Składniki aktywne: Leflunomid
Arava 10 mg tabletki powlekane
Ulotki informacyjne Arava są dostępne dla wielkości opakowań:- Arava 10 mg tabletki powlekane
- Arava 20 mg tabletki powlekane
- Arava 100 mg tabletki powlekane
Dlaczego używa się Arava? Po co to jest?
Arava należy do grupy leków zwanych lekami przeciwreumatycznymi. Zawiera substancję czynną leflunomid.
Preparat Arava stosuje się w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów lub czynnym łuszczycowym zapaleniem stawów.
Objawy reumatoidalnego zapalenia stawów obejmują zapalenie stawów, obrzęk, trudności w poruszaniu się i ból. Inne objawy, które mogą wpływać na cały organizm, to brak apetytu, gorączka, utrata sił i niedokrwistość (zmniejszona liczba czerwonych krwinek).
Objawy czynnego łuszczycowego zapalenia stawów obejmują zapalenie stawów, obrzęk, trudności w poruszaniu się, ból i plamy zaczerwienionej, łuszczącej się skóry (zmiany skórne).
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować leku Arava
Nie należy przyjmować leku Arava:
- jeśli u pacjenta kiedykolwiek wystąpiła reakcja alergiczna na leflunomid (szczególnie ciężka reakcja skórna, której często towarzyszy gorączka, ból stawów, czerwone plamy na skórze lub pęcherze, takie jak zespół Stevensa-Johnsona) lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
- jeśli masz jakiekolwiek problemy z wątrobą,
- jeśli u pacjenta występuje ciężka lub umiarkowana choroba nerek,
- jeśli u pacjenta występuje bardzo niska liczba białek krwi (hipoproteinemia),
- jeśli u pacjenta występuje jakikolwiek problem, który wpływa na układ odpornościowy (na przykład AIDS),
- jeśli u pacjenta występuje jakikolwiek problem ze szpikiem kostnym lub jeśli liczba czerwonych lub białych krwinek jest niska lub jeśli liczba płytek krwi jest niska,
- jeśli masz ciężką infekcję,
- jeśli jesteś w ciąży, chcesz zajść w ciążę lub karmisz piersią.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed zastosowaniem leku Arava
Przed rozpoczęciem stosowania leku Arava . należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką
- jeśli kiedykolwiek u pacjenta wystąpiła śródmiąższowa choroba płuc.
- jeśli pacjent miał kiedykolwiek gruźlicę lub miał bliski kontakt z kimś, kto choruje lub chorował na gruźlicę. Twój lekarz może wykonać testy, aby sprawdzić, czy masz gruźlicę.
- jeśli jesteś mężczyzną i zamierzasz spłodzić dziecko. Ponieważ nie można wykluczyć, że Arava p przenika do nasienia, podczas leczenia preparatem Arava należy stosować niezawodną metodę antykoncepcji. ,
Mężczyźni pragnący spłodzić dziecko powinni skontaktować się z lekarzem, który może doradzić im zaprzestanie przyjmowania leku Arava i przyjmowanie pewnych leków w celu szybkiego i wystarczającego usunięcia leku Arava z organizmu. usunięte z organizmu i ostatecznie będą musiały poczekać co najmniej kolejne 3 miesiące przed prokreacją.
Arava rzadko może powodować problemy z krwią, wątrobą, płucami lub nerwami w rękach lub nogach. Arava może również powodować poważne reakcje alergiczne (w tym reakcję na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi [DRESS]) lub zwiększać częstość występowania ciężkich zakażeń.Więcej informacji można znaleźć w punkcie 4 (Możliwe działania niepożądane).
Zespół DRESS rozpoczyna się objawami grypopodobnymi i wysypką na twarzy, następnie rozległą wysypką z gorączką, podwyższonym poziomem enzymów wątrobowych i rodzajem białych krwinek (eozynofilia) w badaniach krwi i powiększonymi węzłami chłonnymi.
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Arava i podczas leczenia lekarz zleci regularne badania krwi w celu monitorowania komórek krwi i wątroby. Lekarz będzie również regularnie kontrolował ciśnienie krwi, ponieważ Arava może powodować wzrost ciśnienia krwi.
Dzieci i młodzież
Lek Arava nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie leku Arava
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować jakiekolwiek inne leki. Obejmuje to leki kupione bez recepty.
Ta informacja jest szczególnie ważna, jeśli przyjmujesz:
- inne leki stosowane w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, takie jak leki przeciwmalaryczne (np. chlorochina i hydroksychlorochina), sole złota podawane domięśniowo lub doustnie, Dpenicylamina, azatiopryna i inne leki immunosupresyjne (np. metotreksat), ponieważ połączenia te nie są zalecane,
- warfaryna i inne leki doustne stosowane w celu rozrzedzenia krwi, ponieważ konieczne jest monitorowanie w celu zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych tego leku
- teryflunomid na stwardnienie rozsiane
- repaglinid, pioglitazon, nateglinid lub rozyglitazon na cukrzycę
- daunorubicyna, doksorubicyna, paklitaksel lub topotekan na raka
- duloksetyna na depresję, nietrzymanie moczu lub chorobę nerek u diabetyków
- alosetron w leczeniu ciężkiej biegunki
- teofilina na astmę
- tyzanidyna, rozluźniająca mięśnie
- doustne środki antykoncepcyjne (zawierające etynyloestradiol i lewonorgestrel)
- cefaklor, penicylina benzylowa (penicylina G), cyprofloksacyna na infekcje
- indometacyna, ketoprofen na ból lub stan zapalny
- furosemid na choroby serca (diuretyk, pigułka do oddawania moczu)
- zydowudyna na zakażenie wirusem HIV
- rozuwastatyna, symwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna na hipercholesterolemię (wysoki poziom cholesterolu)
- sulfasalazyna na nieswoiste zapalenie jelit lub reumatoidalne zapalenie stawów
- lek o nazwie cholestyramina (stosowany w celu obniżenia poziomu cholesterolu) lub węgiel aktywowany, ponieważ leki te mogą zmniejszać wchłanianie leku Arava przez organizm,
Jeśli pacjent już przyjmuje niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy, może je kontynuować po rozpoczęciu leczenia lekiem Arava.
Szczepienia
Jeśli musisz się zaszczepić, poproś swojego lekarza o poradę. Niektórych szczepień nie należy podawać podczas przyjmowania leku Arava oraz przez pewien czas po zakończeniu leczenia.
Arava z jedzeniem, piciem i alkoholem
Arava można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
Zaleca się nie pić alkoholu podczas przyjmowania leku Arava. Picie alkoholu podczas przyjmowania leku Arava może zwiększyć prawdopodobieństwo uszkodzenia wątroby.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża i karmienie piersią
Nie należy przyjmować leku Arava, jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa, że jest w ciąży. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub zajdzie w ciążę podczas leczenia lekiem Arava, zwiększa się ryzyko urodzenia dziecka z ciężkimi wadami wrodzonymi. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny przyjmować leku Arava bez stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych.
Jeśli planujesz zajść w ciążę po zaprzestaniu leczenia lekiem Arava, ważne jest, aby poinformować o tym lekarza z wyprzedzeniem, ponieważ musi on upewnić się, że wszelkie ślady leku Arava zostały usunięte z organizmu przed podjęciem próby zajścia w ciążę. trwać przez dwa lata, co można skrócić do kilku tygodni, przyjmując leki przyspieszające usuwanie Arava z organizmu.
W obu przypadkach przed zajściem w ciążę badania krwi muszą potwierdzić, że lek Arava został wystarczająco usunięty z organizmu, a następnie należy odczekać co najmniej kolejny miesiąc.
Aby uzyskać więcej informacji na temat badań laboratoryjnych, skontaktuj się z lekarzem.
Jeśli podejrzewasz, że jesteś w ciąży podczas leczenia lekiem Arava lub w ciągu dwóch lat po zakończeniu leczenia, musisz natychmiast poinformować o tym lekarza, który zleci wykonanie testu ciążowego.Jeśli to potwierdzi, że jesteś w ciąży, lekarz zaleci leczenie niektórymi lekami w celu szybkiego i wystarczającego usunięcia leku Arava z organizmu, zmniejszając w ten sposób ryzyko dla dziecka.
Nie należy przyjmować leku Arava podczas karmienia piersią, ponieważ leflunomid przenika do mleka matki.
Prowadzenie i używanie maszyn
Arava może sprawić, że poczujesz się niestabilnie, a to uczucie może osłabić Twoją zdolność koncentracji i reagowania. W takim przypadku nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
Arava zawiera laktozę.
Jeśli lekarz poinformował Cię o „nietolerancji niektórych cukrów”, przed przyjęciem tego leku należy skontaktować się z lekarzem.
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować lek Arava: dawkowanie
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty.
W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą. Dawka początkowa leku Arava to zwykle jedna tabletka 100 mg raz na dobę przez pierwsze trzy dni. Następnie większość pacjentów potrzebuje:
- w reumatoidalnym zapaleniu stawów: dzienna dawka 10 lub 20 mg Arava w zależności od ciężkości choroby.
- w łuszczycowym zapaleniu stawów: dzienna dawka 20 mg Arava.
Tabletkę należy popić w całości, popijając dużą ilością wody.
Może minąć około 4 tygodni lub dłużej, zanim zaczniesz odczuwać poprawę swojego stanu. Niektórzy pacjenci mogą odczuwać dalszą poprawę nawet po 4-6 miesiącach leczenia.
Ogólnie rzecz biorąc, Arava jest przyjmowana przez długi czas.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Arava
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Arava
W przypadku zażycia większej niż zalecana dawki leku Arava należy skontaktować się z lekarzem lub spróbować uzyskać inną poradę medyczną. Jeśli to możliwe, należy zabrać ze sobą tabletki lub opakowanie, aby pokazać je lekarzowi.
Pominięcie przyjęcia leku Arava
Jeśli zapomnisz przyjąć dawkę, zażyj ją tak szybko, jak sobie o tym przypomnisz, chyba że zbliża się pora przyjęcia kolejnej dawki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Arava
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy przerwać przyjmowanie leku Arava i natychmiast skontaktować się z lekarzem:
- jeśli u pacjenta wystąpiło uczucie omdlenia, zawroty głowy lub zawroty głowy lub trudności w oddychaniu, ponieważ objawy te mogą wskazywać na ciężką reakcję alergiczną,
- jeśli u pacjenta wystąpiło zaczerwienienie skóry lub owrzodzenie jamy ustnej, ponieważ objawy te mogą wskazywać na ciężkie reakcje alergiczne, czasami nawet śmiertelne (np. zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi [DRESS]), patrz punkt 2.
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpią:
- bladość, zmęczenie lub siniaki, ponieważ mogą one wskazywać na zaburzenia krwi spowodowane brakiem równowagi między różnymi typami komórek tworzących krew,
- zmęczenie, ból brzucha lub żółtaczka (zażółcenie oczu lub skóry), ponieważ te objawy mogą wskazywać na poważne stany, takie jak niewydolność wątroby, która może być śmiertelna,
- jakiekolwiek objawy zakażenia, takie jak gorączka, ból gardła lub kaszel, ponieważ lek ten może zwiększać częstość występowania ciężkich zakażeń, które mogą zagrażać życiu,
- kaszel lub problemy z oddychaniem, ponieważ mogą wskazywać na zapalenie płuc (choroba śródmiąższowa płuc),
- nietypowe mrowienie, osłabienie lub ból dłoni lub stóp, ponieważ mogą one wskazywać na problemy z nerwami (neuropatia obwodowa).
Częste działania niepożądane (mogą dotyczyć do 1 na 10 osób)
- niewielkie zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia),
- umiarkowane reakcje alergiczne,
- utrata apetytu, spadek masy ciała (zwykle nieznaczny),
- zmęczenie (astenia),
- ból głowy, zawroty głowy,
- nieprawidłowe odczucia skórne, takie jak mrowienie (parestezje),
- umiarkowany wzrost ciśnienia krwi,
- biegunka,
- nudności wymioty,
- stany zapalne jamy ustnej lub owrzodzenia jamy ustnej,
- ból brzucha,
- wzrost wartości niektórych testów czynności wątroby,
- zwiększone wypadanie włosów,
- egzema, suchość skóry, zaczerwienienie, swędzenie, zapalenie ścięgien (ból spowodowany zapaleniem pochewki pokrywającej ścięgna zwykle stóp lub dłoni),
- zwiększenie aktywności niektórych enzymów krwi (fosfokinazy kreatynowej),
- problemy z nerwami w rękach lub nogach (neuropatia obwodowa).
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 100 osób)
- zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość) i zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość),
- spadek poziomu potasu we krwi,
- lęk,
- zaburzenia smaku,
- pokrzywka (swędzące zaczerwienienie),
- zerwanie ścięgna,
- wzrost poziomu tłuszczów we krwi (cholesterolu i trójglicerydów),
- spadek poziomu fosforanów we krwi.
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 1000 osób)
- wzrost liczby krwinek zwanych eozynofilami (eozynofilia); niewielkie zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia); zmniejszenie liczby wszystkich komórek krwi (pancytopenia),
- podwyższone ciśnienie krwi,
- zapalenie płuc (choroba śródmiąższowa płuc)
- wzrost niektórych wartości czynności wątroby, co może prowadzić do poważnych stanów klinicznych, takich jak zapalenie wątroby i żółtaczka,
- ciężkie zakażenia zwane sepsą, które mogą być śmiertelne,
- wzrost niektórych enzymów we krwi (dehydrogenaza mleczanowa).
Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 10 000 osób)
- wyraźny spadek niektórych białych krwinek (agranulocytoza),
- ciężkie i potencjalnie ciężkie reakcje alergiczne,
- zapalenie drobnych naczyń (vasculitis, w tym martwicze zapalenie naczyń skórnych),
- zapalenie trzustki (zapalenie trzustki),
- ciężkie uszkodzenie wątroby, takie jak niewydolność lub martwica wątroby, które mogą być śmiertelne,
- ciężkie, czasem prowadzące do zgonu reakcje (zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy).
Inne działania niepożądane, takie jak niewydolność nerek, obniżone stężenie kwasu moczowego we krwi, niepłodność męska (która ustępuje po przerwaniu leczenia tym lekiem), toczeń skórny (charakteryzujący się wysypką/rumieniem obszarów skóry wyeksponowanych na światło), łuszczyca (początek lub pogorszenie ) i DRESS mogą występować z nieznaną częstotliwością.
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Skutki uboczne można również zgłaszać bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Zgłaszając działania niepożądane, możesz dostarczyć więcej informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu zewnętrznym. Termin ważności odnosi się do ostatniego dnia miesiąca.
Blistry: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.
Butelka: trzymaj pojemnik szczelnie zamknięty
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Co zawiera Arava
- Substancją czynną jest leflunomid. Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg leflunomidu.
- Pozostałe składniki to: skrobia kukurydziana, powidon (E1201), krospowidon (E1202), krzemionka koloidalna bezwodna, stearynian magnezu (E470b) i laktoza jednowodna w rdzeniu tabletki, a także talk (E553b), hypromeloza (E464), dwutlenek tytanu (E171) i makrogol 8000 w powłoce.
Opis wyglądu leku Arava i co zawiera opakowanie
Tabletki powlekane Arava 10 mg są białe lub prawie białe i okrągłe. Nadruk po jednej stronie: ZBN.
Tabletki pakowane są w blistry lub butelki.
Dostępne są opakowania po 30 i 100 tabletek.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
ARAVA 10 MG TABLETKI POWLEKANE FOLIĄ
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka zawiera 10 mg leflunomidu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
Każda tabletka zawiera 78 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana.
Okrągła, biała lub biaława tabletka powlekana z wytłoczonym ZBN po jednej stronie.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Leflunomid jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z:
• aktywne reumatoidalne zapalenie stawów, jako lek przeciwreumatyczny zdolny do modyfikacji przebiegu choroby (DMARD – Disease-Modifying Antirheumatic Drug),
• aktywne łuszczycowe zapalenie stawów.
Niedawne lub jednoczesne leczenie hepatotoksycznymi lub hematotoksycznymi LMPCh (np. metotreksat) może prowadzić do zwiększonego ryzyka poważnych działań niepożądanych; dlatego przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy przeprowadzić dokładną ocenę ryzyka/korzyści.
Co więcej, zmiana z leflunomidu na inne LMPCh bez przeprowadzenia procedury wypłukiwania (patrz punkt 4.4) może również zwiększyć ryzyko poważnych działań niepożądanych nawet przez długi czas po tej zmianie.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez specjalistów doświadczonych w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycowego zapalenia stawów.
Równocześnie i z taką samą częstotliwością należy sprawdzać aminotransferazę alaninową (ALT) lub transaminazę glutaminowo-pirogronową w surowicy (SGPT) oraz pełne badanie krwi, w tym zróżnicowaną formułę leukocytów i liczbę płytek krwi:
• przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem,
• co 2 tygodnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii, e
• następnie co 8 tygodni (patrz punkt 4.4).
Dawkowanie
• Reumatoidalne zapalenie stawów: leczenie leflunomidem zwykle rozpoczyna się od dawki nasycającej 100 mg raz na dobę przez 3 dni. Unikanie dawki nasycającej może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 5.1).
Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 10 do 20 mg leflunomidu raz na dobę, w zależności od ciężkości (aktywności) choroby.
• Łuszczycowe zapalenie stawów: leczenie leflunomidem rozpoczyna się od dawki nasycającej 100 mg raz na dobę przez 3 dni.
Zalecana dawka podtrzymująca to 20 mg leflunomidu raz na dobę (patrz punkt 5.1).
Zwykle efekt terapeutyczny pojawia się po 4-6 tygodniach leczenia i może dalej się zwiększać w ciągu 4-6 miesięcy.
Nie przewiduje się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
Populacja pediatryczna
Nie zaleca się stosowania preparatu Arava u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniu stawów (ARJ) (patrz punkty 5.1 i 5.2).
Sposób podawania
Tabletki Arava należy przyjmować w całości, popijając odpowiednią ilością płynu. Spożycie pokarmu nie wpływa na stopień wchłaniania leflunomidu.
04.3 Przeciwwskazania
• Nadwrażliwość na substancję czynną (szczególnie zespół Stevensa-Johnsona w wywiadzie, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Pacjenci z niewydolnością wątroby.
• Pacjenci z ciężkim niedoborem odporności (np. AIDS).
• Pacjenci z istotnie upośledzoną czynnością szpiku kostnego lub z ciężką niedokrwistością, leukopenią, neutropenią lub małopłytkowością o etiologii innej niż reumatoidalne zapalenie stawów lub łuszczycowe zapalenie stawów.
• Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4).
• Pacjenci z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek, ponieważ w tej grupie pacjentów dostępne jest niewystarczające doświadczenie kliniczne.
• P.pacjenci z ciężką hipoproteinemią, na przykład w zespole nerczycowym.
• Kobiety w ciąży lub kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia leflunomidem. Po przerwaniu leczenia leflunomidem ciąża jest przeciwwskazana do czasu, gdy stężenie aktywnego metabolitu w osoczu przekroczy 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem zaleca się wykluczenie ciąży.
• Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Nie zaleca się jednoczesnego podawania DMARDs hepatotoksycznych lub hematotoksycznych (np. metotreksatu).
Aktywny metabolit leflunomidu, A771726, ma długi okres półtrwania, zwykle od 1 do 4 tygodni. Mogą wystąpić poważne działania niepożądane (np. hepatotoksyczność, hematotoksyczność lub reakcje alergiczne, patrz poniżej), nawet jeśli leczenie leflunomidem zostało przerwane. Dlatego w przypadku wystąpienia takich toksycznych reakcji lub gdy z jakiegokolwiek innego powodu konieczne jest szybkie usunięcie A771726 z organizmu, należy postępować zgodnie z procedurą wypłukiwania. Procedurę tę można powtórzyć, jeśli jest to klinicznie konieczne.
Procedury wypłukiwania i inne zalecane działania w przypadku planowanej lub nieoczekiwanej ciąży, patrz punkt 4.6.
Reakcje wątroby
Podczas leczenia leflunomidem zgłaszano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Wiele z tych przypadków wystąpiło w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Często stosowano jednoczesne leczenie innymi lekami hepatotoksycznymi. Uważa się, że konieczne jest dokładne przestrzeganie zaleceń kontrolnych.
Poziom ALT (SGPT) należy sprawdzać przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem i z taką samą częstotliwością jak pełne badanie krwi (co 2 tygodnie) przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 8 tygodni.
W przypadku zwiększenia aktywności AlAT (SGPT) od 2 do 3 razy powyżej górnej granicy normy, należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu Arava z 20 do 10 mg i cotygodniowe monitorowanie. Jeśli wzrost aktywności AlAT (SGPT) jest większy niż 2-krotny górny limit normy lub jeśli jest większy niż 3-krotny, należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wypłukiwania. Zaleca się monitorowanie enzymów wątrobowych po zaprzestaniu leczenia leflunomidem do czasu normalizacji poziomu enzymów wątrobowych.
Biorąc pod uwagę możliwość nasilenia działania hepatotoksycznego, zaleca się powstrzymanie się od spożywania napojów alkoholowych podczas leczenia leflunomidem.
Ponieważ aktywny metabolit leflunomidu, A771726, silnie wiąże się z białkami osocza i jest eliminowany na drodze metabolizmu wątrobowego i wydzielania żółci, stężenie A771726 w osoczu może się zwiększyć u pacjentów z hipoproteinemią. Arava jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką hipoproteinemią lub niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3).
Reakcje hematologiczne
W połączeniu z poziomem ALT, przed rozpoczęciem leczenia, a także co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 8 tygodni, należy wykonać pełne badanie krwi, w tym preparat leukocytów i płytek krwi.
U pacjentów z istniejącą wcześniej niedokrwistością, leukopenią i (lub) trombocytopenią, a także u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego lub z ryzykiem zahamowania czynności szpiku kostnego, ryzyko zmian hematologicznych jest zwiększone. należy rozważyć wypłukanie (patrz poniżej) w celu zmniejszenia poziomu A771726 w osoczu.
W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji krwi, w tym pancytopenii, lek Arava i wszelkie inne towarzyszące leczenie mielosupresyjne należy przerwać i rozpocząć procedurę wypłukiwania preparatu Arava.
Powiązanie z innymi zabiegami
Stosowanie leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), domięśniowo lub doustnie podawanym złotem, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym inhibitorami TNF-alfa nie jest metotreksat, patrz punkt 4.5).Ryzyko związane z leczeniem skojarzonym, szczególnie w leczeniu długotrwałym, jest nieznane.Ponieważ taka terapia może powodować addycyjną lub nawet synergistyczną toksyczność (np. hepatotoksyczność lub hematotoksyczność), w związku z innym DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane.
Należy zachować ostrożność podczas podawania leflunomidu z innymi lekami, takimi jak NLPZ metabolizowane przez CYP2C9, takie jak fenytoina, warfaryna, fenprokumon i tolbutamid.
Przejście na inne terapie
Ponieważ leflunomid pozostaje w organizmie przez długi czas, przejście na inny DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury wypłukiwania (patrz niżej) może zwiększyć ryzyko uzależnienia nawet przez długi czas po substytucji (tj. kinetyka interakcji, toksyczność narządowa).
Podobnie niedawne leczenie lekami hepatotoksycznymi lub hematotoksycznymi (np. metotreksatem) może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych; dlatego należy dokładnie rozważyć rozpoczęcie leczenia leflunomidem pod kątem tych aspektów korzyści/ryzyka i zaleca się bardzo ścisłą kontrolę w początkowej fazie po zmianie leczenia.
Reakcje skórne
W przypadku wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać podawanie leflunomidu.
U pacjentów przyjmujących leflunomid zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona lub martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka. Natychmiast po zauważeniu reakcji skórnych i (lub) błon śluzowych, które budzą podejrzenie wystąpienia takich ciężkich reakcji, należy przerwać stosowanie preparatu Arava i innych leków potencjalnie związanych z takimi reakcjami i natychmiast rozpocząć procedurę wypłukiwania leflunomidu. jest przeciwwskazane w takich przypadkach (patrz punkt 4.3).
Po zastosowaniu leflunomidu zgłaszano występowanie łuszczycy krostkowatej i nasilenia łuszczycy.Przerwanie leczenia można rozważyć w zależności od choroby pacjenta i historii choroby.
Infekcje
Wiadomo, że immunosupresyjne produkty lecznicze, takie jak leflunomid, predysponują pacjentów na ryzyko infekcji, w tym infekcji oportunistycznych. Poważniejsze infekcje mogą wystąpić w naturze iz tego powodu mogą wymagać wczesnego i agresywnego leczenia. W przypadku ciężkiego i niekontrolowanego zakażenia może być konieczne przerwanie leczenia leflunomidem i wdrożenie procedury przyspieszonej eliminacji opisanej poniżej.
Rzadko zgłaszano przypadki postępującej wielopostaciowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów przyjmujących leflunomid jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi.
Należy wziąć pod uwagę ryzyko gruźlicy. U pacjentów z innymi czynnikami ryzyka gruźlicy należy wykonać próbę tuberkulinową.
Reakcje oddechowe
Podczas leczenia leflunomidem zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Ryzyko takiego wystąpienia jest większe u pacjentów z chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie. Śródmiąższowa choroba płuc jest chorobą zagrażającą życiu, która może wystąpić w ostrym przebiegu podczas leczenia. Objawy płucne, takie jak kaszel i duszność, mogą być powodem do przerwania leczenia i dalszych badań.
Neuropatia obwodowa
U pacjentów otrzymujących preparat Arava zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej. U większości pacjentów stan poprawił się po „odstawieniu preparatu Arava. Jednak” występowała” duża zmienność w przebiegu klinicznym, tj. u niektórych pacjentów neuropatia ustąpiła, a u niektórych pacjentów wystąpiły utrzymujące się objawy. Wiek powyżej 60 lat Jednoczesne stosowanie leków neurotoksycznych i cukrzycy może zwiększać ryzyko Jeśli u pacjenta otrzymującego preparat Arava rozwinie się neuropatia obwodowa, należy rozważyć przerwanie leczenia preparatem Arava i przeprowadzenie procedury eliminacji leku (patrz punkt 4.4).
Ciśnienie krwi
Ciśnienie krwi należy sprawdzać przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, a następnie okresowo.
Prokreacja (rekomendacje dla mężczyzn)
Pacjentów płci męskiej należy poinformować o możliwym toksycznym działaniu na płód, którego przyczyną jest mężczyzna. Podczas leczenia leflunomidem należy również zapewnić skuteczną antykoncepcję.
Nie ma konkretnych danych dotyczących ryzyka toksycznego wpływu na płód, którego przyczyną są mężczyźni. Jednak nie przeprowadzono żadnych eksperymentów na zwierzętach w celu oceny tego szczególnego ryzyka. Aby zminimalizować jakiekolwiek ryzyko, pacjent, który zamierza wygenerować, musi zaprzestać przyjmowania leflunomidu i jednocześnie przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy dziennie przez 11 dni lub 50 g węgla aktywowanego w proszku 4 razy dziennie przez 11 dni .
Następnie w obu przypadkach po raz pierwszy mierzy się stężenie A771726 w osoczu. W związku z tym stężenie A771726 w osoczu należy ponownie oznaczyć po co najmniej 14-dniowej przerwie.Jeśli oba stężenia w osoczu są poniżej 0,02 mg/l i po dodatkowym okresie oczekiwania wynoszącym co najmniej 3 miesiące, ryzyko toksyczności dla płodu jest bardzo niskie.
Procedura wypłukiwania
8 g cholestyraminy należy podawać 3 razy dziennie. Alternatywnie 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego należy podawać 4 razy dziennie. Czas całkowitego wypłukania wynosi zwykle 11 dni. Czas trwania może się różnić w zależności od zmiennych klinicznych lub laboratoryjnych.
Laktoza
Arava zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Badania interakcji przeprowadzono tylko u osób dorosłych.
W przypadku niedawnego stosowania lub jednoczesnego stosowania leków hepatotoksycznych lub hematotoksycznych lub gdy po leczeniu leflunomidem następuje leczenie takimi lekami bez okresu wypłukiwania (patrz również przebieg postępowania dotyczący skojarzenia z innymi lekami, patrz punkt 4.4), może zwiększyć częstość występowania działań niepożądanych, dlatego w początkowej fazie po zmianie leczenia zaleca się dokładniejsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych i parametrów hematologicznych.
W badaniu na małej liczbie pacjentów (n = 30), w którym podawanie leflunomidu (10-20 mg/dobę) łączono z metotreksatem (10-25 mg/tydzień), stężenie enzymów wątrobowych uległo zwiększeniu 2 do 3 razy u 5 na 30 pacjentów. We wszystkich przypadkach wzrost ten został odwrócony przez kontynuację przyjmowania obu leków (2 przypadki) lub zaprzestanie podawania leflunomidu (3 przypadki). u 5 pacjentów: wzrosty te ustępowały wraz z kontynuacją przyjmowania obu leków (2 przypadki) lub odstawieniem leflunomidu (3 przypadki).
U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między leflunomidem (10-20 mg/dobę) a metotreksatem (10-25 mg/tydzień).
Zaleca się, aby pacjenci otrzymujący leflunomid nie byli leczeni cholestyraminą lub sproszkowanym węglem aktywowanym, ponieważ powoduje to szybkie i znaczące zmniejszenie stężenia A771726 w osoczu (czynny metabolit leflunomidu; patrz także punkt 5). Uważa się, że mechanizm odpowiedzialny za to zachowanie leży w przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego i/lub w dializie żołądkowo-jelitowej A771726.
Wcześniejsze podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i (lub) kortykosteroidów może być kontynuowane nawet po rozpoczęciu leczenia leflunomidem.
Enzymy biorące udział w procesie metabolizmu leflunomidu i jego metabolitów nie są jeszcze dokładnie poznane. Badanie in vivo w związku z możliwymi interakcjami z cymetydyną (substancją, która niespecyficznie hamuje cytochrom P450) nie wykazały znaczących interakcji.Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny induktor cytochromu P450) zaobserwowano stężenia A771726 wynoszące około 40%, bez istotnych zmian pola pod krzywą (AUC). Mechanizm, który determinuje ten efekt, nie jest jeszcze znany.
Edukacja in vitro wskazują, że A771726 hamuje aktywność cytochromu P4502C9 (CYP2C9).W badaniach klinicznych nie stwierdzono obaw dotyczących bezpieczeństwa podczas jednoczesnego podawania z leflunomidem i NLPZ metabolizowanymi przez CYP2C9.Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania leflunomidu z lekami innymi niż NLPZ metabolizowanymi przez CYP2C9, takie jak fenytoina, warfaryna, fenprokumon i tolbutamid.
W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, obejmującym jednoczesne podawanie leflunomidu i trójfazowego środka antykoncepcyjnego do stosowania doustnego zawierającego 30 mcg etynyloestradiolu, nie zaobserwowano żadnego zmniejszenia działania antykoncepcyjnego wyżej wymienionego leku; parametry farmakokinetyczne A771726 mieściły się w oczekiwanych wartościach.
Szczepienia
Brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa szczepień podczas leczenia leflunomidem, jednak nie zaleca się szczepienia żywymi atenuowanymi szczepionkami. należy wziąć pod uwagę przedłużony okres półtrwania leflunomidu.
04.6 Ciąża i laktacja
Ciąża
Uważa się, że aktywny metabolit leflunomidu, A771726, powoduje poważne wady wrodzone, gdy jest podawany w okresie ciąży.
Arava jest przeciwwskazana w ciąży (patrz punkt 4.3).
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 2 lat po leczeniu (patrz „Okres karencji” poniżej) lub do 11 dni po leczeniu (patrz skrócony „okres wypłukiwania” poniżej).
Pacjentka musi zostać poinformowana, że w przypadku jakiegokolwiek opóźnienia krwawienia miesiączkowego lub z jakiegokolwiek innego powodu wskazującego na ciążę, musi niezwłocznie poinformować o tym lekarza, który przepisze test ciążowy. Jeśli wynik jest pozytywny, lekarz i pacjent powinni omówić zagrożenia, które mogą być związane z tą sytuacją. Możliwe, że szybkie obniżenie stężenia aktywnego metabolitu we krwi (poprzez przeprowadzenie procedury eliminacji leku opisanej poniżej), dokonane przy pierwszym opóźnieniu krwawienia miesiączkowego, może zmniejszyć ryzyko dla płodu spowodowane przez leflunomid.
W małym prospektywnym badaniu u kobiet (n = 64), które zaszły w nieumyślną ciążę podczas leczenia leflunomidem, przyjmowanym nie dłużej niż trzy tygodnie po zapłodnieniu i które przeszły procedurę eliminacji leku, nie zaobserwowano istotnych różnic (p = 0,13) w ogólny wskaźnik głównych wad strukturalnych (5,4%) w porównaniu z obiema grupami porównawczymi (4,2% w grupie z chorobą [n = 108] i 4,2% u zdrowych ochotników [n = 78]).
W przypadku kobiet leczonych leflunomidem i pragnących zajść w ciążę, zaleca się jeden z poniższych zabiegów, aby upewnić się, że płód nie jest narażony na toksyczne stężenia A771726 (stężenie referencyjne poniżej 0,02 mg/l).
Okres oczekiwania
Poziomy A771726 w osoczu mogą utrzymywać się powyżej 0,02 mg/l przez dłuższy czas. Stężenie może spaść poniżej 0,02 mg/l po około 2 latach od zaprzestania leczenia leflunomidem.
Po 2 latach oczekiwania po raz pierwszy mierzy się stężenie A771726 w osoczu. Dlatego stężenie A771726 w osoczu należy nadal oznaczać po co najmniej 14-dniowej przerwie. Nie można przewidzieć ryzyka teratogennego, jeśli oba stężenia w osoczu są poniżej 0,02 mg/l.
W celu uzyskania dalszych informacji na temat próbek do analizy, należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym posiadającym pozwolenie na dopuszczenie do obrotu lub jego lokalnym przedstawicielem (patrz punkt 7).
Procedura wypłukiwania
Po zaprzestaniu leczenia leflunomidem:
• 8 g cholestyraminy należy podawać 3 razy dziennie przez okres 11 dni,
• Alternatywnie 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego należy podawać 4 razy dziennie przez 11 dni.
Jednak po obu procedurach wypłukiwania wymagana jest weryfikacja za pomocą 2 testów oddzielonych odstępem co najmniej 14 dni i okresem oczekiwania półtora miesiąca między pierwszym uzyskaniem stężenia w osoczu poniżej 0. 02 mg / l i zapłodnienie .
Kobiety w wieku rozrodczym należy pouczyć, że po przerwaniu leczenia należy odczekać 2 lata przed podjęciem decyzji o zajściu w ciążę.Jeżeli uważa się, że okres oczekiwania wynoszący około 2 lata z wdrożeniem skutecznych form antykoncepcji nie jest możliwy. może być zalecana procedura wypłukiwania.
Zarówno cholestyramina, jak i sproszkowany węgiel aktywowany mogą wpływać na wchłanianie estrogenów i progestagenów w taki sposób, że skuteczna antykoncepcja z użyciem doustnych środków antykoncepcyjnych może nie być zagwarantowana podczas procedury wypłukiwania z użyciem cholestyraminy lub węgla aktywowanego stosowanie alternatywnych metod antykoncepcji.
Czas karmienia
Badania na zwierzętach wskazują, że leflunomid lub jego metabolity przenikają do mleka matki, dlatego kobiety karmiące piersią nie powinny przyjmować leflunomidu.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy, zdolność pacjenta do koncentracji i szybkiej reakcji może być osłabiona. W takich przypadkach pacjenci muszą powstrzymać się od prowadzenia samochodów i obsługi maszyn.
04.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi leflunomidu są: niewielki wzrost ciśnienia krwi, leukopenia, parestezje, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zmiany w błonie śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenia jamy ustnej), ból brzucha, zwiększone wypadanie włosów, egzema wysypka (w tym wysypka grudkowo-plamkowa), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewek ścięgnistych, podwyższona CPK, jadłowstręt, utrata masy ciała (zwykle nieznaczna), osłabienie, łagodne reakcje alergiczne i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (zwłaszcza ALT), rzadziej gamma-GT, fosfataza alkaliczna, bilirubina).
Klasyfikacja oczekiwanych wartości częstotliwości:
bardzo często (≥1 / 10); często (≥1/100,
W każdej klasie częstości działania niepożądane są zgłaszane w porządku malejącym według ciężkości.
Infekcje i infestacje
Rzadko: poważne infekcje, w tym posocznica, która może być śmiertelna.
Podobnie jak inne potencjalne leki immunosupresyjne, leflunomid może zwiększać podatność na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). W związku z tym ogólna częstość występowania zakażeń może wzrosnąć (szczególnie nieżytu nosa, zapalenia oskrzeli i zapalenia płuc).
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Stosowanie niektórych leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych, zwłaszcza typu limfoproliferacyjnego.
Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego
Często: leukopenia (leukocyty > 2 G/l)
Niezbyt często: niedokrwistość, łagodna małopłytkowość (płytki krwi
Rzadko: pancytopenia (prawdopodobnie z powodu mechanizmu antyproliferacyjnego), leukopenia (leukocyty eozynofilia
Bardzo rzadko: agranulocytoza
Niedawne, jednoczesne lub kolejne stosowanie leków potencjalnie mielotoksycznych może wiązać się z wyższym ryzykiem wystąpienia skutków hematologicznych
Zaburzenia układu odpornościowego
Często: łagodne reakcje alergiczne
Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne/rzekomoanafilaktyczne, zapalenie naczyń, w tym martwicze zapalenie naczyń skóry
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często: wzrost wartości CPK
Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia
Rzadko: wzrost wartości LDH
Nieznana: hipourykemia
Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często: niepokój
Zaburzenia układu nerwowego
Często: parestezje, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa
Patologie serca
Często: niewielki wzrost ciśnienia krwi
Rzadko: znaczny wzrost ciśnienia krwi
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Rzadko: śródmiąższowa choroba płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), która może być śmiertelna
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Często: biegunka, nudności, wymioty, zmiany w błonie śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenia jamy ustnej), ból brzucha.
Niezbyt często: zaburzenia smaku
Bardzo rzadko: zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często: podwyższone wskaźniki czynności wątroby (aminotransferazy [zwłaszcza ALT], rzadziej gamma-GT, fosfataza alkaliczna, bilirubina)
Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza
Bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby, takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą być śmiertelne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: zwiększone wypadanie włosów, egzema, wysypka (w tym wysypka plamkowo-grudkowa), świąd, suchość skóry
Niezbyt często: pokrzywka
Bardzo rzadko: toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy
Nieznana: toczeń rumieniowaty skórny, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często: zapalenie pochewki ścięgna
Niezbyt często: zerwanie ścięgna
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Nieznana: niewydolność nerek
Choroby układu rozrodczego i piersi
Nieznana: marginalny (odwracalny) spadek koncentracji plemników, całkowitej liczby plemników i gwałtowna postępująca ruchliwość
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: anoreksja, utrata masy ciała (zwykle nieznaczna), astenia
04.9 Przedawkowanie
Objawy
Zgłaszano przypadki przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących preparat Arava w dawkach dobowych do pięciokrotnie większych od zalecanej dawki dobowej oraz zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania u dorosłych i dzieci. W większości zgłoszonych przypadków przedawkowania nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych. Zdarzeniami niepożądanymi zgodnymi z profilem bezpieczeństwa leflunomidu były: ból brzucha, nudności, biegunka, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka.
Leczenie
W przypadku przedawkowania lub toksyczności zaleca się zastosowanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego w celu przyspieszenia eliminacji leku. Doustne podanie cholestyraminy trzem zdrowym ochotnikom w dawce 8 g trzy razy na dobę przez 24 godziny zmniejszyło stężenie A771726 w osoczu o około 40% w ciągu 24 godzin i z 49% do 65% w ciągu 48 godzin.
Wykazano, że węgiel aktywowany (proszek w zawiesinie), podawany doustnie lub przez sondę nosowo-żołądkową (50 g co 6 godzin, przez 24 godziny), zmniejsza stężenie A771726, aktywnego metabolitu leflunomidu w osoczu, o 37% w ciągu 24 godzin i o 48%. w 48 godzin.
Jeśli jest to klinicznie konieczne, te procedury wypłukiwania można powtórzyć.
Badania zarówno hemodializy, jak i CAPD (przewlekła ambulatoryjna dializa otrzewnowa) wskazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie podlega dializie.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: substancje o selektywnym działaniu immunosupresyjnym.
Kod ATC: L04AA13.
Farmakologia człowieka
Leflunomid jest lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby o właściwościach antyproliferacyjnych.
Farmakologia zwierząt
W eksperymentalnych modelach reumatoidalnego zapalenia stawów i innych chorób autoimmunologicznych oraz w przeszczepach leflunomid jest głównie aktywny, gdy jest podawany w fazie uczulenia. Substancja posiada właściwości immunomodulacyjne/immunosupresyjne, ma działanie antyproliferacyjne oraz ma właściwości przeciwzapalne.
Leflunomid wykazuje najlepsze działanie ochronne w modelach zwierzęcych z chorobami autoimmunologicznymi, gdy jest podawany we wczesnym stadium progresji choroby.
In vivo, leflunomid jest szybko i prawie całkowicie metabolizowany do A771726, który jest aktywny in vitro i przypuszczalnie jest odpowiedzialny za efekt terapeutyczny.
Mechanizm akcji
A771726, aktywny metabolit leflunomidu, hamuje ludzką dehydrogenazę dihydroorotanową (DHODH) i wykazuje działanie antyproliferacyjne.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo
Reumatoidalne zapalenie stawów
Skuteczność preparatu Arava w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów wykazano w 4 kontrolowanych badaniach (jednym fazie II i trzech fazie III). W badaniu fazy II, badaniu YU203, 402 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej placebo (n = 102), leflunomid 5 mg/dobę (n = 95), 10 mg/dobę (n = 101) lub 25 mg/dobę ( n = 104). Czas leczenia wynosił 6 miesięcy.
Wszyscy pacjenci, którzy otrzymywali leflunomid w badaniach III fazy, otrzymywali dawkę początkową 100 mg przez 3 dni.
W badaniu MN301 randomizowano 358 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów do leczenia leflunomidem w dawce 20 mg na dobę (n = 133), sulfasalazyną 2 g na dobę (n = 133) lub placebo (n = 92). Czas leczenia wynosił 6 miesięcy.
Badanie MN303 było opcjonalną 6-miesięczną zaślepioną kontynuacją badania MN301 bez grupy placebo w celu uzyskania 12-miesięcznych wyników porównawczych między leflunomidem i sulfasalazyną.
W badaniu MN302 999 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów zostało losowo przydzielonych do leczenia leflunomidem w dawce 20 mg na dobę (n = 501) lub metotreksatem 7,5 mg na tydzień, w dawce zwiększonej do 15 mg na tydzień (n = 498). Dodanie kwasu foliowego było opcjonalne i stosowano je tylko u 10% chorych.Czas leczenia wynosił 12 miesięcy.
W badaniu US301 482 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów zostało losowo przydzielonych do leczenia leflunomidem w dawce 20 mg/dobę (n = 182), metotreksatem 7,5 mg/tydzień, zwiększonym do 15 mg/tydzień (n = 182) lub placebo (n = 118 ). Wszyscy pacjenci przyjmowali folian 1 mg dwa razy dziennie. Czas leczenia wynosił 12 miesięcy.
Leflunomid w dawce dobowej co najmniej 10 mg (10 do 25 mg w badaniu YU203, 20 mg w badaniach MN301 i US301) wykazywał statystycznie znamienną przewagę nad placebo w zmniejszaniu objawów przedmiotowych i podmiotowych reumatoidalnego zapalenia stawów we wszystkich trzech badaniach kontrolowanych placebo. Wskaźniki odpowiedzi American College of Rheumatology (ACR) w badaniu YU203 wynosiły 27,7% dla placebo, 31,9% dla 5 mg/dobę, 50,5% dla 10 mg/dobę i 54,5% dla 25 mg/dobę leflunomidu.W badaniach III fazy wskaźniki odpowiedzi ACR dla leflunomidu w dawce 20 mg/dobę w porównaniu z placebo wynosiły 54,6% w porównaniu z 28,6% (badanie MN301) i 49,4% w porównaniu z 26,3% (badanie US301). ACR u pacjentów leczonych leflunomidem wynosił 52,3% (badania MN301/303), 50,5% (badanie MN302) i 49,4% (badanie US301), w porównaniu z 53,8% (badania MN301/303) u pacjentów leczonych sulfasalazyną i 64,8% (badanie MN302) i 43,9% (badanie US301) u pacjentów leczonych metotreksatem. W badaniu MN302 leflunomid był znacznie mniej skuteczny niż metotreksat. Jednak nie zaobserwowano istotnej różnicy między leflunomidem a metotreksatem w zakresie podstawowych parametrów skuteczności w badaniu US301. Nie zaobserwowano różnicy między leflunomidem a sulfasalazyną (badanie MN301). Efekt leczenia leflunomidem był widoczny po 1 miesiącu, ustabilizował się między 3 a 6 miesiącem i utrzymywał się przez cały okres leczenia.
W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu równoważności w grupach równoległych porównano względną skuteczność dwóch różnych dobowych dawek podtrzymujących leflunomidu, 10 mg i 20 mg. Na podstawie wyników można wywnioskować, że wyniki skuteczności dawki podtrzymującej 20 mg były korzystniejsze, z drugiej strony wyniki dotyczące bezpieczeństwa były korzystniejsze od dawki podtrzymującej 10 mg.
Populacja pediatryczna
Leflunomid badano w wieloośrodkowym, kontrolowanym w porównaniu z aktywnym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z udziałem 94 pacjentów (47 na ramię) z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów o przebiegu wielostawowym. Pacjenci byli w wieku 3-17 lat z wielostawowym aktywnym młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów, niezależnie od rodzaju początku i nie byli wcześniej leczeni metotreksatem ani leflunomidem.W tym badaniu dawkę nasycającą i podtrzymującą leflunomidu obliczono na podstawie trzech kategorii wagowych: 40 kg Po 16 tygodniach leczenia różnica w odsetku odpowiedzi według definicji poprawy młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów (DOI ≥30%) była statystycznie istotna (p = 0,02) w grupie metotreksatu. U pacjentów z odpowiedzią odpowiedź ta utrzymywała się przez 48 tygodni (patrz punkt 4.2).
Profil działań niepożądanych był podobny w przypadku leflunomidu i metotreksatu; jednak dawka stosowana u pacjentów o mniejszej masie ciała powodowała stosunkowo niską ekspozycję (patrz punkt 5.2).Te dane nie pozwalają na zalecenie skutecznej i bezpiecznej dawki.
Łuszczycowe zapalenie stawów
Skuteczność preparatu Arava wykazano w kontrolowanym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu (3L01) z udziałem 188 pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów leczonych dawką 20 mg na dobę.Czas leczenia wynosił 6 miesięcy.
Leflunomid w dawce 20 mg na dobę był znacząco skuteczniejszy niż placebo w zmniejszaniu objawów zapalenia stawów u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów: PsARC (kryteria odpowiedzi na leczenie łuszczycowego zapalenia stawów) wykrył 59% pacjentów odpowiadających na leczenie w grupie leczonej leflunomidem w porównaniu z 29,7% w grupie placebo po 6 miesiącach ( P
Badania postmarketingowe
Randomizowane badanie oceniało skuteczność kliniczną wskaźnika odpowiedzi u nowych pacjentów z DMARD (n = 121) z początkowym RZS, którzy otrzymywali podwójnie ślepą próbę w dwóch równoległych grupach 20 mg lub 100 mg leflunomidu w ciągu pierwszych trzech dni leczenia. Po początkowej fazie nastąpił otwarty trzymiesięczny okres leczenia podtrzymującego, podczas którego obie grupy otrzymywały 20 mg leflunomidu na dobę. Nie zaobserwowano zwiększenia ogólnych korzyści w grupie pacjentów, którzy otrzymywali terapię dawką nasycającą. obie grupy leczenia były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa leflunomidu, jednak częstość występowania żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych i podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych była wyższa u pacjentów, którzy otrzymali 100 mg dawkę nasycającą leflunomidu.
05.2 „Właściwości farmakokinetyczne
Leflunomid jest szybko przekształcany do aktywnego metabolitu A771726 w wyniku metabolizmu pierwszego przejścia (otwarcie pierścienia), który zachodzi w ścianie jelita i wątrobie.
W badaniu leflunomidu znakowanego 14C u trzech zdrowych ochotników nie wykryto niezmienionego leflunomidu w osoczu, moczu i kale. W innych badaniach wykrycie niezmodyfikowanego leflunomidu w osoczu było rzadkie, a jego stężenia były jednak rzędu wielkości ng/ml.Jedynym radioznakowanym metabolitem obecnym w osoczu był A771726. Metabolit ten jest odpowiedzialny za zasadniczo całe osocze. „Biznes Arava in vivo.
Wchłanianie
Dane wydalania uzyskane z badania 14C wskazują na wchłanianie nie mniejsze niż 82-95% podanej dawki. Czas potrzebny do osiągnięcia przez stężenie A771726 w osoczu wartości szczytowych jest bardzo zróżnicowany; maksymalne stężenia w osoczu można zaobserwować w okresie od 1 do 24 godzin po jednorazowym podaniu. Ze względu na bardzo długi okres półtrwania A771726 (około 2 tygodnie) w badaniach klinicznych leflunomid można podawać jednocześnie z posiłkiem, ponieważ stopień wchłaniania jest podobny po jedzeniu i na czczo. osiągnięcie stan stabilny stężeń A771726. Szacuje się, że w przypadku braku dawki nasycającej, do osiągnięcia stężeń w osoczu w stanie stacjonarnym potrzebne są prawie 2 miesiące dawkowania. Wyniki uzyskane w badaniach z wielokrotnym podawaniem dawki pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów wykazały, że parametry farmakokinetyczne A771726 wykazują liniowy trend w zakresie stosowanych dawek (5-25 mg).W tych badaniach efekt kliniczny był ściśle skorelowany z A771726 stężenia w osoczu i dobowa dawka leflunomidu. Przy dawkach 20 mg/dobę średnie stężenie A771726 w osoczu stan stabilny wynosi około 35 mcg/ml. Na stan stabilny stężenia w osoczu są około 33-35 razy większe niż w przypadku podania pojedynczej dawki.
Dystrybucja
W ludzkim osoczu A771726 w znacznym stopniu wiąże się z białkami (albuminą). Niezwiązana frakcja A771726 wynosi około 0,62%. Wiązanie A771726 jest liniowe w stężeniach w zakresie terapeutycznym Wiązanie jest nieco mniejsze i bardziej zmienne w osoczu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek Rozległe wiązanie A771726 z białkami może powodować wypieranie innych leków o wysokim stopniu wiązania z białkami. Przeprowadzono jednak badania interakcji wiązania z białkami osocza in vitrostosując klinicznie istotne stężenia warfaryny nie wykazali interakcji. Podobne badania wykazały, że ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726, podczas gdy wolna frakcja A771726 ulega 2-3 krotnemu wzrostowi w obecności tolbutamidu. A771726 jest w stanie wypierać ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, ale wolna frakcja tych leków jest zwiększona tylko o 10-50%.Nie ma wskazań, że te efekty są istotne klinicznie.Zgodnie z jego wyraźnym wiązaniem z białkami.A771726 ma niski pozorna objętość dystrybucji (około 11 litrów) Nie ma preferencyjnego wychwytu przez erytrocyty.
Biotransformacja
Metabolizm leflunomidu prowadzi do powstania metabolitu pierwotnego (A771726) i kilku mniejszych metabolitów, w tym TFMA (4-trifluorometyloalanina). Metaboliczna biotransformacja leflunomidu do A771726, a następnie metabolizm A771726 nie są kontrolowane przez pojedynczy enzym i wykazano, że występują we frakcjach komórek mikrosomalnych i cytozolowych. Badania interakcji przeprowadzone z cymetydyną (nieswoistym inhibitorem cytochromu P450) i ryfampicyną (nieswoistym induktorem cytochromu P450) wykazały, że in vivo enzymy CYP nie biorą udziału, z wyjątkiem ograniczonego zakresu, w metabolizmie leflunomidu.
Eliminacja
Eliminacja A771726 zachodzi powoli i charakteryzuje się pozornym klirensem około 31 ml / h. U pacjentów okres półtrwania eliminacji wynosi około 2 tygodnie. Po podaniu znakowanej radioaktywnie dawki leflunomidu, radioaktywność jest wydalana w równej mierze z kałem (prawdopodobnie poprzez eliminację z żółcią) i moczem. A771726 wykryto w kale i moczu nawet 36 dni po jednorazowym podaniu. Główne metabolity w moczu to produkty glukuronidowe pochodzące z leflunomidu (obecne głównie w próbkach pobranych w ciągu pierwszych 24 godzin) oraz pochodna kwasu oksanylowego A771726. Głównym składnikiem występującym w kale jest A771726.
U ludzi zaobserwowano, że doustne podanie zawiesiny sproszkowanego węgla aktywowanego lub cholestyraminy indukowało szybkie i znaczące zwiększenie szybkości eliminacji A771726 i zmniejszenie stężenia w osoczu (patrz punkt 4.9). Jest to spowodowane mechanizmem dializy żołądkowo-jelitowej i/ lub przerwania krążenia jelitowo-wątrobowego.
Niewydolność nerek
Leflunomid podano w pojedynczej dawce doustnej (100 mg) 3 pacjentom poddawanym hemodializie i 3 pacjentom poddanym ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CAPD). Farmakokinetyka A771726 u pacjentów z CAPD wydawała się podobna do farmakokinetyki zdrowych ochotników: u pacjentów poddawanych hemodializie zaobserwowano szybszą eliminację A771726, eliminacja ta nie była spowodowana ekstrakcją leku z płynów dializacyjnych.
Niewydolność wątroby
Brak danych dotyczących leczenia pacjentów z niewydolnością wątroby. Aktywny metabolit A771726 silnie wiąże się z białkami osocza i jest wydalany z żółcią po metabolizmie wątrobowym; procesy te mogą być zaburzone przez zaburzenia czynności wątroby.
Populacja pediatryczna
Farmakokinetykę A771726 po doustnym podaniu leflunomidu oceniano u 73 dzieci w wieku 3-17 lat z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów o przebiegu wielostawowym. Wyniki „analizy farmakokinetyki populacyjnej tych badań klinicznych wykazały, że pacjenci pediatryczni o masie ciała ≤40 kg mają zmniejszoną” ekspozycję ogólnoustrojową na A771726 (ocenianą za pomocą Css) w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów (patrz punkt 4.2).
Starsi mieszkańcy
Dane farmakokinetyczne od pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) są ograniczone, ale wykazują dobrą zgodność z danymi uzyskanymi u młodych dorosłych.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania toksyczności ostrej przeprowadzono po podaniu doustnym i dootrzewnowym leflunomidu myszom i szczurom. Wielokrotne doustne podawanie leflunomidu myszom (do 3 miesięcy), szczurom i psom (do 6 miesięcy) oraz małpom (do 1 miesiąca) wykazało, że głównymi narządami docelowymi toksyczności są rdzeń kręgowy, krew, przewód pokarmowy, skóra , śledziona, grasica i węzły chłonne. Główne efekty (reprezentowane przez anemię, leukopenię, zmniejszenie liczby płytek krwi i panmielopatię) odzwierciedlają podstawowy mechanizm działania leku (hamowanie syntezy DNA).Heinz i / lub ciałka zostały zidentyfikowane u szczura i psa.Howell - Ciałka Jolly Inne działania wpływające na serce, wątrobę, rogówkę i drogi oddechowe można interpretować jako infekcje wywołane immunosupresją. Toksyczność u zwierząt wykazano przy dawkach odpowiadających dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi.
Leflunomid nie ma działania mutagennego. Jednak metabolit wtórny TFMA (4-trifluorometyloalanina) indukował in vitro klastogenność i mutacje punktowe. Obecnie dostępne są niewystarczające informacje na temat jego zdolności do wywołania podobnego efektu in vivo.
W badaniu rakotwórczości na szczurach wykazano, że leflunomid nie ma potencjału rakotwórczego. W podobnym badaniu na myszach stwierdzono większą częstość występowania chłoniaków złośliwych u samców w grupie otrzymującej większą dawkę: efekt ten przypisywano immunosupresyjnemu działaniu leflunomidu.U samic myszy obserwowano zależny od dawki wzrost częstości występowania chłoniaków oskrzelikowo-pęcherzykowych. i raka płuc. Znaczenie wyników badań na szczurach w praktyce klinicznej leflunomidu jest wątpliwe.
Leflunomid nie wykazywał właściwości antygenowych w modelach zwierzęcych.
Leflunomid podawany szczurom i królikom w dawkach terapeutycznych wykazywał właściwości embriotoksyczne i teratogenne.Ponadto w badaniach toksyczności wielokrotne podawanie leflunomidu wywoływało działania niepożądane na męskie narządy rozrodcze.Płodność nie uległa zmniejszeniu.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Rdzeń tabletek:
Skrobia kukurydziana
Powidon (E1201)
Krospowidon (E1202)
Bezwodna krzemionka koloidalna
Stearynian magnezu (E470b)
Monohydrat laktozy.
Powłoka:
Talk (E553b)
Hydroksypropylometyloceluloza (E464)
Dwutlenek tytanu (E171)
Makrogol 8000
06.2 Niekompatybilność
Nieistotne.
06.3 Okres ważności
3 lata.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Blistry: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.
Butelka: przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Opakowania blistrowe: folia aluminiowa / folia aluminiowa. Wielkości opakowań: 30 i 100 tabletek powlekanych.
Butelka: Butelka z polietylenu wysokiej gęstości o pojemności 100 ml z szeroką szyjką i zakrętką ze zintegrowanym pojemnikiem ze środkiem osuszającym, zawierająca 30 lub 100 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Brak specjalnych instrukcji dotyczących utylizacji.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Sanofi- Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt nad Menem, Niemcy
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
UE / 1/99/118 / 001-004
034702011
034702023
034702035
034702047
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszego zezwolenia: 02 września 1999 r.
Data ostatniego odnowienia: 02 września 2009
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
Grudzień 2012
