Składniki aktywne: kwas zoledronowy
Zometa 4 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji
Dlaczego używa się Zomety? Po co to jest?
Substancją czynną preparatu Zometa jest kwas zoledronowy, który należy do grupy substancji zwanych bisfosfonianami.Kwas zoledronowy działa poprzez wiązanie z kością i spowalnianie tempa metabolizmu.Stosuje się go:
- Zapobieganie powikłaniom kostnym, takim jak złamania, u dorosłych pacjentów z przerzutami do kości (rozprzestrzenianie się guza z ogniska pierwotnego do kości).
- Zmniejszenie ilości wapnia we krwi u dorosłych pacjentów, u których jest on zbyt wysoki z powodu obecności guza. Nowotwory mogą przyspieszać normalny metabolizm kości, co prowadzi do zwiększonego uwalniania wapnia z kości. Stan ten jest znany jako hiperkalcemia nowotworowa (TIH).
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować leku Zometa
Uważnie postępuj zgodnie ze wszystkimi instrukcjami podanymi przez lekarza.
Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Zometa lekarz będzie przeprowadzał badania krwi i regularnie sprawdzał odpowiedź pacjenta na leczenie.
Nie należy podawać leku Zometa:
- jeśli karmisz piersią.
- jeśli pacjent ma uczulenie na kwas zoledronowy, inny bisfosfonian (grupa substancji, do której należy lek Zometa) lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed przyjęciem leku Zometa
Przed podaniem leku Zometa należy porozmawiać z lekarzem:
- jeśli u pacjenta występują lub kiedykolwiek występowały problemy z nerkami.
- jeśli u pacjenta występuje lub występował ból, obrzęk lub drętwienie szczęki lub uczucie ciężkości szczęki lub obluzowanie zęba. Lekarz może zalecić pacjentowi poddanie się badaniu stomatologicznemu przed rozpoczęciem leczenia lekiem Zometa.
- w przypadku leczenia stomatologicznego lub planowanego zabiegu dentystycznego należy poinformować dentystę o leczeniu lekiem Zometa i poinformować lekarza o leczeniu stomatologicznym.
Podczas leczenia lekiem Zometa należy dbać o dobrą higienę jamy ustnej (w tym regularne mycie zębów) i poddawać się rutynowym przeglądom stomatologicznym. Należy natychmiast poinformować lekarza i dentystę, jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek problemy z jamą ustną lub zębami, takie jak obluzowanie, ból, obrzęk lub niegojące się owrzodzenia lub wydzielina, ponieważ mogą to być objawy stanu zwanego martwicą kości szczęki.
Pacjenci poddawani chemioterapii i (lub) radioterapii, przyjmujący sterydy, przechodzący chirurgię stomatologiczną, nieotrzymujący rutynowej opieki stomatologicznej, z chorobami dziąseł, palący papierosy lub wcześniej leczeni bisfosfonianami (stosowanymi w leczeniu lub profilaktyce). choroby kości) mają większe ryzyko rozwoju martwicy kości szczęki.
U pacjentów leczonych preparatem Zometa zgłaszano zmniejszone stężenie wapnia we krwi (hipokalcemia), które czasami może powodować skurcze mięśni, suchość skóry, uczucie pieczenia. Zgłaszano przypadki nieregularnego bicia serca (arytmii serca), drgawek, skurczów i skurczów mięśni (tężyczki) wtórnych do ciężkiej hipokalcemii. W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrażać życiu.Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta, należy natychmiast powiadomić lekarza.Jeżeli występuje wcześniej hipokalcemia, należy ją leczyć przed rozpoczęciem podawania pierwszej dawki leku Zometa. Otrzymasz odpowiedni suplement wapnia i witaminy D.
Pacjenci w wieku 65 lat i starsi
Zometa może być podawana osobom w wieku 65 lat i starszym. Nie ma dowodów na to, że konieczne są dodatkowe środki ostrożności.
Dzieci i młodzież
Lek Zometa nie jest zalecany do stosowania u młodzieży i dzieci w wieku poniżej 18 lat.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie leku Zometa
Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować inne leki. Szczególnie ważne jest, aby poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje również:
- Aminoglikozydy (leki stosowane w leczeniu ciężkich zakażeń), kalcytonina (rodzaj leku stosowanego w leczeniu osteoporozy i hiperkalcemii pomenopauzalnej), diuretyki pętlowe (rodzaj leków stosowanych w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi lub obrzęków) lub inne leki obniżające stężenie wapnia, np. połączenie tych substancji z bisfosfonianami może spowodować duży spadek stężenia wapnia we krwi.
- Talidomid (lek stosowany w leczeniu niektórych rodzajów nowotworów krwi obejmujących kości) lub jakikolwiek inny lek, który może być szkodliwy dla nerek.
- Aclasta (lek, który zawsze zawiera kwas zoledronowy i który jest stosowany w leczeniu osteoporozy i innych nienowotworowych chorób kości) lub jakiekolwiek inne bisfosfoniany, ponieważ łączne działanie tych leków razem z lekiem Zometa nie jest znane.
- Leki przeciwangiogenne (stosowane w leczeniu raka), ponieważ skojarzenie ich z lekiem Zometa wiązało się ze zwiększonym ryzykiem martwicy kości szczęki
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża i karmienie piersią
Kobiety w ciąży nie powinny otrzymywać leku Zometa. Należy poinformować lekarza, jeśli jesteś w ciąży lub podejrzewasz ciążę.
Kobiety karmiące piersią nie powinny otrzymywać leku Zometa.
Poproś lekarza o poradę przed zażyciem jakiegokolwiek leku w okresie ciąży lub karmienia piersią.
Prowadzenie i używanie maszyn
Bardzo rzadko zdarzały się przypadki senności i senności podczas stosowania leku Zometa, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn lub wykonywania innych czynności wymagających pełnej uwagi.
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować lek Zometa: dawkowanie
- Produkt Zometa powinien być podawany wyłącznie przez personel medyczny przeszkolony w zakresie dożylnego podawania bisfosfonianów, tj. do żyły.
- Lekarz zaleci picie wystarczającej ilości wody przed każdym zabiegiem, aby zapobiec odwodnieniu.
- Należy dokładnie przestrzegać wszystkich innych instrukcji podanych przez lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę.
Ile jest podawane
- Zwykle pojedyncza dawka to 4 mg.
- Jeśli pacjent ma problemy z nerkami, lekarz zaleci zmniejszoną dawkę w zależności od ciężkości choroby nerek.
Jak często podaje się preparat Zometa
- Osoby leczone w celu zapobiegania powikłaniom kostnym spowodowanym przerzutami do kości będą otrzymywać wlew leku Zometa co trzy do czterech tygodni.
- Jeśli pacjent jest leczony w celu zmniejszenia ilości wapnia we krwi, zwykle podaje się tylko jeden wlew leku Zometa.
Jak podaje się Zometa
- Lek Zometa podaje się do żyły we wlewie trwającym co najmniej 15 minut i należy go podawać jako pojedynczy roztwór dożylny przez oddzielną linię infuzyjną.
Pacjentom, u których poziom wapnia we krwi nie jest zbyt wysoki, przepisuje się również suplementy wapnia i witaminy D, które należy przyjmować codziennie.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Zometa
Jeśli pacjent otrzymał dawki wyższe niż zalecane, powinien być uważnie obserwowany przez lekarza. Dzieje się tak, ponieważ u pacjenta mogą wystąpić zaburzenia elektrolitowe w surowicy (np. nieprawidłowe poziomy wapnia, fosforu i magnezu) i (lub) zmiany w czynności nerek, w tym ciężkie zaburzenia czynności nerek. Jeśli poziom wapnia spadnie zbyt nisko, może być konieczne podanie suplementacji wapnia w postaci infuzji.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Zometa
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Najczęstsze są zwykle łagodne i prawdopodobnie znikną w krótkim czasie.
Należy poinformować lekarza, jeśli wystąpi którekolwiek z następujących poważnych działań niepożądanych:
Często (mogą dotyczyć do 1 na 10 pacjentów):
- Ciężka niewydolność nerek (zostanie to stwierdzone przez lekarza na podstawie określonych badań krwi).
- Niski poziom wapnia we krwi.
Niezbyt często (może dotyczyć do 1 na 100 pacjentów):
- Ból w jamie ustnej, zębach i (lub) szczęce, obrzęk lub niegojące się rany w jamie ustnej lub szczęce, wydzielina, drętwienie lub uczucie ciężkości szczęki lub obluzowanie zęba mogą być objawami uszkodzenia szczęki (martwica kości) Jeśli u pacjenta wystąpią takie objawy podczas lub po zakończeniu leczenia lekiem Zometa, należy natychmiast poinformować o tym lekarza i stomatologa.
- Nieregularny rytm serca (migotanie przedsionków) obserwowano u pacjentek leczonych kwasem zoledronowym z powodu osteoporozy pomenopauzalnej.Obecnie nie wiadomo, czy kwas zoledronowy powoduje ten nieregularny rytm serca, ale w przypadku wystąpienia tych objawów po podany kwas zoledronowy.
- Ciężkie reakcje alergiczne: duszność, obrzęk, zwłaszcza twarzy i gardła.
Rzadko (może dotyczyć do 1 na 1000 pacjentów):
- W wyniku niskiego poziomu wapnia: nieregularne bicie serca (arytmia serca wtórna do hipokalcemii).
Bardzo rzadko (może dotyczyć do 1 na 10 000 pacjentów):
- W wyniku niskiego poziomu wapnia: drgawki, drętwienie i tężyczka (wtórne do hipokalcemii).
Należy jak najszybciej poinformować lekarza, jeśli wystąpi którekolwiek z następujących działań niepożądanych:
Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- Niski poziom fosforanów we krwi.
Często (mogą dotyczyć do 1 na 10 pacjentów):
- Ból głowy i zespół grypopodobny z gorączką, zmęczeniem, osłabieniem, sennością, dreszczami i bólami kości, stawów i (lub) mięśni. W większości przypadków nie jest wymagane żadne specjalne leczenie, a objawy ustępują po krótkim czasie (kilka godzin lub dni).
- Reakcje żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności i wymioty, a także utrata apetytu.
- Zapalenie spojówek.
- Niski poziom czerwonych krwinek (niedokrwistość).
Niezbyt często (może dotyczyć do 1 na 100 pacjentów):
- Reakcje nadwrażliwości.
- Niskie ciśnienie krwi.
- Ból w klatce piersiowej.
- Reakcje skórne (zaczerwienienie i obrzęk) w miejscu infuzji, wysypka, swędzenie.
- Wysokie ciśnienie krwi, duszność, zawroty głowy, lęk, zaburzenia snu, zaburzenia smaku, drżenie, mrowienie lub drętwienie rąk lub stóp, biegunka, zaparcia, ból brzucha, suchość w ustach.
- Niski poziom białych krwinek i płytek krwi we krwi.
- Niski poziom magnezu i potasu we krwi. Lekarz będzie je monitorował i podejmował niezbędne środki.
- Przybranie na wadze.
- Zwiększona potliwość.
- Senność.
- Niewyraźne widzenie, uszkodzenie oczu, wrażliwość na światło
- Nagłe dreszcze z omdleniami, osłabieniem lub zapaścią.
- Trudności w oddychaniu ze świszczącym oddechem lub kaszlem.
- Pokrzywka.
Rzadko (może dotyczyć do 1 na 1000 pacjentów):
- Wolne bicie serca.
- Dezorientacja.
- Rzadko może wystąpić nietypowe złamanie kości udowej, szczególnie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. W przypadku odczuwania bólu, osłabienia lub dyskomfortu w obrębie uda, biodra lub pachwiny należy skontaktować się z lekarzem, ponieważ może to być wczesnym wskazaniem możliwego złamanie kości udowej.
- Śródmiąższowa choroba płuc (zapalenie tkanki płucnej).
- Objawy grypopodobne, które obejmują zapalenie stawów i obrzęk stawów.
- Bolesne zaczerwienienie i/lub obrzęk oczu.
Bardzo rzadko (może dotyczyć do 1 na 10 000 pacjentów):
- Omdlenie z powodu niskiego ciśnienia krwi.
- Silny ból w kościach, stawach i/lub mięśniach, sporadycznie unieruchamiający.
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.Można również zgłaszać działania niepożądane bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. działania niepożądane, którym możesz pomóc dostarczyć więcej informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lekarz, farmaceuta lub pielęgniarka wiedzą, jak prawidłowo przechowywać lek Zometa (patrz punkt 6).
Co zawiera lek Zometa
- Substancją czynną leku Zometa jest kwas zoledronowy Jedna fiolka zawiera 4 mg kwasu zoledronowego, co odpowiada 4,264 mg jednowodnego kwasu zoledronowego.
- Pozostałe składniki to: mannitol, cytrynian sodu.
Jak wygląda lek Zometa i co zawiera opakowanie
Zometa jest dostarczany w postaci proszku w fiolce. Jedna fiolka zawiera 4 mg kwasu zoledronowego.
Każde opakowanie zawiera fiolkę z proszkiem z 5 ml ampułką z wodą do wstrzykiwań do użycia w celu rozpuszczenia proszku.
Lek Zometa jest dostarczany w opakowaniach pojedynczych zawierających odpowiednio 1 lub 40 fiolek i 1 lub 4 ampułki oraz jako opakowania zbiorcze zawierające 10 (10 x 1 + 1) fiolek i ampułek.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
INFORMACJA DLA PRACOWNIKÓW OCHRONY ZDROWIA
Jak przygotować i podawać Zometa
- Aby przygotować roztwór do infuzji zawierający 4 mg kwasu zoledronowego, należy w sterylnych warunkach dodać 5 ml wody do wstrzykiwań za pomocą specjalnej fiolki dołączonej do opakowania produktu do fiolki zawierającej proszek Zometa. rozpuścić proszek.
- Następnie rozcieńczyć odtworzony roztwór leku Zometa (5 ml) w 100 ml roztworu do infuzji niezawierającego wapnia lub innego roztworu do infuzji niezawierającego kationów dwuwartościowych. Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki leku Zometa, należy najpierw pobrać odpowiednią objętość przygotowanego roztworu (4 mg/5 ml), jak wskazano poniżej, a następnie rozcieńczyć ją w 100 ml roztworu do infuzji. Aby uniknąć potencjalnych niezgodności, roztwór do infuzji stosowany do rozcieńczenia powinien zawierać 0,9% w/v roztwór soli lub 5% w/v roztwór glukozy.
Odtworzonego roztworu leku Zometa nie wolno mieszać z roztworami zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu.
Instrukcja przygotowania leku Zometa w zmniejszonych dawkach:
Pobrać odpowiednią objętość przygotowanego roztworu (4 mg/5 ml), w następujący sposób:
- 4,4 ml dla dawki 3,5 mg
- 4,1 ml dla dawki 3,3 mg
- 3,8 ml dla dawki 3,0 mg
- Wyłącznie do jednorazowego użytku.
Wszelkie resztki niewykorzystanego roztworu należy wyrzucić. Należy używać wyłącznie klarownego roztworu, bez widocznych cząstek i bezbarwnego. Podczas przygotowywania wlewu należy przestrzegać technik aseptycznych.
- Z mikrobiologicznego punktu widzenia odtworzony i rozcieńczony roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast po pierwszym otwarciu. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zwykle nie powinien on przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C - 8°C. Roztwór schłodzony należy zwrócić w temperaturze pokojowej przed administracja.
- Roztwór zawierający kwas zoledronowy należy podawać w pojedynczej infuzji trwającej 15 minut przez oddzielną linię infuzyjną. Stan nawodnienia pacjentów należy ocenić przed i po podaniu produktu Zometa, aby upewnić się, że są oni odpowiednio nawodnieni.
- Badania przeprowadzone na różnych liniach infuzyjnych składających się z polichlorku winylu, polietylenu i polipropylenu nie wykazały niezgodności z lekiem Zometa.
- Ponieważ nie ma danych dotyczących zgodności leku Zometa z innymi podawanymi dożylnie substancjami, leku Zometa nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi i (lub) substancjami i należy go zawsze podawać przez oddzielną linię infuzyjną.
Jak przechowywać lek Zometa?
- Lek Zometa należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
- Nie stosować leku Zometa po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.
- Zamknięta fiolka nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
- Rozcieńczony roztwór leku Zometa do infuzji należy użyć natychmiast, aby uniknąć zanieczyszczenia mikrobiologicznego.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
ZOMETA 4 MG PROSZEK I ROZPUSZCZALNIK DO ROZTWORU DO INFUZJI
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Jedna fiolka zawiera 4 mg kwasu zoledronowego, co odpowiada 4,264 mg jednowodnego kwasu zoledronowego.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji
Biały lub prawie biały, klarowny proszek, bezbarwny rozpuszczalnik.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
• Zapobieganie zdarzeniom kostnym (złamania patologiczne, zmiażdżenia kręgów, radioterapia lub chirurgia kości, hiperkalcemia nowotworowa) u dorosłych pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi kości.
• Leczenie dorosłych pacjentów z hiperkalcemią nowotworową (TIH).
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Lek Zometa powinien być przepisywany i podawany pacjentom wyłącznie przez personel medyczny doświadczony w podawaniu dożylnych bisfosfonianów. Pacjenci leczeni produktem Zometa powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta i kartę przypominającą dla pacjenta.
Dawkowanie
Zapobieganie zdarzeniom kostnym u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi atakującymi kość
Dorośli i osoby starsze
Zalecana dawka w zapobieganiu zdarzeniom kostnym u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi kości wynosi 4 mg kwasu zoledronowego co 3 do 4 tygodni.
Pacjentom należy również podawać suplement w wysokości 500 mg/dobę doustnego wapnia i 400 j.m./dobę witaminy D.
Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom kostnym, należy wziąć pod uwagę, że efekt leczenia objawia się w ciągu 2-3 miesięcy.
Leczenie TIH
Dorośli i osoby starsze
Zalecana dawka w hiperkalcemii (stężenie wapnia skorygowanego względem albumin ≥ 12,0 mg/dl lub 3,0 mmol/l) to pojedyncza dawka 4 mg kwasu zoledronowego.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
TIH:
U pacjentów z TIH, u których występuje również ciężka niewydolność nerek, leczenie preparatem Zometa należy rozważać dopiero po ocenie ryzyka i korzyści leczenia. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy >400 μmol/l lub >4,5 mg/dl. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z TIH ze stężeniem kreatyniny w surowicy
Zapobieganie zdarzeniom kostnym u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi:
U pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub przerzutami do kości z guzów litych przed rozpoczęciem leczenia preparatem Zometa należy określić klirens kreatyniny i kreatyniny w surowicy (CLcr). CLcr oblicza się z poziomu kreatyniny w surowicy przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta. Produkt Zometa nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, definiowanymi dla tej populacji jako CLkr 265 μmol/l lub > 3,0 mg/dl.
U pacjentów z przerzutami do kości z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zdefiniowaną dla tej populacji jako CLcr 30-60 ml/min, zaleca się następujące dawkowanie produktu Zometa (patrz również punkt 4.4):
* Dawki obliczono przy założeniu docelowej wartości AUC wynoszącej 0,66 (mg • godz. / l) (CLcr = 75 ml / min). Oczekuje się, że po podaniu zmniejszonej dawki pacjentom z zaburzeniami czynności nerek zostanie osiągnięta wartość AUC równa wartości obserwowanej u pacjentów z klirensem kreatyniny 75 ml/min.
Po rozpoczęciu leczenia przed każdym podaniem produktu Zometa należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy, a w przypadku pogorszenia czynności nerek należy przerwać leczenie.W badaniach klinicznych pogorszenie czynności nerek definiowano w następujący sposób:
- Dla pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi wartościami kreatyniny w surowicy (
• W przypadku pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wartościami kreatyniny w surowicy (> 1,4 mg/dl lub > 124 μmol/L), wzrost o 1,0 mg/dl lub 88 μmol/L.
W badaniach klinicznych leczenie preparatem Zometa wznawiano tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny powróciło do poziomu 10% wartości wyjściowej (patrz punkt 4.4). Leczenie preparatem Zometa należy wznowić z taką samą mocą, jaką stosowano przed zakończeniem leczenia.
Populacja pediatryczna
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 1 roku do 17 lat. Obecnie dostępne dane opisano w punkcie 5.1, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania
Podanie dożylne.
Produkt Zometa 4 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, odtworzony, a następnie rozcieńczony do 100 ml (patrz punkt 6.6) należy podawać w pojedynczej infuzji dożylnej trwającej nie krócej niż 15 minut.
U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się zmniejszenie dawki produktu Zometa (patrz punkt „Dawkowanie” powyżej i punkt 4.4).
Instrukcja przygotowania Zomety w zmniejszonych dawkach
W razie potrzeby pobrać odpowiednią objętość przygotowanego roztworu (4 mg/5 ml):
- 4,4 ml dla dawki 3,5 mg
- 4,1 ml dla dawki 3,3 mg
• 3,8 ml dla dawki 3,0 mg
Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Pobraną ilość zrekonstytuowanego roztworu należy rozcieńczyć w 100 ml jałowego 0,9% w/v roztworu soli fizjologicznej lub 5% w/v roztworu glukozy. Dawkę należy podawać w pojedynczym wlewie dożylnym trwającym nie krócej niż 15 minut.
Odtworzonego roztworu leku Zometa nie wolno mieszać z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu, i należy go podawać jako pojedynczy roztwór dożylny przez oddzielną linię infuzyjną.
Pacjenci powinni być dobrze nawodnieni przed i po podaniu leku Zometa.
04.3 Przeciwwskazania
• Nadwrażliwość na substancję czynną, inne bisfosfoniany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Ogólny
Przed podaniem produktu Zometa pacjentów należy dokładnie ocenić, aby upewnić się, że są odpowiednio nawodnieni.
Należy unikać nadmiernego nawadniania pacjentów z ryzykiem niewydolności serca.
Podczas leczenia produktem Zometa należy ściśle monitorować prawidłowe parametry metaboliczne związane z hiperkalcemią, takie jak stężenie wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy.W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii może być konieczne krótkotrwałe leczenie uzupełniające. zaburzenia czynności nerek w pewnym stopniu, dlatego należy rozważyć dokładne monitorowanie czynności nerek.
Zometa zawiera tę samą substancję czynną co Aclasta (kwas zoledronowy). Pacjenci leczeni preparatem Zometa nie powinni być leczeni jednocześnie preparatem Aclasta lub jakimkolwiek innym bisfosfonianem, ponieważ łączny wpływ tych leków nie jest znany.
Niewydolność nerek
Pacjentów z TIH i objawami pogorszenia czynności nerek należy odpowiednio ocenić, biorąc pod uwagę, czy potencjalne korzyści z leczenia produktem Zometa przewyższają ryzyko.
Decyzja o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania zdarzeniom kostnym musi uwzględniać fakt, że efekt leczenia zaczyna się pojawiać po 2-3 miesiącach.
Leczenie preparatem Zometa było związane ze zgłoszeniami zaburzeń czynności nerek. Czynniki, które mogą zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek, obejmują odwodnienie, istniejące wcześniej zaburzenia czynności nerek, wielokrotne cykle stosowania produktu Zometa i innych bisfosfonianów, a także stosowanie innych leków nefrotoksycznych. 15 minut może jednak wystąpić pogorszenie czynności nerek. U pacjentów po podaniu pierwszej dawki lub pojedynczej dawki 4 mg kwasu zoledronowego zgłaszano pogorszenie czynności nerek, progresję do niewydolności nerek i dializę. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy może być również obserwowane u niektórych pacjentów, gdy produkt leczniczy Zometa jest podawany długotrwale iw zalecanych dawkach w celu zapobiegania zdarzeniom kostnym, chociaż takie przypadki są rzadsze.
Przed podaniem każdej dawki produktu Zometa należy ocenić stężenie kreatyniny w surowicy pacjenta. Zaleca się rozpoczęcie leczenia kwasem zoledronowym od zmniejszonych dawek u pacjentów z przerzutami do kości z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią objawy niewydolności nerek, leczenie produktem leczniczym Zometa należy przerwać. Zometa należy zresetować tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny w surowicy powróci do 10% wartości wyjściowej. Leczenie preparatem Zometa należy wznowić z taką samą mocą, jaką stosowano przed zakończeniem leczenia.
Ze względu na potencjalny wpływ kwasu zoledronowego na czynność nerek, brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (definiowanymi w badaniach klinicznych jako stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 400 μmol/l lub ≥ 4,5 mg/dl u pacjentów z TIH i ≥ 265 μmol / l lub ≥ 3,0 mg / dl dla pacjentów z rakiem i przerzutami do kości) na początku i ograniczone dane farmakokinetyczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek na początku (klirens kreatyniny
Niewydolność wątroby
Ponieważ dostępne dane kliniczne dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, nie jest możliwe sformułowanie szczegółowych zaleceń w tej populacji pacjentów.
Martwica kości żuchwy/szczęki
W badaniach klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego Zometa do obrotu zgłaszano martwicę kości szczęki jako niezbyt częste zdarzenie.
Rozpoczęcie leczenia lub nowy cykl leczenia należy odroczyć u pacjentów z otwartymi niewygojonymi zmianami tkanek miękkich jamy ustnej, z wyjątkiem nagłych przypadków medycznych.Przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami u pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka zaleca się wykonanie badania stomatologicznego z odpowiednimi profilaktycznymi zabiegami stomatologicznymi oraz indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.
Podczas oceny indywidualnego ryzyka rozwoju martwicy kości szczęki należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka:
• siła działania bisfosfonianu (największe ryzyko dla produktów o większej sile działania), droga podania (największe ryzyko przy podaniu pozajelitowym) i skumulowana dawka bisfosfonianu.
• nowotwory, choroby współistniejące (np. anemia, koagulopatie, infekcje), palenie.
• jednoczesne terapie: chemioterapia, inhibitory angiogenezy (patrz punkt 4.5), radioterapia szyi i głowy, kortykosteroidy.
• historia chorób zębów, zła higiena jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcje zębów) i źle dopasowane protezy.
Wszystkich pacjentów należy zachęcać do utrzymywania właściwej higieny jamy ustnej, poddawania się rutynowym przeglądom stomatologicznym i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból, obrzęk lub niegojące się owrzodzenia lub wydzielina podczas leczenia lekiem Zometa. W trakcie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać wyłącznie po starannym rozważeniu i należy ich unikać w bezpośredniej bliskości podania kwasu zoledronowego.U pacjentów, u których podczas leczenia bisfosfonianami rozwinęła się martwica kości szczęki, zabieg chirurgiczny stomatologiczny może zaostrzyć stan. wymagające operacji stomatologicznej, nie ma dostępnych danych sugerujących, że przerwanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko martwicy kości szczęki.
Program postępowania z pacjentami, u których rozwinęła się martwica kości szczęki, powinien być opracowany w ścisłej współpracy między lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem jamy ustnej, który ma kompetencje w zakresie martwicy kości szczęki. Należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia kwasem zoledronowym do czasu ustąpienia choroby i ograniczenia w miarę możliwości współistniejących czynników ryzyka.
Ból mięśniowo-szkieletowy
W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych preparatem Zometa zgłaszano ciężkie i sporadycznie prowadzące do niesprawności bóle kości, stawów i (lub) mięśni, jednak zgłaszano je rzadko. Objawy wahały się od jednego dnia do kilku miesięcy. Większość pacjentów doświadczyła „złagodzenia objawów po zaprzestaniu” leczenia. W podgrupie wystąpił nawrót objawów podczas dalszego leczenia preparatem Zometa lub innym bisfosfonianem.
Nietypowe złamania kości udowej
Zgłaszano nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej, głównie u pacjentów długotrwale leczonych bisfosfonianami z powodu osteoporozy.Te krótkie złamania poprzeczne lub skośne mogą wystąpić w dowolnym miejscu kości udowej, od miejsca tuż poniżej krętarza mniejszego do powyżej linii nadkłykciowej. występują samoistnie lub po minimalnym urazie, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub pachwiny, często związany z obrazowymi objawami złamań przeciążeniowych, na tygodnie lub miesiące przed wystąpieniem złamania szyjki kości udowej. Złamania są często dwustronne; dlatego u pacjentów leczonych bisfosfonianami, u których doszło do złamania trzonu kości udowej, należy zbadać drugą kość udową. Odnotowano również ograniczone gojenie się tych złamań. U pacjentów z podejrzeniem atypowego złamania kości udowej należy rozważyć przerwanie leczenia bisfosfonianami do czasu oceny pacjenta na podstawie indywidualnego stosunku korzyści do ryzyka.
Podczas leczenia bisfosfonianami należy doradzić pacjentom, aby zgłaszali wszelkie bóle w obrębie uda, biodra lub pachwiny, a każdego pacjenta wykazującego takie objawy należy zbadać pod kątem niecałkowitego złamania kości udowej.
Hipokalcemia
U pacjentów leczonych preparatem Zometa zgłaszano przypadki hipokalcemii. Zgłaszano zaburzenia rytmu serca i neurologiczne zdarzenia niepożądane (w tym drgawki, niedoczulica i tężyczkę) wtórne do przypadków ciężkiej hipokalcemii. Zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemii wymagające hospitalizacji. W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrażać życiu (patrz punkt 4.8).Należy zachować szczególną ostrożność, gdy produkt leczniczy Zometa jest podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipokalcemię, ponieważ mogą one działać synergistycznie, prowadząc do ciężkiej hipokalcemii (patrz punkt 4.5) Wapń w surowicy należy zmierzyć i leczyć hipokalcemię przed rozpoczęciem leczenia lekiem Zometa. Pacjenci powinni otrzymywać „odpowiednią suplementację wapnia i witaminy D.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
W badaniach klinicznych preparat Zometa podawano jednocześnie z powszechnie stosowanymi lekami przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami i lekami przeciwbólowymi, nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji. In vitro Wykazano, że kwas zoledronowy nie wiąże się z białkami osocza i nie hamuje enzymów cytochromu P450 (patrz punkt 5.2), ale nie przeprowadzono swoistych badań klinicznych interakcji z innymi produktami leczniczymi.
Zaleca się szczególną ostrożność w przypadku podawania bisfosfonianów z aminoglikozydami, kalcytoniną lub diuretykami pętlowymi, ponieważ te produkty lecznicze mogą mieć działanie addytywne, powodujące zmniejszenie stężenia wapnia przez dłuższy czas niż jest to wymagane (patrz punkt 4.4).
Zaleca się ostrożność podczas podawania produktu Zometa z innymi potencjalnie nefrotoksycznymi produktami leczniczymi. Zwróć także uwagę na możliwość wystąpienia hipomagnezemii podczas leczenia.
U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ryzyko zaburzeń czynności nerek może być zwiększone, gdy lek Zometa jest stosowany w skojarzeniu z talidomidem.
Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Zometa z lekami przeciwangiogennymi, ponieważ zaobserwowano zwiększoną częstość występowania przypadków ONJ u pacjentów leczonych jednocześnie tymi produktami leczniczymi.
04.6 Ciąża i laktacja
Ciąża
Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży Badania kwasu zoledronowego dotyczące reprodukcji na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu Zometa nie należy stosować w okresie ciąży. Należy zalecić zdolność do zajścia w ciążę, aby uniknąć zajścia w ciążę.
Ciąża
Nie wiadomo, czy kwas zoledronowy przenika do mleka ludzkiego.Zometa jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).
Płodność
Kwas zoledronowy badano na szczurach pod kątem potencjalnego niekorzystnego wpływu na płodność rodziców i pokolenie F 1. Wykazał on bardzo wyraźne działanie farmakologiczne uważane za związane z hamowaniem przez ten związek metabolizmu wapnia w kośćcu, co prowadziło do hipokalcemii w okresie okołoporodowym. klasa bisfosfonianów, dystocja i wczesne zakończenie badania. Z tego powodu wyniki te uniemożliwiły ostateczne określenie wpływu kwasu zoledronowego na płodność człowieka.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i senność, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego podczas leczenia lekiem Zometa należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
04.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W ciągu trzech dni od podania leku Zometa często zgłaszano reakcję ostrej fazy, której objawami były ból kości, gorączka, zmęczenie, ból stawów, ból mięśni, sztywność i zapalenie stawów skutkujące obrzękiem stawów; objawy te na ogół ustępowały w ciągu kilku dni (patrz opis wybranych zdarzeń niepożądanych).
Następujące czynniki zostały zidentyfikowane jako istotne zagrożenia związane ze stosowaniem leku Zometa w zatwierdzonych wskazaniach:
zaburzenia czynności nerek, martwica kości szczęki, reakcja ostrej fazy, hipokalcemia, migotanie przedsionków, anafilaksja i śródmiąższowa choroba płuc. Częstotliwości dla każdego z tych zidentyfikowanych zagrożeń przedstawiono w Tabeli 1.
Tabela działań niepożądanych
Następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 1, pochodzą z badań klinicznych i zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu po długotrwałym podawaniu 4 mg kwasu zoledronowego:
Tabela 1
Działania niepożądane uszeregowano według częstości malejącej, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100,
Opis wybranych działań niepożądanych
Upośledzona czynność nerek
Zometa była związana z doniesieniami o zaburzeniach czynności nerek. W analizie zbiorczych danych dotyczących bezpieczeństwa z kluczowych badań produktu Zometa w zapobieganiu zdarzeniom kostnym u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi obejmującymi kości, częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności nerek podejrzewanych o związek ze stosowaniem produktu Zometa (działania niepożądane) była następujące: szpiczak mnogi (3,2%), rak prostaty (3,1%), rak piersi (4,3%), rak płuc i inne guzy lite (3,2%). Czynniki, które mogą zwiększać prawdopodobieństwo pogorszenia czynności nerek, obejmują odwodnienie, istniejące wcześniej zaburzenia czynności nerek, wielokrotne cykle leczenia preparatem Zometa lub innymi bisfosfonianami, a także jednoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych lub krótszy czas wlewu niż zwykle zalecany. U pacjentów po podaniu dawki początkowej lub pojedynczej dawki 4 mg kwasu zoledronowego zgłaszano niewydolność nerek i dializę (patrz punkt 4.4).
Martwica kości żuchwy/szczęki
Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki, głównie u pacjentów z nowotworem leczonych produktami leczniczymi hamującymi resorpcję kości, takimi jak Zometa (patrz punkt 4.4). Wielu z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy i miało oznaki zlokalizowanej infekcji, w tym zapalenia kości i szpiku. Większość doniesień dotyczy pacjentów onkologicznych poddawanych ekstrakcji zębów lub innym zabiegom stomatologicznym.
Migotanie przedsionków
W 3-letnim, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z grupą kontrolną oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwasu zoledronowego w dawce 5 mg raz w roku w porównaniu z placebo w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej (OPM), ogólna częstość występowania migotania przedsionków wyniosła 2,5% (96 z 3862) i 1,9% (75 z 3852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy w dawce 5 mg i placebo.Częstotliwość ciężkich zdarzeń niepożądanych w postaci migotania przedsionków wynosiła odpowiednio 1,3% (51 z 3862) i 0,6% (22 z 3852). Zaburzenia równowagi obserwowane w tym badaniu nie były obserwowane w innych badaniach z kwasem zoledronowym, w tym z Zometa (kwas zoledronowy) w dawce 4 mg co 3-4 tygodnie u pacjentów z nowotworami.Mechanizm leżący u podstaw zwiększonej częstości występowania migotania przedsionków w tym pojedynczym badaniu jest nieznany .
Reakcja ostrej fazy
Ta niepożądana reakcja na lek obejmuje różne objawy, w tym gorączkę, bóle mięśni, bóle głowy, bóle kończyn, nudności, wymioty, biegunkę, bóle stawów i zapalenie stawów powodujące obrzęk stawów. Czas do wystąpienia wynosi ≤ 3 dni po infuzji produktu Zometa, a reakcja jest również określana jako „objawy grypopodobne” lub „objawy po podaniu dawki”.
Nietypowe złamania kości udowej
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano następujące reakcje (rzadko):
Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane klasy bisfosfonianów).
Działania niepożądane (ADR) związane z hipokalcemią
Hipokalcemia jest ważnym ryzykiem zidentyfikowanym podczas stosowania produktu Zometa w zatwierdzonych wskazaniach.Na podstawie przeglądu przypadków zarówno z badań klinicznych, jak i stosowania produktu po wprowadzeniu do obrotu, istnieją wystarczające dowody potwierdzające związek między leczeniem produktem Zometa, zgłoszonymi zdarzeniami hipokalcemii i wtórnym rozwojem choroby serca. Istnieją również dowody na związek między hipokalcemią a wtórnymi zdarzeniami neurologicznymi zgłaszanymi w tych przypadkach, w tym drgawkami, hipoestezją i tężyczką (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.
04.9 Przedawkowanie
Doświadczenie kliniczne z ostrym przedawkowaniem produktu Zometa jest ograniczone Zgłaszano błędne podawanie dawek do 48 mg kwasu zoledronowego Należy monitorować pacjentów leczonych dawkami większymi niż zalecane (patrz punkt 4.2). (w tym niewydolność nerek) i zaburzenia elektrolitów w surowicy (w tym wapnia, fosforu i magnezu).W przypadku hipokalcemii należy podawać wlewy glukonianu wapnia zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: produkty lecznicze stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA08.
Kwas zoledronowy należy do klasy bisfosfonianów i działa przede wszystkim na poziomie kości, jest inhibitorem wchłaniania kości przez osteoklasty.
Selektywne działanie bisfosfonianów na tkankę kostną wynika z ich wysokiego powinowactwa do zmineralizowanej kości, ale dokładny mechanizm molekularny determinujący hamowanie aktywności osteoklastów nie jest jeszcze znany.Długotrwałe badania na zwierzętach wykazały, że kwas zoledronowy hamuje resorpcję kości bez niekorzystnego wpływu wpływających na tworzenie kości, mineralizację lub właściwości mechaniczne.
Oprócz tego, że jest silnym inhibitorem resorpcji kości, kwas zoledronowy ma również kilka właściwości przeciwnowotworowych, które mogą przyczynić się do jego ogólnej skuteczności w leczeniu przerzutów do kości.W badaniach przedklinicznych wykazano następujące właściwości:
• Na żywo: hamowanie osteoklastycznej resorpcji kości, która poprzez modyfikację mikrośrodowiska szpiku kostnego czyni go mniej przydatnym do wzrostu komórek nowotworowych; działanie antyangiogenne i przeciwbólowe.
• In vitro: hamowanie proliferacji osteoblastów, bezpośrednie działanie cytostatyczne i proapoptotyczne na komórki nowotworowe, synergistyczne działanie cytostatyczne z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie hamujące adhezję i inwazję.
Wyniki badań klinicznych w zapobieganiu zdarzeniom kostnym u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi zajmującymi kości
W pierwszym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, kwas zoledronowy w dawce 4 mg porównywano z placebo w zapobieganiu zdarzeniom związanym z układem kostnym (SRE) u pacjentów z rakiem prostaty z przerzutami do kości. Kwas zoledronowy w dawce 4 mg znacząco zmniejszał odsetek pacjentów z co najmniej jednym zdarzeniem związanym z układem kostnym (SRE), wydłużył medianę czasu do wystąpienia pierwszego SRE o > 5 miesięcy i zmniejszył roczną częstość występowania zdarzeń o > 5 miesięcy. Analiza wielu zdarzeń wykazała 36% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE w grupie otrzymującej 4 mg kwasu zoledronowego w porównaniu z placebo. Pacjenci leczeni 4 mg kwasu zoledronowego zgłaszali mniejsze nasilenie bólu niż pacjenci leczeni placebo, a różnica osiągnęła istotność w miesiącach 3, 9, 21 i 24. Mniej pacjentów leczonych 4 mg kwasu zoledronowego zgłaszało patologiczne złamania. Efekty leczenia były mniej wyraźne u pacjentów ze zmianami blastycznymi. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 2.
W drugim badaniu, które obejmowało guzy lite inne niż rak piersi lub rak gruczołu krokowego, 4 mg kwasu zoledronowego znacząco zmniejszyło odsetek pacjentów z SRE, znacząco wydłużył medianę czasu do pierwszego SRE o > 2 miesiące i zmniejszył współczynnik chorobowości szkieletowej. Analiza wielokrotnych zdarzeń wykazała 30,7% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE w grupie otrzymującej 4 mg kwasu zoledronowego w porównaniu z placebo. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 2: Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem prostaty leczeni hormonalną terapią)
* Obejmuje złamania kręgów i innych niż kręgi
** Obejmuje wszystkie zdarzenia kostne, całkowitą liczbę oraz czas do każdego zdarzenia podczas badania
NR Nie osiągnięto
Nie dotyczy Nie dotyczy
Tabela 3: Wyniki skuteczności (guzy lite inne niż rak piersi lub prostaty)
* Obejmuje złamania kręgów i innych niż kręgi
** Obejmuje wszystkie zdarzenia kostne, całkowitą liczbę oraz czas do każdego zdarzenia podczas badania
NR Nie osiągnięto
Nie dotyczy Nie dotyczy
W trzecim, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu III fazy kwas zoledronowy w dawce 4 mg i pamidronian w dawce 90 mg podawane co 3 do 4 tygodni porównywano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub rakiem piersi z co najmniej jedną zmianą kostną. Wyniki wykazały, że leczenie 4 mg kwasu zoledronowego dawało skuteczność porównywalną do tej uzyskanej za pomocą 90 mg pamidronianu w zapobieganiu SRE. Analiza wielokrotnych zdarzeń wykazała istotne 16% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów leczonych 4 mg kwasu zoledronowego w porównaniu z pacjentami leczonymi pamidronianem.Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 4.
Tabela 4: Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem piersi i szpiczakiem mnogim)
* Obejmuje złamania kręgów i innych niż kręgi
** Obejmuje wszystkie zdarzenia kostne, całkowitą liczbę oraz czas do każdego zdarzenia podczas badania
NR Nie osiągnięto
Nie dotyczy Nie dotyczy
Kwas zoledronowy w dawce 4 mg badano również u 228 pacjentów z udokumentowanymi przerzutami raka piersi do kości w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą, w celu oceny wpływu 4 mg kwasu zoledronowego na wskaźnik zachorowalności szkieletowej (SRE), obliczoną jako całkowita liczba zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) (z wyłączeniem hiperkalcemii i skorygowanych o wcześniejsze złamanie), podzielona przez całkowity czas ryzyka. Pacjenci przyjmowali 4 mg kwasu zoledronowego lub placebo co cztery tygodnie przez rok. Pacjenci byli równomiernie rozdzieleni między grupy leczone kwasem zoledronowym i placebo.
Wskaźnik SRE (zdarzeń/osoborok) wyniósł 0,628 dla kwasu zoledronowego i 1,096 dla placebo.Odsetek pacjentów z co najmniej jednym SRE (z wyłączeniem hiperkalcemii) wyniósł 29,8% w grupie leczonej kwasem zoledronowym w porównaniu z 49,6% w grupie placebo ( W grupie leczonej kwasem zoledronowym mediana czasu do wystąpienia pierwszego SRE nie została osiągnięta w czasie trwania badania i była istotnie wydłużona w porównaniu z placebo (p = 0,007) = 0,019) wykazały 41% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE w grupie otrzymującej 4 mg kwasu zoledronowego w porównaniu z placebo.
W grupie leczonej kwasem zoledronowym wystąpiła statystycznie istotna poprawa wyniku oceny bólu (ocenianego za pomocą kwestionariusza Brief Pain Inventory (BPI)) począwszy od 4 tygodnia i we wszystkich późniejszych ocenach przeprowadzonych podczas badania w porównaniu z placebo. W przypadku kwasu zoledronowego wynik oceny bólu był konsekwentnie poniżej wartości wyjściowej, a zmniejszenie bólu wiązało się z tendencją do zmniejszenia wyniku leczenia bólu.
Wyniki badań klinicznych w leczeniu TIH
Badania kliniczne w hiperkalcemii nowotworowej (TIH) wykazały, że działanie kwasu zoledronowego charakteryzuje się zmniejszeniem wydalania wapnia i wapnia z moczem. W badaniach I fazy dotyczących ustalenia dawki u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną hiperkalcemią nowotworową (TIH) badane skuteczne dawki mieściły się w zakresie około 1,2-2,5 mg.
Aby zweryfikować działanie kwasu zoledronowego 4 mg w porównaniu z pamidronianem w dawce 90 mg, wyniki dwóch „kluczowych” wieloośrodkowych badań klinicznych u pacjentów z TIH połączono w „wstępnie zdefiniowanej analizie. Kwas zoledronowy w dawce 8 mg , wykazali szybszą normalizację stężenia wapnia w surowicy w 4. dobie oraz w dawkach 4 mg i 8 mg w 7. dobie. Zaobserwowano następujące wskaźniki odpowiedzi:
Tabela 5: Odsetek pacjentów, którzy wykazali całkowitą odpowiedź (na dzień) w zbiorczych badaniach TIH
Mediana czasu do normalizacji wapnia wyniosła 4 dni. Mediana czasu do nawrotu (nowy wzrost stężenia wapnia skorygowanego o albuminę w surowicy ≥ 2,9 mmol/l) wahała się od 30 do 40 dni u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym w porównaniu do 17 dni u pacjentów leczonych pamidronianem w dawce 90 mg (p : 0,001 dla dawki 4 mg i 0,007 dla dawki 8 mg). Nie ma statystycznie istotnych różnic między dwiema różnymi dawkami kwasu zoledronowego.
W badaniach klinicznych 69 pacjentów, u których wystąpił nawrót choroby lub była oporna na początkowe leczenie (dawki 4 mg, 8 mg kwasu zoledronowego lub 90 mg pamidronianu) dalej leczono 8 mg kwasu zoledronowego. Odpowiedź na leczenie u tych pacjentów wyniosła około 52%. Ponieważ pacjenci ci byli dalej leczeni tylko dawką 8 mg, nie ma dostępnych danych pozwalających na porównanie z dawką 4 mg.
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z hiperkalcemią nowotworową (TIH) ogólny profil bezpieczeństwa we wszystkich trzech grupach leczenia (kwas zoledronowy 4 mg i 8 mg oraz pamidronian 90 mg) był podobny pod względem rodzaju i nasilenia.
Populacja pediatryczna
Wyniki badań klinicznych w leczeniu ciężkiej wady wrodzonej osteogenezy u dzieci w wieku od 1 do 17 lat
W międzynarodowym badaniu wieloośrodkowym, randomizowanym porównano wpływ dożylnego wlewu kwasu zoledronowego w leczeniu dzieci (w wieku od 1 do 17 lat) z ciężką wrodzoną łamliwością kości (typy I, III i IV) z dożylnym wlewem pamidronianu. , otwartej próby z odpowiednio 74 i 76 pacjentami w każdej grupie leczenia. Okres leczenia w badaniu wynosił 12 miesięcy, poprzedzony 4-9 tygodniowym okresem przesiewowym, podczas którego podawano suplementy witaminy D i wapnia przez co najmniej 2 tygodnie. W programie klinicznym pacjenci w wieku od 1 do 3 lat otrzymywali 0,025 mg/kg kwasu zoledronowego (do maksymalnej pojedynczej dawki 0,35 mg) co 3 miesiące, a pacjenci w wieku od 3 do 17 lat otrzymywali 0 0,05 mg/kg kwasu zoledronowego (do maksymalna pojedyncza dawka 0,83 mg) co 3 miesiące. Przeprowadzono badanie uzupełniające w celu oceny długoterminowego ogólnego i nerkowego profilu bezpieczeństwa kwasu zoledronowego podawanego raz lub dwa razy w roku przez dodatkowe 12 miesięcy dzieciom, które ukończyły rok leczenia kwasem zoledronowym lub pamidronianem w badaniu głównym .
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była procentowa zmiana gęstości mineralnej kości (BMD) kręgosłupa lędźwiowego (BMD) w stosunku do wartości wyjściowej po 12 miesiącach leczenia.Oczekiwany wpływ leczenia na BMD był podobny, ale projekt badania nie był wystarczająco solidny, aby ustalić gorsza skuteczność kwasu zoledronowego. W szczególności nie było wyraźnych dowodów skuteczności w zakresie występowania złamań lub bólu. Działania niepożądane ze złamaniami kości długich kończyn dolnych zgłaszano u około 24% (kość udowa) i 14% (piszczel) pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości leczonych kwasem zoledronowym w porównaniu z 12% i 5% leczonych pamidronianem, niezależnie od choroby i związku przyczynowego, ale ogólna częstość występowania złamań była porównywalna między pacjentami leczonymi kwasem zoledronowym i pamidronianem: 43% (32/74) vs 41% (31/76). Interpretacja ryzyka złamań jest utrudniona przez fakt że złamania są częstymi zdarzeniami u pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości jako częścią procesu chorobowego.
Rodzaj działań niepożądanych obserwowanych w tej populacji był podobny do obserwowanego wcześniej u dorosłych z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi obejmującymi kości (patrz punkt 4.8).Działania niepożądane uszeregowane według częstości występowania przedstawiono w Tabeli 6. Działania niepożądane sklasyfikowano zgodnie z następująca konwencja: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100,
Tabela 6: Działania niepożądane obserwowane u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości 1
1 Zdarzenia niepożądane, które wystąpiły z częstotliwością
Wydaje się, że u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości, kwas zoledronowy, w porównaniu z pamidronianem, wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia reakcji ostrej fazy, hipokalcemii i niewyjaśnionego częstoskurczu, ale różnica ta zmniejsza się po kolejnych wlewach.
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedłożenia wyników badań kwasu zoledronowego we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu hiperkalcemii nowotworowej i zapobieganiu zdarzeniom kostnym u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi obejmującymi kości (patrz punkt 4.2 zawierający informacje dotyczące stosowania u dzieci).
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Badania farmakokinetyczne po pojedynczych i wielokrotnych 5 i 15 minutowych wlewach dożylnych 2, 4, 8 i 16 mg kwasu zoledronowego u 64 pacjentów z przerzutami do kości wykazały następujące wyniki, niezależnie od dawki.
Po rozpoczęciu wlewu kwasu zoledronowego stężenie kwasu zoledronowego w osoczu gwałtownie wzrasta, osiągając maksimum pod koniec okresu wlewu, po czym następuje szybki spadek do stężenia
Kwas zoledronowy podawany dożylnie jest wydalany zgodnie z procesem, który przebiega w trzech fazach: gwałtowne zniknięcie leku z krążenia ogólnoustrojowego, o przebiegu dwufazowym, z okresem półtrwania w osoczu (t½α) 0,24 i (t½β) 1 , 87 godzin, po czym następuje faza powolnej eliminacji z okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t½γ) 146 h. Nie ma kumulacji kwasu zoledronowego w osoczu po wielokrotnych dawkach podawanych co 28 dni. Kwas zoledronowy nie jest metabolizowany i jest wydalany w postaci niezmienionej przez nerki.Po pierwszych 24 godzinach 39 ± 16% podanej dawki jest obecne w moczu, podczas gdy pozostała część wiąże się głównie z tkanką kostną.Wiele jest uwalniane z tkanki kostnej. powoli do krążenia ogólnego, a następnie wydalany przez nerki Klirens ustrojowy wynosi 5,04 ± 2,5 l/h, niezależnie od dawki i niezależnie od płci, wieku, rasy i masy ciała Wydłużenie czasu infuzji o 5 do 15 minut spowodowało 30 % zmniejszenia stężenia kwasu zoledronowego pod koniec wlewu, ale nie zmienił pola pod krzywą (stężenie w osoczu w funkcji czasu).
Podobnie jak w przypadku innych bisfosfonianów, międzyosobnicza zmienność parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego była duża.
Brak danych farmakokinetycznych kwasu zoledronowego u pacjentów z hiperkalcemią lub u pacjentów z niewydolnością wątroby. In vitro, kwas zoledronowy nie hamuje ludzkich enzymów cytochromu P450, nie wykazuje biotransformacji i nie wykazuje ilości kału w badaniach na zwierzętach, co potwierdza fakt, że nie ma istotnej roli czynności wątroby w farmakokinetyce kwasu zoledronowego.
Klirens nerkowy kwasu zoledronowego był skorelowany z klirensem kreatyniny, co odpowiada klirensowi nerkowemu 75 ± 33% klirensu kreatyniny, który u 64 badanych pacjentów z nowotworem wynosił średnio 84 ± 29 ml/min (zakres od 22 do 143 ml/min). że dla pacjenta z klirensem kreatyniny 20 ml/min (ciężka niewydolność nerek) lub 50 ml/min (umiarkowana niewydolność nerek), odpowiedni przewidywany klirens kwasu zoledronowego powinien odpowiadać odpowiednio 37% lub 72% klirensu pacjent z klirensem kreatyniny 84 ml/min. Dostępne są tylko ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny
W badaniu in vitro kwas zoledronowy wykazywał niskie powinowactwo do komórkowych składników krwi ludzkiej, przy średnim współczynniku stężenia w osoczu wynoszącym 0,59% w zakresie od 30 ng/ml do 5000 ng/ml. Wiązanie z białkami osocza jest niskie, przy czym wolna frakcja w zakresie od 60% przy 2 ng/ml do 77% przy 2000 ng/ml kwasu zoledronowego.
Specjalne kategorie pacjentów
Pacjenci pediatryczni
Ograniczone dane farmakokinetyczne u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości sugerują, że farmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest podobna do farmakokinetyki u dorosłych przy uwzględnieniu podobnego poziomu dawki (mg/kg)., masy ciała, płci i klirensu kreatyniny nie wydaje się mieć wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na kwas zoledronowy.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność ostra
Maksymalna dawka nie śmiertelna do jednorazowego podania dożylnego wynosiła 10 mg/kg masy ciała u myszy i 0,6 mg/kg u szczura.
Toksyczność podprzewlekła i przewlekła
Tolerancja kwasu zoledronowego była dobra po podaniu podskórnym u szczura i podaniu dożylnym u psa w dawkach do 0,02 mg/kg/dobę przez 4 tyg. Podanie podskórne u szczura 0,001 mg/kg/dobę i dożylnie 0,005 mg/kg co 2-3 dni u psów do 52 tygodnia był dobrze tolerowany.
Najczęstszym obserwacją w badaniach z wielokrotnym podawaniem jest wzrost gąbczastej tkanki kostnej w przynasadach kości długich u rozwijających się zwierząt przy mniej więcej wszystkich dawkach, co odzwierciedla farmakologiczną aktywność produktu na resorpcję kości.
Wykazano, że marginesy bezpieczeństwa dla wpływu na nerki są małe w długoterminowych badaniach na zwierzętach, którym podawano wielokrotne dawki pozajelitowe, ale skumulowane poziomy braku zdarzeń niepożądanych (NOAEL) na pojedynczą dawkę (1,6 mg / kg) i badania z wielokrotnymi dawkami trwające do jednego miesiąca ( 0,06-0,6 mg/kg/dobę) nie wykazały żadnych konsekwencji nerkowych przy dawkach równoważnych lub przekraczających maksymalną dawkę terapeutyczną u ludzi. Długotrwałe wielokrotne podawanie grup dawek w ramach maksymalnej dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi dla kwasu zoledronowego powodowało działania toksyczne w innych narządach, w tym w przewodzie pokarmowym, wątrobie, śledzionie i płucach, a także w miejscach wstrzyknięć.
Badania toksyczności funkcji reprodukcyjnej
Wykazano, że kwas zoledronowy ma działanie teratogenne u szczurów po podskórnym podaniu dawek ≥ 0,2 mg/kg.Obserwowano toksyczność matczyną u królików, chociaż nie zaobserwowano działania teratogennego ani toksycznego dla płodu. /kg masy ciała) zaobserwowano dystocję.
Mutageneza i kancerogeneza
W przeprowadzonych testach mutagenności wykazano, że kwas zoledronowy nie ma działania mutagennego ani potencjału rakotwórczego.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Fiolka z proszkiem: Mannitol
Cytrynianu sodowego
Fiolka z rozpuszczalnikiem: woda do wstrzykiwań
06.2 Niezgodność
Aby uniknąć potencjalnych niezgodności, zrekonstytuowany roztwór leku Zometa należy rozcieńczyć 0,9% w/v roztworem soli fizjologicznej lub 5% w/v roztworem glukozy.
Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu, i należy go podawać jako pojedynczy roztwór dożylny przez oddzielną linię infuzyjną.
06.3 Okres ważności
3 lata.
Po rekonstytucji i rozcieńczeniu: Z mikrobiologicznego punktu widzenia odtworzony i rozcieńczony roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zwykle nie powinno to być dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C - 8°C. Schłodzony roztwór należy przed podaniem doprowadzić do temperatury otoczenia.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
Warunki przechowywania odtworzonego roztworu do infuzji, patrz punkt 6.3.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Fiolka z proszkiem: 6 ml bezbarwne fiolki szklane ze szkła hydrolitycznego typu I (Ph. Eur.).
Fiolka z rozpuszczalnikiem: fiolka z bezbarwnego szkła o pojemności 5 ml.
Opakowania jednostkowe zawierające odpowiednio 1 lub 4 fiolki i 1 lub 4 ampułki wody do wstrzykiwań.
Opakowania zbiorcze zawierające 10 (10 opakowań po 1+1) fiolek i ampułek z wodą do wstrzykiwań.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Proszek należy uprzednio rozpuścić w 5 ml wody do wstrzykiwań za pomocą specjalnej fiolki dołączonej do opakowania produktu.Rozpuszczenie proszku musi być całkowicie zakończone przed pobraniem roztworu do dalszego rozcieńczenia. Wymaganą ilość przygotowanego roztworu należy dodatkowo rozcieńczyć w 100 ml niezawierającego wapnia roztworu do infuzji (0,9% w/v roztwór soli fizjologicznej lub 5% w/v roztwór glukozy).
Dodatkowe informacje dotyczące postępowania z preparatem Zometa, w tym wskazówki dotyczące przygotowywania zmniejszonych dawek, przedstawiono w punkcie 4.2.
Podczas przygotowywania infuzji należy przestrzegać zasad aseptyki Wyłącznie do jednorazowego użytku.
Należy używać wyłącznie klarownego roztworu, bez widocznych cząstek i bezbarwnego.
Należy zalecić personelowi medycznemu, aby nie wyrzucał niewykorzystanego leku Zometa do domowych pojemników na odpadki.
Niewykorzystany lek i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Wielka Brytania
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
UE / 1.01.176 / 001-003
035263033
035263019
035263021
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszej autoryzacji: 20.03.2001
Data ostatniego przedłużenia: 20.03.2006
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
DCCE Lipiec 2015
