Składniki aktywne: Kalcytriol
DIFIX 0,25 mikrograma kapsułka miękka
DIFIX 0,50 mikrogramów kapsułka miękka
Wskazania Dlaczego stosuje się Difix? Po co to jest?
KATEGORIA FARMAKOTERAPEUTYCZNA
Aktywna witamina D.
WSKAZANIA TERAPEUTYCZNE
Osteodystrofia nerek u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, szczególnie u osób poddawanych hemodializie.
Niedoczynność przytarczyc, zarówno idiopatyczna, jak i chirurgiczna.
Rzekoma niedoczynność przytarczyc.
Krzywica hipofosforanowa odporna na witaminę D.
Rodzinna krzywica rzekomo zależna od witaminy D.
Osteoporoza pomenopauzalna: diagnostyka różnicowa powinna ostrożnie wykluczyć stany o podobnych objawach kostnych, takie jak szpiczak mnogi i osteoliza guza, w przypadku których leczenie preparatem DIFIX nie jest wskazane.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować preparatu Difix
DIFIX jest przeciwwskazany:
- u pacjentów z nadwrażliwością na kalcytriol (lub leki tej samej klasy) i na którąkolwiek substancję pomocniczą
- we wszystkich zaburzeniach związanych z hiperkalcemią
- jeśli istnieją dowody na toksyczność witaminy D
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed zastosowaniem leku Difix
Istnieje ścisły związek między leczeniem kalcytriolem a rozwojem hiperkalcemii.
Hiperkalcemię może wywołać gwałtowny wzrost spożycia wapnia wynikający ze zmian w diecie (np. zwiększone spożycie produktów mlecznych) lub niekontrolowanego spożycia preparatów wapniowych.
Pacjentom i ich rodzinom należy zalecić ścisłe przestrzeganie przepisanej diety oraz poinstruować, jak rozpoznawać objawy hiperkalcemii.
Gdy tylko poziom wapnia w surowicy wzrośnie do 1 mg/100 ml (250 μmol/L) powyżej normalnego stężenia (9-11 mg/100 ml lub 2250-2750 μmol/L) lub stężenie kreatyniny w surowicy wzrośnie do > 120 μmol/L, leczenie preparatem DIFIX należy przerwać natychmiast, aż do przywrócenia prawidłowego stężenia wapnia (patrz punkt Dawkowanie i sposób podawania).
Pacjenci unieruchomieni, np. po operacji, są szczególnie narażeni na ryzyko hiperkalcemii.
Kalcytriol podnosi poziom nieorganicznego fosforanu w surowicy.
Chociaż jest to pożądane u pacjentów z hipofosfatemią, należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością nerek ze względu na ryzyko zwapnienia pozamacicznego.
W takich przypadkach poziom fosforanów w osoczu powinien być utrzymywany w normalnym stężeniu (2-5mg/100ml lub 0,65-1,62mmol/l) poprzez doustne podawanie odpowiednich środków wiążących fosforany i dietę niskofosforanową.
Wynik uzyskany przez pomnożenie wartości wapnia przez wartość fosforanu (Ca X P) nie może przekraczać 70 mg2/dl2.
Pacjenci z krzywicą oporną na witaminę D (rodzinna hipofosfatemia) leczeni preparatem DIFIX powinni kontynuować doustną terapię fosforanami.
Należy jednak wziąć pod uwagę możliwą stymulację jelitowej absorpcji fosforanów, ponieważ efekt ten może modyfikować dodatkowe jego zapotrzebowanie.
Ponieważ kalcytriol jest najskuteczniejszym dostępnym metabolitem witaminy D, podczas leczenia preparatem DIFIX nie należy przepisywać innych preparatów zawierających witaminę D, co pozwoli uniknąć rozwoju hiperwitaminozy D.
Jeśli pacjent zmieni leczenie z ergokalcyferolem (witaminą D2) na kalcytriol, powrót stężenia ergokalcyferolu we krwi do wartości wyjściowych może potrwać kilka miesięcy (patrz punkt Przedawkowanie).
Pacjenci z prawidłową czynnością nerek przyjmujący DIFIX powinni unikać odwodnienia.
Zawsze należy utrzymywać odpowiednią podaż płynów.
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek przewlekła hiperkalcemia może być związana ze wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy.
Spadek wartości fosfatazy alkalicznej na ogół wyprzedza początek hiperkalcemii i dlatego może być objawem poprzedzającym tę ostatnią.
U pacjentek z osteoporozą pomenopauzalną, przed rozpoczęciem leczenia oraz w regularnych odstępach czasu podczas leczenia preparatem DIFIX, konieczne jest uważne monitorowanie czynności nerek i stężenia wapnia we krwi.
Bezpieczeństwo i skuteczność preparatu DIFIX u dzieci poniżej 3 roku życia nie zostały jeszcze ustalone, dlatego w opinii lekarza jego stosowanie powinno być zastrzeżone dla przypadków bezwzględnej konieczności.Lek nie jest przeciwwskazany u osób z celiakią .
Lek należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą modyfikować działanie Difix
„Proszę poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli ostatnio przyjmowałeś jakiekolwiek inne leki, nawet te bez recepty”.
Ponieważ kalcytriol jest najskuteczniejszym dostępnym metabolitem witaminy D, podczas leczenia kalcytriolem nie należy przepisywać innych preparatów witaminy D, co zapewni uniknięcie rozwoju hiperwitaminozy D. pacjent przechodzi z ergokalcyferolu (witaminy D2) na kalcytriol, może to kilka miesięcy, aby stężenie ergokalcyferolu we krwi powróciło do wartości wyjściowych.
Podczas leczenia preparatem DIFIX należy unikać farmakologicznych dawek witaminy D i jej pochodnych, aby uniknąć ewentualnych dodatkowych działań i hiperkalcemii.
Należy ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących zalecanej diety, zwłaszcza w odniesieniu do suplementów wapnia, oraz unikać niekontrolowanego przyjmowania dodatkowych preparatów zawierających wapń Jednoczesne leczenie tiazydowymi lekami moczopędnymi zwiększa ryzyko hiperkalcemii. należy dokładnie określić u pacjentów leczonych naparstnicą, ponieważ hiperkalcemia u takich pacjentów może powodować zaburzenia rytmu serca (patrz punkt dotyczący środków ostrożności).
Istnieje związek funkcjonalnego antagonizmu między analogami witaminy D, które promują wchłanianie wapnia, a kortykosteroidami, które przeciwnie, hamują go.
Leki zawierające magnez (takie jak środki zobojętniające sok żołądkowy) mogą powodować hipermagnezemię i dlatego nie powinny być przyjmowane podczas leczenia preparatem DIFIX przez pacjentów przewlekle dializowanych.
Ponieważ DIFIX ma również wpływ na transport fosforanów w jelicie, nerkach i kościach, dawkowanie środków wiążących fosforany należy dostosować do stężenia fosforanów w surowicy (wartości normalne: 2-5 mg/100ml lub 0,65-1,62 mmol) /L).
Pacjenci z krzywicą z powodu oporności na witaminę D (rodzinna hipofosfatemia) powinni kontynuować doustną terapię fosforanami. Należy jednak wziąć pod uwagę możliwą stymulację wchłaniania jelitowego fosforanów, ponieważ efekt ten może modyfikować dodatkowe zapotrzebowanie.
Podawanie induktorów enzymów, takich jak fenytoina lub fenobarbital, może prowadzić do zwiększenia metabolizmu, a tym samym do zmniejszenia stężenia kalcytriolu w surowicy. Dlatego też, jeśli te leki są podawane jednocześnie, mogą być potrzebne duże dawki kalcytriolu.
Substancje sekwestrujące kwasy żółciowe, w tym cholestyramina i sewelamer, mogą zmniejszać wchłanianie jelitowe witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, zmieniając w ten sposób wchłanianie jelitowe kalcytriolu.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża, laktacja i płodność
„Przed zażyciem jakiegokolwiek leku należy zasięgnąć porady lekarza lub farmaceuty”.
Ciąża
U płodów królików po podaniu ciężarnym królikom dawek witaminy D prawie śmiertelnych wystąpiło nadzastawkowe zwężenie aorty. Nie ma dowodów sugerujących, że witamina D ma działanie teratogenne u ludzi nawet w bardzo dużych dawkach. DIFIX powinien być stosowany w ciąży tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. potrzeba, pod bezpośrednim nadzorem lekarza.
Czas karmienia
Można przypuszczać, że egzogenny kalcytriol przenika do mleka matki. Biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia hiperkalcemii u matki i działań niepożądanych preparatu DIFIX u niemowląt, matki mogą karmić piersią podczas stosowania preparatu DIFIX pod warunkiem monitorowania poziomu wapnia w surowicy matki i dziecka.
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Na podstawie profilu farmakodynamicznego zgłoszonych zdarzeń niepożądanych zakłada się, że ten produkt jest bezpieczny lub że jego niekorzystny wpływ na obsługę maszyn i zdolność prowadzenia pojazdów jest mało prawdopodobny.
Ważne informacje o niektórych składnikach
Kapsułki DIFIX zawierają sorbitol. Jeśli pacjent został poinformowany przez lekarza, że nie toleruje niektórych cukrów, powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego produktu leczniczego.
Dawkowanie i sposób użycia Jak stosować Difix: Dawkowanie
U każdego pacjenta należy starannie ustalić optymalną dawkę dobową preparatu DIFIX na podstawie wartości wapnia.
Osteodystrofia nerek: skuteczność leczenia uwarunkowana jest równoczesną podażą wapnia: u dorosłych suplementacja wapnia powinna wynosić 600-1000 mg na dobę.
Zalecana dawka początkowa preparatu DIFIX wynosi 0,25 mcg na dobę; u pacjentów z prawidłowym lub tylko nieznacznie obniżonym poziomem wapnia wystarczająca jest początkowa dawka 0,25 mikrograma co 2 dni. Jeżeli po 2-4 tygodniach nie obserwuje się poprawy obrazu klinicznego i parametrów biochemicznych, dawkę preparatu DIFIX należy zwiększać o 0,25 mikrograma na dobę w odstępach 2-4 tygodni.
W tym okresie poziom wapnia należy sprawdzać co najmniej dwa razy w tygodniu, a w przypadku stwierdzenia hiperkalcemii należy natychmiast przerwać podawanie DIFIX i dodatkowego wapnia do czasu, gdy poziom wapnia znajdzie się w granicach normy.
Terapia zostanie następnie wznowiona z dzienną dawką o 0,25 mcg mniejszą niż poprzednia.
Optymalna dzienna dawka preparatu DIFIX, którą należy ustalić zgodnie z powyższymi metodami, wynosi u większości pacjentów od 0,5 mcg do 1 mcg. W przypadku równoczesnego podawania barbituranów lub leków przeciwdrgawkowych mogą być konieczne wyższe dawki.
Niedoczynność przytarczyc i krzywica: zalecana dawka preparatu DIFIX to 0,25 mikrograma na dobę, podawana rano.W przypadku braku poprawy parametrów klinicznych i biochemicznych dawkę można zwiększać co 2-4 tygodnie. W tym okresie wapń należy oznaczać co najmniej dwa razy w tygodniu.
U pacjentów z niedoczynnością przytarczyc czasami można zaobserwować zespół złego wchłaniania; w takich przypadkach mogą być potrzebne wyższe dawki preparatu DIFIX.
Osteoporoza pomenopauzalna: Zaleca się rozpoczęcie od podawania 0,5 mikrograma dwa razy dziennie, a jeśli poziom wapnia nie wykazuje znaczących zmian, kontynuować tę dawkę.
W przeciwieństwie do osteodystrofii nerek absolutnie konieczne jest unikanie dodatkowej podaży wapnia.
W pierwszym miesiącu terapii należy sprawdzać poziom wapnia przynajmniej raz w tygodniu. W przypadku hiperkalcemii (> 11,5 mg/100 ml) podawanie preparatu DIFIX należy wstrzymać do czasu przywrócenia normokalcemii.
W opinii lekarza skojarzenie z kalcytoniną jest możliwe (szczególnie w przypadku osteoporozy wysokoobrotowej).
Informacje ogólne: po ustaleniu optymalnego dawkowania wystarcza kontrola poziomu wapnia we krwi raz w miesiącu.
W przypadku, gdy poziom wapnia w surowicy przekroczy wartości prawidłowe o 1 mg na 100 ml (mg 9-11/100 ml) należy znacznie zmniejszyć dawkę preparatu DIFIX lub przerwać leczenie do czasu przywrócenia prawidłowego poziomu wapnia we krwi.
Aby sprzyjać szybkiej normalizacji wartości wapnia w surowicy, można również przerwać podawanie wapnia dostarczanego w leczeniu osteodystrofii nerek, niedoczynności przytarczyc i krzywicy. Należy również ograniczyć ilość wapnia wprowadzanego do diety.
W okresie hiperkalcemii konieczne jest codzienne sprawdzanie poziomu wapnia i fosforu w surowicy. Po przywróceniu prawidłowych wartości leczenie preparatem DIFIX można wznowić w niższej dawce dobowej wynoszącej 0,25 mikrograma niż poprzednia.
Populacja pediatryczna
Bezpieczeństwo i skuteczność kapsułek kalcytriolu u dzieci nie zostały zbadane w wystarczającym stopniu, aby sformułować zalecenia dotyczące dawkowania.Dostępne są ograniczone dane dotyczące kapsułek kalcytriolu u dzieci i młodzieży.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Difix
Przedawkowanie jakiejkolwiek formy witaminy D powoduje nawet poważne objawy.
Hiperkalcemia spowodowana nadmierną dawką witaminy D lub jej metabolitów może również wymagać leczenia doraźnego.
Badanie radiologiczne obszarów anatomicznych możliwych zwapnień może być przydatne we wczesnej diagnozie.
Leczenie bezobjawowej hiperkalcemii: (Patrz punkt dotyczący dawki, metody i czasu podania).
Ponieważ przedawkowanie preparatu Difix może powodować hiperkalcemię, aw niektórych przypadkach hiperkalciurię, wapń należy podawać co najmniej dwa razy w tygodniu w fazie dostosowywania dawki. Po ustaleniu optymalnej dawki dobowej wystarczy comiesięczna kontrola stężenia wapnia we krwi.
Ponieważ kalcytriol jest pochodną witaminy D, objawy przedawkowania są takie same jak w przypadku witaminy D. Podobne objawy może wywołać przyjmowanie dużych dawek wapnia i fosforanów razem z DIFIX. fosfatemia (Ca XP) nie powinna przekraczać 70mg2/dl2 Wysoki poziom wapnia u pacjenta dializowanego może przyczyniać się do rozwoju hiperkalcemii.
Ostre objawy zatrucia witaminą D: anoreksja, ból głowy, wymioty, zaparcia.
Objawy przewlekłe: dystrofia (osłabienie, utrata masy ciała), zaburzenia czucia, możliwe stany gorączkowe z towarzyszącym pragnieniem, wielomocz, odwodnienie, apatia, zahamowanie wzrostu i infekcje dróg moczowych.
Hiperkalcemia może prowadzić do przerzutowego zwapnienia kory nerkowej, mięśnia sercowego, płuc i trzustki.
W leczeniu przypadkowego przedawkowania należy rozważyć następujące środki ostrożności: natychmiastowe płukanie żołądka lub wywołanie wymiotów, aby zapobiec dalszemu wchłanianiu.
W celu ułatwienia wydalania z kałem można podać płynną parafinę.
Wskazane jest wielokrotne oznaczanie wapnia w surowicy. Jeśli podwyższone stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się, można podać fosforany i kortykosteroidy oraz wprowadzić środki w celu uzyskania odpowiedniej diurezy.
Hiperkalcemia do wysokiego poziomu (>3,2 mmol/l) może prowadzić do niewydolności nerek, szczególnie jeśli poziom fosforanów we krwi jest prawidłowy lub podwyższony z powodu dysfunkcji nerek.
„W razie przypadkowego połknięcia/przyjmowania nadmiernej dawki preparatu DIFIX należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub udać się do najbliższego szpitala”.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Difix
Jak każdy lek, DIFIX może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Studia kliniczne
Wymienione poniżej działania niepożądane odzwierciedlają doświadczenia z kalcytriolem podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu.
Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym jest hiperkalcemia.Częstotliwość działań niepożądanych wymienionych poniżej zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją:
- Bardzo często: dotyczy więcej niż 1 użytkownika na 10
- Często: dotyczy od 1 do 10 użytkowników na 100
- Niezbyt często: dotyczy od 1 do 10 użytkowników na 1000
- Rzadko: dotyczy od 1 do 10 użytkowników na 10 000
- Bardzo rzadko: dotyczy mniej niż 1 użytkownika na 10 000
- Nieznana: nie można oszacować częstości na podstawie dostępnych danych
Bardzo częste:
- Hiperkalcemia
Pospolity:
- Ból głowy, ból brzucha, nudności, wysypka, zakażenie dróg moczowych
Niezwykły:
- Zmniejszony apetyt, wymioty, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi
Nieznany:
- Nadwrażliwość, pokrzywka, nadmierne pragnienie, odwodnienie, mała masa ciała, apatia, osłabienie mięśni, zaburzenia czucia, zaparcia, ból w nadbrzuszu, rumień, świąd, opóźnienie wzrostu, wielomocz, zwapnienie, gorączka, pragnienie
Ponieważ kalcytriol wywiera działanie na witaminę D, mogą wystąpić działania niepożądane podobne do tych obserwowanych przy przyjmowaniu zbyt dużej ilości witaminy D, np. zespół hiperkalcemiczny lub zatrucie wapniem (w zależności od nasilenia i czasu trwania hiperkalcemii) (patrz punkt dawkowanie, sposób i częstość podawania i rozdział Środki ostrożności dotyczące użytkowania).
Sporadyczne ostre objawy obejmują zmniejszenie apetytu, ból głowy, nudności, wymioty, suchość w ustach, ból brzucha lub ból w nadbrzuszu, zaparcia, ból kości i mięśni.
Ze względu na krótki biologiczny okres półtrwania kalcytriolu, badania farmakokinetyczne wykazały normalizację podwyższonego poziomu wapnia w surowicy w ciągu kilku dni od zakończenia leczenia, tj. znacznie szybciej niż w przypadku leczenia preparatami witaminy D3.
Przewlekłe skutki mogą obejmować osłabienie mięśni, zmniejszenie masy ciała, zaburzenia czucia, gorączkę, pragnienie, nadmierne pragnienie, wielomocz, odwodnienie, apatię, opóźnienie wzrostu, infekcje dróg moczowych.
W połączeniu z hiperkalcemią i hiperfosfatemią > 6mg/100ml lub 1,9mmol/l może wystąpić kalcynoza; zjawisko to może być widoczne radiologicznie.
U osób predysponowanych mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka skórna, rumień, świąd i pokrzywka.
Anomalie laboratoryjne
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek przewlekła hiperkalcemia może być związana ze wzrostem stężenia kreatyniny we krwi.
Post marketing
Liczba działań niepożądanych zgłoszonych podczas klinicznego stosowania preparatu DIFIX monitorowanego przez okres 15 lat we wszystkich wskazaniach jest bardzo niska, a częstość występowania każdego pojedynczego działania, w tym hiperkalcemii, wynosi 0,001% lub mniej.
Przestrzeganie instrukcji zawartych w ulotce dołączonej do opakowania zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Możesz również zgłaszać działania niepożądane bezpośrednio za pośrednictwem Włoskiej Agencji Leków, strona internetowa www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Zgłaszając działania niepożądane, możesz dostarczyć więcej informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Termin ważności: Sprawdź datę ważności wydrukowaną na opakowaniu.
Termin ważności dotyczy produktu w nienaruszonym i prawidłowo przechowywanym opakowaniu.
Ostrzeżenie: nie stosować leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.
Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa, co pomoże chronić środowisko.
Lek należy przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.
Inne informacje
KOMPOZYCJA
Każda kapsułka 0,25 mikrograma zawiera:
Składnik aktywny: Kalcytriol 0,25 mikrograma.
Substancje pomocnicze: butylohydroksyanizol, butylohydroksytoluen, trójglicerydy średniołańcuchowe, żelatyna, glicerol, 85% roztwór sorbitolu, sorbitanów i mannitolu, sól sodowa p-oksybenzoesanu etylu (E 215), sól sodowa p-oksybenzoesanu propylu (E 217), dwutlenek tytanu (E171).
Każda kapsułka 0,50 mikrograma zawiera:
Składnik aktywny: Kalcytriol 0,50 mikrograma.
Substancje pomocnicze: butylohydroksyanizol, butylohydroksytoluen, trójglicerydy średniołańcuchowe, żelatyna, glicerol, 85% roztwór sorbitolu, sorbitanów i mannitolu, sól sodowa p-oksybenzoesanu etylu (E 215), sól sodowa p-oksybenzoesanu propylu (E 217), dwutlenek tytanu (E 171), kantaksantyna 10% (E 161).
POSTAĆ I ZAWARTOŚĆ FARMACEUTYCZNA
DIFIX 0,25 mikrograma kapsułka miękka
- Pudełko 30 kapsułek.
DIFIX 0,50 mikrogramów kapsułka miękka
- Pudełko 30 kapsułek.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
KAPSUŁKI MIĘKKIE DIFIX
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda kapsułka 0,25 mcg zawiera:
Składnik aktywny: kalcytriol 0,25 mcg.
Substancje pomocnicze: zawiera sorbitol
„Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1”.
Każda kapsułka 0,50 mcg zawiera:
Składnik aktywny: kalcytriol 0,50 mcg.
Substancje pomocnicze: zawiera sorbitol
„Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1”.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Kapsułki miękkie
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Osteodystrofia nerek u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, szczególnie u osób poddawanych hemodializie.
Niedoczynność przytarczyc, zarówno idiopatyczna, jak i chirurgiczna.
Rzekoma niedoczynność przytarczyc.
Krzywica hipofosforanowa odporna na witaminę D.
Rodzinna krzywica rzekomo zależna od witaminy D.
Osteoporoza pomenopauzalna: diagnostyka różnicowa powinna ostrożnie wykluczyć stany o podobnych objawach kostnych, takie jak szpiczak mnogi i osteoliza guza, w przypadku których leczenie preparatem DIFIX nie jest wskazane.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
U każdego pacjenta należy starannie ustalić optymalną dawkę dobową preparatu DIFIX na podstawie wartości wapnia.
Osteodystrofia nerek: skuteczność leczenia uwarunkowana jest jednoczesną podażą wapnia: u dorosłych suplementacja wapnia powinna wynosić 600-1000 mg na dobę.
Zalecana dawka początkowa preparatu DIFIX wynosi 0,25 mcg na dobę; u pacjentów z prawidłowym lub nieznacznie obniżonym poziomem wapnia wystarczająca jest dawka początkowa 0,25 mcg co 2 dni Obraz kliniczny i parametry biochemiczne należy zwiększyć o 0,25 mikrograma na dobę. dzień w odstępach 2-4 tyg. W tym okresie należy sprawdzać poziom wapnia co najmniej dwa razy w tygodniu, a w przypadku stwierdzenia hiperkalcemii należy natychmiast przerwać podawanie preparatu DIFIX i dodatkowego wapnia do czasu, gdy „stężenie wapnia znajdzie się w granicach normy.
Terapia zostanie następnie wznowiona z dzienną dawką o 0,25 mcg mniejszą niż poprzednia.
Optymalna dzienna dawka preparatu DIFIX, którą należy ustalić zgodnie ze wskazanymi powyżej metodami, wynosi „u większości pacjentów między 0,5 mcg a 1 mcg. Wyższe dawki” mogą być konieczne w przypadku równoczesnego podawania barbituranów lub leków przeciwdrgawkowych.
Niedoczynność przytarczyc i krzywica: zalecana dawka preparatu DIFIX to 0,25 mikrograma na dobę, podawana rano.W przypadku braku poprawy parametrów klinicznych i biochemicznych dawkę można zwiększać co 2-4 tygodnie. W tym okresie wapń należy oznaczać co najmniej dwa razy w tygodniu.
U pacjentów z niedoczynnością przytarczyc może czasami wystąpić zespół złego wchłaniania, w którym to przypadkach może być konieczne zastosowanie większych dawek preparatu DIFIX.
Osteoporoza pomenopauzalna: Zaleca się rozpoczęcie od podawania 0,5 mikrograma dwa razy na dobę, a jeśli poziom wapnia nie wykazuje znaczących zmian, kontynuować tę dawkę.
W przeciwieństwie do „osteodystrofii nerek” należy unikać dodatkowego spożycia wapnia.
W pierwszym miesiącu terapii należy sprawdzać poziom wapnia przynajmniej raz w tygodniu. W przypadku hiperkalcemii (> 11,5 mg/100 ml) podawanie preparatu DIFIX należy wstrzymać do czasu przywrócenia normokalcemii.
W opinii lekarza skojarzenie z kalcytoniną jest „możliwe” (szczególnie w przypadku osteoporozy wysokoobrotowej).
Informacje ogólne: po ustaleniu optymalnej dawki wystarczy kontrola wapnia raz w miesiącu.
W przypadku, gdy poziom wapnia w surowicy przekroczy wartości prawidłowe o 1 mg na 100 ml (mg 9/11/100 ml) dawkę preparatu DIFIX należy znacznie zmniejszyć lub leczenie należy przerwać do czasu przywrócenia prawidłowego stężenia wapnia we krwi.
W celu sprzyjania szybkiej normalizacji wartości wapnia w surowicy można również odstawić wapń uzupełniający przewidziany w leczeniu osteodystrofii nerek, niedoczynności przytarczyc i krzywicy.Należy ograniczyć ilość wapnia wprowadzanego do diety.
W okresie hiperkalcemii konieczne jest codzienne sprawdzanie poziomu wapnia i fosforu w surowicy.Po przywróceniu prawidłowych wartości można wznowić leczenie preparatem DIFIX w dawce dobowej mniejszej niż 0,25 mcg w stosunku do tej Poprzedni.
Populacja pediatryczna
Bezpieczeństwo i skuteczność kapsułek kalcytriolu u dzieci nie zostały zbadane w wystarczającym stopniu, aby sformułować zalecenia dotyczące dawkowania.Dostępne są ograniczone dane dotyczące kapsułek kalcytriolu u dzieci i młodzieży.
04.3 Przeciwwskazania
DIFIX jest przeciwwskazany:
• u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na kalcytriol (lub leki tej samej klasy) i na którąkolwiek substancję pomocniczą
• we wszystkich zaburzeniach związanych z hiperkalcemią
• jeśli istnieją dowody toksyczności ze względu na witaminę D
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Istnieje ścisły związek między leczeniem kalcytriolem a rozwojem hiperkalcemii.
Hiperkalcemię może wywołać gwałtowny wzrost spożycia wapnia wynikający ze zmian w diecie (np. zwiększone spożycie produktów mlecznych) lub niekontrolowanego spożycia preparatów wapniowych.
Pacjentom i ich rodzinom należy zalecić ścisłe przestrzeganie przepisanej diety oraz poinstruować, jak rozpoznawać objawy hiperkalcemii. Gdy tylko poziom wapnia w surowicy wzrośnie do 1mg/100ml (250mcmol/L) powyżej normalnego stężenia (9-11mg/100ml lub 2250-2750mcmol/L) lub kreatyniny w surowicy wzrośnie do >120mcmol/l należy przerwać leczenie preparatem DIFIX natychmiast, aż do przywrócenia prawidłowego stężenia wapnia (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania).
Pacjenci unieruchomieni, np. po operacji, są szczególnie narażeni na ryzyko hiperkalcemii.
Kalcytriol podnosi poziom nieorganicznego fosforanu w surowicy.
Chociaż jest to pożądane u pacjentów z hipofosfatemią, należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością nerek ze względu na ryzyko zwapnienia pozamacicznego.
W takich przypadkach poziom fosforanów w osoczu powinien być utrzymywany w normalnym stężeniu (2-5mg/100ml lub 0,65-1,62mmol/l) poprzez doustne podawanie odpowiednich środków wiążących fosforany i dietę niskofosforanową.
Wynik uzyskany przez pomnożenie wartości wapnia przez wartość fosforanu (Ca X P) nie może przekraczać 70 mg2/dl2.
Pacjenci z krzywicą oporną na witaminę D (rodzinna hipofosfatemia) leczeni preparatem DIFIX powinni kontynuować doustną terapię fosforanami.
Należy jednak wziąć pod uwagę możliwą stymulację wchłaniania jelitowego fosforanów, ponieważ efekt ten może modyfikować dodatkowe zapotrzebowanie.
Ponieważ kalcytriol jest najskuteczniejszym dostępnym metabolitem witaminy D, podczas leczenia preparatem DIFIX nie należy przepisywać innych preparatów zawierających witaminę D, co pozwoli uniknąć rozwoju hiperwitaminozy D.
Jeśli pacjent zmieni leczenie z ergokalcyferolem (witaminą D2) na kalcytriol, powrót stężenia ergokalcyferolu we krwi do wartości wyjściowych może zająć kilka miesięcy (patrz punkt 4.9 Przedawkowanie).
Pacjenci z prawidłową czynnością nerek przyjmujący DIFIX powinni unikać odwodnienia.
Zawsze należy utrzymywać odpowiednią podaż płynów.
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek przewlekła hiperkalcemia może być związana ze wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy.
Spadek wartości fosfatazy alkalicznej na ogół wyprzedza początek hiperkalcemii i dlatego może być objawem poprzedzającym tę ostatnią.
U pacjentek z osteoporozą pomenopauzalną, przed rozpoczęciem leczenia oraz w regularnych odstępach czasu podczas leczenia preparatem DIFIX, konieczne jest uważne monitorowanie czynności nerek i stężenia wapnia we krwi.
Bezpieczeństwo i skuteczność preparatu DIFIX u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie zostały jeszcze ustalone, dlatego w opinii lekarza jego stosowanie powinno być zarezerwowane dla przypadków bezwzględnej konieczności.
Kapsułki DIFIX zawierają sorbitol. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować tego leku.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Ponieważ kalcytriol jest najskuteczniejszym dostępnym metabolitem witaminy D, podczas leczenia kalcytriolem nie należy przepisywać innych preparatów witaminy D, co zapewni uniknięcie rozwoju hiperwitaminozy D. pacjent przechodzi z ergokalcyferolu (witaminy D2) na kalcytriol, może to kilka miesięcy, aby stężenie ergokalcyferolu we krwi powróciło do wartości wyjściowych.
Podczas leczenia preparatem DIFIX należy unikać farmakologicznych dawek witaminy D i jej pochodnych, aby uniknąć ewentualnych dodatkowych działań i hiperkalcemii.
Należy ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących przepisanego schematu żywieniowego, ze szczególnym uwzględnieniem suplementów wapnia, oraz unikać niekontrolowanego przyjmowania dodatkowych preparatów zawierających wapń.
Jednoczesne leczenie diuretykiem tiazydowym zwiększa ryzyko hiperkalcemii. Dawkę kalcytriolu należy dokładnie określić u pacjentów leczonych naparstnicą, ponieważ hiperkalcemia u takich pacjentów może powodować zaburzenia rytmu serca (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).
Istnieje związek funkcjonalnego antagonizmu między analogami witaminy D, które promują wchłanianie wapnia, a kortykosteroidami, które przeciwnie, hamują go.
Leki zawierające magnez (takie jak środki zobojętniające sok żołądkowy) mogą powodować hipermagnezemię i dlatego nie powinny być przyjmowane podczas leczenia preparatem DIFIX przez pacjentów poddawanych przewlekłej dializie nerek.
Ponieważ DIFIX ma również wpływ na transport fosforanów w jelicie, nerkach i kościach, dawkowanie środków wiążących fosforany należy dostosować do stężenia fosforanów w surowicy (wartości normalne: 2-5 mg/100 ml lub 0,65-1,62 mmol / l).
Pacjenci z krzywicą z powodu oporności na witaminę D (rodzinna hipofosfatemia) powinni kontynuować doustną terapię fosforanami. Należy jednak wziąć pod uwagę możliwą stymulację jelitowej absorpcji fosforanów, ponieważ efekt ten może modyfikować dodatkowe jego zapotrzebowanie.
Podawanie induktorów enzymów, takich jak fenytoina lub fenobarbital, może prowadzić do zwiększenia metabolizmu, a tym samym do zmniejszenia stężenia kalcytriolu w surowicy. Dlatego też, jeśli te leki są podawane jednocześnie, mogą być potrzebne duże dawki kalcytriolu.
Substancje sekwestrujące kwasy żółciowe, w tym cholestyramina i sewelamer, mogą zmniejszać wchłanianie jelitowe witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, zmieniając w ten sposób wchłanianie jelitowe kalcytriolu.
04.6 Ciąża i laktacja
Ciąża
U płodów królików po podaniu ciężarnym królikom dawek witaminy D prawie śmiertelnych wystąpiło nadzastawkowe zwężenie aorty. Nie ma dowodów sugerujących, że witamina D ma działanie teratogenne u ludzi nawet w bardzo dużych dawkach.DIFIX powinien być stosowany w ciąży tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.
Czas karmienia
Można przypuszczać, że egzogenny kalcytriol przenika do mleka matki. Biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia hiperkalcemii u matki i działań niepożądanych preparatu DIFIX u niemowląt, matki mogą karmić piersią podczas stosowania preparatu DIFIX pod warunkiem monitorowania poziomu wapnia w surowicy matki i dziecka.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Na podstawie profilu farmakodynamicznego zgłoszonych zdarzeń niepożądanych zakłada się, że produkt jest bezpieczny lub że jego niekorzystny wpływ na te działania jest mało prawdopodobny.
04.8 Działania niepożądane
Studia kliniczne
Wymienione poniżej działania niepożądane odzwierciedlają doświadczenia z kalcytriolem podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu.
Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym jest hiperkalcemia.
Działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 zostały podzielone na kategorie według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, zgodnie z następującą konwencją: Bardzo często (≥ 1 / 10); często (≥1 / 100 lat
Tabela 1: Podsumowanie działań niepożądanych stwierdzonych u pacjentów leczonych Difix® (kalcytriol)
Ponieważ kalcytriol wywiera działanie na witaminę D, mogą wystąpić działania niepożądane podobne do tych obserwowanych podczas przyjmowania zbyt dużej ilości witaminy D, np. zespół hiperkalcemiczny lub zatrucie wapniem (w zależności od nasilenia i czasu trwania hiperkalcemii) (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania oraz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Sporadyczne ostre objawy obejmują zmniejszenie apetytu, ból głowy, nudności, wymioty, suchość w ustach, ból brzucha lub ból w nadbrzuszu oraz zaparcia, ból kości i mięśni.
Ze względu na krótki biologiczny okres półtrwania kalcytriolu, badania farmakokinetyczne wykazały normalizację podwyższonego poziomu wapnia w surowicy w ciągu kilku dni od zakończenia leczenia, tj. znacznie szybciej niż w przypadku leczenia preparatami witaminy D3.
Przewlekłe skutki mogą obejmować osłabienie mięśni, zmniejszenie masy ciała, zaburzenia czucia, gorączkę, pragnienie, nadmierne pragnienie, wielomocz, odwodnienie, apatię, opóźnienie wzrostu, infekcje dróg moczowych.
Równolegle z hiperkalcemią i hiperfosfatemią > 6mg/100ml lub 1,9mmol/L może wystąpić kalcynoza; zjawisko to może być widoczne radiologicznie.
U osób predysponowanych mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka skórna, rumień, świąd i pokrzywka.
Anomalie laboratoryjne
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek przewlekła hiperkalcemia może być związana ze wzrostem stężenia kreatyniny we krwi.
Post marketing
Liczba działań niepożądanych zgłoszonych podczas klinicznego stosowania preparatu DIFIX monitorowanego przez okres 15 lat we wszystkich wskazaniach jest bardzo niska, a częstość występowania każdego pojedynczego działania, w tym hiperkalcemii, wynosi 0,001% lub mniej.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, które występują po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Pracownicy służby zdrowia są proszeni o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem Włoskiej Agencji Leków, strona internetowa http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Przedawkowanie
Leczenie bezobjawowej hiperkalcemii: (Patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania).
Ponieważ przedawkowanie preparatu Difix może powodować hiperkalcemię, aw niektórych przypadkach hiperkalciurię, wapń należy podawać co najmniej dwa razy w tygodniu w fazie dostosowywania dawki. Po ustaleniu optymalnej dawki dobowej wystarczy comiesięczna kontrola stężenia wapnia we krwi.
Ponieważ kalcytriol jest pochodną witaminy D, objawy przedawkowania są takie same jak w przypadku witaminy D. Podobne objawy może wywołać przyjmowanie dużych dawek wapnia i fosforanów razem z DIFIX. fosfatemia (Ca XP) nie powinna przekraczać 70 mg2/dl2 Wysoki poziom wapnia u pacjenta dializowanego może przyczyniać się do rozwoju hiperkalcemii.
Ostre objawy zatrucia witaminą D: anoreksja, ból głowy, wymioty, zaparcia.
Objawy przewlekłe: dystrofia (osłabienie, utrata masy ciała), zaburzenia czucia, możliwe stany gorączkowe z towarzyszącym pragnieniem, wielomocz, odwodnienie, apatia, zahamowanie wzrostu i infekcje dróg moczowych.
Hiperkalcemia może prowadzić do przerzutowego zwapnienia kory nerkowej, mięśnia sercowego, płuc i trzustki.
Należy rozważyć następujące środki ostrożności w leczeniu przypadkowego przedawkowania: natychmiastowe płukanie żołądka lub wywołanie wymiotów, aby zapobiec dalszemu wchłanianiu.
W celu ułatwienia wydalania z kałem można podać płynną parafinę.Wskazane jest wielokrotne pomiary stężenia wapnia w surowicy.Jeśli podwyższone stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się, można podać fosforany i kortykosteroidy oraz zastosować środki w celu uzyskania odpowiedniej diurezy.
Hiperkalcemia do wysokiego poziomu (>3,2 mmol/l) może prowadzić do niewydolności nerek, szczególnie jeśli poziom fosforanów we krwi jest prawidłowy lub podwyższony z powodu dysfunkcji nerek.
Przedawkowanie jakiejkolwiek formy witaminy D powoduje nawet poważne objawy.
Hiperkalcemia spowodowana nadmierną dawką witaminy D lub jej metabolitów może również wymagać leczenia doraźnego.
Badanie radiologiczne obszarów anatomicznych możliwych zwapnień może być przydatne we wczesnej diagnozie.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: aktywna witamina D.
Kod ATC: A11CC04
Kalcytriol jest jednym z głównych aktywnych metabolitów witaminy D3, który powstaje w nerkach z jej prekursora, 25-hydroksycholekaciferolu (25-HCC).
DIFIX promuje jelitowe wchłanianie wapnia i reguluje mineralizację kości.U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, szczególnie u tych, którzy przez pewien czas byli poddawani okresowej hemodializie, tworzenie endogennego kalcytriolu jest stopniowo zmniejszane, a może nawet całkowicie ustać: niedobór ten odgrywa rolę główna rola w wystąpieniu osteodystrofii nerek.
U pacjentów z osteodystrofią nerek, doustne podawanie DIFIX.
- normalizuje jelitowe wchłanianie wapnia;
- koryguje hipokalcemię;
- łagodzi bóle kości i mięśni.
Administracja sprzyja również:
- normalizacja lub obniżenie poziomu fosfatazy alkalicznej w surowicy;
- normalizacja lub zmniejszenie stężenia parathormonu w surowicy.
U pacjentów cierpiących zarówno na idiopatyczną, jak i chirurgiczną niedoczynność przytarczyc, DIFIX koryguje hipokalcemię wtórną do niedoboru parathormonu.
W rzekomej niedoczynności przytarczyc pozwala na przywrócenie prawidłowego wchłaniania jelitowego wapnia, korektę hipokalcemii oraz obniżenie poziomu krążącego parathormonu.
W krzywicy hipofosfatemicznej opornej na witaminę D podanie preparatu DIFIX prowadzi do poprawy obrazu klinicznego i normalizacji krążących fosforanów.
W rodzinnej krzywicy zależnej od witaminy D DIFIX warunkuje remisję zmian kostnych oraz normalizację wartości kalcemicznych i fosforanowych oraz wchłanianie wapnia jelitowego.
U pacjentek cierpiących na osteoporozę pomenopauzalną niedobór estrogenów prowadzi do zmniejszenia endogennej syntezy kalcytriolu, aw konsekwencji do zmniejszenia wchłaniania wapnia w jelitach i procesów mineralizacji kości.
Podawanie preparatu DIFIX powoduje znaczne zwiększenie wchłaniania wapnia w jelitach, dzięki czemu bilans wapniowy, ujemny u tych pacjentów, powraca do wartości dodatniej.
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Badania przeprowadzone na zdrowych osobach, zarówno z kalcytriolem znakowanym, jak i nieznakowanym trytem, wykazały, że wchłanianie leku następuje szybko po podaniu doustnym, osiągając maksymalne poziomy w ciągu 3-6 godzin.
Szybkie wchłanianie potwierdza szybki wzrost wapnia w moczu, co można zweryfikować już po siedmiu godzinach od podania.
Zależną od dawki odpowiedź biologiczną przejawia się w „zwiększonym wydalaniu wapnia z moczem przy dawkach 0,5 i 1,0 mcg podawanych dwa razy dziennie. Wartości w stanie stacjonarnym, osiągane przy dawkach 0,5 mcg dwa razy dziennie, spadają do poziomu wyjściowego po odstawieniu leku, z okresem półtrwania około trzech i pół godziny.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ostrą toksyczność kalcytriolu oceniano na myszach i szczurach.
Po podaniu doustnym LD50 u myszy wynosi 2 mg/kg.
U szczura >5 mg/kg.
Przewlekłą toksyczność kalcytriolu oceniano u szczurów i psów.
Trzem grupom szczurów i psów podawano doustnie związek przez 26 tygodni w dawkach 0,02, 0,08 i 0,30 mcg/kg/dobę.W grupach szczurów otrzymujących średnie i wysokie dawki nastąpiła redukcja masy ciała , zmniejszone przyjmowanie pokarmu, wzrost stężenia wapnia w surowicy; zmiany te nie występowały lub były mniej wyraźne w grupie otrzymującej mniejsze dawki.
Psy, którym podano wysokie i średnie dawki, wykazywały wyraźną anoreksję, znaczną utratę masy ciała, pogorszenie kondycji fizycznej, zwiększony poziom wapnia, przerzutowe zwapnienie tkanek miękkich i zmiany kostne.
U psów z grupy otrzymującej 0,02 mcg/kg/dzień wyniki te były osłabione.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Kapsułki 0,25 mcg: butylohydroksyanizol, butylohydroksytoluen, triglicerydy średniołańcuchowe, żelatyna, glicerol, 85% roztwór sorbitolu, sorbitanów i mannitolu, sól sodowa p-oksybenzoesanu etylu (E 215), sól sodowa p-oksybenzoesanu propylu (E 217), dwutlenek tytanu (E171).
0,50 mcg kapsułki: butylohydroksyanizol, butylohydroksytoluen, trójglicerydy średniołańcuchowe, żelatyna, glicerol, 85% roztwór sorbitolu, sorbitanów i mannitolu, sól sodowa p-oksybenzoesanu etylu (E 215), sól sodowa p-oksybenzoesanu propylu (E 217), dwutlenek tytanu (E 171), kantaksantyna 10% (E 161).
06.2 Niezgodność
Do tej pory nie są znane żadne konkretne niezgodności.
06.3 Okres ważności
3 lata
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Opakowanie wewnętrzne: blister z PA / Al / PVC-Al łączony.
Opakowanie zewnętrzne: karton z nadrukiem.
DIFIX 0,25 mcg kapsułki miękkie
Pudełko 30 kapsułek
DIFIX 0,50 mcg kapsułki miękkie
Pudełko 30 kapsułek
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Brak specjalnych instrukcji
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
PROMEDICA S.r.l. - Via Palermo 26 / A - 43100 Parma.
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Difix 0,25 mcg kapsułki miękkie - 30 kapsułek
Nr 027231012
Difix 0,50 mcg kapsułki miękkie - 30 kapsułek
Nr 027231036
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
15/04/1996
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
Październik 2013
