magnez lub potas), należy go przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 4 godziny po przyjęciu leku Eviplera (patrz punkt 3 Jak stosować lek Eviplera).
• Jeśli pacjent przyjmuje antagonistę H2 (stosowany również w leczeniu nadkwaśności lub choroby refluksowej żołądka), należy go przyjmować co najmniej 12 godzin przed lub co najmniej 4 godziny po podaniu leku Eviplera. Antagonistów H2 można przyjmować tylko raz na dobę. razem z antagonistami H2 nie należy przyjmować dwa razy na dobę. Należy porozmawiać z lekarzem o alternatywnym schemacie dawkowania (patrz punkt 3 Jak stosować lek Eviplera).
• Metadon, lek stosowany w leczeniu uzależnienia od opiatów, ponieważ lekarz może zmienić dawkę metadonu.
• Eteksylan dabigatranu, lek stosowany w leczeniu chorób serca, ponieważ może być konieczne monitorowanie przez lekarza stężenia tego leku we krwi.

Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z tych leków. Nie należy przerywać leczenia bez kontaktu z lekarzem.

Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:

Ciąża i karmienie piersią

Przed zażyciem jakiegokolwiek leku należy zasięgnąć porady lekarza lub farmaceuty.

• Kobiety nie mogą być w ciąży podczas przyjmowania leku Eviplera.
• Stosuj skuteczną antykoncepcję podczas przyjmowania leku Eviplera.
• Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli pacjentka jest w ciąży. Kobiety w ciąży nie powinny przyjmować leku Eviplera, chyba że lekarz zdecyduje wraz z nimi, że jest to bezwzględnie konieczne. Lekarz omówi z pacjentem potencjalne korzyści i zagrożenia związane z przyjmowaniem leku Eviplera dla pacjenta i jego dziecka.
• Jeśli pacjentka przyjmowała już lek Eviplera w czasie ciąży, lekarz może regularnie zlecać badania krwi i inne badania diagnostyczne w celu monitorowania rozwoju dziecka. U dzieci, których matki przyjmowały NRTI w czasie ciąży, korzyści z ochrony przed wirusem HIV przewyższały ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Nie karmić piersią podczas przyjmowania leku Eviplera:

• Powodem jest to, że aktywny składnik tego leku przenika do mleka matki.
• Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV na dziecko z mlekiem.

Prowadzenie i używanie maszyn

Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli po przyjęciu leku odczuwa się zmęczenie, senność lub zawroty głowy. Eviplera zawiera laktozę i żółto-pomarańczowy lak aluminiowy (E110)

• Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta występuje „nietolerancja laktozy lub innych cukrów.
• Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent ma „alergię na żółto-pomarańczowy lak glinowy (E110). Eviplera zawiera żółto-pomarańczowy lak glinowy, zwany także „E110”, który może powodować reakcje alergiczne.

Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować Eviplera: dawkowanie

Lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą.

Zazwyczaj stosowana dawka to jedna tabletka na dobę, przyjmowana doustnie. Tabletkę należy przyjmować z jedzeniem. Jest to ważne, aby osiągnąć prawidłowy poziom składnika aktywnego w organizmie.

Sam napój odżywczy nie zastępuje jedzenia.

Tabletkę połknąć w całości, popijając wodą.

Tabletki nie należy żuć, kruszyć ani łamać, ponieważ wpłynie to na sposób uwalniania leku do organizmu.

Jeśli lekarz zdecyduje o odstawieniu jednego ze składników leku Eviplera lub zmianie dawki leku Eviplera, pacjent może otrzymać emtrycytabinę, rylpiwirynę i (lub) dizoproksyl tenofowiru oddzielnie lub z innymi lekami do leczenia zakażenia HIV.

Jeśli pacjent przyjmuje leki zobojętniające sok żołądkowy, takie jak leki zawierające magnez lub potas. Przyjmuj co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 4 godziny po Eviplera.

Jeśli pacjent przyjmuje antagonistę receptora H2, takiego jak famotydyna, cymetydyna, nizatydyna lub ranitydyna. Przyjmuj co najmniej 12 godzin przed lub co najmniej 4 godziny po Eviplera. Antagonistów H2 można przyjmować tylko raz dziennie razem z produktem Eviplera. Antagonistów H2 nie należy przyjmować dwa razy dziennie. Porozmawiaj z lekarzem o alternatywnym schemacie dawkowania.

Jeśli przyjmujesz ryfabutynę. Może być konieczne podanie dodatkowej dawki rylpiwiryny przez lekarza. Tabletkę rylpiwiryny należy przyjmować w tym samym czasie, co lek Eviplera. W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą.

Pominięcie przyjęcia leku Eviplera

Ważne jest, aby nie pominąć dawki leku Eviplera.

W przypadku pominięcia dawki:

• Jeśli zauważysz to w ciągu 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania leku Eviplera, należy jak najszybciej przyjąć tabletkę.Zawsze należy przyjmować tabletkę z jedzeniem.Następną dawkę należy przyjąć jak zwykle.
• Jeśli zauważysz to po upływie 12 godzin lub więcej od zwykłej pory przyjmowania leku Eviplera, nie należy przyjmować pominiętej dawki.Poczekać i przyjąć kolejną dawkę z jedzeniem o zwykłej porze.

Jeśli w ciągu 4 godzin od przyjęcia leku Eviplera wystąpią wymioty, należy przyjąć kolejną tabletkę z jedzeniem. W przypadku wymiotów po upływie ponad 4 godzin od przyjęcia leku Eviplera nie należy przyjmować kolejnej tabletki do czasu przyjęcia kolejnej zaplanowanej tabletki. Nie należy przerywać przyjmowania leku Eviplera.

Nie należy przerywać przyjmowania leku Eviplera bez konsultacji z lekarzem.

Przerwanie leczenia lekiem Eviplera może poważnie wpłynąć na odpowiedź na kolejne leczenie.Jeśli z jakiegokolwiek powodu leczenie lekiem Eviplera zostanie przerwane, należy porozmawiać z lekarzem przed ponownym rozpoczęciem przyjmowania leku Eviplera.Lekarz może podać składniki leku Eviplera.Eviplera oddzielnie, jeśli pacjent ma problemy lub dostosować dawkę.

Kiedy zapasy Eviplera zaczną się wyczerpywać, uzyskaj więcej od swojego lekarza lub farmaceuty. Jest to bardzo ważne, ponieważ ilość wirusa może zacząć się zwiększać, jeśli lek zostanie zatrzymany nawet na krótki czas. Wirus może stać się trudniejszy do leczenia.

W przypadku zakażenia zarówno wirusem HIV, jak i wirusowym zapaleniem wątroby typu B, szczególnie ważne jest, aby nie przerywać leczenia produktem Eviplera bez uprzedniego skontaktowania się z lekarzem. U niektórych pacjentów po odstawieniu emtrycytabiny lub fumaranu dizoproksylu tenofowiru (dwóch z trzech substancji czynnych leku Eviplera) wystąpiło pogorszenie zapalenia wątroby, na co wskazują objawy lub wyniki badań krwi. W przypadku przerwania leczenia produktem Eviplera lekarz może zalecić wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Może być konieczne wykonanie badań krwi przez 4 miesiące po zaprzestaniu leczenia w celu sprawdzenia czynności wątroby. U niektórych pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ może to prowadzić do nasilenia zapalenia wątroby, które może zagrażać życiu.

Należy natychmiast zgłosić lekarzowi wszelkie nowe lub nietypowe objawy zaobserwowane po przerwaniu leczenia, zwłaszcza objawy, które zwykle są związane z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B.

W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Eviplera

W przypadku przypadkowego przyjęcia większej dawki leku Eviplera niż zalecana, może wystąpić zwiększone ryzyko możliwych działań niepożądanych tego leku (patrz punkt 4, Możliwe działania niepożądane).

Natychmiast skontaktuj się z lekarzem lub najbliższym centrum ratunkowym. Zabierz ze sobą butelkę tabletek, abyś mógł łatwo opisać, co zażyłeś.

Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Eviplera

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Możliwe działania niepożądane: Należy natychmiast powiadomić lekarza

• Kwasica mleczanowa (nadmiar kwasu mlekowego we krwi) jest rzadkim, ale potencjalnie zagrażającym życiu działaniem niepożądanym niektórych leków przeciw HIV. Kwasica mleczanowa występuje częściej u kobiet, zwłaszcza z nadwagą, oraz u osób z chorobami wątroby.Objawami kwasicy mleczanowej mogą być:
  • głęboki, szybki oddech
  • zmęczenie lub senność
  • nudności wymioty
  • ból brzucha

Jeśli uważasz, że możesz mieć kwasicę mleczanową, natychmiast poinformuj o tym lekarza.

Oznaki zapalenia lub infekcji. U niektórych pacjentów z zaawansowanym zakażeniem wirusem HIV (AIDS) i przebytymi zakażeniami oportunistycznymi (zakażeniami występującymi u osób z osłabionym układem odpornościowym), wkrótce po rozpoczęciu leczenia przeciw HIV mogą wystąpić objawy przedmiotowe i podmiotowe stanu zapalnego spowodowanego zakażeniem. uważa się, że jest to spowodowane poprawą odpowiedzi immunologicznej organizmu, co pozwala zwalczać infekcje, które mogą występować bez wyraźnych objawów.

Oprócz zakażeń oportunistycznych po rozpoczęciu przyjmowania leków na zakażenie wirusem HIV mogą również wystąpić zaburzenia autoimmunologiczne (stan, który występuje, gdy układ odpornościowy atakuje zdrową tkankę ciała). Zaburzenia autoimmunologiczne mogą również wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. W przypadku zauważenia jakichkolwiek objawów infekcji lub innych objawów, takich jak osłabienie mięśni, początkowe osłabienie rąk i stóp w kierunku tułowia, kołatanie serca, drżenie lub nadpobudliwość, należy natychmiast powiadomić lekarza, aby poszukał odpowiedniego leczenia.

Jeśli zauważysz objawy zapalenia lub infekcji, natychmiast poinformuj o tym lekarza.

Bardzo częste działania niepożądane (działania występujące u więcej niż 1 na 10 pacjentów)

• biegunka, wymioty, nudności
• trudności w zasypianiu (bezsenność)
• zawroty głowy, ból głowy
• wysypka
• uczucie słabości

Analizy mogą również pokazać:

• obniżenie poziomu fosforanów we krwi
• podwyższony poziom kinazy kreatynowej we krwi, co może prowadzić do bólu i osłabienia mięśni
• podwyższony poziom cholesterolu i/lub amylazy trzustkowej we krwi
• podwyższony poziom enzymów wątrobowych we krwi
• Jeśli którekolwiek z tych działań niepożądanych stanie się poważne, należy poinformować o tym lekarza.

Częste działania niepożądane (działania występujące u mniej niż 1 na 10 pacjentów)

• zmniejszony apetyt
• depresja i obniżony nastrój
• zmęczenie, senność
• senność
• ból brzucha, ból lub dyskomfort, wzdęcia, suchość w ustach
• nietypowe sny, zaburzenia snu
• problemy trawienne wynikające z złego samopoczucia po posiłkach, gazach (wzdęcia)
• wysypki skórne (w tym czerwone plamki lub krosty, czasami z pęcherzami i obrzękiem skóry), które mogą być reakcjami alergicznymi, swędzeniem, zmianą koloru skóry z pojawieniem się ciemnych plam
• inne reakcje alergiczne, takie jak świszczący oddech, wzdęcia lub zawroty głowy

Analizy mogą również pokazać:

• zmniejszona liczba białych krwinek (może to zwiększyć podatność na infekcje)
• zmniejszona liczba płytek krwi (rodzaj komórek krwi biorących udział w krzepnięciu krwi)
• zmniejszenie stężenia hemoglobiny we krwi (mała liczba czerwonych krwinek)
• wzrost kwasów tłuszczowych (trójglicerydów), bilirubiny lub cukru we krwi
• problemy z trzustką

Jeśli którekolwiek z tych działań niepożądanych stanie się poważne, należy poinformować o tym lekarza.

Niezbyt częste działania niepożądane (działania występujące u mniej niż 1 na 100 pacjentów)

• niedokrwistość (niska liczba krwinek czerwonych)
• ból brzucha spowodowany zapaleniem trzustki
• rozpad mięśni, ból mięśni lub osłabienie mięśni
• obrzęk twarzy, ust, języka lub gardła
• oznaki lub objawy zapalenia lub infekcji
• ciężkie reakcje skórne, w tym wysypka z towarzyszącą gorączką, obrzękiem i problemami z wątrobą
• uszkodzenie komórek kanalików nerkowych

Analizy mogą również pokazać:

• redukcja potasu we krwi
• wzrost kreatyniny we krwi
• zmiany w moczu
• Jeśli którekolwiek z tych działań niepożądanych stanie się poważne, należy poinformować o tym lekarza.

Rzadkie działania niepożądane (te działania występują u mniej niż 1 na 1000 pacjentów)

• kwasica mleczanowa (patrz Możliwe działania niepożądane; należy natychmiast powiadomić lekarza)
• ból pleców spowodowany problemami z nerkami, w tym niewydolność nerek. Lekarz może zlecić badania krwi, aby sprawdzić, czy nerki działają prawidłowo
• tłusta wątroba
• zażółcenie skóry i oczu, świąd lub ból brzucha spowodowany zapaleniem wątroby
• zapalenie nerek, obfite oddawanie moczu i pragnienie
• zmiękczenie kości (z bólem kości i czasami złamaniami)
• Z powodu uszkodzenia komórek kanalików nerkowych może wystąpić rozpad mięśni, zmiękczenie kości (z bólem kości i czasami złamaniami), ból mięśni, osłabienie mięśni i zmniejszenie stężenia potasu lub fosforanów we krwi.

Jeśli którekolwiek z tych działań niepożądanych stanie się poważne, należy poinformować o tym lekarza.

Inne skutki, które mogą wystąpić podczas leczenia HIV

Częstość występowania poniższych działań niepożądanych nie jest znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

• Problemy z kośćmi. U niektórych pacjentów przyjmujących złożone leki przeciwretrowirusowe, takie jak Eviplera, może rozwinąć się choroba kości zwana martwicą kości (śmierć tkanki kostnej spowodowana zmniejszonym dopływem krwi do kości). Przyjmowanie tego rodzaju leków przez długi czas, przyjmowanie kortykosteroidów, picie alkoholu, osłabienie układu odpornościowego i nadwaga mogą być jednymi z wielu czynników ryzyka rozwoju tej choroby. Oznaki martwicy kości to:
  • sztywność stawów
  • bóle stawów (zwłaszcza w biodrach, kolanach i barkach)
  • trudności w poruszaniu się

Jeśli zauważysz którykolwiek z tych objawów, poinformuj o tym lekarza.

Podczas terapii HIV może dojść do wzrostu masy ciała oraz poziomu lipidów i glukozy we krwi, co jest częściowo związane z przywróceniem zdrowia i stylu życia, a w przypadku lipidów krwi, czasami z tymi samymi lekami, które są wskazane w leczeniu HIV. Twój lekarz sprawdzi te zmiany.

Zgłaszanie skutków ubocznych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. Zgłaszanie działań niepożądanych może pomóc w uzyskaniu większej ilości informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.

Wygaśnięcie i przechowywanie

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na butelce i pudełku po {EXP}. Termin ważności odnosi się do ostatniego dnia tego miesiąca.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.

Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.

Termin ">Inne informacje

Co zawiera lek Eviplera

• Substancjami czynnymi leku są emtrycytabina, rylpiwiryna i dizoproksyl tenofowiru. Każda tabletka powlekana produktu Eviplera zawiera 200 mg emtrycytabiny, 25 mg rylpiwiryny (w postaci chlorowodorku) i 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu).
• Pozostałe składniki to:
  • Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna, laktoza jednowodna, powidon, wstępnie żelowana skrobia kukurydziana, polisorbat 20, kroskarmeloza sodowa i magnezu stearynian.
  • Otoczka: hypromeloza, lak glinowy indygotyny, laktoza jednowodna, glikol polietylenowy, tlenek żelaza czerwony, lak glinowy żółtopomarańczowy (E110), dwutlenek tytanu i triacetyna.

Jak wygląda lek Eviplera i co zawiera opakowanie

Tabletki powlekane Eviplera są fioletoworóżowe, w kształcie kapsułki, z nadrukiem „GSI” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Produkt Eviplera jest dostarczany w butelkach po 30 tabletek oraz w opakowaniach składających się z 3 butelek, z których każda zawiera 30 tabletek.

Każda butelka zawiera żel krzemionkowy jako środek osuszający, który należy przechowywać w butelce, aby chronić tabletki.

Żel krzemionkowy znajduje się w osobnej saszetce lub słoiku i nie należy go połykać.

Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.

Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.

Więcej informacji o Eviplera znajdziesz w zakładce "Podsumowanie cech". 01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO - 02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY - 03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA - 04.0 SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE - 04.1 Wskazania do stosowania - 04.2 Dawkowanie i sposób podawania - 04.3 Przeciwwskazania - 04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania - 04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji - 04,6 Ciąża i laktacja - 04,7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn - 04,8 Działania niepożądane - 04,9 Przedawkowanie - 05,0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE - 05,1 "Właściwości farmakodynamiczne - 05.2 Właściwości farmakokinetyczne" - 05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie - 06,0 FARMACEUTYCZNE DANE SZCZEGÓŁOWE - 06.1 Substancje pomocnicze - 06.2 Niezgodność "- 06.3 Okres trwałości" - 06.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania - 06.5 Rodzaj opakowania podstawowego i zawartość opakowania - 06.6 Instrukcje dotyczące stosowania i postępowania - 07,0 POSIADACZ ZEZWOLENIA WSZYSTKIE "WPROWADZANIE DO OBROTU - 08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU - 09,0 DATA PIERWSZEGO POZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA - 10.0 DATA ZMIANY TEKSTU - 11,0 DLA RADIOLEKÓW, KOMPLETNE DANE DOTYCZĄCE PROMIENIOWANIA WEWNĘTRZNEGO - 12,0

01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO -

EVIPLERA 200 MG / 25 MG / 245 MG TABLETKI POWLEKANE FOLIĄ

02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY -

Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny, 25 mg rylpiwiryny (w postaci chlorowodorku) i 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 277 mg laktozy jednowodnej i 4 mikrogramy żółtopomarańczowego laku aluminiowego (E110).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA -

Tabletka powlekana.

Fioletoworóżowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki o wymiarach 19 mm x 8,5 mm z wytłoczonym napisem „GSI” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie.

04.0 INFORMACJE KLINICZNE -

04.1 Wskazania terapeutyczne -

Produkt Eviplera jest wskazany w leczeniu osób dorosłych zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) bez znanych mutacji opornościowych związanych z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NNRTI), tenofowirem lub emtrycytrabiną i z wiremią ≤ 100 000 RNA HIV-1 kopii / ml (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

Stosowanie produktu Eviplera powinno opierać się na analizie genotypowej oporności i (lub) oporności w wywiadzie (patrz punkty 4.4 i 5.1).

04.2 Dawkowanie i sposób podawania -

Leczenie powinien rozpocząć lekarz z doświadczeniem w dziedzinie zakażenia wirusem HIV.

Dawkowanie

Dorośli ludzie

Zalecana dawka leku Eviplera to jedna tabletka przyjmowana doustnie raz na dobę. Produkt Eviplera należy przyjmować z jedzeniem (patrz punkt 5.2).

Jeśli wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu Eviplera lub konieczne jest dostosowanie dawki, dostępne są oddzielne postacie emtrycytabiny, chlorowodorku rylpiwiryny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru.

Jeśli pacjent pominie dawkę produktu Eviplera w ciągu 12 godzin od zwykłej pory przyjęcia, powinien przyjąć produkt Eviplera tak szybko, jak to możliwe, z jedzeniem i kontynuować według zwykłego schematu dawkowania. godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki i po prostu kontynuować zwykły schemat dawkowania.

Jeśli pacjent wymiotuje w ciągu 4 godzin od przyjęcia produktu Eviplera, powinien przyjąć kolejną tabletkę produktu Eviplera z jedzeniem. Jeśli pacjent wymiotuje dłużej niż 4 godziny po przyjęciu produktu Eviplera, nie musi przyjmować kolejnej dawki produktu Eviplera do czasu przyjęcia następnej normalnie zaplanowanej dawki.

Dostosowanie dawki

Jeśli produkt Eviplera jest podawany jednocześnie z ryfabutyną, zaleca się przyjmowanie dodatkowej tabletki 25 mg rylpiwiryny na dobę jednocześnie z produktem Eviplera, przez okres skojarzonego podawania z ryfabutyną (patrz punkt 4.5).

Populacje specjalne

Starsi mieszkańcy

Produktu Eviplera nie badano u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Produkt Eviplera należy podawać ostrożnie pacjentom w podeszłym wieku (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Leczenie produktem Eviplera wywoływało wczesny niewielki wzrost średniego stężenia kreatyniny w surowicy, które pozostawało stabilne w czasie i uważano za nieistotne klinicznie (patrz punkt 4.8).

Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem produktu Eviplera raz na dobę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min). Nie oceniano jednak długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa dla składników produktu Eviplera emtrycytabiny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Dlatego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek produkt Eviplera należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny

Zaburzenia czynności wątroby

Dostępne są ograniczone informacje dotyczące stosowania produktu Eviplera u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A lub B w skali Child-Pugh-Turcotte (CPT)).Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu Eviplera u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.Nie badano produktu Eviplera u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C CPT).Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Eviplera u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Jeśli leczenie produktem Eviplera zostanie przerwane u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), należy dokładnie monitorować tych pacjentów pod kątem zaostrzeń zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Populacja pediatryczna

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu Eviplera u dzieci w wieku poniżej 18 lat Obecnie dostępne dane opisano w punkcie 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Produkt Eviplera należy przyjmować doustnie raz na dobę z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Zaleca się połykanie produktu Eviplera w całości, popijając niewielką ilością wody. Tabletki powlekanej nie należy żuć, kruszyć ani dzielić, ponieważ może to wpływać na wchłanianie produktu Eviplera.

04.3 Przeciwwskazania -

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Produktu Eviplera nie wolno podawać razem z następującymi produktami leczniczymi, ponieważ może wystąpić znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (z powodu indukcji enzymów CYP3A lub zwiększonego pH żołądka), co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera:

• leki przeciwdrgawkowe karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina;

• środki przeciwbakteryjne ryfampicyna, ryfapentyna;

• inhibitory pompy protonowej, takie jak omeprazol, esomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol;

• ogólnoustrojowy glukokortykoid deksametazon, z wyjątkiem leczenia w pojedynczej dawce;

• ziele dziurawca / dziurawca (Hypericum perforatum).

04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania -

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacząco zmniejsza ryzyko transmisji drogą płciową, nie można wykluczyć ryzyka rezydualnego. Należy podjąć środki ostrożności, aby zapobiec transmisji, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Awaria wirusologiczna i rozwój oporności

Produktu Eviplera nie badano u pacjentów z wcześniejszym niepowodzeniem wirusologicznym po jakiejkolwiek innej terapii przeciwretrowirusowej. Nie ma wystarczających danych uzasadniających jego zastosowanie u pacjentów, u których poprzednie leczenie NNRTI zakończyło się niepowodzeniem.Stosowanie produktu Eviplera należy kierować się analizą oporności i (lub) opornością w wywiadzie (patrz punkt 5.1).

W zbiorczej analizie skuteczności z dwóch badań klinicznych fazy III (C209 [ECHO] i C215 [ROZWÓJ]) po 96 tygodniach pacjenci leczeni emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru + rylpiwiryną z początkowym miano wirusa > 100 000 kopii RNA HIV-1/ W ml wykazywało większe ryzyko niepowodzenia wirusologicznego (17,6% w przypadku rylpiwiryny w porównaniu z 7,6% w przypadku efawirenzu) niż pacjenci z wyjściową wiremią ≤ 100 000 kopii RNA HIV-1 / ml (5,9% w przypadku rylpiwiryny w porównaniu z 2,4% w przypadku efawirenzu). Wskaźnik niepowodzenia wirusologicznego u pacjentów leczonych emtrycytabiną z fumaranem tenofowiru dizoproksylu + rylpiwiryną w 48. i 96. tygodniu wynosił odpowiednio 9,5% i 11,5%, podczas gdy w grupie otrzymującej emtrycytabinę z tenofowirem fumaran dizoproksylu + efawirenz wynosił odpowiednio 4,2% i 5,1% Różnica między rylpiwiryną a efawirenzem w częstości występowania nowych niepowodzeń wirusologicznych obserwowanych w analizach od 48. do 96. tygodnia nie była statystycznie istotna. Pacjenci z początkowym mianem wirusa > 100 000 kopii RNA HIV-1 / ml, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, mieli wyższy wskaźnik oporności na leczenie klasy NNRTI. U większej liczby pacjentów, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne po zastosowaniu rylpiwiryny, rozwinęła się oporność związana z leczeniem lamiwudyną/emtrycytabiną niż u pacjentów, u których wystąpiła ona po leczeniu efawirenzem (patrz punkt 5.1).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W dawkach większych niż terapeutyczne (75 mg i 300 mg raz na dobę) rylpiwiryna była związana z wydłużeniem odstępu QTc w elektrokardiogramie (EKG) (patrz punkty 4.5, 4.8 i 5.2). Rilpiwiryna w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę nie jest związana z klinicznie istotnym wpływem na QTc. Produkt Eviplera należy stosować ostrożnie w przypadku podawania z produktami leczniczymi o znanym ryzyku wystąpienia Torsade de Pointes.

Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi

Produktu Eviplera nie wolno podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, fumaran dizoproksylu tenofowiru, alafenamid tenofowiru lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Produktu Eviplera nie należy podawać jednocześnie z chlorowodorkiem rylpiwiryny, chyba że jest to konieczne w celu dostosowania dawki podczas podawania ryfabutyny (patrz punkty 4.2 i 4.5) Produktu Eviplera nie należy podawać jednocześnie z dipiwoksylem adefowiru (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Eviplera i didanozyny, ponieważ ekspozycja na didanozynę znacząco wzrasta po jednoczesnym podaniu z fumaranem tenofowiru dizoproksylu, zwiększając ryzyko działań niepożądanych związanych z didanozyną (patrz punkt 4.5). zostały zgłoszone.

Zaburzenia czynności nerek

Produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny

Po rozpoczęciu stosowania wielu lub dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych fumaranem tenofowiru dizoproksylu, u których występowały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek. NLPZ należy odpowiednio monitorować czynność nerek.

Podczas stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru w praktyce klinicznej zgłaszano przypadki niewydolności nerek, zaburzenia czynności nerek, podwyższonego stężenia kreatyniny, hipofosfatemii i tubulopatii bliższej (w tym zespołu Fanconiego) (patrz punkt 4.8).

U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem Eviplera zaleca się pomiar klirensu kreatyniny, a czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) należy monitorować po dwóch do czterech tygodniach leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy. pacjentów bez czynników ryzyka nerek. Częstsze monitorowanie czynności nerek jest wymagane u pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności nerek.

Jeśli fosforanami w surowicy jest glukoza we krwi, a potas i glukoza w moczu (patrz punkt 4.8, tubulopatia bliższa). Ponieważ produkt Eviplera jest lekiem złożonym i nie można zmienić odstępów między dawkami poszczególnych składników, leczenie produktem Eviplera należy przerwać u pacjentów z potwierdzonym klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min lub ze zmniejszeniem stężenia fosforanów w surowicy do

Wpływ na kości

Badanie cząstkowe przeprowadzone metodą absorpcjometrii promieniowania rentgenowskiego o podwójnej energii (absorpcjometria promieniowania rentgenowskiego o podwójnej energii, DEXA) w obu badaniach III fazy (C209 i C215) oceniał wpływ rylpiwiryny w porównaniu z grupą kontrolną, ogólnie i zgodnie ze schematem podstawowym, na zmiany gęstości

minerał kostny (gęstość mineralna kości, BMD) i zawartości minerałów kostnych (zawartość minerałów kostnych, BMC) całego organizmu w 48. i 96. tygodniu. Badania cząstkowe DEXA wykazały, że nieznaczne, ale statystycznie istotne zmniejszenie BMD i BMC całego organizmu w stosunku do wartości wyjściowych były podobne dla rylpiwiryny i kontroli w 48. i 96. tygodniu. Nie było różnic. zmiany od wartości początkowych BMD i BMC całego ciała dla rylpiwiryny w porównaniu z grupą kontrolną w całej populacji i u pacjentów leczonych podstawowym schematem obejmującym fumaran tenofowiru dizoproksylu.

W 144-tygodniowym kontrolowanym badaniu, w którym fumaran tenofowiru dizoproksylu porównywano ze stawudyną w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem u pacjentów nieleczonych wcześniej przeciwretrowirusowo, zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD biodra i kręgosłupa w obu grupach. wartość wyjściowa biomarkerów kostnych była znacząco wyższa w grupie otrzymującej fumaran tenofowiru dizoproksylu w 144. tygodniu. Jednak po 144 tygodniach leczenia nie stwierdzono zwiększonego ryzyka złamań ani dowodów na istotne nieprawidłowości kości.

W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) najbardziej wyraźne zmniejszenie BMD obserwowano u pacjentów leczonych fumaranem tenofowiru dizoproksylu w ramach schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Należy rozważyć alternatywne schematy leczenia u pacjentów z osteoporozą, u których występuje wysokie ryzyko złamań.

Nieprawidłowości kości (rzadko prowadzące do złamań) mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki (patrz punkt 4.8). W przypadku podejrzenia nieprawidłowości kości należy zasięgnąć odpowiedniej konsultacji.

Pacjenci z HIV jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C leczeni przeciwretrowirusowo mają zwiększone ryzyko ciężkich i zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby.

Lekarze powinni kierować się aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi dotyczącymi optymalnego leczenia zakażenia HIV u pacjentów jednocześnie zakażonych HBV.

W przypadku jednoczesnego leczenia przeciwwirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się również z odpowiednią charakterystyką tych produktów leczniczych.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu Eviplera w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV. W badaniach farmakodynamicznych stwierdzono, że emtrycytabina i tenofowir, pojedynczo i w skojarzeniu, są aktywne przeciwko HBV (patrz punkt 5.1).

U pacjentów jednocześnie zakażonych HIV i HBV przerwanie leczenia produktem Eviplera może wiązać się z ciężkimi ostrymi zaostrzeniami zapalenia wątroby. Pacjentów jednocześnie zakażonych HIV i HBV, którzy przerwali podawanie produktu Eviplera, należy ściśle monitorować za pomocą podejmować właściwe kroki kliniczne i laboratoryjne, przez co najmniej kilka miesięcy po zakończeniu leczenia. W razie potrzeby może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nie zaleca się przerywania leczenia u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby. dekompensacja wątroby.

Choroba wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Eviplera u pacjentów z towarzyszącymi istotnymi zaburzeniami czynności wątroby.Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.Emtrycytabina nie jest w istotnym stopniu metabolizowana przez enzymy wątrobowe, stąd wpływ możliwego zaburzenia czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowania dawki chlorowodorku rylpiwiryny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A lub B wg CPT) Nie badano chlorowodorku rylpiwiryny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg CPT). pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nie ma konieczności dostosowania dawki u tych pacjentów.

Jest mało prawdopodobne, aby modyfikacja dawki produktu Eviplera była konieczna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Produkt Eviplera należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B według CPT) i nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według CPT).

Pacjenci z istniejącą wcześniej dysfunkcją wątroby, w tym przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (skojarzona terapia przeciwretrowirusowa, CART) wykazują wzrost częstości zaburzeń czynności wątroby i powinny być monitorowane zgodnie z powszechną praktyką kliniczną. Jeśli u takich pacjentów wystąpi pogorszenie choroby wątroby, leczenie należy przerwać lub przerwać.

Ciężkie reakcje skórne

Po wprowadzeniu produktu Eviplera do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych z objawami ogólnoustrojowymi, w tym między innymi wysypką z towarzyszącą gorączką, pęcherzami, zapaleniem spojówek, obrzękiem naczynioruchowym, podwyższonymi wartościami czynności wątroby i (lub) eozynofilią. odstawienie produktu Eviplera. Natychmiast po zaobserwowaniu ciężkich reakcji skórnych i (lub) błon śluzowych produkt Eviplera należy przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Waga i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić wzrost masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z kontrolą choroby i stylem życia. W przypadku lipidów w niektórych przypadkach istnieją dowody na efekt leczenia, podczas gdy w przypadku przyrostu masy ciała nie ma mocnych dowodów, które wiążą je z konkretnym leczeniem. W celu monitorowania stężenia lipidów i glukozy we krwi należy odnieść się do ustalonych wytycznych dotyczących leczenia HIV.Zaburzenia metabolizmu lipidów muszą być leczone w klinicznie odpowiedni sposób.

Dysfunkcja mitochondriów po ekspozycji w macicy

Analogi jąder (t) idic mogą w różnym stopniu wpływać na funkcje mitochondriów, najbardziej widoczne w przypadku stawudyny, didanozyny i zydowudyny. Istnieją doniesienia o dysfunkcji mitochondriów u niemowląt bez wirusa HIV, w macicy i/lub po urodzeniu do analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów terapeutycznych zawierających zydowudynę. Główne zgłaszane działania niepożądane to zaburzenia hematologiczne (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktatemia, hiperlipazemia). Wydarzenia te miały często charakter przejściowy. Rzadko zgłaszano zaburzenia neurologiczne o późnym początku (hipertonia, drgawki, nieprawidłowe zachowanie). Obecnie nie wiadomo, czy te zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Wyniki te należy wziąć pod uwagę w przypadku każdego narażonego dziecka w macicy do jąder (t) idowych analogów wykazujących ciężkie objawy kliniczne o nieznanej etiologii, w szczególności objawy neurologiczne. Wyniki te nie zmieniają aktualnych krajowych zaleceń dotyczących stosowania terapii przeciwretrowirusowej u kobiet w ciąży w celu zapobiegania wertykalnej transmisji HIV.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia CART może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, powodujące poważne stany kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj takie reakcje obserwuje się w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu CART, czego istotnymi przykładami są cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i/lub ogniskowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc.

Pneumocystis jirovecii. Wszelkie objawy zapalne należy ocenić i w razie potrzeby wdrożyć leczenie.

Występowanie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) odnotowano również w kontekście reaktywacji immunologicznej; jednak zarejestrowany czas do wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości

Chociaż etiologia jest uważana za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, wyższy wskaźnik masy ciała), przypadki martwicy kości były zgłaszane szczególnie u pacjentów z zaawansowaną chorobą HIV i/lub długotrwałą ekspozycją na CART Pacjenci powinni należy zwrócić się o pomoc lekarską w przypadku dyskomfortu stawów, bólu i sztywności lub trudności w poruszaniu się.

Starsi mieszkańcy

Produktu Eviplera nie badano u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku osłabienie czynności nerek jest bardziej prawdopodobne, dlatego leczenie produktem Eviplera u pacjentów w podeszłym wieku należy stosować ostrożnie (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Substancje pomocnicze

Eviplera zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem Lapp-laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Produkt Eviplera zawiera barwnik o nazwie żółto-pomarańczowy lak glinowy (E110), który może powodować reakcje alergiczne.

04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji -

Ponieważ produkt Eviplera zawiera emtrycytabinę, chlorowodorek rylpiwiryny i fumaran dizoproksylu tenofowiru, wszelkie interakcje obserwowane dla tych substancji czynnych mogą również wystąpić w przypadku produktu Eviplera. Badania interakcji z tymi substancjami czynnymi przeprowadzono tylko u osób dorosłych.

Rilpiwiryna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 (CYP3A). Produkty lecznicze indukujące lub hamujące CYP3A mogą zatem wpływać na klirens rylpiwiryny (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne terapie przeciwwskazane

Zaobserwowano, że równoczesne podawanie produktu Eviplera i produktów leczniczych indukujących CYP3A powodowało zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu, co może potencjalnie prowadzić do utraty skuteczności terapeutycznej produktu Eviplera (patrz punkt 4.3).

Zaobserwowano, że równoczesne podawanie produktu Eviplera z inhibitorami pompy protonowej powodowało zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu z powodu zwiększonego pH żołądka, co może potencjalnie indukować utratę działania terapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne terapie nie są zalecane

Produktu Eviplera nie wolno podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, fumaran dizoproksylu tenofowiru lub alafenamid tenofowiru. Produktu Eviplera nie należy podawać jednocześnie z chlorowodorkiem rylpiwiryny, chyba że jest to konieczne w celu dostosowania dawki podczas podawania ryfabutyny (patrz punkt 4.2).

Ze względu na podobieństwo do emtrycytabiny, produktu Eviplera nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna (patrz punkt 4.4) Produktu Eviplera nie należy podawać jednocześnie z dipiwoksylem adefowiru.

Didanozyna

Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Eviplera i didanozyny (patrz punkt 4.4 i Tabela 1).

Produkty lecznicze wydalane przez nerki

Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, jednoczesne podawanie produktu Eviplera z produktami leczniczymi zmniejszającymi czynność nerek lub konkurującymi o aktywne wydzielanie kanalikowe (np. cydofowirem) może zwiększać stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) innych jednocześnie podawanych leków w surowicy produkty.

Należy unikać stosowania produktu Eviplera w przypadku jednoczesnego lub niedawnego stosowania produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym. Niektóre przykłady obejmują między innymi: aminoglikozydy, amfoterycynę B, foskarnet, gancyklowir, pentamidynę, wankomycynę, cydofowir lub interleukinę-2 (zwaną również aldesleukiną).

Inne NNRTI

Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Eviplera z innymi NNRTI.

Terapie towarzyszące, w przypadku których zalecana jest ostrożność

Inhibitory enzymów cytochromu P450

Zaobserwowano, że równoczesne podawanie produktu Eviplera z produktami leczniczymi hamującymi aktywność enzymów CYP3A zwiększało stężenie rylpiwiryny w osoczu.

Leki wydłużające odstęp QT

Produkt Eviplera należy stosować ostrożnie w przypadku podawania z lekiem o znanym ryzyku wystąpienia Torsade de Pointes. Dostępne są ograniczone informacje na temat możliwych interakcji farmakodynamicznych między rylpiwiryną a produktami leczniczymi, które wydłużają odstęp QTc w elektrokardiogramie. W badaniu z udziałem zdrowych osób wykazano, że supraterapeutyczne dawki rylpiwiryny (75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę) wydłużały odstęp QTc w zapisie EKG (patrz punkt 5.1).

Substraty glikoproteiny P

Rilpiwiryna hamuje in vitro glikoproteina P (IC50 równe 9,2 mcM). W badaniu klinicznym rylpiwiryna nie miała znaczącego wpływu na farmakokinetykę digoksyny. Nie można jednak całkowicie wykluczyć, że rylpiwiryna może zwiększać ekspozycję na inne produkty lecznicze transportowane przez glikoproteinę P i bardziej wrażliwe na hamowanie jelitowej glikoproteiny P (np. eteksylan dabigatranu).

Rilpiwiryna jest inhibitorem in vitro przenośnika MATE-2K, o IC50 o wartości

Inne interakcje

Interakcje między produktem Eviplera lub jego pojedynczym składnikiem (składnikami) a jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi przedstawiono w Tabeli 1 poniżej („wzrost określa się jako” ↑ ”, spadek jako„ ↓ ”, bez zmian jako„ ↔ ”).

Tabela 1: Interakcje między produktem Eviplera lub jego pojedynczym składnikiem (składnikami) a innymi produktami leczniczymi

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego Wpływ na poziom narkotyków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin Zalecenie dotyczące jednoczesnego podawania z produktem Eviplera ŚRODKI PRZECIWZAKAŻENIOWE Leki przeciwretrowirusowe Nukleozydowe lub nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI / N [t] RTI) Didanozyna / Emtrycytabina Nie badano interakcji. Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Eviplera i didanozyny (patrz punkt 4.4). Didanozyna (400 mg raz na dobę) / Rilpiwiryna 1 Didanozyna: AUC: ↑ 12% Cmin: nie określono Cmax: Rilpiwiryna: AUC: Cmin: Cmax: Dydanozyna/fumaran diproksylu tenofowiru Jednoczesne podawanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu i didanozyny powoduje 40-60% zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na didanozynę, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych związanych z didanozyną Rzadko zgłaszano zapalenie trzustki i kwasicę mleczanową, czasami zakończone zgonem. -podawanie fumaranu dizoproksylu tenofowiru i didanozyny w dawce dobowej 400 mg wiązało się ze znacznym zmniejszeniem liczby komórek CD4, prawdopodobnie z powodu „interakcji wewnątrzkomórkowej, która zwiększa poziom ufosforylowanej (czynnej) didanozyny”. Zmniejszenie dawki didanozyny podawanej jednocześnie z fumaranem tenofowiru dizoproksylu do 250 mg było związane z „wysokim wskaźnikiem niepowodzeń wirusologicznych” w wielu kombinacjach badanych pod kątem leczenia zakażenia HIV-1. Inhibitory proteazy (PI) – wzmocnione (przy jednoczesnym podawaniu małej dawki rytonawiru) Atazanawir / Rytonawir / Emtrycytabina Nie badano interakcji. Jednoczesne stosowanie produktu Eviplera wzmocnionego rytonawirem i PI powoduje zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (hamowanie enzymów CYP3A) Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Atazanawir / Rytonawir / Rilpiwiryna Nie badano interakcji. Atazanawir (300 mg raz na dobę) / Rytonawir (100 mg raz na dobę) / Fumaran dizoproksylu tenofowiru (300 mg raz na dobę) Atazanawir: AUC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Tenofowir: AUC: ↑ 37% Cmaks: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Darunawir / Rytonawir / Emtrycytabina Nie badano interakcji. Darunawir (800 mg raz na dobę) / Rytonawir (100 mg raz na dobę) / Rilpiwiryna1 Darunawir: AUC: Cmin: ↓ 11% Cmax: Rilpiwiryna: AUC: ↑ 130% Cmin: ↑ 178% Cmax: ↑ 79% Darunawir (300 mg raz na dobę) / Rytonawir (100 mg raz na dobę) / Fumaran dizoproksylu tenofowiru (300 mg raz na dobę) Darunawir: AUC: Cmin: Tenofowir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Lopinawir / Rytonawir / Emtrycytabina Nie badano interakcji. Lopinawir (400 mg dwa razy dziennie) / Rytonawir (100 mg dwa razy dziennie) / Rilpiwiryna1 (kapsułka miękka) Lopinawir: AUC: Cmin: ↓ 11% Cmax: Rilpiwiryna: AUC: ↑ 52% Cmin: ↑ 74% Cmax: ↑ 29% Lopinawir (400 mg dwa razy dziennie) / Rytonawir (100 mg dwa razy dziennie) / Fumaran dizoproksylu tenofowiru (300 mg raz dziennie) Lopinawir / Rytonawir: AUC: Cmax: Cmin: Tenofowir: AUC: ↑ 32% Cmax: Cmin: ↑ 51%) Antagoniści CCR5 Marawirok / Emtrycytabina Nie badano interakcji. Nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji z lekami. Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Marawirok / Rilpiwiryna Nie badano interakcji. Marawirok (300 mg dwa razy na dobę) / fumaran dizoproksylu tenofowiru (300 mg raz na dobę) AUC: Cmax: Nie mierzono stężeń tenofowiru, nie oczekuje się żadnego efektu Inhibitory aktywności transferu nici integrazy Raltegrawir / Emtrycytabina Nie badano interakcji. Nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji z lekami. Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Raltegrawir / Rilpiwiryna Raltegrawir: AUC: ↑ 9% Cmin: ↑ 27% Cmaks: ↑ 10% Rilpiwiryna: AUC: Cmin: Cmax: Raltegrawir (400 mg dwa razy na dobę) / fumaran dizoproksylu tenofowiru Raltegrawir: AUC: ↑ 49% C12h: ↑ 3% Cmaks: ↑ 64% (mechanizm interakcji nieznany) Tenofowir: AUC: 10% C12h: ↓ 13% Cmaks: ↓ 23% Środki przeciwwirusowe wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) Ledipaswir / Sofosbuwir (90 mg / 400 mg raz na dobę) / Emtrycytabina / Rilpiwiryna / Fumaran dizoproksylu tenofowiru (200 mg / 25 mg / 300 mg raz na dobę) Ledipaswir: Nie zaleca się dostosowywania dawki. Zwiększona ekspozycja na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z fumaranem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). AUC: Cmax: Cmin: Sofosbuwir: AUC: Cmax: GS-3310074: AUC: Cmax: Cmin: Emtrycytabina: AUC: Cmax: Cmin: Rilpiwiryna: AUC: Cmax: Cmin: Tenofowir: AUC: ↑ 40% Cmax: Cmin: ↑ 91% Sofosbuwir / Emtrycytabina Nie badano interakcji. Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Sofosbuwir (400 mg raz dziennie) / Rilpiwiryna (25 mg raz dziennie) Sofosbuwir: AUC: Cmaks: ↑ 21% GS-3310074: AUC: Cmax: Rilpiwiryna: AUC: Cmax: Cmin: Sofosbuwir / fumaran dizoproksylu tenofowiru Nie badano interakcji. Rybawiryna/fumaran dizoproksylu tenofowiru Rybawiryna: Nie jest konieczne dostosowanie dawki. AUC: Cmax: Cmin: NC Telaprewir (750 mg co 8 godzin)/rylpiwiryna Telaprewir: Nie jest konieczne dostosowanie dawki. AUC: 5% Cmin: ↓ 11% Cmaks: ↓ 3% Rilpiwiryna: AUC: ↑ 78% Cmin: ↑ 93% Cmaks: ↑ 49% Środki przeciwwirusowe Herpeswirus Famcyklowir/Emtrycytabina Famcyklowir: Nie ma konieczności dostosowania dawki AUC: Cmax: Cmin: NC Emtrycytabina: AUC: Cmax: Cmin: NC Środki przeciwgrzybicze Ketokonazol / Emtrycytabina Nie badano interakcji. Jednoczesne stosowanie produktu Eviplera z azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi może powodować zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (hamowanie enzymów CYP3A).Nie ma konieczności dostosowania dawki przy dawce 25 mg rylpiwiryny. Ketokonazol (400 mg raz na dobę)/rylpiwiryna1 Flukonazol2 Itrakonazol2 Pozakonazol2 Worykonazol2 Ketokonazol: AUC: ↓ 24% Cmin: ↓ 66% Cmax: Rilpiwiryna: AUC: ↑ 49% Cmin: ↑ 76% Cmaks: ↑ 30% Ketokonazol/fumaran dizoproksylu tenofowiru Nie badano interakcji. Środki przeciwprątkowe Ryfabutyna / Emtrycytabina Nie badano interakcji. Jednoczesne podawanie prawdopodobnie spowoduje znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). Gdy produkt Eviplera jest podawany jednocześnie z ryfabutyną, zaleca się przyjmowanie jednej dodatkowej tabletki rylpiwiryny 25 mg na dobę w tym samym czasie, co produkt Eviplera, przez okres skojarzonego podawania z ryfabutyną. Ryfabutyna (300 mg raz na dobę) / Rilpiwiryna3 Ryfabutyna (300 mg raz na dobę) / Rilpiwiryna (25 mg raz na dobę) Ryfabutyna (300 mg raz na dobę) / Rilpiwiryna (50 mg raz na dobę) Ryfabutyna: AUC: Cmin: Cmax: 25-O-desacetylo-ryfabutyna: AUC: Cmin: Cmax: Rilpiwiryna: AUC: ↓ 42% Cmin: ↓ 48% Cmaks: ↓ 31% Rilpiwiryna: AUC: ↑ 16% * Cmin: ↔ * Cmaks: ↑ 43% * * w porównaniu do 25 mg raz na dobę samej rylpiwiryny Ryfabutyna/fumaran dizoproksylu tenofowiru Nie badano interakcji Ryfampicyna / Emtrycytabina Nie badano interakcji. Produktu Eviplera nie należy stosować w skojarzeniu z ryfampicyną, ponieważ jednoczesne podawanie prawdopodobnie spowoduje znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3). Ryfampicyna (600 mg raz na dobę) / Rilpiwiryna 1 Ryfampicyna: AUC: Cmin: nie określono Cmax: 25-desacetylo-ryfampicyna: AUC: ↓ 9% Cmin: nie określono Cmax: Rilpiwiryna: AUC: 80% Cmin: ↓ 89% Cmax: ↓ 69% Ryfampicyna (600 mg raz na dobę) / fumaran dizoproksylu tenofowiru (300 mg raz na dobę) Ryfampicyna: AUC: Cmax: Tenofowir: AUC: Cmax: Ryfapentyna 2 Nie badano interakcji z żadnym ze składników produktu Eviplera. Produktu Eviplera nie należy stosować w skojarzeniu z ryfapentyną, ponieważ jednoczesne podawanie prawdopodobnie spowoduje znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3). Antybiotyki makrolidowe Klarytromycyna Erytromycyna Nie badano interakcji z żadnym ze składników produktu Eviplera. Skojarzenie produktu Eviplera z tymi antybiotykami makrolidowymi może prowadzić do zwiększenia stężeń rylpiwiryny w osoczu (hamowanie enzymów CYP3A).W miarę możliwości należy rozważyć alternatywy, takie jak azytromycyna. LEKI PRZECIWDROGOWE Karbamazepina Okskarbazepina Fenobarbital Fenytoina Nie badano interakcji z żadnym ze składników produktu Eviplera. Produktu Eviplera nie należy stosować w skojarzeniu z tymi lekami przeciwdrgawkowymi, ponieważ jednoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3). GLUKOKORTYKOIDY Deksametazon (ogólnie, z wyjątkiem pojedynczej dawki) Nie badano interakcji z żadnym ze składników produktu Eviplera. Produktu Eviplera nie należy stosować w skojarzeniu z ogólnoustrojowym deksametazonem (z wyjątkiem pojedynczej dawki), ponieważ równoczesne podawanie może powodować znaczące zależne od dawki zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3) Należy rozważyć alternatywne rozwiązania, zwłaszcza w przypadku długotrwałego stosowania. INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ Omeprazol / Emtrycytabina Nie badano interakcji. Produktu Eviplera nie należy stosować w skojarzeniu z inhibitorami pompy protonowej, ponieważ równoczesne podawanie prawdopodobnie spowoduje znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (zmniejszenie wchłaniania, zwiększenie pH w żołądku), co może prowadzić do utraty działania produktu Eviplera (patrz punkt 4.3). Omeprazol (20 mg raz na dobę)/rylpiwiryna1 Lanzoprazol2 Rabeprazol2 Pantoprazol2 Esomeprazol2 Omeprazol: AUC: ↓ 14% Cmin: nie określono Cmaks: ↓ 14% Rilpiwiryna: AUC: ↓ 40% Cmin: ↓ 33% Cmaks: ↓ 40% Omeprazol / fumaran dizoproksylu tenofowiru Nie badano interakcji. ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2 Famotydyna / Emtrycytabina Nie badano interakcji. Skojarzenie produktu Eviplera z antagonistami receptora H2 należy stosować ze szczególną ostrożnością, ponieważ jednoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (zmniejszenie wchłaniania, zwiększenie pH w żołądku). Można stosować tylko antagonistów receptora H2, których można podawać raz dziennie. W przypadku antagonistów receptora H2 przyjmowanych co najmniej 12 godzin przed lub co najmniej 4 godziny po podaniu produktu Eviplera należy stosować ścisły schemat dawkowania. Famotydyna (40 mg pojedyncza dawka przyjmowana 12 godzin przed rylpiwiryną)/Rilpiwiryna1 Cymetydyna2 Nizatydyna2 Ranitydyna2 Rilpiwiryna: AUC: ↓ 9% Cmin: nie określono Cmax: Famotydyna (40 mg pojedyncza dawka przyjmowana 2 godziny przed rylpiwiryną)/Rylpiwiryna1 Rilpiwiryna: AUC: ↓ 76% Cmin: nie określono Cmaks: ↓ 85% Famotydyna (40 mg pojedyncza dawka przyjmowana 4 godziny po rylpiwirynie)/Rilpiwiryna1 Rilpiwiryna: AUC: ↑ 13% Cmin: nie określono Cmaks: ↑ 21% Famotydyna/fumaran dizoproksylu tenofowiru Nie badano interakcji. Leki zobojętniające (np. wodorotlenek glinu lub magnezu, węglan wapnia) Nie badano interakcji z żadnym ze składników produktu Eviplera. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu Eviplera z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy, ponieważ jednoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (zmniejszenie wchłaniania, zwiększenie pH w żołądku). Leki zobojętniające sok żołądkowy należy podawać co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 4 godziny po podaniu produktu Eviplera. PRZECIWBÓLOWE NARKOTYCZNE Metadon / Emtrycytabina Nie badano interakcji. Nie ma konieczności dostosowania dawki podczas rozpoczynania równoczesnego podawania metadonu i produktu Eviplera. Zaleca się jednak monitorowanie kliniczne, ponieważ u niektórych pacjentów może być konieczne dostosowanie leczenia podtrzymującego metadonem. Metadon (60-100 mg raz na dobę, dawka spersonalizowana) / Rilpiwiryna R(-) metadon: AUC: ↓ 16% Cmin: ↓ 22% Cmaks: ↓ 14% Rilpiwiryna: AUC: ↔ * Cmin: ↔ * Cmax: ↔ * * na podstawie danych historycznych Metadon/fumaran dizoproksylu tenofowiru Metadon: AUC: Cmin: Cmax: Tenofowir: AUC: Cmin: Cmax: PRZECIWBÓLOWE Paracetamol / Emtrycytabina Nie badano interakcji. Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Paracetamol (500 mg dawka pojedyncza)/rylpiwiryna1 Paracetamol: AUC: Cmin: nie określono Cmax: Rilpiwiryna: AUC: Cmin: ↑ 26% Cmax: Paracetamol/fumaran dizoproksylu tenofowiru Nie badano interakcji. DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE Etynyloestradiol / Noretyndron / Emtrycytabina Nie badano interakcji. Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Etynyloestradiol (0,035 mg raz na dobę) / Rilpiwiryna Noretyndron (1 mg raz na dobę) / Rilpiwiryna Etynyloestradiol: AUC: Cmin: Cmaks: ↑ 17% Noretyndron: AUC: Cmin: Cmax: Rilpiwiryna: AUC: ↔ * Cmin: ↔ * Cmax: ↔ * * na podstawie danych historycznych Etynyloestradiol / Noretyndron / Fumaran dizoproksylu tenofowiru Etynyloestradiol: AUC: Cmax: Tenofowir: AUC: Cmax: Norgestymat / etynyloestradiol / fumaran dizoproksylu tenofowiru Norgestymat: Nie jest konieczne dostosowanie dawki. AUC: Cmax: Cmin: NC Etynyloestradiol: AUC: Cmax: Cmin: ANTYARYTMIKA Digoksyna / Emtrycytabina Nie badano interakcji. Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Digoksyna/rylpiwiryna Digoksyna: AUC: Cmin: nie określono Cmax: Digoksyna/fumaran dizoproksylu tenofowiru Nie badano interakcji. ANTYKOAGULANTY Eteksylan dabigatranu Nie badano interakcji z żadnym ze składników produktu Eviplera. Nie można wykluczyć ryzyka zwiększenia stężenia dabigatranu w osoczu (hamowanie jelitowej glikoproteiny P). Skojarzenie produktu Eviplera i eteksylanu dabigatranu należy stosować z ostrożnością. TŁUMIKI ODPORNOŚCI Takrolimus / Fumaran dizoproksylu tenofowiru / Emtrycytabina Takrolimus: Nie jest konieczne dostosowanie dawki. AUC: Cmax: Cmin: NC Emtrycytabina: AUC: Cmax: Cmin: NC Tenofowir: AUC: Cmax: Cmin: NC LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE Metformina/Emtrycytabina Nie badano interakcji. Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Metformina (850 mg dawka pojedyncza)/rylpiwiryna Metformina: AUC: Cmin: nie określono Cmax: Metformina/fumaran dizoproksylu tenofowiru Nie badano interakcji. PRODUKTY ZIOŁOWE ziele dziurawca / Hypericum (Hypericum perforatum) Nie badano interakcji z żadnym ze składników produktu Eviplera. Produktu Eviplera nie należy stosować w skojarzeniu z produktami zawierającymi dziurawiec, ponieważ jednoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu. Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3). INHIBITORY REDUKTAZY HMG Co-A Atorwastatyna/Emtrycytabina Nie badano interakcji. Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Atorwastatyna (40 mg raz na dobę) / Rilpiwiryna 1 Atorwastatyna: AUC: Cmin: ↓ 15% Cmaks: ↑ 35% Rilpiwiryna: AUC: Cmin: Cmax: ↓ 9% Atorwastatyna/fumaran dizoproksylu tenofowiru Nie badano interakcji. INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5) Sildenafil / Emtrycytabina Nie badano interakcji. Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Syldenafil (50 mg dawka pojedyncza) / Rilpiwiryna1 Wardenafil2 Tadalafil2 Syldenafil: AUC: Cmin: nie określono Cmax: Rilpiwiryna: AUC: Cmin: Cmax: Syldenafil/fumaran dizoproksylu tenofowiru Nie badano interakcji.

NC = nie obliczono

1 To badanie interakcji przeprowadzono z dawką chlorowodorku rylpiwiryny wyższą niż zalecana do oceny maksymalnego wpływu na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Zalecenia dotyczące dawkowania dotyczą zalecanej dawki rylpiwiryny 25 mg raz na dobę.

2 Są to produkty lecznicze należące do klas, dla których można spodziewać się podobnych interakcji.

3 To badanie interakcji przeprowadzono z dawką chlorowodorku rylpiwiryny wyższą niż zalecana do oceny maksymalnego wpływu na jednocześnie podawany produkt leczniczy.

4 Główny krążący metabolit sofosbuwiru.

04.6 Ciąża i karmienie piersią -

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Stosowaniu produktu Eviplera musi towarzyszyć stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5).

Ciąża

Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań produktu Eviplera lub jego składników u kobiet w ciąży. Brak danych lub są one ograniczone (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania rylpiwiryny u kobiet w ciąży Duża ilość danych dotyczących kobiet w ciąży (ponad 1000 kobiet w ciąży) wskazuje na brak wad rozwojowych lub działania toksycznego na płód/noworodka związane ze stosowaniem emtrycytabiny i dizoproksyl tenofowiru.

Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3) składników produktu Eviplera.

Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Eviplera w czasie ciąży.

Czas karmienia

Emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru przenikają do mleka matki. Nie wiadomo, czy rylpiwiryna przenika do mleka ludzkiego.

Nie ma wystarczających informacji na temat wpływu produktu Eviplera na noworodki/niemowlęta. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia produktem Eviplera.

Aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV na noworodka, zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV w żadnych okolicznościach nie karmiły piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu produktu Eviplera na płodność u ludzi Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu emtrycytabiny, chlorowodorku rylpiwiryny lub fumaranu dizoproksylu tenofowiru na płodność.

04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn -

Eviplera nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak poinformować pacjentów, że podczas leczenia składnikami produktu Eviplera zgłaszano zmęczenie, zawroty głowy i senność (patrz punkt 4.8). Działania te należy wziąć pod uwagę podczas oceny zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

04.8 Działania niepożądane -

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Skojarzenie emtrycytabiny, rylpiwiryny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru badano dla każdego składnika u wcześniej nieleczonych pacjentów (badania fazy III C209 i C215).Schemat jednej tabletki, Eviplera, badano u pacjentów z supresją, wcześniej leczonych schematem zawierającym rytonawir - wzmocniony inhibitor proteazy (badanie fazy III GS-US-264-0106) lub z efawirenzem/emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru (badanie fazy IIb GS-US-264-0111). U wcześniej nieleczonych pacjentów brano pod uwagę najczęściej zgłaszane działania niepożądane prawdopodobnie lub prawdopodobnie związane z chlorowodorkiem rylpiwiryny i emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru były nudności (9%), zawroty głowy (8%), nietypowe sny (8%), ból głowy (6%), biegunka (5%) i bezsenność (5%) (dane zbiorcze z badań klinicznych fazy III C209 i C215, patrz punkt 5.1). ra, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, uważanymi za prawdopodobnie lub prawdopodobnie związane z produktem Eviplera, były zmęczenie (3%), biegunka (3%), nudności (2%) i bezsenność (2%) (dane z 48. tygodnia fazy badania III GS-US-264-0106). W badaniach tych stwierdzono, że profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru był zgodny z profilem wcześniej obserwowanym w przypadku tych samych leków podawanych osobno z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

U pacjentów przyjmujących fumaran tenofowiru dizoproksylu rzadko zgłaszano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), które czasami prowadzą do zmian kostnych (i rzadko złamań). U pacjentów przyjmujących produkt Eviplera zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).

U pacjentów jednocześnie zakażonych HIV i HBV przerwanie leczenia produktem Eviplera może wiązać się z ciężkimi ostrymi zaostrzeniami zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Tabela działań niepożądanych

Działania niepożądane z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu, uważane za prawdopodobnie związane z leczeniem składnikami produktu Eviplera, są wymienione poniżej w Tabeli 2, z podziałem na układ narządowy i częstość. kolejność malejącej dotkliwości. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100,

Tabela 2: Tabela działań niepożądanych produktu Eviplera na podstawie badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu produktu Eviplera do obrotu i jego poszczególnych składników

Częstotliwość Działanie niepożądane Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego Pospolity: Neutropenia1, zmniejszona liczba białych krwinek2, zmniejszona hemoglobina2, zmniejszona liczba płytek krwi2 Niezwykły: niedokrwistość1, 4 Zaburzenia układu odpornościowego Pospolity: reakcja alergiczna 1 Niezwykły: zespół reaktywacji immunologicznej Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo częste: podwyższony poziom cholesterolu całkowitego (na czczo) 2, podwyższony poziom cholesterolu LDL (na czczo) 2, hipofosfatemia 3, 5 Pospolity: Hipertriglicerydemia1, 2, hiperglikemia1, zmniejszony apetyt2 Niezwykły: hipokaliemia3,5 Rzadki: kwasica mleczanowa 3 Zaburzenia psychiczne Bardzo częste: bezsenność1, 2 Pospolity: depresja2, nastrój depresyjny2, zaburzenia snu2, nietypowe sny1, 2 Zaburzenia układu nerwowego Bardzo częste: ból głowy1, 2, 3, zawroty głowy1, 2, 3 Pospolity: senność 2 Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Bardzo częste: zwiększona amylaza trzustkowa2, wymioty1, 2, 3, biegunka1, 3, nudności1, 2, 3 Pospolity: zwiększenie aktywności amylazy, w tym zwiększenie aktywności amylazy trzustkowej1, zwiększenie aktywności lipazy w surowicy1, 2, ból brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej1, 2, 3, wzdęcie brzucha3, niestrawność1, wzdęcia3, suchość w ustach2 Niezwykły: zapalenie trzustki 3 Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo częste: podwyższona aktywność aminotransferaz (AST i/lub ALT) 1, 2, 3 Pospolity: podwyższony poziom bilirubiny1, 2 Rzadki: zapalenie wątroby3, stłuszczenie wątroby3 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo częste: wysypka1, 2, 3 Pospolity: wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa1, wysypka krostkowa1, pokrzywka1, odbarwienie skóry (nasilona pigmentacja) 1, 4, wysypka plamisto-grudkowa1, świąd1 Niezwykły: obrzęk naczynioruchowy1, 3, 6, ciężkie reakcje skórne z objawami ogólnoustrojowymi7 Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i układu łącznego Bardzo częste: zwiększona kinaza kreatynowa 1 Niezwykły: rabdomioliza3,5, osłabienie mięśni3, 5 Rzadki: osteomalacja (objawiająca się bólem kości, rzadko prowadząca do złamań) 3, 5, 8, miopatia3, 5 Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezwykły: Zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki, w tym zespół Fanconiego3, zwiększone stężenie kreatyniny3, białkomocz3 Rzadki: niewydolność nerek (ostra i przewlekła) 3, ostra martwica kanalików nerkowych3, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek) 3, 8, moczówka prosta nerkowa3 Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo częste: astenia1, 3 Pospolity: ból1, zmęczenie2

1 Działanie niepożądane zidentyfikowane dla emtrycytabiny.

2 Działanie niepożądane zidentyfikowane dla chlorowodorku rylpirywiny.

3 Działanie niepożądane zidentyfikowane dla fumaranu dizoproksylu tenofowiru.

4 Niedokrwistość była częsta, a przebarwienia skóry (nasilona pigmentacja) były bardzo częste, gdy emtrycytabinę podawano pacjentom pediatrycznym (patrz punkt 4.8, Populacja pediatryczna).

5 To działanie niepożądane może pojawić się jako konsekwencja zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. W przypadku braku tego stanu uważa się, że nie jest on związany z fumaranem tenofowiru dizoproksylu.

6 Było to rzadkie działanie niepożądane fumaranu dizoproksylu tenofowiru. Zidentyfikowano ją również jako działanie niepożądane emtrycytabiny podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu, ale nie była obserwowana w randomizowanych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych ani w badaniach klinicznych dotyczących zakażenia HIV u dzieci z emtrycytabiną. Niezbyt częstość oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych. emtrycytabiny w tych badaniach klinicznych (n = 1563).

7 To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane podczas nadzoru po wprowadzeniu produktu Eviplera do obrotu (produkt złożony o ustalonej dawce), ale nie było obserwowane w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących produktu Eviplera. Częstość oceniano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie całkowitej liczby pacjentów narażonych na produkt Eviplera lub wszystkie jego składniki w randomizowanych badaniach kontrolowanych (n = 1261). Patrz punkt 4.8, Opis niektórych działań niepożądanych.

8 To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu fumaranu dizoproksylu tenofowiru. częstość była oceniana za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie całkowitej liczby pacjentów narażonych na fumaran tenofowiru dizoproksylu podczas randomizowanych kontrolowanych badań i rozszerzonych programów przyjmowania (n = 7319).

Anomalie analizy laboratoryjnej

Lipidy

W zbiorczych badaniach III fazy C209 i C215, przeprowadzonych u wcześniej nieleczonych pacjentów, w grupie rylpiwiryny po 96 tygodniach, średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej całkowitego (na czczo) cholesterolu wyniosła 5 mg/dl, a HDL (na czczo) 4 mg/dl , cholesterol LDL (na czczo) 1 mg/dl i trójglicerydy (na czczo) -7 mg/dl. W badaniu III fazy GS-US-264-0106, przeprowadzonym u pacjentów z supresją wirusologiczną, którzy zmienili leczenie na produkt Eviplera ze schematu zawierającego inhibitor proteazy wzmocniony rytonawirem, po 48 tygodniach średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej całkowitego (na czczo) cholesterolu) wynosiła -24 mg/dL, HDL-cholesterol (na czczo) -2 mg/dL, LDL-cholesterol (na czczo) -16 mg/dL i trójglicerydy (na czczo) -64 mg/dL.

Opis niektórych działań niepożądanych

Zaburzenia czynności nerek

Ponieważ produkt Eviplera może powodować uszkodzenie nerek, zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 4.8 .). Podsumowanie profilu bezpieczeństwa). Po odstawieniu fumaranu dizoproksylu tenofowiru zwykle ustępowała lub ulegała poprawie. Jednak u niektórych pacjentów zmniejszony klirens kreatyniny nie ustąpił całkowicie pomimo odstawienia fumaranu dizoproksylu tenofowiru. jest bardziej prawdopodobne, że funkcja ta będzie niepełna pomimo odstawienia fumaranu tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 4.4).

Interakcje z didanozyną

Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Eviplera i didanozyny, ponieważ powoduje 40-60% zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na didanozynę i może prowadzić do zwiększonego ryzyka działań niepożądanych związanych z didanozyną (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano zapalenie trzustki i kwasicę mleczanową, czasami zakończone zgonem.

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może dojść do zwiększenia masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia CART może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe zakażenia oportunistyczne.Zgłaszano również zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak odnotowany czas do wystąpienia jest bardziej zmienna i zdarzenia te mogą również wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Martwica kości

Przypadki martwicy kości zgłaszano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, z zaawansowaną chorobą HIV i/lub długotrwałą ekspozycją na CART. Częstość takich przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

Ciężkie reakcje skórne

Po wprowadzeniu produktu Eviplera do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje skórne z objawami ogólnoustrojowymi, w tym wysypkę z towarzyszącą gorączką, pęcherzami, zapaleniem spojówek, obrzękiem naczynioruchowym, podwyższoną wartością czynności wątroby i (lub) eozynofilią (patrz punkt 4.4).

Populacja pediatryczna

Nie ma wystarczających danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 18 lat. Produkt Eviplera nie jest zalecany w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2).

Gdy emtrycytabinę (jeden ze składników produktu Eviplera) podawano pacjentom pediatrycznym, oprócz działań niepożądanych zgłaszanych u dorosłych częściej obserwowano następujące działania niepożądane: często występowała niedokrwistość (9,5%) i zmiana koloru skóry (zwiększona pigmentacja ) bardzo często (31,8%) u dzieci (patrz punkt 4.8, Tabela działań niepożądanych).

Inne populacje specjalne

Starsi mieszkańcy

Produktu Eviplera nie badano u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Pacjenci w podeszłym wieku są bardziej narażeni na zaburzenia czynności nerek, dlatego produkt Eviplera należy stosować ostrożnie podczas leczenia tych pacjentów (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ponieważ fumaran tenofowiru dizoproksylu może powodować toksyczność nerkową, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek leczonych produktem Eviplera (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

pacjenci-zakażone HIV / HBV lub HCV

Profil działań niepożądanych emtrycytabiny, chlorowodorku rylpiwiryny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru u pacjentów jednocześnie zakażonych HIV/HBV lub HIV/HCV był podobny do obserwowanego u pacjentów zakażonych HIV bez jednoczesnego zakażenia HBV. Jednak, jak oczekiwano w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT i AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji zakażonej wirusem HIV.

Zaostrzenia zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia

Kliniczne i laboratoryjne dowody na zaostrzenie zapalenia wątroby pojawiły się po przerwaniu leczenia u pacjentów zakażonych HIV jednocześnie zakażonych HBV (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.

04.9 Przedawkowanie -

W przypadku przedawkowania można zaobserwować zwiększone ryzyko działań niepożądanych związanych z produktem Eviplera i jego poszczególnymi składnikami.

W przypadku przedawkowania konieczne jest monitorowanie pacjenta pod kątem objawów toksyczności (patrz punkt 4.8) i, jeśli to konieczne, zastosowanie zwykłej terapii wspomagającej, z obserwacją stanu klinicznego pacjenta, monitorowaniem parametrów życiowych i EKG (odstęp QT) .

Nie ma swoistego antidotum na przedawkowanie produktu Eviplera.Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabinę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej. Ponieważ rylpiwiryna silnie wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby podczas dializy nastąpiło znaczące usunięcie substancji czynnej.

Podanie węgla aktywowanego może ułatwić usunięcie niewchłoniętej części chlorowodorku rylpiwiryny.

05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE -

05.1 "Właściwości farmakodynamiczne -

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; leki przeciwwirusowe do leczenia infekcji HIV, kombinacje. Kod ATC: J05AR08.

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Emtrycytabina jest syntetycznym nukleozydowym analogiem cytydyny. Fumaran dizoproksylu tenofowiru jest przekształcany in vivo w substancji czynnej tenofowir, który jest analogiem monofosforanu nukleozydu (nukleotydu) monofosforanu adenozyny.Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir wykazują swoistą aktywność przeciwko ludzkim wirusom niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) oraz ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności.

Rilpiwiryna jest diarylopirymidynowym NNRTI wirusa HIV-1. W działaniu rylpiwiryny pośredniczy niekonkurencyjne hamowanie odwrotnej transkryptazy (RT) HIV-1.

Emtrycytabina i tenofowir są fosforylowane przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru. Edukacja in vitro wykazali, że zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir mogą być w pełni fosforylowane po połączeniu w komórkach. Trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru kompetycyjnie hamują RT HIV-1, powodując przerwanie łańcucha DNA.

Zarówno trifosforan emtrycytabiny, jak i difosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami polimeraz DNA ssaków i nie ma dowodów na toksyczność mitochondriów ani in vitro żaden in vivo. Rilpiwiryna nie hamuje polimeraz ludzkiego DNA komórkowego α i β oraz mitochondrialnej polimerazy DNA γ.

Aktywność przeciwwirusowa in vitro

Synergistyczne działanie przeciwwirusowe w hodowlach komórkowych zaobserwowano dla potrójnej kombinacji emtrycytabiny, rylpiwiryny i tenofowiru.

Aktywność przeciwwirusową emtrycytabiny wobec klinicznych i laboratoryjnych izolatów HIV-1 oceniano w liniach komórek limfoblastoidalnych, w linii komórkowej MAGI-CCR5 oraz w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej.Efektywne wartości stężenia emtrycytabiny wynoszące 50% (EC50 ) były w zakresie 0,0013-0,64 mcM.

Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe w hodowlach komórkowych przeciwko podtypom A, B, C, D, E, F i G HIV-1 (wartości EC50 w zakresie od 0,007 do 0,075 μM) i wykazywała swoistą aktywność wobec HIV-2 (wartości EC50 między 0,007 a 1,5 mcM).

W badaniach skojarzonych emtrycytabiny związanej z NRTI (abakawir, didanozyna, lamiwudyna, stawudyna, tenofowir i zydowudyna), NNRTI (delawirdyna, efawirenz, newirapina i rylpiwiryna) i PI (amprenawir, nelfinawir, synergonawir) i to

Rilpiwiryna wykazała aktywność przeciwko laboratoryjnym szczepom HIV-1 typu dzikiego w linii komórek T o ostrym zakażeniu, z medianą EC50 dla HIV-1/IIIB wynoszącą 0,73 nM (0,27 ng/ml). Chociaż rylpiwiryna wykazywała ograniczoną aktywność in vitro w przypadku HIV-2, z wartościami EC50 w zakresie od 2510 do 10 830 nM (920 do 3970 ng/ml), leczenie zakażenia HIV-2 chlorowodorkiem rylpiwiryny nie jest zalecane ze względu na brak danych klinicznych.

Rilpiwiryna wykazała również działanie przeciwwirusowe wobec szerokiego spektrum pierwotnych izolatów HIV-1 grupy M (podtyp A, B, C, D, F, G, H), z wartościami EC50 w zakresie od 0,07 do 1,0 nM (pomiędzy 0,03 a 0,37 ng/mL) oraz pierwotnych izolatów grupy O z wartościami EC50 między 2,88 a 8,45 nM (pomiędzy 1,06 a 3,10 ng/mL).

Aktywność przeciwwirusową tenofowiru wobec klinicznych i laboratoryjnych izolatów HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, pierwotnych monocytach/makrofagach i limfocytach krwi obwodowej.Wartości EC50 dla tenofowiru mieściły się w zakresie 0,04-8,5 mcM).

Tenofowir wykazał działanie przeciwwirusowe w hodowlach komórkowych przeciwko podtypom A, B, C, D, E, F, G i O HIV-1 (wartości EC50 między 0,5 a 2,2 mcM) oraz aktywność specyficzną wobec szczepu przeciwko HIV-2 (EC50 wartości między 1,6 a 5,5 mcM).

W badaniach skojarzonych z tenofowirem związanym z NRTI (abakawir, didanozyna, emtrycytabina, lamiwudyna, stawudyna i zydowudyna), NNRTI (delawirdyna, efawirenz, newirapina i rylpiwiryna) i PI (amprenawir, indynawir, nelonafinawir) obserwowano z dodatkiem synergistyki nelonawiryny.

Opór

Biorąc pod uwagę wszystkie dostępne dane in vitro oraz dane pochodzące od wcześniej nieleczonych pacjentów, następujące mutacje związane z opornością na odwrotną transkryptazę HIV-1, jeśli są obecne w punkcie początkowym, mogą wpływać na aktywność produktu Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C , Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M²30I, M²30L oraz połączenie L100I i K103N.

Nie można wykluczyć negatywnego wpływu mutacji związanych z opornością na NNRTI innych niż te wymienione powyżej (np. samych mutacji K103N lub L100I), ponieważ nie były one badane. in vivo u wystarczającej liczby pacjentów.

Podobnie jak w przypadku innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych, analiza oporności i (lub) oporność w wywiadzie powinna kierować stosowaniem produktu Eviplera (patrz punkt 4.4).

W kulturach komórkowych

In vitro oraz oporność na emtrycytabinę lub tenofowir obserwowano u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 z powodu rozwoju podstawienia M184V lub M184I w RT z emtrycytabiną lub podstawienia K65R w RT z tenofowirem. Ponadto wyselekcjonowano podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 za pomocą tenofowiru, co spowodowało nieznacznie zmniejszoną wrażliwość na abakawir, emtrycytabinę, tenofowir i lamiwudynę. Nie zidentyfikowano żadnych innych sekwencji oporności na emtrycytabinę lub tenofowir. Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, ale zachowały wrażliwość na didanozynę, stawudynę, tenofowir, zalcytabinę i zydowudynę. Mutacja K65R może być również wyselekcjonowana przez abakawir lub didanozynę i powoduje zmniejszoną podatność na te środki oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Należy unikać fumaranu dizoproksylu tenofowiru u pacjentów z HIV-1 z mutacją K65R. Mutanty HIV-1 K65R, M184V i K65R + M184V zachowują wrażliwość na rylpiwirynę.

Szczepy oporne na rylpiwirynę wyselekcjonowano z kultur komórkowych dzikiego wirusa HIV-1 różnego pochodzenia i podtypów, a także wirusa HIV-1 opornego na NNRTI. Najczęściej obserwowane mutacje związane z opornością obejmowały L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C oraz M & SUP2;30I.

U wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych HIV-1

W analizach oporności zastosowano szerszą definicję niepowodzenia wirusologicznego niż w przypadku głównych analiz skuteczności. , zwiększone ryzyko niepowodzenia wirusologicznego obserwowano u pacjentów w ramieniu rylpiwiryny (11,5% w ramieniu rylpiwiryny i 4,2% w ramieniu efawirenzu), podczas gdy niski odsetek niepowodzeń wirusologicznych, podobny w obu ramionach leczenia, obserwowano w ciągu tygodnia Analiza od 48 do 96. tygodnia (15 pacjentów lub 2,7% w ramieniu rylpiwiryny i 14 pacjentów lub 2,6% w ramieniu efawirenzu). wsad ≤ 100 000 kopii / ml.

W 96-tygodniowej zbiorczej analizie oporności u pacjentów przyjmujących emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru + chlorowodorek rylpiwiryny w badaniach klinicznych III fazy C209 i C215 zaobserwowano 78 pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym; informacje na temat oporności były dostępne dla 71 z tych pacjentów. mutacje związane z opornością na NNRTI, które rozwijały się najczęściej u tych pacjentów, to V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y i F227C. Najczęstsze mutacje były takie same w analizie w 48 i 96 tygodniu. mutacji V90I i V189I na początku badania nie wpływało na odpowiedź w badaniach.Podstawienie E138K występowało częściej podczas leczenia rylpiwiryną, często w połączeniu z podstawieniem M184I. 52% pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym w ramieniu z rylpiwiryną rozwinęło jednocześnie NNRTI i Mutacje NRTI. Reakcje związane z opornością na NRTI, które rozwinęły się w okresie leczenia u 3 lub więcej pacjentów, to K65R, K70E, M184V/I i K219E.

Po 96 tygodniach mniej pacjentów w grupie otrzymującej rylpiwirynę i początkowej wiremii ≤ 100 000 kopii / ml miało wyłaniające się podstawienia związane z opornością na rylpiwirynę i (lub) opornością fenotypową (7/288) niż u pacjentów z początkowym mianem wirusa > 100 000 kopii / ml (30/ 262). Wśród pacjentów, u których rozwinęła się oporność na rylpiwirynę, 4/7 pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤ 100 000 kopii/ml i 28/30 pacjentów z początkowym mianem wirusa > 100 000 kopii/ml miało oporność krzyżową na inne NNRTI.

U pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 z supresją wirusologiczną

Badanie GS-US-264-0106: Spośród 469 pacjentów leczonych produktem Eviplera [317 pacjentów przeszło na produkt Eviplera na początku badania (grupa Eviplera) i 152 pacjentów przeszło na produkt Eviplera w 24. tygodniu (grupa opóźnionej zmiany)], łącznie 7 pacjentów oceniono pod kątem rozwoju oporności; wszystkie dane genotypowe i fenotypowe były dostępne u tych pacjentów. Po 24 tygodniach dwóch pacjentów przeszło na produkt Eviplera na początku badania (2 z 317 pacjentów, 0,6%) i u jednego pacjenta, który kontynuował schemat leczenia inhibitorami proteazy wzmocnionymi rytonawirem [ramię kontynuacji] (1 pacjent z 159, 0,6%) rozwinął się genotyp i (lub) fenotypowa oporność na leki eksperymentalne. Po 24. tygodniu HIV-1 u 2 innych pacjentów w ramieniu Eviplera rozwinął oporność do 48 tygodnia (łącznie 4 z 469 pacjentów, 0,9%).U pozostałych 3 pacjentów leczonych produktem Eviplera nie wystąpiła oporność.

Najczęstszymi pojawiającymi się mutacjami oporności u pacjentów leczonych produktem Eviplera były M184V/I i E138K dla odwrotnej transkryptazy. Wszyscy pacjenci utrzymali wrażliwość na tenofowir. Spośród 24 pacjentów leczonych produktem Eviplera, u których na początku leczenia dokonano wcześniejszej wymiany K103N związanego z NNRTI w HIV-1, u 17 z 18 pacjentów w ramieniu Eviplera i u 5 z 6 pacjentów w ramieniu kontynuacyjnym, po przejściu na produkt Eviplera, wystąpiła supresja wirusologiczna utrzymywana przez Odpowiednio 48 tygodni i 24 tygodnie leczenia. U pacjenta z wcześniejszą substytucją K103N na początku leczenia wystąpił niepowodzenie wirusologiczne z dalszą opornością pojawiającą się w 48. tygodniu.

Badanie GS-US-264-0111: Po 48 tygodniach u 2 pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym wśród pacjentów, u których zmieniono leczenie z efawirenzu/emtrycytabiny/ dizoproksylu tenofowiru na produkt Eviplera, nie rozwinęła się żadna wyłaniająca się oporność (0 z 49 pacjentów).

Opór krzyżowy

Nie wykazano znaczącej oporności krzyżowej między wariantami HIV-1 opornymi na rylpiwirynę i emtrycytabinę lub tenofowir ani między wariantami opornymi na emtrycytabinę lub tenofowir i rylpiwirynę.

W kulturach komórkowych

Emtrycytabina

Wirusy oporne na emtrycytabinę z podstawieniem M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, ale pozostały wrażliwe na didanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę.

Wrażliwe na emtrycytabinę pozostały wirusy z substytucjami nadającymi zmniejszoną wrażliwość na stawudynę i zydowudynę (mutacje analogów tymidyny, TAM) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) lub didanozynę (L74V). HIV-1 zawierający podstawienie K103N lub inne związane z opornością podstawienia na rylpiwirynę i inne NNRTI były wrażliwe na emtrycytabinę.

Chlorowodorek rylpiwiryny

W puli 67 zrekombinowanych laboratoryjnych szczepów HIV-1 z mutacją związaną z opornością w pozycjach RT związanych z opornością na NNRTI, w tym bardziej powszechne K103N i Y181C, rylpiwiryna wykazywała działanie przeciwwirusowe przeciwko 64 (96%) z tych szczepów. -powiązane pojedyncze mutacje związane z utratą wrażliwości na rylpiwirynę to: K101P i Y181V/I. Samo podstawienie K103N nie skutkowało zmniejszoną wrażliwością na rylpiwirynę, ale połączenie K103N i L100I skutkowało 7-krotnym zmniejszeniem wrażliwości na rylpiwirynę. rylpiwiryna. W innym badaniu podstawienie Y188L spowodowało 9-krotne zmniejszenie wrażliwości na rylpiwirynę w przypadku izolatów klinicznych i 6-krotne zmniejszenie wrażliwości na miejscowo ukierunkowaną.

Fumaran dizoproksylu tenofowiru

Podstawienie K65R, a także podstawienie K70E powodują zmniejszoną wrażliwość na abakawir, didanozynę, lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir, ale utrzymują wrażliwość na zydowudynę.

Pacjenci z HIV-1, którzy mają 3 lub więcej TAM, które zawierają podstawienia odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, wykazali zmniejszoną odpowiedź na fumaran dizoproksylu tenofowiru.

Odpowiedź wirusologiczna na fumaran tenofowiru dizoproksylu nie była zmniejszona u pacjentów zakażonych HIV-1 wykazujących podstawienie M184V związane z opornością na abakawir/emtrycytabinę/lamiwudynę.

Szczepy HIV-1 zawierające podstawienia związane z K103N, Y181C lub rylpiwiryną z opornością na NNRTI były wrażliwe na tenofowir.

U pacjentów nigdy wcześniej nieleczonych

Wyniki oporności, w tym oporności krzyżowej na inne leki z grupy NNRTI, u pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny w skojarzeniu z emitricitabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru w badaniach III fazy (zbiorcze dane z badań C209 i C215) iu których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 3: Wyniki oporności fenotypowej i oporności krzyżowej pochodzące z badań C209 i C215 (dane zbiorcze) u pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny w skojarzeniu z emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru w 96. tygodniu (na podstawie analizy oporności)

U pacjentów z danymi fenotypowymi (n = 66) U pacjentów z BLVL1 ≤ 100 000 kopii/ml (n = 22) U pacjentów z BLVL1 > 100 000 kopii/ml (n = 44) Oporność na rylpiwirynę2 31/66 4/22 27/44 Rezystancja krzyżowa 3 a etrawiryna 28/31 3/4 25/27 efawirenz 27/31 3/4 24/27 newirapina 13/31 1/4 12/27 Odporność na emtrycytabinę/lamiwudynę (M184I/V) 40/66 9/22 31/44 Odporność na tenofowir (K65R) 2/66 0/22 2/44

1 BLVL = Wyjściowa wiremia (podstawowe miano wirusa).

2 Oporność fenotypowa na rylpiwirynę (>3,7-krotna zmiana w porównaniu z kontrolą).

3 Oporność fenotypowa (antywirusogram).

U pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 z supresją wirusologiczną

W badaniu GS-US-264-0106 u 4 z 469 pacjentów, którzy przeszli na produkt Eviplera ze schematu leczenia inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem, HIV-1 miał zmniejszoną wrażliwość na co najmniej jeden składnik produktu Eviplera w ciągu 48 tygodni. de novo na emtrycytabinę/lamiwudynę w 4 przypadkach, a także na rylpiwirynę w 2 przypadkach, powodując oporność krzyżową na efawirenz (2/2), newirapinę (2/2) i etrawirynę (1/2).

Wpływ na elektrokardiogram

Wpływ chlorowodorku rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę na odstęp QTcF oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu krzyżowym dotyczącym substancji czynnej (moksyfloksacyna 400 mg raz na dobę) z udziałem 60 osób zdrowych, z 13 pomiarami w ciągu 24 rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę nie powoduje klinicznie istotnego wpływu na odstęp QTc.

Gdy badano dawki supraterapeutyczne 75 mg raz na dobę i 300 mg chlorowodorku rylpiwiryny raz na dobę u zdrowych osób dorosłych, dopasowane w czasie maksymalne średnie różnice (górna granica ufności 95%) odstępu QTcF w porównaniu z placebo po korekcie wartości początkowej wynosiły 10,7 i 23,3 ms. Podawanie w stanie stacjonarnym chlorowodorku rylpiwiryny w dawce 75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę powodowało, odpowiednio, średnie Cmax 2,6 i 6,7 razy większe niż średnie Cmax w stanie stacjonarnym obserwowane po zalecanej dawce 25 mg / dzień chlorowodorku rylpiwiryny.

Doświadczenie kliniczne

Wcześniej leczeni pacjenci zakażeni HIV-1

Skuteczność produktu Eviplera opiera się na analizie danych z 96 tygodni z dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badań C209 i C215. Do badania włączono pacjentów zakażonych HIV-1, którzy nie byli wcześniej leczeni lekami przeciwwirusowymi (n = 1368), HIV RNA w osoczu ≥ 5000 kopii/ml i badane pod kątem wrażliwości na N(t) RTI i braku specyficznych mutacji związanych z opornością na NNRTI. Badania mają identyczny projekt z wyjątkiem podstawowego schematu (schemat tła, BR). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do otrzymywania 25 mg chlorowodorku rylpiwiryny (n = 686) raz na dobę lub efawirenzu 600 mg (n = 682) raz na dobę dodatkowo do BR. W badaniu C209 (n = 690) BR stanowiła emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru. W badaniu C215 (n = 678) BR składał się z 2 N (t) RTI wybranych przez badacza: emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (60%, n = 406) lub lamiwudyna/zydowudyna (30%, n = 204) lub abakawir plus lamiwudyna (10%, n = 68).

W zbiorczej analizie danych C209 i C215 dotyczących pacjentów, którzy otrzymywali podstawowe leczenie emtrycytabiną z fumaranem tenofowiru dizoproksylu, dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa były zrównoważone w grupie rylpiwiryny i efawirenzu. U pacjentów przydzielonych losowo do grupy przyjmującej rylpiwirynę i efawirenz miano RNA HIV-1 wyniosło odpowiednio 5,0 i 5,0 log10 kopii/ml, a mediana liczby komórek CD4 wyniosła odpowiednio 247 x106 komórek/l i 261 x106 komórek/l.

Tabela 4: Charakterystyka demograficzna i wyjściowa dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 wcześniej nie leczonych przeciwretrowirusowo w badaniach C209 i C215 (zbiorcze dane dotyczące pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny lub efawirenz w skojarzeniu z emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru) w 96. tygodniu.

Rilpiwiryna + Emtrycytabina / Fumaran tenofowiruizoproksylu n = 550 Efawirenz + Emtrycytabina / Fumaran dizoproksylu tenofowiru n = 546 Charakterystyka demograficzna Mediana wieku (zakres), lata 36,0 (18-78) 36,0 (19-69) Seks Męski 78% 79% Płeć żeńska 22% 21% Pochodzenie etniczne biały 64% 61% Czarny / Afroamerykanin 25% 23% Azjatycka 10% 13% Inne 1% 1% Nie wolno pytać zgodnie z lokalnymi przepisami 1% 1% Charakterystyka choroby na początku Mediana początkowego miana RNA HIV-1 w osoczu (zakres), log kopii / ml 5,0 (2-7) 5,0 (3-7) Mediana wyjściowej liczby komórek CD4+ (zakres) x106 komórek / l 247 (1-888) 261 (1-857) Odsetek pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B/C 7,7% 8,1%

„Analiza podgrupy odpowiedzi wirusologicznej (

Tabela 5. Randomizowane wyniki wirusologiczne leczenia z badań C209 i C215 (zbiorcze dane dla pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny lub efawirenz w skojarzeniu z emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru) w 48. tygodniu (pierwotny) i 96. tygodniu.

Rilpiwiryna + Emtrycytabina / Fumaran dizoproksylu tenofowiru n = 550 Efawirenz + Emtrycytabina / Fumaran dizoproksylu tenofowiru n = 546 Rilpiwiryna + Emtrycytabina / Fumaran dizoproksylu tenofowiru n = 550 Efawirenz + Emtrycytabina / Fumaran dizoproksylu tenofowiru n = 546 Tydzień 48 Tydzień 96 Odpowiedź ogólna (HIV-1 RNA 83,5% (459/550) (80,4; 86,6) 82,4% (450/546) (79,2; 85,6) 76,9% (423/550) 77,3% (422/546) Na podstawie wyjściowego miana wirusa (kopie/ml) ≤ 100.000 89,6% (258/288) (86,1; 93,1) 84,8% (217/256) (80,4; 89,2) 83,7% (241/288) 80,8% (206/255) > 100.000 76,7% (201/262) (71,6; 81,8) 80,3% (233/290) (75,8; 84,9) 69,5% (182/262) 74,2% (216/291) Na podstawie wyjściowej liczby komórek CD4 (x 106 komórek / l) 51,7% (15/29) (33,5; 69,9) 79,3% (23/29) (64,6; 94,1) 48,3% (28,9; 67,6) 72,4% (55,1; 89,7) ≥ 50-200 80,9% (123/152) (74,7; 87,2) 80,7% (109/135) (74,1; 87,4) 71,1% (63,8; 78,3) 72,6% (65,0; 80,2) ≥ 200-350 86,3% (215/249) (82,1; 90,6) 82,3% (205/249) (77,6; 87,1) 80,7% (75,8; 85,7) 78,7% (73,6; 83,8) ≥ 350 89,1% (106/119) (83,5; 94,7) 85,0% (113/133) (78,9; 91,0) 84,0% (77,4; 90,7) 80,5% (73,6; 87,3) Brak odpowiedzi Niepowodzenie wirusologiczne (wszyscy pacjenci) 9,5% (52/550) 4,2% (23/546) 11,5% (63/550) c 5,1% (28/546) d Na podstawie wyjściowego miana wirusa (kopie/ml) ≤ 100.000 4,2% (12/288) 2,3% (6/256) 5,9% (17/288) 2,4% (6/255) > 100.000 15,3% (40/262) 5,9% (17/290) 17,6% (46/262) 7,6% (22/291) Śmierć 0 0,2% (1/546) 0 0,7% (4/546) Zaprzestanie z powodu zdarzenia niepożądanego (AE) 2,2% (12/550) 7,1% (39/546) 3,6% (20/550) 8,1% (44/546) Zaprzestanie nie z powodu EAe 4,9% (27/550) 6,0% (33/546) 8% (44/550) 8,8% (48/546)

n = całkowita liczba pacjentów na grupę leczoną.

a ITT TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej w populacji zamiar leczenia.

b Różnica w częstości odpowiedzi wynosi 1% (95% przedział ufności -3% do 6%) przy normalnym przybliżeniu.

c Wystąpiło 17 nowych niepowodzeń wirusologicznych między analizą pierwotną w 48. i 96. tygodniu (6 pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤ 100 000 kopii/ml i 11 pacjentów z początkowym mianem wirusa > 100 000 kopii/ml). analiza w 48. tygodniu, z których najczęstsza była od niepowodzenia wirusologicznego do przerwania leczenia z przyczyn niezwiązanych z AE.

d Wystąpiło 10 nowych niepowodzeń wirusologicznych między analizą pierwotną w 48. i 96. tygodniu (3 pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤ 100 000 kopii/ml i 7 pacjentów z początkowym mianem wirusa > 100 000 kopii/ml). analiza w 48. tygodniu, z których najczęstsza była od niepowodzenia wirusologicznego do przerwania leczenia z przyczyn niezwiązanych z AE.

i np. utracone podczas kontroli, niezgodności, wycofania zgody.

Wykazano, że emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru + chlorowodorek rylpiwiryny nie mają gorszej jakości pod względem uzyskania mniej niż 50 kopii/ml RNA HIV-1 w porównaniu z emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru + efawirenz.

Średnie zmiany liczby komórek CD4 od wartości początkowej do 96. tygodnia wyniosły +226 x106 komórek/l i +222 x106 komórek/l odpowiednio w ramionach rylpiwiryny i efawirenzu u pacjentów otrzymujących podstawowy schemat leczenia emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru.

Nie zaobserwowano nowych wzorców oporności krzyżowej w 96. tygodniu w porównaniu z 48. tygodniem. Wyniki dotyczące oporności u pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym i opornością fenotypową, zdefiniowanych zgodnie z protokołem w 96. tygodniu, przedstawiono w Tabeli 6:

Tabela 6: Wyniki fenotypowej oporności z badań C209 i C215 w 96. tygodniu (na podstawie analizy oporności) (zbiorcze dane dla pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny lub efawirenz w skojarzeniu z emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru)

Rilpiwiryna + emtrycytabina / fumaran dizoproksylu tenofowiru n = 550 Efawirenz + emtrycytabina / fumaran dizoproksylu tenofowiru n = 546 Oporność na emtrycytabinę / lamiwudynę 7,3% (40/550) 0,9% (5/546) Oporność na rylpiwirynę 5,6% (31/550) 0 Odporność na efawirenz 5,1% (28/550) 2,2% (12/546)

Oporność krzyżowa na inne zatwierdzone NNRTI (etrawiryna, efawirenz, newirapina) była ogólnie obserwowana u pacjentów, którzy nie zareagowali na produkt Eviplera i rozwinęli oporność na produkt Eviplera.

Pacjenci zakażeni wirusem HIV-1 z supresją wirusologiczną

Badanie GS-US-264-0106

Skuteczność i bezpieczeństwo zmiany ze skojarzonego inhibitora proteazy wzmocnionego rytonawirem na dwa NRTI do schematu leczenia pojedynczą tabletką produktu Eviplera określono w randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem dorosłych zakażonych wirusem HIV-1 z supresją wirusologiczną. pierwszy lub drugi schemat leczenia przeciwretrowirusowego bez wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego, bez aktualnej lub wcześniejszej oporności na którykolwiek z trzech składników produktu Eviplera oraz ze stabilną supresją (HIV-1 RNA

Wyniki leczenia przez 24 tygodnie przedstawiono w Tabeli 7.

Tabela 7: Wyniki leczenia z randomizacją w badaniu GS-US-264-0106 w 24. tygodniu

Ramię Eviplera n = 317 Ramię do kontynuacji schematu podstawowego n = 159 Sukces wirusologiczny po 24 tygodniach leczeniab HIV-1 RNA 94% (297/317) 90% (143/159) niepowodzenie wirusologiczne c 1% (3/317) 5% (8/159) Brak danych wirusologicznych w oknie 24. tygodnia Przerwany badany lek z powodu AE lub zgonu d 2% (6/317) 0% Zaprzestanie stosowania leku eksperymentalnego z różnych powodów i ostatnie dostępne RNA wirusa HIV-1 3% (11/317) 3% (5/159) Brak danych w okienku obserwacji, ale przy przyjmowaniu leku eksperymentalnego 0% 2% (3/159) Mediana wzrostu CD4 od wartości początkowej (x106 komórek / l) +10 +22

okno tygodnia 24 między dniem 127 a 210 (włącznie).

b Analiza migawka.

c Obejmuje pacjentów z RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/ml w oknie 24. tygodnia, pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie leku wcześnie z powodu braku skuteczności lub utraty skuteczności, pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie z powodów innych niż zdarzenie niepożądane lub zgon oraz którzy mieli miano wirusa ≥ 50 kopii/ml w momencie przerwania leczenia.

d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych lub zgonu w dowolnym momencie od 1. dnia do 24. tygodnia i dla których nie ma dostępnych danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym oknie.

e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodów innych niż zdarzenia niepożądane, śmierć lub brak skuteczności lub utrata skuteczności, tj. wycofanie zgody, utrata podczas obserwacji itp.

Zmiana na produkt Eviplera nie była gorsza pod względem utrzymania RNA wirusa HIV-1

Wśród pacjentów w ramieniu kontynuacyjnym, którzy utrzymywali ten schemat przez 24 tygodnie, a następnie przeszli na Eviplera, 92% (140/152) miało RNA HIV-1

W 48. tygodniu 89% (283/317) pacjentów przydzielonych losowo do zmiany na produkt Eviplera na początku badania (Eviplera) miało miano RNA HIV-1

W ramieniu Eviplera było 7/317 pacjentów (2%) i 6/152 pacjentów (4%) w ramieniu z opóźnioną zmianą, którzy na stałe odstawili badany lek z powodu zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (EAET). do EAET w ramach kontynuacji schematu podstawowego.

Badanie GS-US-264-0111

Skuteczność, bezpieczeństwo i właściwości farmakokinetyczne zmiany schematu z pojedynczych tabletek efawirenz/emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru na schemat zawierający pojedynczą tabletkę produktu Eviplera oceniano w otwartym badaniu z udziałem osób dorosłych z supresją wirusologiczną zakażonych wirusem HIV-1. otrzymywał jako pierwszy tylko efawirenz/emtrycytabinę/dizoproksyl tenofowiru

leczenia przeciwretrowirusowego przez co najmniej trzy miesiące i chcą zmienić schemat z powodu nietolerancji efawirenzu. Pacjenci musieli mieć stabilną supresję wirusologiczną przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania, bez aktualnej lub wcześniejszej oporności na którykolwiek z trzech składników produktu Eviplera oraz z RNA HIV-1

Populacja pediatryczna

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu Eviplera w co najmniej jednej podgrupie populacji pediatrycznej leczonej z powodu HIV-1 (informacje na temat stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2).

05.2 "Właściwości farmakokinetyczne -

Wchłanianie

Biorównoważność jednej tabletki powlekanej produktu Eviplera z jedną kapsułką twardą emtrycytabiny 200 mg, jedną tabletką powlekaną rylpiwiryny (w postaci chlorowodorku) 25 mg i jedną tabletką powlekaną tenofowiru dizoproksylu (w postaci fumaranu) 245 mg oceniano po podaniu pojedynczej dawki zdrowym osobom w stanie po posiłku. Po podaniu doustnym produktu Eviplera z pokarmem emtrycytabina jest szybko i intensywnie wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 2,5 godziny od podania.Maksymalne stężenie tenofowiru obserwuje się w osoczu w ciągu 2 godzin, a maksymalne stężenie rylpiwiryny w osoczu jest zwykle osiągane w ciągu 4-5 godzin Po podaniu doustnym fumaranu tenofowiru dizoproksylu pacjentom zakażonym wirusem HIV fumaran tenofowiru dizoproksylu jest szybko wchłaniany i przekształcany w tenofowir.Całkowitą biodostępność emtrycytabiny w kapsułkach twardych 200 mg oszacowano na 93%.Biodostępność tenofowiru po podaniu doustnym z fumaranu tenofowiru dizoproksylu w tabletkach pacjentów na czczo wynosiła około 25% Bezwzględna biodostępność rylpiwiryny jest nieznana Podawanie produktu Eviplera zdrowym dorosłym ochotnikom z lekkim posiłkiem (390 kcal) lub ze standardowym posiłkiem (540 kcal) powodowało zwiększenie narażenia na rylpiwirynę i tenofowir w porównaniu z podawaniem na czczo. Cmax i AUC rylpiwiryny wzrosły odpowiednio o 34% i 9% po lekkim posiłku oraz o 26% i 16% po standardowym posiłku. Cmax i AUC tenofowiru wzrosły odpowiednio o 12% i 28%. % po lekkim posiłku i 32% i 38% przy standardowym posiłku. Pokarm nie miał wpływu na ekspozycję na emtrycytabinę.Eviplera należy podawać z pokarmem, aby zapewnić optymalne wchłanianie (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji poszczególnych składników emtrycytabiny i tenofowiru oszacowano na odpowiednio około 1400 ml/kg i 800 ml/kg. Po podaniu doustnym poszczególnych składników emtrycytabina i fumaran dizoproksylu tenofowiru, emtrycytabina i tenofowir są szeroko dystrybuowane w organizmie. In vitro wiązanie emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosiło około 99,7% in vitro i składa się głównie z albumin.Powyżej zakresu stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 μg/ml in vitro białka osocza lub białka osocza tenofowiru wynosiły odpowiednio mniej niż 0,7% i 7,2%.

Biotransformacja

Metabolizm emtrycytabiny jest ograniczony. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie grupy tiolowej do diastereoizomerów 3"-sulfotlenków (około 9% dawki) oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym do 2"-O-glukuronidu (około 4% dawki). Eksperymenty in vitro wskazują, że chlorowodorek rylpiwiryny podlega głównie metabolizmowi oksydacyjnemu za pośrednictwem układu cytochromu P450 (CYP) 3A. Studia in vitro ustalili, że ani fumaran dizoproksylu tenofowiru, ani tenofowir nie są substratami dla enzymów CYP450. Ani emtrycytabina, ani tenofowir nie hamują in vitro metabolizm leków, w którym pośredniczy jedna z głównych ludzkich izoform CYP450 biorących udział w biotransformacji leków. Ponadto emtrycytabina nie hamuje urydyno-5”-difosfoglukuronylotransferazy, enzymu odpowiedzialnego za glukuronidację.

Eliminacja

Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki, z całkowitym wydalaniem dawki w moczu (około 86%) i kale (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny jest wydalane z moczem w postaci trzech metabolitów. Klirens ogólnoustrojowy emtrycytabiny wynosi średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania emtrycytabiny w fazie eliminacji wynosi około 10 godzin.

Okres półtrwania rylpiwiryny w końcowej fazie eliminacji wynosi około 45 h. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki rylpiwiryny znakowanej 14C, średnio 85% i 6,1% radioaktywności odzyskano odpowiednio w kale i moczu. stanowiły około 25% podanej dawki. W moczu znaleziono jedynie śladowe ilości niezmienionej rylpiwiryny (

Tenofowir jest eliminowany głównie przez nerki zarówno przez filtrację, jak i przez aktywny system transportu kanalikowego (ludzki transporter anionów organicznych 1 [hOAT1]), przy czym około 70-80% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem po podaniu dożylnym. około 307 ml / min. Klirens nerkowy oszacowano na około 210 ml / min, czyli więcej niż szybkość przesączania kłębuszkowego. Wskazuje to, że aktywne wydzielanie kanalikowe jest ważnym elementem „eliminacji tenofowiru”. Po podaniu doustnym okres półtrwania tenofowiru w fazie eliminacji wynosił około 12-18 godzin.

Starsi mieszkańcy

Analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów zakażonych wirusem HIV wykazały, że farmakokinetyka rylpiwiryny nie różniła się w rozważanym przedziale wiekowym (18 do 78 lat), przy czym tylko 2 pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych.

Seks

Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru jest podobna u mężczyzn i kobiet. Nie było klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce rylpiwiryny między mężczyznami i kobietami.

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z pochodzeniem etnicznym.

Populacja pediatryczna

Ogólnie farmakokinetyka emtrycytabiny u niemowląt, dzieci i młodzieży (w wieku od 4 miesięcy do 18 lat) jest podobna do farmakokinetyki obserwowanej u dorosłych. z powodu niewystarczających danych (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem produktu Eviplera raz na dobę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min). Nie oceniano jednak długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu produktu Eviplera u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Dlatego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek produkt Eviplera należy stosować tylko wtedy, gdy uważa się, że potencjalne korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny

Parametry farmakokinetyczne określono przede wszystkim po podaniu pojedynczej dawki 200 mg emtrycytabiny lub 245 mg tenofowiru dizoproksylu pacjentom niezakażonym HIV z różnym stopniem niewydolności nerek. Stopień niewydolności nerek zdefiniowano na podstawie klirensu kreatyniny (CrCL) (prawidłowa czynność nerek, gdy CrCL > 80 ml/min; łagodna niewydolność przy CrCL = 50-79 ml/min; umiarkowana niewydolność przy CrCL = 30-49 ml/min i ciężka upośledzenie z CrCL = 10-29 ml/min).

Średnia (% CV) ekspozycja na emtrycytabinę wzrosła z 12 (25%) mcg • h / ml u pacjentów z prawidłową czynnością nerek do 20 (6%) mcg • h / ml, 25 (23%) mcg • h / ml i 34 ( 6%) odpowiednio mcg • h / ml u pacjentów z łagodną, ​​umiarkowaną i umiarkowaną niewydolnością nerek.

Średnia (% CV) ekspozycja na tenofowir wzrosła z 2185 (12%) ng • h / ml u pacjentów z prawidłową czynnością nerek do 3064 (30%) ng • h / ml, 6009 (42%) ng • h / ml i 15 985 ( 45%) ng • h / ml u pacjentów odpowiednio z łagodną, ​​umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek.

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (schyłkową niewydolnością nerek, ESRD) wymagających hemodializy, ekspozycja na lek między dializami znacznie wzrasta do 53 mcg·h/ml (19%) w ciągu 72 godzin dla emtrycytabiny i 42 857 ng·h/ml (29%) dla tenofowiru w ciągu 48 godzin.

Przeprowadzono małe badanie kliniczne w celu oceny bezpieczeństwa, działania przeciwwirusowego i farmakokinetyki fumaranu tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z emtrycytabiną u pacjentów z niewydolnością nerek zakażonych wirusem HIV.Podgrupa pacjentów z początkowym klirensem kreatyniny między 50 a 60 ml/min, podawanym jednorazowo dawki dobowe wykazały od 2 do 4 razy większą ekspozycję na tenofowir i pogorszenie czynności nerek.

Nie badano farmakokinetyki rylpiwiryny u pacjentów z niewydolnością nerek. Wydalanie rylpiwiryny przez nerki jest znikome.U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ESRD stężenia w osoczu mogą być większe z powodu zmienionego wchłaniania, dystrybucji i (lub) metabolizmu leku, wynikającego z zaburzeń czynności nerek. Ponieważ rylpiwiryna silnie wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne być znacznie usunięte przez hemodializę lub dializę otrzewnową (patrz punkt 4.9).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu Eviplera, ale zaleca się ostrożność u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Eviplera nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według CPT). Dlatego nie zaleca się stosowania produktu Eviplera u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z różnym stopniem niewydolności wątroby.

Chlorowodorek rylpiwiryny jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę. W badaniu porównującym 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A według CPT) z 8 dopasowanymi kontrolami i 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B według CPT) z 8 dopasowanymi kontrolami, ekspozycja na wielokrotne dawki rylpiwiryny była o 47% większa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. zaburzenia czynności wątroby i o 5% większe u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby Nie badano rylpiwiryny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg CPT) (patrz punkt 4.2). Jednak nie można tego badać. farmakologicznie czynna rylpiwiryna jest znacznie zwiększona w umiarkowanych zaburzeniach.

Osobom niezakażonym wirusem HIV z różnym stopniem niewydolności wątroby zgodnie z klasyfikacją CPT podano pojedynczą dawkę 245 mg tenofowiru dizoproksylu. Farmakokinetyka tenofowiru nie uległa istotnej zmianie u osób z zaburzeniami czynności wątroby, co sugeruje, że nie jest konieczne dostosowanie dawki u tych osób. Średnie (% CV) wartości Cmax i AUC0-∞ tenofowiru wynosiły odpowiednio 223 (34,8%) ng/ml i 2050 (50,8%) ng·h/ml u zdrowych osób w porównaniu z 289 (46,0%) ng/ml ml i 2310 (43,5%) ng•h/ml u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz 305 (24,8%) ng/ml i 2740 (44,0%) ng•h/ml u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Współzakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub wirusem zapalenia wątroby typu C

Ogólnie farmakokinetyka emtrycytabiny u pacjentów zakażonych HBV była podobna do farmakokinetyki zdrowych osób i pacjentów zakażonych wirusem HIV.

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że współzakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na rylpiwirynę.

Zmiana z reżimu opartego na efawirenzu

Dane dotyczące skuteczności z badania GS-US-264-0111 (patrz punkt 5.1) wskazują, że krótki okres słabszej ekspozycji na rylpiwirynę nie zmienia skuteczności przeciwwirusowej produktu Eviplera. stężenia zaczęły się normalizować. W okresie po schemacie, kiedy stężenie efawirenzu w osoczu zmniejszyło się, a stężenie rylpiwiryny w osoczu zwiększyło, żaden z pacjentów nie miał w tym samym czasie stężenia efawirenzu ani rylpiwiryny poniżej odpowiednich wartości IC90. Nie ma konieczności dostosowania dawki po zmianie ze schematu leczenia zawierającego efawirenz.

05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie -

Dane niekliniczne dotyczące emtrycytabiny na podstawie konwencjonalnych badań nie wykazują szczególnego zagrożenia dla ludzi farmakologia bezpieczeństwa, toksyczność dawki powtórzonej, genotoksyczność, potencjał rakotwórczy oraz toksyczność dla reprodukcji i rozwoju.

Dane niekliniczne dotyczące chlorowodorku rylpiwiryny na podstawie badań farmakologia bezpieczeństwa, rozmieszczenie leków, genotoksyczność, potencjał rakotwórczy oraz toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa. U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na wątrobę związane z indukcją enzymów wątrobowych, au psów obserwowano działania podobne do cholestazy.

Badania rakotwórczości rylpiwiryny na myszach i szczurach ujawniły specyficzny potencjał rakotwórczy dla tych gatunków, ale uznano, że nie ma to znaczenia dla ludzi.

Badania na zwierzętach wykazały ograniczone pasażowanie rylpiwiryny przez łożysko. Nie wiadomo, czy przeniesienie rylpiwiryny do łożyska następuje u kobiet w ciąży. Nie stwierdzono działania teratogennego rylpiwiryny u szczurów i królików.

Dane niekliniczne dotyczące fumaranu dizoproksylu tenofowiru, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologia bezpieczeństwa, genotoksyczność, potencjał rakotwórczy oraz toksyczność dla reprodukcji i rozwoju. Wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach na poziomie podobnym lub wyższym od ekspozycji klinicznej i o możliwym znaczeniu klinicznym obejmują zmiany w nerkach i kościach oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy. ) i zmniejszone BMD (gęstość mineralna kości) (u szczurów i psów).

W badaniach genotoksyczności i badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym trwających do jednego miesiąca połączenia emtrycytabiny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru nie zaobserwowano nasilenia działania toksykologicznego w porównaniu z badaniami przeprowadzonymi z poszczególnymi składnikami.

06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE -

06.1 Substancje pomocnicze -

Rdzeń tabletu

Kroskarmeloza sodowa

Monohydrat laktozy

Stearynian magnezu

Celuloza mikrokrystaliczna

Polisorbat 20

Powidon

Preżelowana skrobia kukurydziana

Folia powlekająca

Hypromeloza

Aluminiowe jezioro indygo karminowe

Monohydrat laktozy

Glikol polietylenowy

Czerwony tlenek żelaza

Lak aluminiowy pomarańczowo-żółty (E110)

Dwutlenek tytanu

Triacetyna

06.2 Niezgodność "-

Nieistotne.

06.3 Okres ważności "-

3 lata.

06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu -

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.

06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania -

Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierająca 30 tabletek powlekanych i żelem krzemionkowym jako środkiem osuszającym.

Dostępne są następujące wielkości opakowań: pudełko tekturowe zawierające 1 butelkę z 30 tabletkami powlekanymi i pudełko tekturowe zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.

06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi -

Niewykorzystany lek i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

07.0 POSIADACZ „POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU” -

Gilead Sciences Intl Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Wielka Brytania

08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU -

UE / 1/11/737/001

UE / 1/11/737/002

041711019

041711021

09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA -

Data pierwszej autoryzacji: 28 listopada 2011 r.

Ostatnia data odnowienia: {DD miesiąc RRRR}

10.0 DATA ZMIAN TEKSTU -

D.CCE 22.07.2016

11.0 DLA RADIOFARMACEUTYKÓW KOMPLETNE DANE DOTYCZĄCE DOZYMETRII PROMIENIOWANIA WEWNĘTRZNEGO -

12.0 DLA RADIOLEKÓW, DALSZE SZCZEGÓŁOWE INSTRUKCJE DOTYCZĄCE TYMCZASOWEGO PRZYGOTOWANIA I KONTROLI JAKOŚCI -