Składniki aktywne: Bewacyzumab
Avastin 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Dlaczego stosuje się Avastin? Po co to jest?
Avastin zawiera substancję czynną bewacyzumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne (ogólnie przeciwciała są rodzajem białka, które jest normalnie wytwarzane przez układ odpornościowy, aby pomóc organizmowi bronić się przed infekcjami i nowotworami).
Bewacizumab selektywnie wiąże się z białkiem zwanym „ludzkim czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyniowego” (VEGF), który występuje na wyściółce naczyń krwionośnych i limfatycznych organizmu. Białko VEGF determinuje wzrost naczyń krwionośnych w obrębie guza; te naczynia krwionośne dostarczają guzowi składniki odżywcze i tlen.Gdy bewacyzumab zwiąże się z VEGF, wzrost guza jest hamowany przez blokowanie rozwoju naczyń krwionośnych dostarczających składniki odżywcze i tlen do guza Avastin to lek stosowany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego, tj. okrężnicy lub odbytnicy. Avastin będzie podawany w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą lek na bazie fluoropirymidyny.
Avastin stosuje się również w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem piersi z przerzutami. U pacjentów z tym typem nowotworu Avastin będzie podawany ze schematem chemioterapii opartym na paklitakselu lub kapecytabinie.
Avastin stosuje się również w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Avastin będzie podawany razem z chemioterapią opartą na platynie.
Avastin stosuje się również w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerki. U pacjentów z tym typem nowotworu Avastin będzie podawany z innym rodzajem leku zwanym interferonem.
Avastin stosuje się również w leczeniu dorosłych pacjentów z nabłonkowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub zaawansowanym pierwotnym rakiem otrzewnej. U pacjentów z tym typem nowotworu Avastin będzie podawany w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem.
Avastin będzie podawany w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną u dorosłych pacjentów z nabłonkowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub zaawansowanym pierwotnym rakiem otrzewnej, u których ponownie wystąpiła choroba po co najmniej 6 miesiącach od ostatniego leczenia chemioterapią zawierającą środek na bazie platyny.
Avastin będzie podawany w skojarzeniu z paklitakselem, topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną w przypadku stosowania u dorosłych pacjentów z nabłonkowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub zaawansowanym pierwotnym rakiem otrzewnej, u których doszło do ponownego wystąpienia mniej niż 6 miesięcy po ostatnim wystąpieniu. był leczony chemioterapią zawierającą środek na bazie platyny.
Avastin stosuje się również w leczeniu dorosłych pacjentów z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy. Avastin będzie podawany w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną lub alternatywnie paklitakselem i topotekanem u pacjentów, których nie można leczyć platyną.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować leku Avastin
Nie stosować leku Avastin:
- jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie (nadwrażliwość) na bewacyzumab lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku;
- jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na produkty pochodzące z komórek jajnika chomika chińskiego (CHO) lub na inne ludzkie lub humanizowane rekombinowane przeciwciała.
- jeśli jesteś w ciąży.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed zastosowaniem leku Avastin
Przed rozpoczęciem stosowania leku Avastin . należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką
- Możliwe, że Avastin może zwiększać ryzyko perforacji ściany jelita. Jeśli masz stany, które powodują stan zapalny w jamie brzusznej (np. zapalenie uchyłków, wrzody żołądka, zapalenie okrężnicy związane z chemioterapią), porozmawiaj o tym z lekarzem.
- Avastin może zwiększać ryzyko wystąpienia nieprawidłowego połączenia lub przejścia między dwoma narządami lub naczyniami. Obecność przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy może prowadzić do zwiększonego ryzyka rozwoju połączeń między pochwą a dowolnym odcinkiem przewodu pokarmowego.
- Ten lek może zwiększać ryzyko krwawienia lub zwiększać ryzyko problemów z gojeniem się ran po operacji. Nie należy przyjmować tego leku w przypadku planowanego zabiegu operacyjnego, przebycia dużego zabiegu chirurgicznego w ciągu ostatnich 28 dni lub w przypadku rany operacyjnej, która jeszcze się nie zagoiła.
- Avastin może zwiększać ryzyko rozwoju poważnych infekcji skóry lub głębszych warstw skóry, zwłaszcza w przypadku perforacji ściany jelita lub problemów z gojeniem się ran.
- Avastin może zwiększać częstość występowania wysokiego ciśnienia krwi.Jeśli u pacjenta występuje wysokie ciśnienie krwi, które nie jest dobrze kontrolowane za pomocą leków na nadciśnienie, należy omówić to z lekarzem.Ważne jest upewnienie się, że ciśnienie krwi jest pod kontrolą przed rozpoczęciem leczenia lekiem na nadciśnienie. Avastin.
- Ten lek zwiększa ryzyko obecności białka w moczu, zwłaszcza jeśli masz już wysokie ciśnienie krwi.
- Ryzyko powstania zakrzepów krwi w tętnicach (rodzaj naczynia krwionośnego) może wzrosnąć u osób w wieku powyżej 65 lat, chorych na cukrzycę i przebytych zakrzepów krwi w tętnicach. Porozmawiaj z lekarzem, ponieważ zakrzepy krwi mogą prowadzić do zawałów serca i udarów.
- Avastin może również zwiększać ryzyko powstawania zakrzepów krwi w żyłach (rodzaj naczynia krwionośnego).
- Ten lek może powodować krwawienie, zwłaszcza krwawienie związane z nowotworem. Skonsultuj się z lekarzem, jeśli Ty lub inni członkowie rodziny mają problemy z krzepnięciem krwi lub jeśli z jakiegokolwiek powodu przyjmujesz leki rozrzedzające krew.
- Jest możliwe, że Avastin może powodować krwawienie w mózgu i wokół niego.Skonsultuj się z lekarzem, jeśli masz przerzuty do mózgu.
- Możliwe, że Avastin może zwiększać ryzyko krwawienia w płucach, w tym krwi w kaszlu lub ślinie. Porozmawiaj z lekarzem, jeśli zauważyłeś te zdarzenia w przeszłości.
- Avastin może zwiększać ryzyko wystąpienia „niewydolność serca. Ważne jest, aby lekarz wiedział, czy pacjent otrzymywał wcześniej antracykliny (np. doksorubicynę, specjalny rodzaj chemioterapii stosowanej w leczeniu niektórych nowotworów) lub radioterapię klatki piersiowej” lub czy ma choroba.
- Ten lek może powodować zakażenia i zmniejszać liczbę neutrofili (rodzaj krwinek ważnych dla ochrony przed bakteriami).
- Możliwe, że Avastin może powodować nadwrażliwość i (lub) reakcje związane z infuzją (reakcje związane z wstrzyknięciem leku). Należy poinformować lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę, jeśli po wstrzyknięciu wystąpiły jakiekolwiek problemy, takie jak zawroty głowy/omdlenia, brak oddychanie, obrzęk lub wysypka.
- Z leczeniem produktem Avastin wiązano rzadkie neurologiczne działanie niepożądane zwane zespołem tylnej odwracalnej encefalopatii. W przypadku bólu głowy, zaburzeń widzenia, splątania lub drgawek z podwyższonym ciśnieniem krwi lub bez, należy skontaktować się z lekarzem.
Porozmawiaj z lekarzem, nawet jeśli powyższe zdarzyło się tylko w przeszłości.
Przed rozpoczęciem leczenia preparatem Avastin lub w trakcie leczenia preparatem Avastin:
- jeśli u pacjenta wystąpił ból w jamie ustnej, zębach i (lub) żuchwie, obrzęk lub stan zapalny w jamie ustnej, drętwienie lub ciężkość szczęki lub utrata zęba, należy natychmiast zgłosić to lekarzowi i stomatologowi;
- jeśli pacjent ma zostać poddany inwazyjnemu leczeniu stomatologicznemu lub zabiegowi dentystycznemu, powinien poinformować dentystę o stosowaniu leku Avastin, zwłaszcza jeśli pacjent otrzymał lub otrzymuje wstrzyknięcie bisfosfonianu. Lekarz lub dentysta może zasugerować pacjentowi kontrolę stomatologiczną przed rozpoczęciem leczenia lekiem Avastin.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie leku Avastin
Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować jakiekolwiek inne leki.
Skojarzenie preparatu Avastin z innym lekiem zwanym jabłczanem sunitynibu (przepisanym w leczeniu raka nerki i przewodu pokarmowego) może powodować ciężkie działania niepożądane. Porozmawiaj ze swoim lekarzem, aby upewnić się, że nie łączysz tych leków.
Należy poinformować lekarza, jeśli stosujesz terapie oparte na platynie lub taksanach w leczeniu przerzutowego raka płuc lub raka piersi. Te terapie w połączeniu z Avastinem mogą zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych.
Poinformuj lekarza, jeśli niedawno przeszła lub jest obecnie poddawana radioterapii.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Dzieci i młodzież
Leczenie produktem Avastin nie jest zalecane u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa ani korzyści w tej populacji pacjentów.
Nie należy podawać leku Avastin dzieciom w wieku od 3 do 18 lat z nowotworami złośliwymi mózgu i rdzenia kręgowego, które szybko rosną i rozwijają się przez tkankę mózgową po niepowodzeniu leczenia (nawrót lub glejak postępujący o wysokim stopniu złośliwości), ponieważ dwa ograniczone badania wykazały nieskuteczność w tego typu chorobach. guzy.
Ciąża, karmienie piersią i płodność
Kobiety w ciąży nie powinny stosować leku Avastin. Avastin może zaszkodzić nienarodzonemu dziecku, ponieważ może powstrzymać tworzenie się nowych naczyń krwionośnych. Lekarz zaleci stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych podczas leczenia lekiem Avastin i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku Avastin.
Jeśli jesteś w ciąży, jeśli podejrzewasz, że jesteś w ciąży podczas przyjmowania tego leku lub planujesz zajść w ciążę w najbliższej przyszłości, natychmiast porozmawiaj z lekarzem.
Nie należy karmić dziecka piersią podczas przyjmowania leku Avastin i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku Avastin, ponieważ Avastin może zaburzać wzrost i rozwój dziecka.
Avastin może zmniejszyć płodność kobiet. Skonsultuj się z lekarzem, aby uzyskać więcej informacji.
Przed zażyciem jakiegokolwiek leku należy zasięgnąć porady lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
Prowadzenie i używanie maszyn
Nie wykazano, aby Avastin zmniejszał zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania jakichkolwiek narzędzi lub maszyn. Jednak podczas stosowania leku Avastin zgłaszano senność i omdlenia.Jeśli u pacjenta wystąpią objawy wpływające na widzenie lub koncentrację, lub zdolność reagowania, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia objawów.
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować Avastin: Dawkowanie
Dawkowanie i częstotliwość podawania
Potrzebna dawka leku Avastin zależy od masy ciała i rodzaju leczonego raka. Zalecana dawka to 5 mg, 7,5 mg, 10 mg lub 15 mg na kilogram masy ciała. Lekarz przepisze Avastin w odpowiedniej dla pacjenta dawce. Leczenie lekiem Avastin będzie podawane co 2 do 3 tygodni. Liczba otrzymanych infuzji będzie zależeć od odpowiedzi na leczenie; należy jednak kontynuować leczenie do czasu, gdy Avastin nie będzie już w stanie powstrzymać wzrostu guza. Twój lekarz nie będzie z tobą rozmawiał.
Sposób i droga podania
Avastin to koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. W zależności od przepisanej dawki, część zawartości fiolki Avastin lub cała fiolka zostanie przed użyciem rozcieńczona roztworem chlorku sodu. Lekarz lub pielęgniarka poda ten rozcieńczony roztwór leku Avastin we wlewie dożylnym (kroplówce do żyły). Pierwsza infuzja będzie trwała 90 minut, jeśli jest dobrze tolerowana, druga infuzja może trwać 60 minut. Kolejne wlewy mogą być podawane przez 30 minut.
Należy tymczasowo przerwać podawanie produktu Avastin
- jeśli u pacjenta występują poważne problemy z nadciśnieniem tętniczym, które wymagają leczenia lekami kontrolującymi ciśnienie krwi,
- jeśli masz problemy z gojeniem się ran po operacji,
- jeśli masz mieć „operację”.
Podawanie produktu Avastin należy całkowicie przerwać, jeśli wystąpi którykolwiek z poniższych problemów:
- ciężkie nadciśnienie tętnicze, którego nie można kontrolować za pomocą odpowiednich leków lub nagły i silny wzrost ciśnienia krwi,
- obecność białka w moczu związanego z obrzękiem (obrzęk ciała),
- perforacja ściany jelita,
- nieprawidłowe połączenie lub przejście między tchawicą a przełykiem, narządami wewnętrznymi i skórą, pochwą i jakimkolwiek odcinkiem przewodu pokarmowego lub między innymi tkankami, które nie są normalnie połączone (przetoka) i które lekarz oceni jako ciężkie,
- ciężkie infekcje skóry lub głębszych warstw pod skórą,
- zakrzepy krwi w tętnicach,
- zakrzepy krwi w naczyniach krwionośnych płuc,
- wszelkiego rodzaju ciężkie krwawienia.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Avastin
Jeśli podano za dużo Avastinu
- Możesz odczuwać silny ból głowy. W takim przypadku należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.
Pominięcie przyjęcia dawki leku Avastin
- Lekarz zdecyduje, kiedy najlepiej przyjąć następną dawkę leku Avastin. Porozmawiaj o tym z lekarzem.
Przerwanie stosowania leku Avastin
Przerwanie leczenia lekiem Avastin może zatrzymać działanie hamujące wzrost guza.Nie należy przerywać stosowania leku Avastin bez konsultacji z lekarzem.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Avastin
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.
Wymienione poniżej działania niepożądane obserwowano u pacjentów leczonych preparatem Avastin w skojarzeniu z chemioterapią. Nie oznacza to, że te działania niepożądane były koniecznie spowodowane przez Avastin.
Reakcje alergiczne
Jeśli masz reakcję alergiczną, natychmiast poinformuj o tym swojego lekarza lub członka personelu medycznego. Objawy mogą obejmować: trudności w oddychaniu lub ból w klatce piersiowej. Może również wystąpić zaczerwienienie skóry lub zaczerwienienie lub wysypka, dreszcze i drżenie, nudności lub wymioty.
Jeśli wystąpi którykolwiek z opisanych poniżej skutków ubocznych, natychmiast uzyskaj pomoc.
Ciężkie działania niepożądane, które mogą być bardzo częste (dotyczą więcej niż 1 na 10 pacjentów), obejmują:
- wysokie ciśnienie krwi,
- uczucie drętwienia lub mrowienia dłoni lub stóp,
- zmniejszenie liczby komórek krwi, w tym krwinek białych, które działają przeciw infekcjom (może temu towarzyszyć gorączka) oraz komórek, które przyczyniają się do krzepnięcia krwi,
- uczucie słabości i braku energii,
- zmęczenie,
- biegunka, nudności, wymioty i ból brzucha.
Ciężkie działania niepożądane, które mogą występować często (dotyczą 1 do 10 użytkowników na 100), obejmują:
- perforacja jelit,
- krwawienie, w tym krwawienie do płuc u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca,
- tętnice zablokowane przez skrzep krwi,
- żyły zablokowane przez skrzep krwi,
- naczynia krwionośne płuc zablokowane przez skrzep krwi,
- żyły nóg zablokowane przez skrzep krwi,
- niewydolność serca,
- problemy z gojeniem ran po zabiegach chirurgicznych,
- zaczerwienienie, łuszczenie, bolesność, ból lub pęcherze na palcach lub stopach,
- zmniejszenie liczby czerwonych krwinek,
- brak energii,
- zaburzenia żołądka i jelit,
- bóle mięśni i stawów, osłabienie mięśni,
- suchość w ustach związana z pragnieniem i/lub zmniejszoną lub ciemną barwą moczu,
- stany zapalne błony śluzowej jamy ustnej, jelit, płuc i dróg oddechowych, układu rozrodczego i moczowego,
- owrzodzenie jamy ustnej i przełyku, które może powodować ból i trudności w przełykaniu,
- ból, w tym ból głowy, ból pleców i ból w okolicy miednicy i odbytu,
- zlokalizowane ropnie,
- infekcja, a zwłaszcza infekcja krwi lub pęcherza moczowego,
- zmniejszony dopływ krwi do mózgu lub udar,
- senność,
- krwotok z nosa,
- zwiększone tętno (puls),
- niedrożność jelit,
- nieprawidłowe wyniki badań moczu (obecność białka w moczu),
- duszność lub obniżony poziom tlenu we krwi,
- infekcje skóry lub głębszych warstw skóry,
- przetoki: nieprawidłowe połączenie kanalikowe między narządami wewnętrznymi a skórą lub innymi tkankami, które normalnie nie są ze sobą połączone, w tym połączenia między pochwą a przewodem pokarmowym u chorych na raka szyjki macicy.
Ciężkie działania niepożądane o nieznanej częstości (częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych) obejmują:
- ciężkie infekcje skóry lub głębszych warstw pod skórą, zwłaszcza w przypadku perforacji ściany jelita lub problemów z gojeniem ran,
- reakcje alergiczne (objawy mogą obejmować trudności w oddychaniu, zaczerwienienie twarzy, wysypkę, niskie lub wysokie ciśnienie krwi, niski poziom tlenu we krwi, ból w klatce piersiowej lub nudności/wymioty),
- niekorzystny wpływ na zdolność kobiet do posiadania dzieci (dalsze zalecenia znajdują się w kolejnych punktach wykazu działań niepożądanych),
- stan mózgu z objawami, takimi jak drgawki, ból głowy, splątanie i zaburzenia widzenia (zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)),
- objawy sugerujące zmiany w prawidłowej czynności mózgu (ból głowy, zaburzenia widzenia, splątanie lub drgawki) i wysokie ciśnienie krwi,
- niedrożność małego naczynia krwionośnego (naczyń) w nerce,
- „nieprawidłowo wysokie ciśnienie krwi w naczyniach płucnych, które sprawia, że prawa strona serca pracuje ciężej niż normalnie,
- perforacja ściany chrząstki oddzielającej nozdrza,
- perforacja żołądka lub jelit,
- otwarta rana lub perforacja błony śluzowej żołądka lub jelita cienkiego (objawy mogą obejmować ból brzucha, wzdęcia, czarne smoliste stolce, krew w stolcu lub krew w wymiocinach),
- krwawienie z dolnej części jelita grubego,
- uraz dziąseł, z odsłonięciem nie gojącej się kości szczęki, co może wiązać się z bólem i stanem zapalnym otaczającej tkanki (dalsze zalecenia znajdują się w kolejnych akapitach na liście działań niepożądanych),
- perforacja pęcherzyka żółciowego (objawy i oznaki mogą obejmować ból brzucha, gorączkę i nudności/wymioty).
Jeśli wystąpi którykolwiek z opisanych poniżej skutków ubocznych, należy jak najszybciej uzyskać pomoc
Bardzo częste działania niepożądane (dotyczą więcej niż 1 na 10 pacjentów), które nie były ciężkie, obejmują:
- zaparcie,
- utrata apetytu,
- gorączka,
- problemy z oczami (w tym zwiększone łzawienie),
- zmiany mowy,
- zmienione poczucie smaku,
- katar,
- suchość skóry, łuszczenie i stany zapalne skóry, zmiana kolorytu skóry,
- utrata masy ciała.
Częste działania niepożądane (dotyczą 1 do 10 użytkowników na 100), które nie były ciężkie, obejmują:
- zmiany głosu i chrypka.
Pacjenci w wieku powyżej 65 lat mają zwiększone ryzyko wystąpienia następujących działań niepożądanych:
- zakrzepy krwi w tętnicach, które mogą prowadzić do udaru lub zawału serca
- zmniejszenie liczby białych krwinek i komórek biorących udział w krzepnięciu krwi,
- biegunka,
- poczucie złego samopoczucia,
- bół głowy,
- uczucie zmęczenia,
- wysokie ciśnienie krwi.
Avastin może również powodować zmiany w wynikach badań laboratoryjnych zaleconych przez lekarza. Należą do nich: zmniejszenie liczby białych krwinek, zwłaszcza neutrofili (rodzaj białych krwinek, które pomagają chronić przed zakażeniem) we krwi, obecność białka w moczu, zmniejszenie stężenia potasu, sodu lub fosforu ( mineralnych) we krwi, zwiększenie stężenia cukru we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (enzymu) we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny (znajdującej się w czerwonych krwinkach i przenoszącej tlen), które może być ciężkie.
Ból w jamie ustnej, zębach i (lub) szczęce, obrzęk lub pęcherze w jamie ustnej, drętwienie lub uczucie ciężkości szczęki lub obluzowanie zęba. Mogą to być oznaki i objawy uszkodzenia kości szczęki (martwica kości).W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów należy natychmiast poinformować lekarza i stomatologa.
Kobiety przed menopauzą (kobiety z cyklem miesiączkowym) mogą zauważyć nieregularne cykle miesiączkowe, brak miesiączki i mogą mieć negatywny wpływ na płodność. Jeśli rozważasz posiadanie dzieci, przed rozpoczęciem leczenia należy omówić to z lekarzem.
Avastin został opracowany i wyprodukowany do leczenia raka poprzez wstrzyknięcie dożylne.
Nie został opracowany ani wyprodukowany do podawania przez wstrzyknięcie do oka.
W związku z tym stosowanie tej drogi podania nie jest dozwolone.Po wstrzyknięciu preparatu Avastin bezpośrednio do oka (stosowanie niezatwierdzone) mogą wystąpić następujące działania niepożądane:
- infekcja lub zapalenie gałki ocznej,
- zaczerwienienie oka, pojawienie się w polu widzenia cząstek lub unoszących się punktów („latające muchy”), ból oka,
- błyski światła i „latające muchy”, które prowadzą do utraty części pola widzenia,
- zwiększone ciśnienie w oku,
- krwawienie z oczu.
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.Można również zgłaszać działania niepożądane bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Zgłaszając działania niepożądane, możesz dostarczyć więcej informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu zewnętrznym i etykiecie fiolki po skrócie EXP.Termin ważności oznacza ostatni dzień miesiąca.
Przechowywać w lodówce (2°C-8°C).
Nie zamrażać
Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony leku przed światłem.
Roztwory do infuzji należy zużyć natychmiast po rozcieńczeniu. Nie należy stosować leku Avastin, jeśli przed podaniem zauważy się jakiekolwiek cząstki stałe lub zmiany koloru.
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera Avastin
- Substancją czynną jest bewacyzumab.
Każdy ml koncentratu zawiera 25 mg bewacyzumabu, co odpowiada 1,4-16,5 mg/ml po rozcieńczeniu zgodnie z zaleceniami.
Każda fiolka o pojemności 4 ml zawiera 100 mg bewacyzumabu, co odpowiada 1,4 mg/ml po rozcieńczeniu zgodnie z zaleceniami.
Każda fiolka o pojemności 16 ml zawiera 400 mg bewacyzumabu, co odpowiada 16,5 mg/ml po rozcieńczeniu zgodnie z zaleceniami.
- Pozostałe składniki to trehaloza dwuwodna, sodu fosforan, polisorbat 20 i woda do wstrzykiwań.
Jak wygląda Avastin i co zawiera opakowanie
Avastin to koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Koncentrat jest przezroczystym, bezbarwnym lub jasnobrązowym płynem w szklanej fiolce zamkniętej gumowym korkiem. Każda fiolka zawiera 100 mg bewacyzumabu w 4 ml roztworu lub 400 mg bewacyzumabu w 16 ml roztworu. Każde opakowanie Avastin zawiera jedną fiolkę.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
AVASTIN 25 MG/ML KONCENTRAT DO ROZTWORU DO INFUZJI
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każdy ml koncentratu zawiera 25 mg bewacyzumabu*.
Każda fiolka o pojemności 4 ml zawiera 100 mg bewacyzumabu.
Każda fiolka o pojemności 16 ml zawiera 400 mg bewacyzumabu.
W celu zapoznania się z zaleceniami dotyczącymi rozcieńczania i innymi zaleceniami dotyczącymi postępowania, patrz punkt 6.6.
* Bewacizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym techniką rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.
Przejrzysty do lekko opalizującego i bezbarwny do jasnobrązowego płyn.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Bewacizumab w połączeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem okrężnicy i odbytnicy.
Bewacyzumab w skojarzeniu z paklitakselem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. Więcej informacji na temat statusu receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) znajduje się w punkcie 5.1.
Bewacyzumab w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, u których leczenie innymi schematami chemioterapii, w tym taksanami lub antracyklinami, nie jest uważane za właściwe. Pacjenci, którzy otrzymali leczenie adiuwantowe taksanami lub antracyklinami w ciągu ostatnich 12 miesięcy, nie powinni otrzymywać leczenia produktem Avastin w skojarzeniu z kapecytabiną. Więcej informacji na temat statusu HER2 można znaleźć w sekcji 5.1.
Bewacizumab, jako lek wspomagający chemioterapię opartą na platynie, jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym, przerzutowym lub nawrotowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przewagą histologii niepłaskonabłonkowej.
Bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem alfa-2a jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z zaawansowanym i (lub) przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym.
Bewacizumab w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu nabłonkowego raka jajnika, raka jajowodu lub zaawansowanego pierwotnego raka otrzewnej (stadium III B, III C i IV, według Międzynarodowej Federacji Ginekologii i Położnictwa (FIGO) )) u dorosłych pacjentów.
Bewacyzumab w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwszym nawrotem nabłonkowego raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej wrażliwego na platynę, którzy nie byli wcześniej leczeni bewacyzumabem lub innymi inhibitorami czynników. czynnik (VEGF) lub inne środki skierowane na receptor VEGF.
Bewacyzumab w skojarzeniu z paklitakselem, topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym rakiem nabłonka jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej opornym na platynę, którzy otrzymali nie więcej niż dwa schematy chemioterapii i którzy nie otrzymali wcześniejsze leczenie bewacyzumabem lub innymi inhibitorami czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) lub innymi środkami nakierowanymi na receptor VEGF (patrz punkt 5.1).
Bewacyzumab w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną lub alternatywnie paklitakselem i topotekanem u kobiet, których nie można leczyć platyną, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (patrz punkt 5.1).
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Avastin musi być podawany pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.
Dawkowanie
Rak okrężnicy i odbytnicy z przerzutami (mCRC)
Zalecana dawka produktu Avastin podawana we wlewie dożylnym wynosi 5 mg/kg lub 10 mg/kg masy ciała jednorazowo co 2 tygodnielub 7,5 mg/kg lub 15 mg/kg masy ciała jednorazowo co 3 tygodnie.
Zaleca się kontynuację leczenia do progresji choroby lub pojawienia się niedopuszczalnej toksyczności.
Rak piersi z przerzutami (mBC)
Zalecana dawka preparatu Avastin to 10 mg/kg masy ciała podawane raz na 2 tygodnie lub 15 mg/kg masy ciała podawane raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym.
Zaleca się kontynuację leczenia do progresji choroby lub pojawienia się niedopuszczalnej toksyczności.
Niedrobnokomórkowy rak płuc (NSCLC)
Avastin podaje się jako dodatek do chemioterapii opartej na platynie przez maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie sam Avastin do progresji choroby.
Zalecana dawka preparatu Avastin wynosi 7,5 mg/kg lub 15 mg/kg masy ciała, podawana co 3 tygodnie we wlewie dożylnym.
Wykazano korzyści kliniczne u pacjentów z NDRP zarówno przy dawce 7,5 mg/kg, jak i 15 mg/kg (patrz punkt 5.1).
Zaleca się kontynuację leczenia do progresji choroby lub pojawienia się niedopuszczalnej toksyczności.
Zaawansowany i/lub przerzutowy rak nerkowokomórkowy (mRCC)
Zalecana dawka produktu Avastin to 10 mg/kg masy ciała, podawane co 2 tygodnie we wlewie dożylnym.
Zaleca się kontynuację leczenia do progresji choroby lub pojawienia się niedopuszczalnej toksyczności.
Nabłonkowy rak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej
Leczenie na pierwszej linii: Avastin podaje się jako dodatek do karboplatyny i paklitakselu przez maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie podaje się sam Avastin do progresji choroby lub do 15 miesięcy lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, w zależności od tego, co nastąpi.
Zalecana dawka produktu Avastin to 15 mg/kg masy ciała, podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym.
Leczenie nawrotu choroby wrażliwej na platynę: Avastin podaje się w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną przez 6 cykli do maksymalnie 10 cykli, a następnie podaje się sam Avastin, aż do progresji choroby. Zalecana dawka produktu Avastin to 15 mg/kg masy ciała, podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym.
Leczenie nawrotu choroby platynoopornej : Avastin podaje się w skojarzeniu z jednym z następujących środków: paklitaksel, topotekan (podawany co tydzień) lub pegylowana liposomalna doksorubicyna. Zalecana dawka produktu Avastin to 10 mg/kg masy ciała, podawana raz na 2 tygodnie we wlewie dożylnym. Jeśli Avastin podawany jest w skojarzeniu z topotekanem (podawanym w dniach 1-5, co 3 tygodnie), zalecana dawka Avastinu wynosi 15 mg/kg masy ciała, podawana co 3 tygodnie we wlewie dożylnym. Zaleca się kontynuowanie leczenia do progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności (patrz punkt 5.1, badanie MO22224).
Rak szyjki macicy
Avastin podaje się w skojarzeniu z jednym z następujących schematów chemioterapii: paklitaksel i cisplatyna lub paklitaksel i topotekan.
Zalecana dawka produktu Avastin to 15 mg/kg masy ciała, podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym.
Zaleca się kontynuowanie leczenia do progresji choroby podstawowej lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności (patrz punkt 5.1).
Szczególne populacje pacjentów
Starsi pacjenci: Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Avastin u pacjentów w podeszłym wieku.
Pacjenci z niewydolnością nerek: bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów z niewydolnością nerek nie były badane (patrz punkt 5.2).
Pacjenci z niewydolnością wątroby: bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów z niewydolnością wątroby nie były badane (patrz punkt 5.2).
Populacja pediatryczna
Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone.Nie ma odpowiedniego zastosowania bewacyzumabu w populacji pediatrycznej w ramach zatwierdzonych wskazań.Obecnie dostępne dane są opisane w punktach 5.1, 5.2 i 5.3., ale nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. być wykonane.
Produktu Avastin nie należy stosować u dzieci w wieku od 3 do 18 lat z nawrotem lub progresją glejaka o wysokim stopniu złośliwości ze względu na obawy dotyczące skuteczności (wyniki badań pediatrycznych, patrz punkt 5.1).
Nie zaleca się zmniejszania dawki związanego z działaniami niepożądanymi. Jeśli jest to wskazane, leczenie należy całkowicie przerwać lub czasowo zawiesić, jak opisano w punkcie 4.4.
Sposób podawania
Dawkę początkową należy podać w 90-minutowej infuzji dożylnej. Jeśli pierwszy wlew jest dobrze tolerowany, drugi można podać w ciągu 60 minut. Jeśli 60-minutowa infuzja jest dobrze tolerowana, wszystkie kolejne infuzje można podawać w ciągu 30 minut.
Nie wolno go podawać w szybkim wlewie dożylnym ani w bolusie dożylnym.
Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego
Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Infuzji produktu Avastin nie należy podawać ani mieszać z roztworami glukozy. Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
04.3 Przeciwwskazania
• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Nadwrażliwość na produkty komórek jajnika chomika chińskiego (CHO) lub inne ludzkie lub humanizowane rekombinowane przeciwciała.
• Ciąża (patrz punkt 4.6).
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Aby poprawić identyfikowalność biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa podawanego produktu powinna być wyraźnie odnotowana (lub podana) w dokumentacji medycznej pacjenta.
Perforacje i przetoki przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8)
Pacjenci mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego i pęcherzyka żółciowego podczas leczenia produktem Avastin. U pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami proces zapalny w jamie brzusznej może stanowić czynnik ryzyka perforacji przewodu pokarmowego, dlatego należy zachować ostrożność w leczeniu tych pacjentów. Wcześniejsza radioterapia stanowi czynnik ryzyka perforacji przewodu pokarmowego u pacjentek leczonych preparatem Avastin z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy, a wszystkie pacjentki z perforacją przewodu pokarmowego były wcześniej poddawane napromienianiu. U pacjentów, u których wystąpi perforacja przewodu pokarmowego, leczenie należy na stałe przerwać.
Przetoki pochwowo-jelitowe w badaniu GOG-0240
Pacjenci leczeni produktem Avastin z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia przetok między pochwą a jakimkolwiek odcinkiem przewodu pokarmowego (przetok pochwowo-jelitowych). Wcześniejsza radioterapia jest jednym z głównych czynników ryzyka rozwoju przetok pochwowo-jelitowych i wszyscy pacjenci z przetokami pochwowo-jelitowymi byli wcześniej poddani napromienianiu. Nawrót raka na wcześniej napromienianych obszarach jest ważnym dodatkowym czynnikiem ryzyka rozwoju przetok pochwowo-jelitowych.
Przetoki inne niż żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.8)
Pacjenci mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia przetok podczas leczenia produktem Avastin.
U pacjentów, u których rozwinie się przetoka tchawiczo-przełykowa (TE) lub jakakolwiek przetoka stopnia 4. [zgodnie z amerykańskimi kryteriami terminologicznymi Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v.3)], należy przerwać leczenie produktem Avastin. Dostępne są ograniczone informacje dotyczące dalszego stosowania produktu Avastin u pacjentów z innymi przetokami.W przypadku przetok wewnętrznych, które nie rozwijają się w przewodzie pokarmowym, należy rozważyć przerwanie stosowania produktu Avastin.
Powikłania w procesie gojenia (patrz punkt 4.8)
Avastin może negatywnie wpływać na proces gojenia. W procesie gojenia zgłaszano poważne powikłania, w tym powikłania zespolenia, które zakończyły się zgonem. Terapii nie należy rozpoczynać przez co najmniej 28 dni po dużym zabiegu chirurgicznym lub do całkowitego wygojenia rany chirurgicznej. U pacjentów, u których w trakcie leczenia wystąpią powikłania w procesie gojenia, terapia musi zostać wstrzymana do czasu całkowitego zagojenia blizny. Terapię należy zawiesić w przypadku planowej operacji chirurgicznej.
U pacjentów leczonych produktem Avastin rzadko zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi, niektóre zakończone zgonem. Ten stan jest zwykle spowodowany komplikacjami gojenia ran, perforacją przewodu pokarmowego lub tworzeniem się przetok. U pacjentów, u których rozwinie się martwicze zapalenie powięzi, leczenie produktem Avastin należy przerwać i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.
Nadciśnienie (patrz punkt 4.8)
U pacjentów leczonych preparatem Avastin zaobserwowano większą częstość występowania nadciśnienia tętniczego. Dane dotyczące bezpieczeństwa klinicznego wskazują, że częstość występowania nadciśnienia prawdopodobnie zależy od dawki.Wcześniej istniejące nadciśnienie należy odpowiednio kontrolować przed rozpoczęciem leczenia produktem Avastin. Brak danych dotyczących działania preparatu Avastin u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym w momencie rozpoczynania leczenia. Ogólnie zaleca się monitorowanie ciśnienia krwi podczas terapii.
W większości przypadków nadciśnienie było odpowiednio kontrolowane za pomocą standardowego leczenia przeciwnadciśnieniowego odpowiedniego do indywidualnej sytuacji danego pacjenta.Nie zaleca się stosowania leków moczopędnych w leczeniu nadciśnienia u pacjentów poddawanych chemioterapii opartej na cisplatynie. Avastin należy całkowicie odstawić, jeśli objawy kliniczne znacznego nadciśnienia nie można odpowiednio kontrolować za pomocą leczenia przeciwnadciśnieniowego lub jeśli pacjent doświadcza przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.
Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) (patrz punkt 4.8)
Istnieją rzadkie doniesienia o pacjentach leczonych preparatem Avastin, u których wystąpiły objawy przedmiotowe i podmiotowe związane z PRES, rzadkim zaburzeniem neurologicznym, które może objawiać się między innymi następującymi objawami: drgawkami, bólem głowy, zaburzeniami stanu psychicznego, zaburzeniami widzenia lub korą ślepota, niezależnie od tego, czy jest związana z nadciśnieniem. Rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia przez radiologię mózgu, najlepiej rezonans magnetyczny (MRI). U pacjentów, u których występuje PRES, zaleca się leczenie określonych objawów, w tym kontrolę nadciśnienia i przerwanie stosowania produktu Avastin. Bezpieczeństwo związane ze wznowieniem leczenia produktem Avastin u pacjentów, u których wcześniej wystąpił PRES, jest nieznane.
Proteinuria (patrz punkt 4.8)
Pacjenci z nadciśnieniem w wywiadzie mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia białkomoczu podczas leczenia produktem Avastin. Niektóre dane wskazują, że białkomocz wszystkich stopni (zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dla zdarzeń niepożądanych amerykańskiego Narodowego Instytutu Raka [NCI-CTCAE v.3]) może być związany z dawką. Przed rozpoczęciem terapii i w jej trakcie wskazane jest monitorowanie białkomoczu za pomocą badania moczu za pomocą pasków testowych. U pacjentów, u których rozwinie się białkomocz stopnia 4. (zespół nerczycowy) (NCI-CTCAE v.3), leczenie należy całkowicie przerwać.
Tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (patrz punkt 4.8)
W badaniach klinicznych częstość występowania tętniczych reakcji zakrzepowo-zatorowych, w tym przypadków udaru mózgu (CVA), przemijających ataków niedokrwiennych (TIA) i zawału mięśnia sercowego (MI), była większa u pacjentów leczonych produktem Avastin w skojarzeniu z chemioterapią niż u pacjentów poddawanych chemioterapii. sam.
Pacjenci leczeni chemioterapią wraz z produktem Avastin, z historią tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej, cukrzycą lub w wieku powyżej 65 lat, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia tętniczych reakcji zakrzepowo-zatorowych podczas leczenia. Należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów produktem Avastin.
U pacjentów, u których występują tętnicze reakcje zakrzepowo-zatorowe, leczenie należy przerwać na stałe.
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (patrz punkt 4.8)
Pacjenci leczeni produktem Avastin mogą być narażeni na ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zatorowości płucnej.
Pacjenci leczeni produktem Avastin w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy mogą być narażeni na zwiększone ryzyko żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych.
Leczenie produktem Avastin należy przerwać u pacjentów z zagrażającymi życiu (stopień 4) reakcjami zakrzepowo-zatorowymi, w tym zatorowością płucną (NCI-CTCAE v.3). Pacjenci z reakcjami zakrzepowo-zatorowymi stopnia ≤ 3 powinni być ściśle monitorowani (NCI-CTCAE v.3).
Krwotok
Pacjenci leczeni preparatem Avastin mają zwiększone ryzyko krwawienia, szczególnie związanego z rakiem. Leczenie produktem Avastin należy definitywnie przerwać u pacjentów, u których podczas leczenia produktem Avastin wystąpi krwotok stopnia 3. lub 4. (NCI-CTCAE v.3) (patrz punkt 4.8).
Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) byli rutynowo wyłączani z badań klinicznych produktu Avastin na podstawie badań radiologicznych lub objawów przedmiotowych i podmiotowych. W związku z tym ryzyko krwotoku do OUN w tej kategorii pacjentów nie było oceniane prospektywnie w randomizowanych badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów krwawienia do OUN, a leczenie produktem Avastin należy przerwać w przypadku krwawienia śródczaszkowego.
Brak danych dotyczących profilu bezpieczeństwa produktu Avastin u pacjentów z wrodzoną skazą krwotoczną, nabytą koagulopatią lub u pacjentów leczonych pełną dawką leków przeciwzakrzepowych z powodu choroby zakrzepowo-zatorowej przed rozpoczęciem leczenia produktem Avastin, ponieważ pacjenci ci byli wykluczeni z badań klinicznych. Należy obserwować przed rozpoczęciem leczenia u tych pacjentów, jednak wydaje się, że u pacjentów, u których podczas leczenia wystąpi zakrzepica żylna, nie występuje zwiększone ryzyko krwotoku stopnia 3. lub wyższego, gdy są leczeni jednocześnie pełną dawką warfaryny i Avastinu (NCI-CTCAE v.3). ).
Krwotok płucny / krwioplucie
Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuc leczeni produktem Avastin mogą być narażeni na ryzyko ciężkiego, a w niektórych przypadkach śmiertelnego krwawienia płucnego/krwioplucia. Pacjenci, u których niedawno wystąpił krwotok płucny/krwioplucie (>2,5 ml jasnoczerwonej krwi) nie powinni być leczeni produktem Avastin.
Zastoinowa niewydolność serca (ICC) (patrz punkt 4.8)
W badaniach klinicznych zgłaszano reakcje zgodne z rozpoznaniem CHF. Napotkane objawy wahały się od bezobjawowego zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory do objawowej CHF wymagającej leczenia lub hospitalizacji. Należy zachować ostrożność podczas leczenia produktem Avastin pacjentów z klinicznie istotną chorobą sercowo-naczyniową, taką jak istniejąca wcześniej choroba wieńcowa lub CHF.
Większość pacjentów, u których wystąpiła CHF, miała raka piersi z przerzutami i wcześniej otrzymywała leczenie antracyklinami, radioterapię lewej ściany klatki piersiowej lub miała inne czynniki ryzyka CHF.
U pacjentów z badania AVF3694g, którzy byli leczeni antracyklinami i którzy wcześniej nie otrzymywali antracyklin, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania CHF wszystkich stopni w grupie otrzymującej bewacyzumab + antracykliny w porównaniu z samymi antracyklinami. częściej u pacjentów leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią niż u pacjentów otrzymujących samą chemioterapię. Ta obserwacja jest zgodna z wynikami obserwowanymi u pacjentek z innych badań nad przerzutowym rakiem piersi, które nie otrzymywały jednocześnie antracyklin (NCI-CTCAE v.3) (patrz punkt 4.8).
Neutropenia i infekcje (patrz punkt 4.8)
U pacjentów leczonych chemioterapią o działaniu mielotoksycznym w skojarzeniu z produktem Avastin obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej lub zakażenia z ciężką neutropenią lub bez (w tym niektóre ze skutkiem śmiertelnym) w porównaniu z samą chemioterapią. Zaobserwowano to głównie w połączeniu z terapiami opartymi na platynie lub taksanach w leczeniu NSCLC, mBC oraz w połączeniu z paklitakselem i topotekanem w przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym raku szyjki macicy.
Reakcje nadwrażliwości / reakcje na wlew (patrz punkt 4.8)
Pacjenci mogą być narażeni na ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją/reakcji nadwrażliwości Zalecana jest ścisła obserwacja pacjenta podczas i po podaniu bewacyzumabu, zgodnie z oczekiwaniami w przypadku infuzji humanizowanych przeciwciał monoklonalnych. W przypadku wystąpienia reakcji należy przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie.Systematyczna premedykacja nie jest uzasadniona.
Martwica kości szczęki (ONM) (patrz punkt 4.8)
Przypadki ONM zgłaszano u pacjentów z nowotworem leczonych produktem Avastin, z których większość otrzymywała wcześniej lub jednocześnie dożylnie terapię bisfosfonianami, dla której znane jest ryzyko wystąpienia ONM.
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego lub sekwencyjnego podawania produktu Avastin i dożylnych bisfosfonianów.
Jako czynnik ryzyka zidentyfikowano również inwazyjne zabiegi stomatologiczne. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Avastin należy rozważyć ocenę stomatologiczną i odpowiednią profilaktykę stomatologiczną.Jeśli to możliwe, należy unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali lub są leczeni dożylnie bisfosfonianami.
Stosowanie do ciała szklistego
Avastin nie jest przeznaczony do stosowania do ciała szklistego
Zaburzenia oka
Po niezatwierdzonym podaniu do ciała szklistego produktu Avastin, składającego się z fiolek zatwierdzonych do podawania dożylnego u pacjentów z nowotworami, zgłaszano występowanie poważnych działań niepożądanych ze strony oczu zarówno w poszczególnych grupach pacjentów, jak i w grupach pacjentów. Reakcje te obejmują zakaźne zapalenie wnętrza gałki ocznej, zapalenie wewnątrzgałkowe, takie jak jałowe zapalenie wnętrza gałki ocznej, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie ciała szklistego, zapalenie siatkówki. odwarstwienie, rozerwanie nabłonka barwnikowego siatkówki, zwiększone ciśnienie śródgałkowe, krwotoki śródgałkowe, takie jak krwotoki do ciała szklistego lub krwotoki siatkówkowe i spojówkowe. Niektóre z tych reakcji doprowadziły do różnego stopnia utraty wzroku, w tym trwałej ślepoty.
Działania ogólnoustrojowe po podaniu do ciała szklistego
Po doszklistkowej terapii anty-VEGF wykazano zmniejszenie stężenia krążącego czynnika VEGF. Po wstrzyknięciu do ciała szklistego inhibitorów VEGF zgłaszano ogólnoustrojowe działania niepożądane, takie jak krwotoki pozagałkowe i tętnicze reakcje zakrzepowo-zatorowe.
Niewydolność jajników / płodność
Avastin może zaburzać płodność kobiet (patrz punkty 4.6 i 4.8). Dlatego strategie terapeutyczne mające na celu zachowanie płodności należy omówić z pacjentami w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem Avastin.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę bewacyzumabu
Na podstawie wyników uzyskanych z analizy farmakokinetyki populacyjnej nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych jednoczesnej chemioterapii w zakresie farmakokinetyki produktu Avastin.Nie stwierdzono statystycznie istotnych ani klinicznie istotnych różnic w klirensie produktu Avastin u pacjentów, którzy otrzymywali Avastin. którzy otrzymywali Avastin w skojarzeniu z interferonem alfa-2a lub innymi chemioterapiami (IFL, 5-FU/LV, karboplatyna/paklitaksel, kapecytabina, doksorubicyna lub cisplatyna/gemcytabina).
Wpływ bewacyzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych
Wyniki badania interakcji leków nie wykazały żadnego istotnego wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego aktywnego metabolitu SN38.
Wyniki badania u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami nie wykazały istotnego wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę kapecytabiny i jej metabolitów oraz na farmakokinetykę oksaliplatyny, oznaczaną testem wolnej i całkowitej platyny.
Wyniki badania u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym nie wykazały żadnego istotnego wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę interferonu alfa-2a.
Potencjalny wpływ bewacyzumabu na farmakokinetykę cisplatyny i gemcytabiny badano u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP. Wyniki badania wykazały, że bewacyzumab nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę cisplatyny. Biorąc pod uwagę dużą zmienność między pacjentami i próbkami. wyniki tego badania nie pozwalają na wyciągnięcie ostatecznych wniosków na temat wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę gemcytabiny.
Połączenie bewacyzumabu i chorego sunitynibu
W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przerzutowego raka nerkowokomórkowego, mikroangiopatyczną niedokrwistość hemolityczną (MAHA) zgłoszono u 7 z 19 pacjentów leczonych skojarzeniem bewacyzumabu (10 mg/kg co dwa tygodnie) i jabłczanu sunitynibu (50 mg/dobę).
MAHA jest chorobą hemolityczną, która może objawiać się fragmentacją krwinek czerwonych, niedokrwistością i małopłytkowością. Ponadto u niektórych z tych pacjentów obserwowano nadciśnienie (w tym przełomy nadciśnieniowe), podwyższony poziom kreatyniny i objawy neurologiczne. Wszystkie te objawy ustępowały po odstawieniu bewacyzumabu i chorego sunitynibu (patrz Nadciśnienie, białkomocz i PRES w pkt 4.4).
Powiązanie z terapiami opartymi na platynie lub taksanach (patrz punkty 4.4 i 4.8)
Większe częstości występowania ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej lub zakażenia z ciężką neutropenią lub bez ciężkiej neutropenii (w tym niektóre ze skutkiem śmiertelnym) obserwowano głównie u pacjentów leczonych terapiami opartymi na platynie lub taksanie w leczeniu NDRP i mBC.
Radioterapia
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania radioterapii i preparatu Avastin.
Przeciwciała monoklonalne EGFR w skojarzeniu ze schematami chemioterapii zawierającymi bewacyzumab
Nie przeprowadzono badań interakcji. Przeciwciała monoklonalne EGFR nie powinny być podawane w leczeniu mCRC w połączeniu ze schematami chemioterapii zawierającymi bewacyzumab. Wyniki randomizowanych badań III fazy PACCE i CAIRO-2 u pacjentów z mCRC sugerują, że zastosowanie przeciwciał monoklonalnych odpowiednio wobec panitumumabu i cetuksymabu EGFR w połączeniu z bewacyzumabem wraz z chemioterapią wiąże się ze skróceniem przeżycia. wolne od progresji (PFS) i/lub przeżycia całkowitego (OS) oraz wyższa toksyczność niż bewacyzumab w połączeniu z samą chemioterapią.
04.6 Ciąża i laktacja
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie (i do 6 miesięcy po) leczeniu.
Ciąża
Brak danych z badań klinicznych dotyczących stosowania bewacyzumabu u kobiet w ciąży Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że IgG przenika przez łożysko i oczekuje się, że Avastin hamuje angiogenezę płodu i dlatego uważa się, że podawany w czasie ciąży powoduje ciężkie wady wrodzone. w skojarzeniu z chemioterapeutykami o znanym działaniu embriotoksycznym (patrz punkt 4.8) Avastin jest przeciwwskazany w ciąży (patrz punkt 4.3).
Czas karmienia
Nie wiadomo, czy bewacyzumab przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ matczyne IgG przenika do mleka, a bewacyzumab może zaburzać wzrost i rozwój dziecka (patrz punkt 5.3), kobiety powinny przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia i unikać karmienia piersią przez co najmniej sześć miesięcy później.
Płodność
Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym na zwierzętach wykazały, że bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na płodność samic (patrz punkt 5.3). W badaniu fazy III leczenia adjuwantowego przeprowadzonym u pacjentek z rakiem okrężnicy, „równoległa analiza u pacjentek przed menopauzą wykazała” większą częstość występowania nowych przypadków niewydolności jajników w grupie bewacyzumabu niż w grupie kontrolnej. Większość pacjentek odzyskała czynność jajników po przerwaniu leczenia bewacyzumabem. Odległy wpływ leczenia bewacyzumabem na płodność nie jest znany.
04.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Ogólny profil bezpieczeństwa preparatu Avastin opiera się na danych zebranych w badaniach klinicznych z udziałem ponad 5200 pacjentów z różnymi nowotworami, leczonych głównie preparatem Avastin w skojarzeniu z chemioterapią.
Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi były:
• perforacja przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4),
• krwotok, w tym krwotok płucny/krwioplucie, które występuje częściej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (patrz punkt 4.4),
• tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (patrz punkt 4.4).
Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych u pacjentów leczonych produktem Avastin były nadciśnienie, zmęczenie lub osłabienie, biegunka i ból brzucha.
Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego wskazuje, że wystąpienie nadciśnienia tętniczego i białkomoczu związane z leczeniem preparatem Avastin prawdopodobnie zależy od dawki.
Lista działań niepożądanych w formie tabeli
Działania niepożądane wymienione w tym punkcie dzielą się na następujące kategorie częstości: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 lat
W tabelach 1 i 2 wymieniono działania niepożądane związane ze stosowaniem preparatu Avastin w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w wielu wskazaniach.
W Tabeli 1 przedstawiono wszystkie działania niepożądane uszeregowane według częstości, których związek przyczynowy z produktem Avastin określono na podstawie:
• porównawcze częstości występowania zidentyfikowane między ramionami leczenia w badaniach klinicznych (z różnicą co najmniej 10% w porównaniu z ramieniem kontrolnym dla reakcji NCI-CTCAE Stopnia 1-5 lub różnicą co najmniej 2% w porównaniu z kontrolą dla Stopnia 3-5 reakcje według „NCI-CTCAE”,
• porejestracyjne badania bezpieczeństwa,
• spontaniczne zgłaszanie,
• badania epidemiologiczne/nieinterwencyjne lub obserwacyjne,
• lub poprzez ocenę indywidualnych przypadków.
Tabela 2 wskazuje częstość ciężkich działań niepożądanych. Ciężkie reakcje definiuje się jako zdarzenia niepożądane z różnicą co najmniej 2% w porównaniu z grupą kontrolną w badaniach klinicznych dotyczących reakcji stopnia 3-5 według NCI-CTCAE Tabela 2 zawiera również działania niepożądane, które według posiadaczy pozwolenia na dopuszczenie do obrotu są uważane za klinicznie znaczna lub ciężka.
Działania niepożądane po wprowadzeniu do obrotu zostały uwzględnione w Tabeli 1 i Tabeli 2, jeśli dotyczy. Szczegółowe informacje na temat tych reakcji po wprowadzeniu do obrotu przedstawiono w Tabeli 3.
Działania niepożądane zostały umieszczone w odpowiedniej kategorii częstości z poniższych tabel w oparciu o najwyższą częstość występowania obserwowaną w jakimkolwiek wskazaniu.
W ramach każdej kategorii częstości działania niepożądane są przedstawione w kolejności zmniejszającej się ciężkości.
Niektóre z działań niepożądanych to reakcje często obserwowane podczas chemioterapii; jednak Avastin może nasilać te reakcje w połączeniu ze środkami chemioterapeutycznymi. Przykłady obejmują zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej z pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub kapecytabiną, obwodową neuropatię czuciową z paklitakselem lub oksaliplatyną oraz zaburzenia paznokci lub łysienie podczas stosowania paklitakselu
Tabela 1 Działania niepożądane uszeregowane według częstości
Gdy w badaniach klinicznych zidentyfikowano zdarzenia jako działania niepożądane stopnia lub 3-5, zgłaszano najwyższą częstość występowania u pacjentów. Dane nie są dostosowane do różnych czasów trwania leczenia.
a W celu uzyskania dalszych informacji należy zapoznać się z Tabelą 3 „Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu”.
b Terminy reprezentują zbiór zdarzeń opisujących koncepcję medyczną, a nie pojedynczy stan lub preferowane terminy MedDRA (Słownik medyczny dla czynności regulacyjnych). Ta grupa terminów medycznych może sugerować tę samą podstawową patofizjologię (np. tętnicze reakcje zakrzepowo-zatorowe obejmują udar naczyniowy mózgu, zawał mięśnia sercowego, przemijający napad niedokrwienny i inne tętnicze reakcje zakrzepowo-zatorowe).
c Na podstawie badania cząstkowego obejmującego 295 pacjentów z NSABP C-08.
d W celu uzyskania dalszych informacji należy zapoznać się z następującą sekcją „Dodatkowe informacje na temat określonych ciężkich działań niepożądanych”.
e Przetoki odbytniczo-pochwowe są najczęstszymi przetokami przewodu pokarmowego.
Tabela 2 Ciężkie działania niepożądane uszeregowane według częstości
Tabela 2 wskazuje częstość występowania ciężkich działań niepożądanych Ciężkie reakcje są definiowane jako zdarzenia niepożądane z różnicą co najmniej 2% w porównaniu z grupą kontrolną w badaniach klinicznych dotyczących reakcji NCI-CTCAE stopnia 3-5. podmiot odpowiedzialny za klinicznie istotny lub ciężki Te klinicznie istotne działania niepożądane zgłaszano w badaniach klinicznych, ale reakcje stopnia 3-5 nie osiągnęły progu różnicy co najmniej 2% w porównaniu z ramieniem kontrolnym. istotne działania niepożądane obserwowane tylko po wprowadzeniu produktu do obrotu, dlatego częstość i stopień nasilenia według NCI-CTCAE nie są znane. Dlatego te klinicznie istotne reakcje zostały ujęte w tabeli 2 w kolumnie zatytułowanej „Częstotliwość nieznana”.
a Terminy reprezentują zbiór zdarzeń opisujących koncepcję medyczną, a nie pojedynczy stan lub preferowane terminy MedDRA (Słownik medyczny dla czynności regulacyjnych). Ta grupa terminów medycznych może sugerować tę samą podstawową patofizjologię (np. tętnicze reakcje zakrzepowo-zatorowe obejmują udar naczyniowy mózgu, zawał mięśnia sercowego, przemijający napad niedokrwienny i inne tętnicze reakcje zakrzepowo-zatorowe).
b W celu uzyskania dalszych informacji należy zapoznać się z następującą sekcją „Dalsze informacje na temat określonych ciężkich działań niepożądanych”.
c W celu uzyskania dalszych informacji należy zapoznać się z Tabelą 3 „Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu”
d Przetoki odbytniczo-pochwowe są najczęstszą z przetok żołądkowo-pochwowych.
Opis konkretnych poważnych działań niepożądanych
Perforacje i przetoki przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4)
Terapia produktem Avastin była związana z ciężkimi epizodami perforacji przewodu pokarmowego.
Perforacje przewodu pokarmowego zgłaszano w badaniach klinicznych z „częstością mniejszą niż 1% u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami lub z niedrobnokomórkowym i niepłaskonabłonkowym rakiem płuca, do 2,0% u pacjentów z rakiem nerki z przerzutami lub u pacjentów z pacjentów z rakiem jajnika poddawanych leczeniu pierwszego rzutu oraz do 2,7% (w tym przetoka i ropień przewodu pokarmowego) u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami. W badaniu klinicznym pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240) perforacje przewodu pokarmowego (dowolnego stopnia) zgłoszono u 3,2% pacjentek, z których wszystkie były wcześniej poddawane napromienianiu miednicy.
Rodzaj i nasilenie tych zdarzeń były zróżnicowane: od obecności wolnego powietrza wykrytego za pomocą bezpośredniego radiografii jamy brzusznej, która ustąpiła bez żadnego leczenia, do perforacji jelit z ropniem w jamie brzusznej i zgonu. W niektórych przypadkach występowało zapalenie jamy brzusznej spowodowane wrzodem żołądka, martwicą guza, zapaleniem uchyłków lub zapaleniem okrężnicy związanym z chemioterapią.
Około jedna trzecia ciężkich przypadków perforacji przewodu pokarmowego była śmiertelna. Liczba ta stanowi 0,2% -1% wszystkich pacjentów leczonych preparatem Avastin.
W badaniach klinicznych produktu Avastin zgłaszano występowanie przetok żołądkowo-jelitowych (dowolnego stopnia) z „maksymalną częstością występowania 2% u pacjentek z rakiem jajnika i rakiem jelita grubego z przerzutami. Przetoki te były jednak zgłaszane rzadziej u pacjentek z innymi nowotworami.
Przetoki pochwowo-jelitowe w badaniu GOG-0240
W badaniu przeprowadzonym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy częstość występowania przetok żołądkowo-jelitowych wynosiła 8,3% u pacjentek leczonych preparatem Avastin i 0,9% u pacjentek w ramieniu kontrolnym. Przetoki w grupie chemioterapii Avastin + były wyższe u pacjentów z nawrotem w obszarach uprzednio napromienianych (16,7%) niż u pacjentów z nawrotem w obszarach niepoddanych napromienianiu (3,6%). Odpowiednie częstości w grupie kontrolnej, w której zastosowano tylko chemioterapię, wynosiły 1,1% w porównaniu z grupą kontrolną. 0,8% Pacjentki, u których rozwinie się przetoka żołądkowo-pochwowa, mogą również doświadczyć niedrożności jelit i wymagać operacji oraz wypełnienia stomijnego.
Przetoki inne niż żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.4)
Leczenie preparatem Avastin wiązało się z występowaniem ciężkich epizodów przetok, z których niektóre były śmiertelne.
W badaniu klinicznym z udziałem pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (GOG-240) przetoki niejelitowe w obrębie pochwy, pęcherza moczowego lub dróg rodnych kobiet zgłaszano u 1,8% pacjentek leczonych produktem Avastin i u 1,4% pacjentek. w wahaczu.
Niezbyt częste objawy (≥ 0,1% - żółciowe) obserwowano w różnych wskazaniach.Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano również przetoki.
Reakcje zgłaszano w różnych punktach czasowych podczas leczenia, od tygodnia do ponad roku po rozpoczęciu leczenia produktem Avastin, przy czym większość reakcji występowała w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia.
Proces leczenia (patrz punkt 4.4)
Ponieważ terapia preparatem Avastin może niekorzystnie wpływać na proces gojenia, pacjenci, którzy przeszli poważny zabieg chirurgiczny w ciągu ostatnich 28 dni, zostali wykluczeni z badań fazy III.
W badaniach klinicznych raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami nie było dowodów na zwiększone ryzyko krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w procesie gojenia u pacjentów poddawanych poważnym zabiegom chirurgicznym 28 do 60 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem Avastin. Krwawienia pooperacyjne lub powikłania w procesie gojenia występujące w ciągu 60 dni od poważnego zabiegu chirurgicznego obserwowano u pacjentów leczonych preparatem Avastin w czasie zabiegu chirurgicznego, częstość występowania wahała się od 10% (4/40 ) do 20% (3/15).
Zgłaszano poważne powikłania gojenia ran, w tym powikłania zespolenia, z których niektóre były śmiertelne.
W badaniach dotyczących przerzutowego lub miejscowo nawrotowego raka piersi powikłania gojenia stopnia 3-5 obserwowano u maksymalnie 1,1% pacjentek leczonych produktem Avastin w porównaniu z maksymalnie 0,9% pacjentek z grup kontrolnych (NCI-CTCAE v.3).
W badaniach klinicznych raka jajnika powikłania gojenia ran stopnia 3-5 obserwowano u maksymalnie 1,2% pacjentek w grupie otrzymującej bewacyzumab w porównaniu z 0,1% ramienia kontrolnego (NCI-CTCAE v.3).
Nadciśnienie (patrz punkt 4.4)
Większą częstość występowania nadciśnienia tętniczego (wszystkich stopni) obserwowano u pacjentów leczonych produktem Avastin w badaniach klinicznych do maksymalnie 42,1% w porównaniu z 14% u pacjentów leczonych grupą kontrolną. Nadciśnienie stopnia 3 i 4 (wymagające doustnych leków przeciwnadciśnieniowych) obserwowano u 0,4%-17,9% pacjentów leczonych produktem Avastin. Nadciśnienie stopnia 4. (przełom nadciśnieniowy) wystąpiło u 1,0% pacjentów leczonych produktem Avastin i chemioterapią w porównaniu z 0,2% pacjentów leczonych samą chemioterapią (NCI-CTCAE v.3).
Na ogół nadciśnienie było odpowiednio kontrolowane za pomocą doustnych leków przeciwnadciśnieniowych, takich jak inhibitory konwertazy angiotensyny, leki moczopędne i blokery kanału wapniowego.Zdarzenie to rzadko skutkowało przerwaniem leczenia produktem Avastin lub hospitalizacją.
Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki encefalopatii nadciśnieniowej, z których niektóre były śmiertelne.
Ryzyko nadciśnienia związanego z leczeniem produktem Avastin nie było związane z wyjściową charakterystyką pacjentów, chorobą podstawową lub stosowanymi terapiami.
Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii „”. (PREZ) (patrz punkt 4.4)
W rzadkich przypadkach podczas leczenia pacjentów produktem Avastin zgłaszano objawy przedmiotowe i podmiotowe związane z PRES, rzadkim zaburzeniem neurologicznym. Objawy mogą obejmować drgawki, bóle głowy, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia lub ślepotę korową, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez. Obraz kliniczny PRES jest często niespecyficzny, dlatego rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia za pomocą obrazowania mózgu, najlepiej rezonansu magnetycznego (MRI).
U pacjentów z podejrzeniem PRES, oprócz przerwania leczenia bewacyzumabem, zaleca się wczesne rozpoznanie określonych objawów i ich leczenie, w tym kontrolę nadciśnienia (jeśli jest ono związane z ciężkim niekontrolowanym nadciśnieniem). Objawy zwykle ustępują lub ustępują w ciągu kilku dni po zaprzestaniu leczenia, chociaż u niektórych pacjentów wystąpiły pewne następstwa neurologiczne.Bezpieczeństwo związane z wznowieniem leczenia produktem Avastin u pacjentów, u których wcześniej wystąpił zespół PRES, nie jest znane.
We wszystkich badaniach klinicznych zgłoszono osiem przypadków PRES. Dwa z ośmiu przypadków nie miały potwierdzenia radiologicznego za pomocą MRI.
Proteinuria (patrz punkt 4.4)
W badaniach klinicznych białkomocz stwierdzono u 0,7% do 38% pacjentów leczonych preparatem Avastin.
Białkomocz objawiał się nasileniem, które wahało się od klinicznie bezobjawowego, przemijającego i śladowego białkomoczu do zespołu nerczycowego; w większości przypadków był to białkomocz stopnia 1. (NCI-CTCAE v.3). Białkomocz stopnia 3. zgłaszano u maksymalnie 8,1% leczonych pacjentów. Białkomocz stopnia 4. (zespół nerczycowy) obserwowano u 1,4% leczonych pacjentów. Białkomocz obserwowany w badaniach klinicznych z preparatem Avastin nie był związany z niewydolnością nerek i rzadko wymagał trwałego przerwania leczenia.Przed rozpoczęciem leczenia preparatem Avastin zaleca się sprawdzenie białkomoczu.W wielu badaniach klinicznych stężenie białkomoczu ≥2 g/24 h prowadziło do przerwania leczenia. Avastin aż poziom spadł poniżej 2g/24h.
Krwotok (patrz punkt 4.4)
W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach ogólna częstość występowania krwawień stopnia 3-5 wg NCI-CTCAE v.3 wahała się od 0,4% do 6,9% u pacjentów leczonych produktem Avastin w porównaniu z maksymalnie 4,5% pacjentów w grupie kontrolnej z chemioterapią.
W badaniu klinicznym z udziałem pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240) reakcje krwotoczne stopnia 3-5 zgłoszono u maksymalnie 8,3% pacjentek leczonych produktem Avastin w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu z maksymalnie 4,6% pacjentów leczonych paklitakselem i topotekanem.
Reakcje krwotoczne obserwowane w badaniach klinicznych obejmowały głównie krwotoki związane z nowotworem (patrz poniżej) i niewielkie krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa).
Krwawienie związane z nowotworem (patrz punkt 4.4)
Masywny lub duży krwotok płucny/krwioplucie obserwowano głównie w badaniach z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP). Możliwe czynniki ryzyka obejmują: histologię płaskonabłonkową, leczenie lekami przeciwreumatycznymi/przeciwzapalnymi, leczenie lekami przeciwzakrzepowymi, wcześniejszą radioterapię, terapię Avastin, historię miażdżycy, centralną lokalizację guza i kawitację guza przed lub w trakcie terapii. Jedynymi zmiennymi, które wykazały statystycznie istotną korelację z krwawieniem, była terapia Avastin i histologia płaskonabłonkowa. Pacjenci z NDRP z potwierdzoną histologią płaskonabłonkową lub mieszaną płaskonabłonkową zostali wykluczeni z kolejnych badań fazy III, natomiast włączono pacjentów z nieznaną histologią guza.
U pacjentów z NSCLC, z wyłączeniem pacjentów z przeważającą histologią płaskonabłonkową, wykryto reakcje wszystkich stopni, z częstością do 9% w przypadku leczenia produktem Avastin i chemioterapią, w porównaniu z 5% u pacjentów leczonych samą chemioterapią. 3-5 reakcji zaobserwowano u maksymalnie 2,3% pacjentów leczonych produktem Avastin i chemioterapią w porównaniu z
Krwotoki z przewodu pokarmowego, w tym krwawienie z odbytu i smoliste stolce, były zgłaszane u pacjentów z rakiem jelita grubego i były oceniane jako krwotoki związane z nowotworem.
Krwotoki związane z guzem były również rzadko zgłaszane w innych typach i lokalizacjach guzów, w tym w przypadkach krwotoku do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) u pacjentów z przerzutami do OUN (patrz punkt 4.4).
Częstość występowania krwotoków do OUN u pacjentów z nieleczonymi wcześniej przerzutami do OUN otrzymujących bewacyzumab nie była oceniana prospektywnie w randomizowanych badaniach klinicznych rak, 3 z 91 (3,3%) pacjentów z przerzutami do mózgu miało krwotoki do OUN (wszystkich stopnia 4.) podczas leczenia bewacyzumabem , w porównaniu z 1 przypadkiem (stopień 5) na 96 pacjentów (1%), którzy nie byli narażeni na bewacyzumab. W dwóch kolejnych badaniach u pacjentów z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu (z udziałem około 800 pacjentów) jeden przypadek krwotoku do OUN stopnia 2. wystąpił u 83 pacjentów leczonych bewacyzumabem (1,2%) w momencie analizy. okres przejściowy (NCI-CTCAE v.3).
We wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem preparatu Avastin „krwawienie ze błon śluzowych obserwowano nawet u 50% pacjentów leczonych preparatem Avastin. Większość z nich to krwawienia z nosa NCI-CTCAE v.3 stopnia 1. trwające krócej niż 5 minut i ustępujące bez interwencji medycznej i bez konieczne jest zróżnicowanie harmonogramu dawkowania leku Avastin. Dane dotyczące bezpieczeństwa klinicznego sugerują, że częstość występowania niewielkich krwawień śluzówkowo-skórnych (np. krwawienie z nosa) może zależeć od dawki.
Rzadziej odnotowywano również reakcje niewielkiego krwawienia śluzówkowo-skórnego w innych miejscach; na przykład krwawienie z dziąseł lub pochwy.
choroba zakrzepowo-zatorowa (patrz punkt 4.4)
Tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa: U pacjentów leczonych produktem Avastin we wszystkich wskazaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania tętniczych reakcji zakrzepowo-zatorowych, w tym incydentów naczyniowo-mózgowych, zawału mięśnia sercowego, przemijających ataków niedokrwiennych i innych tętniczych reakcji zakrzepowo-zatorowych.
W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania tętniczych reakcji zakrzepowo-zatorowych wynosiła do 3,8% w grupach otrzymujących Avastin w porównaniu do 1,7% w grupach kontrolnych chemioterapii. Zdarzenia śmiertelne zgłoszono u 0,8% pacjentów leczonych produktem Avastin w porównaniu z 0,5% pacjentów leczonych samą chemioterapią. Incydenty naczyniowo-mózgowe (w tym przemijające napady niedokrwienne) zgłaszano u maksymalnie 2,3% pacjentów leczonych produktem Avastin w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do 0,5% pacjentów leczonych samą chemioterapią. Zawał mięśnia sercowego odnotowano u 1,4% pacjentów leczonych preparatem Avastin w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z 0,7% pacjentów leczonych samą chemioterapią.
Do badania klinicznego oceniającego Avastin w skojarzeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym AVF2192g włączono pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, którzy nie byli kandydatami do leczenia irynotekanem. W tym badaniu tętnicze reakcje zakrzepowo-zatorowe obserwowano u 11% (11/100) pacjentów w porównaniu z 5,8% (6/104) w grupie kontrolnej z chemioterapią.
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa: W badaniach klinicznych częstość występowania żylnych reakcji zakrzepowo-zatorowych była podobna u pacjentów leczonych produktem Avastin w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z pacjentami otrzymującymi samą chemioterapię kontrolną.Żylne reakcje zakrzepowo-zatorowe obejmują zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucną i zakrzepowe zapalenie żył.
W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach ogólna częstość występowania żylnych reakcji zakrzepowo-zatorowych wynosiła od 2,8% do 17,3% pacjentów leczonych preparatem Avastin w porównaniu z 3,2% -15,6% w grupach kontrolnych.
Żylne reakcje zakrzepowo-zatorowe stopnia 3-5 (NCI-CTCAE v.3) zgłaszano u maksymalnie 7,8% pacjentów leczonych chemioterapią z bewacyzumabem w porównaniu do maksymalnie 4,9% pacjentów leczonych samą chemioterapią (w różnych wskazaniach, z z wyjątkiem przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy).
W badaniu klinicznym z udziałem pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe stopnia 3-5 zgłoszono u maksymalnie 15,6% pacjentek leczonych produktem Avastin w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną w porównaniu z maksymalnie 7,0 % pacjentów leczonych paklitakselem i cisplatyną.
Pacjenci, u których wystąpiła żylna reakcja zakrzepowo-zatorowa, mogą być narażeni na większe ryzyko nawrotu, jeśli otrzymują Avastin w skojarzeniu z chemioterapią niż samą chemioterapię.
Zastoinowa niewydolność serca (ICC):
W badaniach klinicznych produktu Avastin zastoinowa niewydolność serca (CHF) występowała we wszystkich dotychczas zbadanych wskazaniach nowotworowych, ale występowała głównie u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami.W czterech badaniach fazy III (AVF2119g, E2100, BO17708 i AVF3694g) u pacjentek z przerzutami rak piersi Stopień 3 (NCI-CTCAE v.3) lub wyższy zgłaszano z „częstością występowania do 3,5% pacjentów leczonych produktem Avastin w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z maksymalnie 0, 9% w grupach kontrolnych. U pacjentek włączonych do badania AVF3694g leczonych antracyklinami jednocześnie z bewacyzumabem częstość występowania CHF stopnia 3. lub wyższego w odpowiednich ramionach z bewacyzumabem i w grupie kontrolnej była podobna do obserwowanej w innych badaniach z rakiem piersi z przerzutami: 2,9% w grupie antracykliny + bewacyzumab i 0 Ponadto w badaniu AVF3694g obserwowana częstość występowania CHF dowolnego stopnia była podobna w grupie antracyklina + Avastin (6, 2%) i grupie antracyklina + placebo (6,0%).
Większość pacjentów, u których rozwinęła się CHF podczas badań klinicznych mBC, wykazała poprawę objawów i/lub funkcji lewej komory po odpowiednim leczeniu.
W większości badań klinicznych produktu Avastin pacjenci z istniejącą wcześniej CHF w stadium II-IV wg NYHA (Nowojorskie Stowarzyszenie Serca) zostały wykluczone i dlatego nie są dostępne żadne informacje na temat ryzyka CHF w tej populacji.
Wcześniejsza ekspozycja na antracykliny i/lub wcześniejsza radioterapia ściany klatki piersiowej mogą stanowić czynniki ryzyka rozwoju CHF.
Zwiększoną częstość występowania CHF zaobserwowano w badaniu klinicznym u pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu ze skumulowaną dawką doksorubicyny większą niż 300 mg/m2 Celem tego badania III fazy było porównanie rytuksymab/cyklofosfamid / doksorubicyna / winkrystyna / prednizon (R-CHOP) w połączeniu z bewacyzumabem z R-CHOP bez bewacyzumabu. Chociaż częstość CHF była wyższa w obu ramionach badania niż wcześniej obserwowana dla doksorubiny, odsetek ten był wyższy w ramieniu R-CHOP i bewacyzumab.Wyniki te sugerują, że należy dokładnie rozważyć. skumulowane dawki doksorubicyny większe niż 300 mg/m2 w połączeniu z bewacyzumabem.
Reakcje nadwrażliwości / reakcje na wlew (patrz punkt 4.4 i Doświadczenie postmarketingowe pod)
W niektórych badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących Avastin w skojarzeniu z chemioterapią zgłaszano częstsze reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne niż u pacjentów otrzymujących samą chemioterapię. Częstość występowania tych reakcji w niektórych badaniach klinicznych z preparatem Avastin jest częsta (do 5% pacjentów leczonych bewacyzumabem).
Infekcje
W badaniu klinicznym z udziałem pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), zakażenia stopnia 3-5 zgłoszono u maksymalnie 24% pacjentek leczonych produktem Avastin w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem, w porównaniu z maksymalnie 13% pacjenci leczeni paklitakselem i topotekanem.
Niewydolność jajników / płodność (patrz punkty 4.4 i 4.6)
W badaniu III fazy NSABP C-08 z zastosowaniem preparatu Avastin w leczeniu uzupełniającym u pacjentek z rakiem okrężnicy częstość występowania nowych przypadków niewydolności jajników, definiowanej jako brak miesiączki trwający 3 miesiące lub dłużej, ze stężeniem FSH we krwi ≥ 30 mIU/ml i ujemnym Test ciążowy β-HCG w surowicy przeanalizowano u 295 kobiet przed menopauzą.Nowe przypadki niewydolności jajników zgłoszono u 2,6% pacjentek leczonych mFOLFOX-6 w porównaniu z 39% w grupie pacjentek leczonych mFOLFOX-6 + bewacyzumab. po zakończeniu leczenia bewacyzumabem, przywrócenie funkcji jajników u 86,2% ocenianych pacjentek. Odległy wpływ bewacyzumabu na płodność nie jest znany.
Zmiany parametrów laboratoryjnych
Leczenie preparatem Avastin może wiązać się ze zmniejszeniem liczby neutrofili i białych krwinek oraz obecnością białka w moczu.
We wszystkich badaniach klinicznych u pacjentów leczonych produktem Avastin wystąpiły następujące zmiany stopnia 3. i 4. (NCI-CTCAE v.3) parametrów laboratoryjnych z co najmniej 2% różnicą w porównaniu z odpowiednimi grupami kontrolnymi: hiperglikemia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, hipokaliemia, hiponatremia , zmniejszona liczba białych krwinek, zwiększony międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR).
Inne populacje specjalne
Starsi pacjenci
W randomizowanych badaniach klinicznych wiek > 65 lat wiązał się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia tętniczych reakcji zakrzepowo-zatorowych, w tym incydentów naczyniowo-mózgowych (ACV), przemijających ataków niedokrwiennych (TIA) i zawału mięśnia sercowego (MI). pacjenci w wieku > 65 lat to leukopenia i trombocytopenia stopnia 3-4 (NCI-CTCAE v.3), neutropenia, biegunka, nudności, ból głowy i zmęczenie dowolnego stopnia w porównaniu do pacjentów w wieku ≤ 65 lat leczonych produktem Avastin (patrz punkty 4.4 i 4.8). pod nagłówkiem choroba zakrzepowo-zatorowa).W badaniu klinicznym częstość występowania nadciśnienia stopnia ≥ 3. była dwukrotnie wyższa u pacjentów w wieku > 65 lat niż w młodszej grupie wiekowej (
U pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) leczonych preparatem Avastin nie było większej częstości występowania innych reakcji, w tym perforacji przewodu pokarmowego, powikłań w procesie gojenia, zastoinowej niewydolności serca i krwotoków w porównaniu z pacjentami w wieku ≤ 65 lat leczonymi preparatem Avastin.
Populacja pediatryczna
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania leku Avastin u dzieci i młodzieży.
Doświadczenie postmarketingowe
Tabela 3 Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu
* jeśli określono, częstotliwość została określona na podstawie danych z badań klinicznych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego są proszone o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania. „adres http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Przedawkowanie
Najwyższa dawka oceniana u ludzi (20 mg/kg masy ciała, dożylnie co 2 tygodnie) wiązała się u wielu pacjentów z ciężką migreną.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01XC07.
Mechanizm akcji
Bewacyzumab, wiążąc się z czynnikiem wzrostu komórek śródbłonka naczyniowego (VEGF), kluczowym promotorem waskulogenezy i „angiogenezy, zapobiega wiązaniu się tych ostatnich z jego receptorami, Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2). powierzchnia komórek śródbłonka. Zablokowanie aktywności biologicznej VEGF cofa unaczynienie guzów, normalizuje resztkowe unaczynienie guza i hamuje tworzenie nowego unaczynienia, zapobiegając w ten sposób wzrostowi guza.
Efekty farmakodynamiczne
Podawanie bewacyzumabu lub odpowiadającego mu mysiego przeciwciała w modelach heteroprzeszczepu guza u nagich myszy wykazało „wysoką aktywność przeciwnowotworową w ludzkich nowotworach, w tym w nowotworach okrężnicy, sutka, trzustki i prostaty.
Skuteczność kliniczna
Rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (mCRC)
Bezpieczeństwo i skuteczność zalecanej dawki (5 mg/kg masy ciała co dwa tygodnie) w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami badano w trzech randomizowanych, aktywnie kontrolowanych badaniach klinicznych, w skojarzeniu z chemioterapią pierwszego rzutu i zasadą fluoropirymidyny Avastin połączono z dwoma schematami chemioterapii:
• Badanie AVF2107g: Cotygodniowe podawanie irynotekanu/bolusa 5-fluorouracylu/kwasu folinowego (IFL) łącznie przez 4 tygodnie każdego 6-tygodniowego cyklu (schemat Saltza).
• Badanie AVF0780g: w skojarzeniu z bolusem 5-fluorouracyl / kwas folinowy (5-FU / FA) łącznie przez 6 tygodni każdego 8-tygodniowego cyklu (schemat Roswell Park).
• Badanie AVF2192g: w skojarzeniu z bolusem 5-FU/FA przez łącznie 6 tygodni każdego 8-tygodniowego cyklu (schemat Roswell Park) u pacjentów uznanych za nieoptymalnych kandydatów do leczenia pierwszego rzutu irynotekanem.
Przeprowadzono trzy dodatkowe badania z bewacyzumabem u pacjentów z mCRC: pierwszego rzutu (NO16966), drugiego rzutu u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni bewacyzumabem (E3200) i drugiego rzutu u pacjentów wcześniej leczonych bewacyzumabem pierwszego rzutu, którzy postępował (ML18147). W badaniach tych bewacyzumab podawano w skojarzeniu z FOLFOX-4 (5FU/LV/oksaliplatyna), XELOX (kapecytabina/oksaliplatyna) i fluoropirymidyną/irynotekanem lub fluoropirymidyną/oksaliplatyną, zgodnie z następującymi schematami dawkowania:
• NO16966: Avastin 7,5 mg/kg masy ciała co 3 tygodnie w skojarzeniu z kapecytabiną doustną i dożylną oksaliplatyną (XELOX) lub Avastin 5 mg/kg co 2 tygodnie w skojarzeniu z leukoworyną i bolusem 5-fluorouracylu, a następnie 5-fluorouracyl jako wlew dożylny z oksaliplatyną (FOLFOX-4).
• E3200: Avastin 10 mg/kg masy ciała co 2 tygodnie w skojarzeniu z leukoworyną i bolusem 5-fluorouracylu, a następnie wlew 5-fluorouracylu z dożylną oksaliplatyną (FOLFOX-4) u pacjentów nieleczonych wcześniej bewacyzumabem.
ML18147: Avastin 5,0 mg/kg masy ciała co 2 tygodnie lub Avastin 7,5 mg/kg masy ciała co 3 tygodnie w połączeniu z fluoropirymidyną/irynotekanem lub fluoropirymidyną/oksaliplatyną u pacjentów z progresją choroby po leczeniu pierwszego rzutu bewacyzumabem. Stosowanie schematu zawierającego irynotekan lub oksaliplatynę zmieniano w zależności od pierwszego rzutu oksaliplatyny lub irynotekanu.
AVF2107g
To randomizowane badanie kliniczne III fazy z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą oceniało skojarzenie preparatu Avastin z IFL w leczeniu pierwszego rzutu raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Osiemset trzynastu pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej IFL. + placebo. (ramię 1) lub IFL + Avastin (5 mg/kg co 2 tygodnie, ramię 2) Trzecia grupa 110 pacjentów otrzymywała bolus 5-FU/FA + Avastin (ramię 3) Zgodnie z oczekiwaniami, rekrutacja do ramienia 3 została przerwana , gdy bezpieczeństwo Avastinu w połączeniu z IFL zostało ustalone i uznane za dopuszczalne. Wszystkie terapie kontynuowano do progresji choroby. Całkowity średni wiek wynosił 59,4 lat, 56,6% pacjentów miało stan wydajności ECOG 0, 43% miało poziom 1, a 0,4% poziom 2. 15,5% miało wcześniej radioterapię, a 28,4% chemioterapię.
Przeżycie całkowite było głównym celem oceny skuteczności w badaniu. Dodanie produktu Avastin do schematu IFL spowodowało statystycznie istotne zwiększenie przeżycia całkowitego, czasu przeżycia wolnego od progresji choroby i całkowitego odsetka odpowiedzi (patrz tabela 4) Korzyści kliniczne, mierzone jako całkowity czas przeżycia, zaobserwowano we wszystkich podgrupach wstępnie określonych pacjentów. , w tym te określone przez wiek, płeć, stan wydajności, lokalizacja guza pierwotnego, liczba zajętych narządów i czas trwania choroby przerzutowej.
Wyniki skuteczności preparatu Avastin w skojarzeniu z chemioterapią IFL przedstawiono w Tabeli 4.
Tabela 4 Wyniki skuteczności z badania AVF2107g
do 5 mg/kg co 2 tygodnie
b W stosunku do wahacza
Wśród 110 pacjentów przydzielonych losowo do ramienia 3 (5-FU / FA + Avastin) przed zakończeniem tego ramienia, mediana czasu całkowitego przeżycia wyniosła 18,3 miesiąca, a mediana czasu przeżycia bez progresji choroby wyniosła 8,8 miesiąca.
AVF2192g
W tym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym fazy II z podwójnie ślepą próbą oceniono skuteczność i bezpieczeństwo preparatu Avastin w skojarzeniu z 5-FU/kwasem folinowym w leczeniu pierwszego rzutu przerzutowego raka jelita grubego u pacjentów niebędących pacjentami. Terapia pierwszego rzutu irynotekanem Stu pięciu pacjentów zostało losowo przydzielonych do ramienia 5-FU/FA + placebo, a 104 pacjentów do ramienia 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg co 2 tygodnie). do progresji choroby Dodanie preparatu Avastin w dawce 5 mg/kg co dwa tygodnie do 5-FU/FA skutkowało wyższym odsetkiem obiektywnych odpowiedzi, istotnie dłuższym czasem przeżycia bez progresji i tendencją do dłuższego przeżycia niż sama chemioterapia 5-FU/FA.
AVF0780g
W tym randomizowanym badaniu klinicznym II fazy z aktywną kontrolą, metodą otwartej próby, oceniano Avastin w skojarzeniu z 5-FU/FA w leczeniu pierwszego rzutu przerzutowego raka jelita grubego. Mediana wieku wyniosła 64 lata 19% pacjentów otrzymywało wcześniej chemioterapię, a 14% radioterapię Siedemdziesięciu jeden pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 5-FU/FA w bolusie lub kombinację 5-FU/FA + Avastin (5 mg / kg co 2 tygodnie). Trzecia grupa 33 pacjentów otrzymywała bolus 5-FU/FA + Avastin (10 mg/kg co 2 tygodnie).Pacjenci byli leczeni do progresji choroby. punkt końcowy głównymi celami badania były obiektywny odsetek odpowiedzi i przeżycie bez progresji choroby. Dodanie preparatu Avastin w dawce 5 mg/kg co dwa tygodnie do 5-FU/FA skutkowało wyższym odsetkiem obiektywnych odpowiedzi, dłuższym czasem przeżycia bez progresji i tendencją do dłuższego przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią 5-FU/FA (patrz Tabela 5). dane są zgodne z wynikami badania AVF2107g.
Dane dotyczące skuteczności z badań AVF0780g i AVF2192g, w których oceniano stosowanie preparatu Avastin w skojarzeniu z chemioterapią 5-FU/FA, podsumowano w Tabeli 5.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Avastin nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas stosowania produktu Avastin zgłaszano senność i omdlenia (patrz tabela 1 punkt 4.8). Pacjentom, u których wystąpią objawy wpływające na ich widzenie lub koncentrację, lub ich zdolność do reagowania, należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn do czasu objawy znikają.
Tabela 5 Dane dotyczące skuteczności z badań AVF0780g i AVF2192g
NO16966
Było to randomizowane badanie III fazy z podwójnie ślepą próbą (dla bewacyzumabu) oceniające Avastin 7,5 mg/kg w skojarzeniu z kapecytabiną doustną i oksaliplatyną dożylnie. (XELOX), podawany w cyklach 3-tygodniowych, lub Avastin 5 mg/kg w skojarzeniu z leukoworyną i bolusem 5-fluorouracylu, a następnie wlew 5-fluorouracylu z oksaliplatyną i.v. (FOLFOX-4) podawany w cyklach 2-tygodniowych. Badanie składało się z dwóch faz: początkowej otwartej części z 2 ramionami (część I), w której pacjenci zostali losowo przydzieleni do dwóch różnych grup terapeutycznych (XELOX i FOLFOX-4), oraz kolejnej części z 4 ramionami 2 x 2 czynnikowe (część II) gdzie pacjenci zostali losowo przydzieleni do czterech grup terapeutycznych (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). W części II przydział leczenia był podwójnie zaślepiony w odniesieniu do podawania preparatu Avastin.
Około 350 pacjentów zostało losowo przydzielonych do każdego z 4 ramion badania w Części II badania.
Tabela 6 Schematy leczenia w badaniu NO16966 (mCRC)
Pierwszorzędowym parametrem oceny skuteczności badania był czas przeżycia bez progresji choroby.W tym badaniu postawiono dwa różne główne cele: wykazanie, że XELOX nie był gorszy od FOLFOX-4 oraz wykazanie, że Avastin w skojarzeniu z FOLFOX- chemioterapia.4 lub XELOX przewyższały samą chemioterapię.Oba główne cele zostały osiągnięte:
• Równoważność ramion zawierających XELOX w porównaniu z ramionami zawierającymi FOLFOX-4 w ogólnym porównaniu została wykazana pod względem przeżycia wolnego od progresji i przeżycia całkowitego w kwalifikującej się populacji traktowanej zgodnie z protokołem.
• Wyższość ramion zawierających Avastin nad ramionami wyłącznie chemioterapii w ogólnym porównaniu wykazano pod względem przeżycia wolnego od progresji w populacji ITT (Tabela 7).
Wtórne analizy PFS, oparte na ocenie odpowiedzi pacjentów w trakcie leczenia, potwierdziły istotnie większą korzyść kliniczną u pacjentów leczonych preparatem Avastin (analizy przedstawione w Tabeli 7), co jest zgodne z istotną statystycznie korzyścią obserwowaną w analizie zbiorczej.
Tabela 7 Kluczowe wyniki skuteczności dla „analizy wyższości (populacja ITT”. „Badanie nr 16966)
* Analiza całkowitego przeżycia w punkcie odcięcia klinicznego na dzień 31 stycznia 2007 r.
** Analiza pierwotna w punkcie odcięcia klinicznego na dzień 31 stycznia 2006 r.
a W stosunku do wahacza
W podgrupie otrzymującej FOLFOX mediana PFS wyniosła 8,6 miesiąca u pacjentów otrzymujących placebo i 9,4 miesiąca u pacjentów leczonych bewacyzumabem, HR = 0,89, 97,5% CI = [0,73; 1,08]; wartość p = 0,1871, podczas gdy odpowiednie wyniki w podgrupie leczonej XELOX wynosiły 7,4 vs. 9,3 miesiąca, HR = 0,77, 97,5% CI = [0,63; 0,94]; wartość p = 0,0026.
W podgrupie FOLFOX mediana przeżycia całkowitego wyniosła 20,3 miesiąca u pacjentów otrzymujących placebo i 21,2 miesiąca u pacjentów leczonych bewacyzumabem, HR = 0,94, 97,5% CI = [0,75; 1,16]; wartość p = 0,4937, podczas gdy odpowiednie wyniki w podgrupie leczonej preparatem XELOX wynosiły 19,2 vs. 21,4 miesiąca, HR = 0,84, 97,5% CI = [0,68; 1,04]; wartość p = 0,0698.
EKOG E3200
Było to randomizowane, otwarte, kontrolowane badanie III fazy, w którym oceniano Avastin 10 mg/kg w skojarzeniu z leukoworyną i bolusem 5-fluorouracylu, a następnie 5-fluorouracyl w postaci wlewu dożylnego z oksaliplatyną. (FOLFOX-4), podawany w cyklach 2-tygodniowych wcześniej leczonym pacjentom (druga linia) z zaawansowanym rakiem jelita grubego. W ramionach chemioterapii schemat FOLFOX-4 stosowano w tych samych dawkach i schematach przedstawionych w Tabeli 6 dla badania NO16966.
Pierwszorzędowym parametrem skuteczności badania było przeżycie całkowite definiowane jako czas od randomizacji do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny.Randomizowano ośmiuset dwudziestu dziewięciu pacjentów (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 i 244 Avastin). .) Dodanie Avastinu do schematu FOLFOX-4 statystycznie istotnie wydłużyło przeżycie. Zaobserwowano również statystycznie istotną poprawę przeżycia wolnego od progresji i odsetka obiektywnych odpowiedzi (patrz Tabela 8).
Tabela 8 Wyniki skuteczności w badaniu E3200
Nie było istotnej różnicy w całkowitym czasie przeżycia między pacjentami otrzymującymi Avastin w monoterapii a pacjentami leczonymi FOLFOX-4. Przeżycie wolne od progresji i odsetek obiektywnych odpowiedzi były niższe w ramieniu Avastin monoterapii niż w ramieniu FOLFOX-4.
ML18147
W tym randomizowanym, kontrolowanym, otwartym badaniu klinicznym III fazy oceniano stosowanie produktu Avastin w dawce 5,0 mg/kg co 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie w porównaniu z chemioterapią z monoterapią fluoropirymidyną u pacjentów z mCRC, którzy wystąpiły progresje po leczeniu pierwszego rzutu zawierającym bewacyzumab.
Pacjenci z histologicznie potwierdzonym mCRC i progresją choroby zostali losowo przydzieleni 1:1 w ciągu 3 miesięcy po przerwaniu leczenia bewacyzumabem pierwszego rzutu do grupy otrzymującej fluoropirymidynę/oksaliplatynę lub chemioterapię opartą na fluoropirymidynie/irynotekanie (chemioterapia zmieniona w zależności od otrzymanej chemioterapii pierwszego rzutu) z lub bez bewacyzumab.Leczenie kontynuowano do progresji choroby lub rozwoju niedopuszczalnej toksyczności.Głównym punktem końcowym badania było całkowite przeżycie definiowane jako czas od randomizacji do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny.
Zrandomizowano 820 pacjentów. Dodanie bewacyzumabu do chemioterapii opartej na fluoropirymidynie spowodowało statystycznie istotne wydłużenie przeżycia pacjentów z mCRC, u których doszło do progresji po leczeniu pierwszego rzutu zawierającym bewacyzumab (ITT = 819) (patrz Tabela 9).
Tabela 9 Wyniki skuteczności w badaniu ML18147 (populacja ITT)
a 5,0 mg/kg co 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg co 3 tygodnie
Statystycznie istotną poprawę zaobserwowano również w zakresie przeżycia bez progresji choroby. Odsetek obiektywnych odpowiedzi był niski w obu ramionach leczenia, a różnica nie była znacząca.
W badaniu E3200 stosowano dawkę bewacyzumabu wynoszącą 5 mg/kg/tydzień u pacjentów nieleczonych wcześniej bewacyzumabem, podczas gdy w badaniu ML18147 stosowano dawkę bewacyzumabu wynoszącą 2,5 mg/kg/tydzień u pacjentów wcześniej leczonych bewacyzumabem. Porównanie między badaniami pod względem skuteczności i bezpieczeństwa jest ograniczone różnicami między samymi badaniami, zwłaszcza pod względem populacji pacjentów, wcześniej leczonych bewacyzumabem i schematami chemioterapii. Obie dawki bewacyzumabu wynoszące 5 mg/kg/tydzień i 2,5 mg/kg/tydzień zapewniły statystycznie istotną korzyść dla OS (HR 0,751 w badaniu E3200; HR 0,81 w badaniu ML18147) i PFS (HR 0,518 w badaniu E3200; HR 0,68 w badaniu ML18147) . Pod względem bezpieczeństwa zaobserwowano większą ogólną częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3-5 w badaniu E3200 w porównaniu z badaniem ML18147.
Rak piersi z przerzutami (mBC)
Przeprowadzono dwa duże badania III fazy w celu oceny wpływu leczenia produktem Avastin w skojarzeniu z dwoma różnymi schematami chemioterapii pod względem PFS jako pierwszorzędowego punktu końcowego.W obu badaniach zaobserwowano znaczny wzrost PFS. i statystyczny punkt widzenia.
Wyniki PFS dla poszczególnych środków chemioterapeutycznych uwzględnionych we wskazaniu podsumowano poniżej:
• Badanie E2100 (paklitaksel)
• Wzrost mediany PFS o 5,6 miesiąca, HR 0,421 (p
• Badanie AVF3694g (kapecytabina)
• Wzrost mediany PFS o 2,9 miesiąca, HR 0,69 (p = 0,0002, 95% CI 0,56, 0,84)
Dalsze szczegóły dotyczące każdego badania przedstawiono poniżej.
ECOG E2100
Badanie E2100 jest wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym, aktywnie kontrolowanym badaniem klinicznym oceniającym Avastin w skojarzeniu z paklitakselem w leczeniu przerzutowego lub miejscowo nawrotowego raka piersi u pacjentek, które nie otrzymywały wcześniej chemioterapii z powodu choroby przerzutowej i miejscowego nawrotu. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej sam paklitaksel (90 mg/m2 w postaci 1-godzinnego wlewu dożylnego raz w tygodniu przez trzy z czterech tygodni) lub w skojarzeniu z produktem Avastin (10 mg/kg w postaci wlewu dożylnego co dwa tygodnie). Wcześniejsza terapia hormonalna była dozwolona w leczeniu choroby przerzutowej. Leczenie adjuwantowe taksanami było dozwolone tylko po zakończeniu co najmniej 12 miesięcy przed włączeniem do badania.Wśród 722 pacjentów biorących udział w badaniu, większość pacjentów miała chorobę HER2-ujemną (90%), a niewielka liczba zgłaszających pacjentów miała nieznaną ( 8%) lub potwierdzony dodatni (2%) status HER2 wcześniej leczony trastuzumabem lub uznany za niekwalifikującego się do leczenia trastuzumabem.Ponadto 65% pacjentów otrzymywało wcześniej chemioterapię uzupełniającą opartą na taksanach w 19% przypadków i antracykliny w 49% przypadków Wykluczono pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, w tym wcześniej leczonych lub usuniętych zmian w mózgu.
W badaniu E2100 pacjenci byli leczeni aż do progresji choroby. W przypadkach wymagających wczesnego przerwania chemioterapii leczenie preparatem Avastin w monoterapii kontynuowano do progresji choroby. Charakterystyka pacjentów była podobna w obu ramionach badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) na podstawie oceny progresji choroby przez badaczy.Ponadto przeprowadzono również niezależną ocenę pierwszorzędowego punktu końcowego. Wyniki tego badania przedstawiono w Tabeli 10.
Tabela 10 Wyniki skuteczności z badania E2100
* analiza pierwotna
Korzyść kliniczną ze stosowania preparatu Avastin ocenianą pod względem PFS zaobserwowano we wszystkich predefiniowanych analizowanych podgrupach (w tym odstęp między chorobami, liczba ognisk przerzutów, wcześniejsze przyjmowanie chemioterapii adiuwantowej oraz status receptora estrogenowego (RE )).
AVF3694g
AVF3694g jest wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem III fazy, zaprojektowanym w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa produktu Avastin w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z chemioterapią i placebo w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem piersi z przerzutami lub HER2-ujemnym z wznową miejscową.
Schemat chemioterapii został wybrany według uznania badacza przed randomizacją, w stosunku 2:1, aby otrzymać chemioterapię plus Avastin lub chemioterapię plus placebo. Opcje chemioterapii obejmowały kapecytabinę, taksany (związany z białkiem paklitaksel, docetaksel) i antracykliny (doksorubicyna/cyklofosfamid, epirubicyna/cyklofosfamid, 5-fluorouracyl/doksorubicyna/cyklofosfamid, 5-fluorouracyl/epirubicyna/cyklofosfamid) podawane co 3 tygodnie. Avastin lub placebo podawano w dawce 15 mg/kg co trzy tygodnie.
Badanie to obejmowało zaślepioną fazę leczenia, opcjonalną otwartą fazę po progresji choroby oraz podejmować właściwe krokiaby ocenić przeżycie. Podczas zaślepionej fazy leczenia pacjenci otrzymywali chemioterapię i leki (Avastin lub placebo) co 3 tygodnie do progresji choroby, toksyczności ograniczającej leczenie lub zgonu. Po udokumentowanej progresji choroby pacjenci umieszczeni w opcjonalnej fazie otwartej próby mogli otrzymać Avastin w otwartej próbie w połączeniu z szeroką gamą zatwierdzonych leków drugiej linii.
Analizy statystyczne przeprowadzono niezależnie dla dwóch kohort pacjentów: 1) pacjentów otrzymujących kapecytabinę w skojarzeniu z Avastinem lub placebo; 2) pacjenci leczeni taksanami lub antracyklinami w skojarzeniu z Avastinem lub placebo. L"punkt końcowy badaniem podstawowym był PFS w ocenie badacza. Ponadto „punkt końcowy pierwotna została również oceniona przez Niezależny Komitet Rewizyjny (IRC).
Wyniki tego badania z końcowej analizy zdefiniowanej w protokole i przeprowadzonej w statystycznie niezależnej kohorcie potencji pacjentów leczonych kapecytabiną z badania AVF3694g pod kątem przeżycia wolnego od progresji i odsetka odpowiedzi przedstawiono w Tabeli 11. Wyniki „analizy eksploracyjnej całkowite przeżycie, które obejmuje dodatkowe 7 miesięcy podejmować właściwe kroki (około 46% pacjentów zmarło). Odsetek pacjentów, którzy otrzymywali Avastin w fazie otwartej, wynosił 62,1% w ramieniu kapecytabina + placebo i 49,9% w ramieniu kapecytabina + Avastin.
Tabela 11 Wyniki skuteczności w badaniu AVF3694g: „.” Capecitabinae Avastin / Placebo (Cap + Avastin / Pl)
1000 mg/m2 doustnie dwa razy dziennie przez 14 dni podawane co 3 tygodnie
b Analiza warstwowa obejmująca wszystkie zdarzenia progresji i zgonu, z wyjątkiem tych, dla których leczenie nieprotokołowe (NPT) rozpoczęto przed udokumentowaną progresją; dane od tych pacjentów zostały ocenzurowane podczas ostatniej oceny guza przed rozpoczęciem NPT.
Niestratyfikowaną analizę PFS (w ocenie badacza) przeprowadzono bez cenzurowania pacjentów, u których rozpoczęto leczenie nieprotokołowe (NPT) przed progresją choroby. Wyniki tych analiz były bardzo podobne do wyników analizy pierwotnej PFS.
Niedrobnokomórkowy rak płuc (NSCLC)
Bezpieczeństwo i skuteczność preparatu Avastin jako leku wspomagającego chemioterapię opartą na platynie w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) oceniano w badaniach E4599 i BO17704. Badanie E4599 wykazało poprawę całkowitego czasu przeżycia z dawką bewacyzumabu 15 mg/kg raz na 3 tygodnie Badanie BO17704 wykazało, że obie dawki bewacyzumabu wynoszące 7,5 mg/kg i 15 mg/kg raz na 3 tygodnie zwiększają przeżycie wolne od progresji i odsetek odpowiedzi.
E4599
Badanie E4599 było wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym, kontrolowanym lekiem aktywnym badaniem klinicznym oceniającym Avastin jako leczenie pierwszego rzutu pacjentów z miejscowo zaawansowanym NSCLC (stadium IIIb ze złośliwym wysiękiem opłucnowym) z przerzutami lub nawrotami bez histologii. komórka.
Pacjenci zostali losowo przydzieleni do leczenia chemioterapią opartą na platynie (paklitaksel 200 mg/m2 i AUC karboplatyny = 6,0, obie w infuzji dożylnej (PC) w dniu 1 każdego cyklu od 3 tygodni do 6 cykli lub PC w skojarzeniu z Avastinem o dawka 15 mg/kg wlew dożylny w dniu infuzji 1. każdego 3-tygodniowego cyklu Po zakończeniu 6 cykli chemioterapii karboplatyną-paklitakselem lub wczesnym przerwaniu chemioterapii, pacjenci w grupie Avastin + karboplatyna-paklitaksel nadal otrzymywali Avastin w monoterapii co 3 tygodnie do progresji choroby 878 pacjentów przydzielono losowo do dwóch ramion.
W trakcie badania spośród pacjentów, którzy otrzymali badany lek, 32,2% (136/422) otrzymało 7-12 podań produktu Avastin, a 21,1% (89/422) otrzymało 13 lub więcej podań produktu Avastin.
Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia, wyniki przedstawiono w tabeli 12.
Tabela 12 Wyniki skuteczności z badania E4599
W analizie eksploracyjnej korzyści w zakresie przeżycia całkowitego po zastosowaniu produktu Avastin były mniej istotne w podgrupie pacjentów bez histologii gruczolakoraka.
BO17704
Badanie BO17704 było randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem III fazy, w którym podawano Avastin dodatkowo do cisplatyny i gemcytabiny w porównaniu z placebo, cisplatyną i gemcytabiną u pacjentów z miejscowo zaawansowanym niepłaskonabłonkowym NSCLC (stadium III b z przerzutami do węzłów chłonnych nadobojczykowych lub złośliwym wysiękiem opłucnowym lub osierdziowe), z przerzutami lub nawrotami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii. L"punkt końcowy pierwotne przeżycie bez progresji; spośród punkt końcowy Badania drugorzędowe obejmowały całkowity czas przeżycia.
Pacjenci zostali losowo przydzieleni do chemioterapii opartej na platynie, wlewu dożylnego cisplatyny 80 mg/m2 w dniu 1. i wlewu dożylnego gemcytabiny 1250 mg/m2 w dniach 1. i 8. każdego 3-tygodniowego cyklu do 6 cykli (CG) z placebo lub CG z Avastin w dawce 7,5 lub 15 mg/kg we wlewie dożylnym pierwszego dnia każdego 3-tygodniowego cyklu. W ramionach Avastin pacjenci mogli otrzymywać Avastin w monoterapii co 3 tygodnie do progresji choroby lub nietolerowanej toksyczności. Wyniki badania wykazały, że 94% (277/296) kwalifikujących się pacjentów nadal otrzymywało bewacyzumab w monoterapii w cyklu 7. Duży odsetek pacjentów (około 62%) przeszedł liczne, nieokreślone protokołem, terapie przeciwnowotworowe, które mogły wpływ na ogólną analizę przeżycia.
Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 13.
Tabela 13 Wyniki skuteczności z badania BO17704
pacjenci z mierzalną chorobą na początku badania
Zaawansowany i/lub przerzutowy rak nerkowokomórkowy (mRCC)
Avastin w skojarzeniu z interferonem alfa-2a do leczenia pierwszego rzutu zaawansowanego i/lub przerzutowego raka nerkowokomórkowego (BO17705)
Było to randomizowane badanie III fazy z podwójnie ślepą próbą, mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa preparatu Avastin w skojarzeniu z interferonem (IFN) alfa-2a w porównaniu z samym interferonem (IFN) alfa-2a w leczeniu pierwszego rzutu. leczeni) mieli stan sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 70%, brak przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego i „odpowiednią czynność narządów". Pacjenci byli poddawani nefrektomii z powodu pierwotnego raka nerkowokomórkowego. Avastin podawano w dawce 10 mg/kg co 2 tygodnie do postęp choroby.IFN alfa-2a podawano przez okres do 52 tygodni lub do progresji choroby w zalecanej dawce początkowej 9 mln jm trzy razy w tygodniu, co pozwala na zmniejszenie dawki do 3 mln jm trzy razy w tygodniu w 2 etapach. Pacjentów stratyfikowano według kraju i kryteriów Motzera, a grupy leczenia były dobrze zrównoważone pod względem czynników prognostycznych.
Punkt końcowy głównym badaniem było przeżycie całkowite, z punkt końcowy wtórne, w tym przeżycie bez progresji choroby. Dodanie preparatu Avastin do IFN-alfa-2a znacząco zwiększyło PFS i odsetek obiektywnych odpowiedzi.Wyniki te zostały potwierdzone w niezależnym przeglądzie radiologicznym.Jednak dwumiesięczny wzrost liczbypunkt końcowy pierwotne przeżycie całkowite nie było istotne (HR = 0,91). Duży odsetek pacjentów (około 63% IFN / placebo; 55% Avastin / IFN) otrzymał serię nieokreślonych terapii przeciwnowotworowych, w tym środki przeciwnowotworowe, które mogły mieć wpływ na ogólną ocenę przeżycia po zakończeniu badania.
Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 14.
Tabela 14 Wyniki skuteczności z badania BO17705
„Wieloczynnikowa analiza eksploracyjna zgodnie z modelem regresji Coxa przy użyciu predefiniowanych parametrów wykazała, że następujące czynniki prognostyczne oceniane na początku były ściśle skorelowane z przeżyciem, niezależnie od leczenia: płeć, liczba białych krwinek i płytek krwi, zmniejszenie masy ciała w miesiące przed włączeniem, liczba miejsc przerzutowych, suma głównych średnic docelowych zmian, kryteria Motzera. Po uwzględnieniu tych czynników współczynnik ryzyka wyniósł 0,78 (95% CI [0,63; 0,96], p = 0,0219), co wskazuje na 22% zmniejszenie ryzyka zgonu u pacjentów w ramieniu Avastin + IFN alfa-2a w porównaniu z w ramieniu IFN alfa-2a.
Dziewięćdziesięciu siedmiu pacjentów w ramieniu IFN alfa-2a i 131 pacjentów w ramieniu Avastin zmniejszyło dawkę IFN alfa 2a z 9 mln IU do 6 lub 3 MIU trzy razy w tygodniu, jak określono w protokole. Wydaje się, że zmniejszenie dawki IFN alfa-2a nie wpłynęło na skuteczność skojarzenia Avastin i IFN alfa-2a pod względem PFS, o czym świadczy analiza podgrup. 131 pacjentów w ramieniu Avastin + IFN alfa-2a którzy zmniejszyli i utrzymali dawkę IFN alfa-2a do 6 lub 3 mln IU podczas badania, mieli 6, 12 i 18 miesięcy przeżycia bez choroby wynoszące odpowiednio 73, 52 i 21% w porównaniu z 61, 43 oraz 17% w światowej populacji pacjentów leczonych preparatem Avastin i IFN alfa-2a.
AVF2938
Było to randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne fazy II, w którym porównano Avastin w dawce 10 mg/kg mc. w schemacie 2-tygodniowym z produktem Avastin w tej samej dawce w skojarzeniu z erlotynibem w dawce 150 mg na dobę u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym. . W tym badaniu w sumie 104 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia, 53 pacjentów otrzymujących Avastin 10 mg/kg co 2 tygodnie plus placebo i 51 pacjentów otrzymujących Avastin 10 mg/kg co 2 tygodnie plus erlotynib 150 mg na dobę. „Analiza”punkt końcowy Pierwotny nie różnił się między ramieniem Avastin + placebo a ramieniem Avastin + erlotynib (mediana PFS 8,5 w porównaniu z 9,9 miesiąca). Siedmiu pacjentów w każdym ramieniu miało obiektywną odpowiedź. Dodanie erlotynibu do bewacyzumabu nie powodowało poprawy OS (HR 1,764; p = 0,1789), czasu trwania obiektywnej odpowiedzi (6,7 vs 9,1 miesiąca) ani czasu do progresji objawów (HR = 1,172; p = 0,5076).
AVF0890
Było to randomizowane badanie fazy II w celu porównania skuteczności i bezpieczeństwa bewacyzumabu z placebo.Łącznie 116 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej bewacyzumab w dawce 3 mg/kg co 2 tygodnie (n = 39), 10 mg/kg co 2 tygodnie ( n = 37) lub placebo (n = 40) okres przejściowy wykazali, że wystąpiło istotne wydłużenie czasu do progresji choroby w grupie 10 mg/kg w porównaniu z grupą placebo (współczynnik ryzyka 2,55; p
Nabłonkowy rak jajnika, jajowodu i pierwotny rak otrzewnej
Leczenie pierwszego rzutu raka jajnika
Bezpieczeństwo i skuteczność preparatu Avastin w leczeniu pierwszego rzutu pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej oceniano w dwóch badaniach klinicznych III fazy (GOG-0218 i BO17707), w których oceniano działanie schemat leczenia karboplatyną i paklitakselem w porównaniu z samą chemioterapią.
GOG-0218
Badanie GOG-0218 było wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, trójramiennym badaniem III fazy, w którym oceniano wpływ dodania preparatu Avastin do zatwierdzonego schematu chemioterapii (karboplatyna i paklitaksel) u pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika, jajowodami. rak rurki lub zaawansowany pierwotny rak otrzewnej (stadium FIGO IIIB, IIIC i IV).
Z badania wykluczono pacjentki wcześniej leczone z powodu raka jajnika bewacyzumabem lub terapią przeciwnowotworową (np. chemioterapię, terapię przeciwciałem monoklonalnym, terapią inhibitorem kinazy tyrozynowej lub terapią hormonalną) lub pacjentki, które wcześniej otrzymywały radioterapię brzucha lub brzucha.
Łącznie 1873 pacjentów przydzielono losowo, w równych proporcjach, do następujących trzech ramion:
• Grupa CPP: pięć cykli placebo (rozpoczynanych od cyklu 2) w połączeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m2) przez 6 cykli, a następnie podawanie placebo tylko przez okres do 15 miesięcy terapii
• Ramię CPB15: pięć cykli preparatu Avastin (15 mg/kg co 3 tygodnie rozpoczynano od drugiego cyklu) w połączeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m2) przez 6 cykli, a następnie podawanie placebo tylko przez okres do 15 miesięcy terapii
• CPB15 + ramię: Pięć cykli Avastin (15 mg/kg co 3 tygodnie rozpoczynane od 2. cyklu) w połączeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m2) przez 6 cykli, a następnie ciągłe podawanie Avastinu w monoterapii (15 mg/m2) kg q3w) do 15 miesięcy terapii.
Większość pacjentów włączonych do badania była rasy białej (87% w trzech ramionach); mediana wieku wyniosła 60 lat w ramieniu CPP i CPB15 oraz 59 lat w ramieniu CPB15+, 29% pacjentów w ramieniu CPP i CPB15 oraz 26% w ramieniu CPB15+ było w wieku powyżej 65 lat. Około 50% wszystkich pacjentów miało wyjściowo GOG PS równe 0, około 43% GOG PS równe 1, a około 7% GOG PS równe 2. Większość pacjentów miała rozpoznanie EOC (82% w CPP i CPB15, 85). % w CPB15+), PPC (16% w CPP, 15% w CPB15, 13% w CPB15+) i FTC (1% w CPP, 3% w CPB15, 2% w CPB15+). Większość pacjentów miała gruczolakorak typu surowiczego (85% w CPP i CPB15, 86% w CPB15+). Około 34% wszystkich włączonych pacjentów było w stadium III FIGO optymalnie wyciętym z ocenianą chorobą resztkową, 40% w stadium III FIGO z suboptymalną radykalizacją, a 26% było w stadium IV FIGO.
Pierwszorzędowym punktem końcowym był oceniany przez badacza PFS z uwzględnieniem progresji choroby na podstawie obrazów radiologicznych, poziomów CA 125 lub nasilenia objawów określonych w protokole. 125 wartości, a także niezależną ocenę PFS wyłącznie w funkcji ocen radiologicznych.
Badanie osiągnęło główny cel poprawy PFS.W porównaniu z pacjentami leczonymi samą chemioterapią (karboplatyna i paklitaksel) w pierwszej linii leczenia, pacjenci, którzy otrzymywali bewacyzumab w dawce 15 mg/kg co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią i którzy kontynuowali leczenie otrzymujących bewacyzumab w monoterapii (CPB15+), wykazali klinicznie i statystycznie istotną poprawę PFS.
U pacjentów leczonych samym bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią i którzy nie kontynuowali monoterapii bewacyzumabem (CPB15), nie zaobserwowano klinicznie istotnej poprawy PFS.
Wyniki tego badania podsumowano w tabeli 15.
Tabela 15 Wyniki skuteczności z badania GOG-0218
1 Analiza PFS oceniana przez badacza na podstawie parametrów GOG określonych w protokole (pacjenci nie ocenzurowani pod kątem progresji zdefiniowanej przez CA 125 lub NPT przed progresją choroby) z odcięciem danych na dzień 25 lutego 2010 r.
2 W porównaniu do ramienia sterującego; stratyfikowany współczynnik ryzyka.
3 Jednostronny test log-rank, wartość p
4 Wartość p granica równy 0,0116.
5 Pacjenci, u których na początku można było ocenić chorobę.
6 Końcowa analiza przeżycia całkowitego przeprowadzona po śmierci 46,9% pacjentów.
Przeprowadzono zaplanowane analizy PFS, wszystkie z datą graniczną 29 września 2009 r. Wyniki tych analiz są następujące:
• Analiza PFS oceniana przez badacza określona w protokole (bez cenzurowania progresji zdefiniowanej wartościami markera nowotworowego CA 125 i NPT) wykazała stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,71 (95% CI: 0, 61–0,83; jednostronny test log-rank , wartość p
• Pierwotna analiza PFS oceniona przez badaczy (cenzurowanie co sekundę progresji określonej przez wartości CA-125 i dla NPT) wykazała stratyfikowany współczynnik ryzyka 0,62 (95% CI: 0,52-0,75, log jednostronny test rangowy, wartość p
• Analiza PFS określona przez niezależną komisję przeglądową (cenzurowanie pod kątem NPT) wykazała stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,50-0,77, jednostronny test log-rank, wartość p
Analizy PFS według podgrup związanych ze stadium choroby i pierwotnym zabiegiem chirurgicznym przedstawiono w Tabeli 16. Wyniki te potwierdzają wiarygodność analizy PFS, jak pokazano w Tabeli 15.
Tabela 16 – Wyniki PFS1 według stadium choroby i zabiegu chirurgicznego wynikające z badania GOG-0218
1 Analiza PFS oceniana przez badacza na podstawie parametrów GOG określonych w protokole (pacjenci nie ocenzurowani pod kątem progresji zdefiniowanej przez CA 125 lub NPT przed progresją choroby) z odcięciem danych na dzień 25 lutego 2010 r.
2 Z poważną chorobą resztkową
3 3,7% wszystkich zrandomizowanych pacjentów było w stadium IIIB choroby
4W stosunku do wahacza
BO17707 (IKONA7)
BO17707 to dwuramienne, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane, otwarte badanie fazy III, mające na celu ocenę wpływu dodania preparatu Avastin do karboplatyny i paklitakselu po zabiegu chirurgicznym u pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika. IIA według klasyfikacji FIGO (stopień 3 lub podtyp histologiczny jasnokomórkowy; n = 142) lub stopień IIB - IV według klasyfikacji FIGO (wszystkie stopnie i wszystkie typy histologiczne, n = 1386) (NCI-CTCAE v.3) .
Z badania wykluczono pacjentki, które były wcześniej leczone bewacyzumabem lub terapią przeciwnowotworową raka jajnika (np. chemioterapią, terapią przeciwciałami monoklonalnymi, terapią inhibitorem kinazy tyrozynowej lub terapią hormonalną) lub pacjentki, które wcześniej otrzymywały radioterapię.
Łącznie 1528 pacjentów przydzielono losowo, w równych proporcjach, do następujących dwóch ramion:
• Ramię CP: Karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m2) przez 6 cykli trwających 3 tygodnie
• CPB7.5 + ramię: Karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m2) przez 6 cykli co 3 tygodnie w skojarzeniu z Avastin (7,5 mg/kg co 3 tygodnie) przez okres do 12 miesięcy (podawanie Avastinu rozpoczyna się od 2. cykl chemioterapii, jeśli leczenie rozpoczęto w ciągu 4 tygodni od zabiegu chirurgicznego lub od 1. cyklu, jeśli leczenie rozpoczęto później niż 4 tygodnie po zabiegu).
Większość pacjentów włączonych do badania była rasy białej (96%), mediana wieku wyniosła 57 lat w obu ramionach leczenia, 25% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych, a około 50% pacjentów miało PS równe 1 w w skali ECOG, a 7% pacjentów w każdym ramieniu leczenia miało PS w skali ECOG równe 2. Większość pacjentów miała rozpoznanie EOC (87,7%), a następnie PPC (6,9%) i FTC (3,7%) lub „mieszaną histologię (1,7 Większość pacjentów była w III stopniu zaawansowania FIGO (68% w obu), a następnie w stopniu IV według klasyfikacji FIGO (13% i 14%), w stopniu II według klasyfikacji FIGO (10% i 11%) oraz w stopniu I według według klasyfikacji FIGO (9% i 7%) większość pacjentów w każdym ramieniu leczenia (74% i 71%) miała wstępne rozpoznanie nisko zróżnicowanego nowotworu (stopień 3.).Częstość występowania podtypów histolowych Objawy EOC były podobne we wszystkich ramionach leczenia; 69% pacjentów w każdym ramieniu miało gruczolakoraka typu surowiczego.
L"punkt końcowy podstawowym był PFS, oceniany przez badacza za pomocą RECIST.
Badanie osiągnęło swój główny cel w zakresie poprawy PFS.W porównaniu z pacjentami leczonymi samą chemioterapią pierwszego rzutu (karboplatyną i paklitakselem), pacjenci otrzymywali bewacyzumab w dawce 7,5 mg/kg co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią i którzy kontynuowali przyjmowanie bewacyzumabu do 18 cykli wykazał statystycznie istotną poprawę PFS.
Wyniki tego badania podsumowano w tabeli 17.
Tabela 17 Wyniki skuteczności z badania BO17707 (ICON7)
1 U pacjentów z mierzalną chorobą na początku badania.
2 Analiza PFS w ocenie badacza z odcięciem danych na dzień 30 listopada 2010 r.
3 Ostateczną analizę przeżycia całkowitego przeprowadzono z odcięciem danych na dzień 31 marca 2013 r., kiedy 46,7% pacjentów zmarło.
Pierwotna analiza PFS oceniana przez badacza z odcięciem danych sięgającym 28 lutego 2010 r. wykazała niestratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,79 (95% CI: 0,68-0,91, 2-stronny test log-rank, wartość p 0,0010) z mediana PFS wynosiła 16,0 miesięcy w ramieniu CP i 18,3 miesiąca w ramieniu CPB7,5+.
Analizę PFS według podgrup związanych ze stadium choroby i pierwotnym zabiegiem chirurgicznym przedstawiono w tabeli 18. Wyniki te potwierdzają wiarygodność analizy PFS przedstawionej w tabeli 17.
Tabela 18 – Wyniki PFS1 według stadium choroby i operacji z badania BO17707 (ICON7)
1 Analiza PFS w ocenie badacza z odcięciem danych na dzień 30 listopada 2010 r.
2 Z lub bez poważnej choroby resztkowej
3 5,8% wszystkich pacjentów było w stadium IIIB
4W stosunku do wahacza
Nawracający rak jajnika
Bezpieczeństwo i skuteczność preparatu Avastin w leczeniu nawrotowego raka nabłonkowego jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej badano w dwóch badaniach III fazy (AVF4095g i MO22224) z różnymi schematami chemioterapii i populacjami pacjentów.
• Badanie AVF4095g oceniało skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną u pacjentów z nawracającym wrażliwym na platynę nabłonkiem jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej.
• Badanie MO22224 oceniało skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z paklitakselem, topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną u pacjentów z nawrotowym nabłonkowym rakiem jajnika, jajowodu lub opornym na platynę pierwotnym rakiem otrzewnej.
AVF4095g
W randomizowanym badaniu III fazy, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (AVF4095g) oceniano bezpieczeństwo i skuteczność preparatu Avastin w leczeniu pacjentów z nawrotem choroby wrażliwej na platynę nabłonkowego raka jajnika, raka jajowodu lub raka. którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii z powodu nawrotu lub wcześniejszego leczenia bewacyzumabem.W badaniu porównano efekt dodania preparatu Avastin do chemioterapii karboplatyną i gemcytabiną, a następnie kontynuowania stosowania samego preparatu Avastin do progresji choroby, w porównaniu z chemioterapią z karboplatyną i samą gemcytabiną.
Do badania włączono wyłącznie pacjentki z rakiem jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej lub histologicznie udokumentowanym rakiem jajowodu, u których doszło do nawrotu co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii opartej na platynie i które nie otrzymywały nawrotu chemioterapii ani wcześniejszej terapii. inhibitory lub inne środki nakierowane na receptor VEGF.
W sumie 484 pacjentów z mierzalną chorobą zostało losowo przydzielonych 1:1 do:
• karboplatyna (AUC4, dzień 1) i gemcytabina (1000 mg/m2 w dniach 1 i 8) oraz towarzyszące placebo co 3 tygodnie przez 6 cykli i do 10 cykli, a następnie samo placebo (co 3 tygodnie) do progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności .
• karboplatyna (AUC4, dzień 1) i gemcytabina (1000 mg/m2 w dniach 1. i 8) oraz jednocześnie Avastin (15 mg/kg w 1. dniu) co 3 tygodnie przez 6 cykli i do 10 cykli, a następnie Avastin (15 mg /kg co 3 tygodnie) w monoterapii do progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
L"punkt końcowy pierwszorzędowym było przeżycie bez progresji choroby na podstawie oceny badacza ze zmodyfikowanym RECIST 1.0. Więcejpunkt końcowy obejmowały obiektywną odpowiedź, czas trwania odpowiedzi, całkowite przeżycie i bezpieczeństwo. Niezależny przegląd „ punkt końcowy podstawowy.
Wyniki tego badania podsumowano w tabeli 19.
Tabela 19 Wyniki skuteczności z badania AVF4095
Analizy PFS dla podgrup zdefiniowanych przez czas do nawrotu od ostatniej terapii platyną podsumowano w Tabeli 20.
Tabela 20 Przeżycie bez progresji choroby od ostatniej terapii platyną do nawrotu
MO22224
Badanie MO22224 oceniało skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu nawrotowego raka nabłonka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej opornego na platynę.Projekt badania obejmował badanie fazy III. etykieta do oceny leczenia bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią (CT + BV) w porównaniu z samą chemioterapią (CT).
Do badania włączono łącznie 361 pacjentów, którzy otrzymali samą chemioterapię [paklitaksel, topotekan lub pegylowaną liposomalną doksorubicynę (PLD)] lub chemioterapię w połączeniu z bewacyzumabem:
• Ramię CT (tylko chemioterapia):
• paklitaksel 80 mg/m2 we wlewie dożylnym 1 godzina w dniach 1, 8, 15 i 22 co 4 tygodnie.
• topotekan 4 mg/m2 jako i.v. 30 minut w 1., 8. i 15. dniu co 4 tygodnie. Alternatywnie dawkę 1,25 mg/m2 można podawać przez 30 minut w dniach 1-5 co 3 tygodnie.
• PLD 40 mg/m2 w postaci wlewu dożylnego 1 mg / min w Dniu 1 tylko co 4 tygodnie. Po 1. cyklu lek można podawać w postaci 1-godzinnej infuzji.
• Ramię CT + BV (chemioterapia + bewacyzumab):
• Chemioterapia z wyboru została podana w skojarzeniu z bewacyzumabem 10 mg/kg i.v. co 2 tygodnie (lub bewacyzumab 15 mg/kg co 3 tygodnie w skojarzeniu z topotekanem 1,25 mg/m2 w dniach 1 „.”5 co 3 tygodnie).
Kwalifikujące się pacjentki miały raka nabłonka jajnika, raka jajowodu lub postępującego pierwotnego raka otrzewnej mniej niż 6 miesięcy po wcześniejszej terapii opartej na platynie składającej się z co najmniej 4 kursów leczenia.
Przewidywana długość życia pacjentów musi wynosić ≥12 tygodni i nie była poddawana wcześniej radioterapii miednicy lub jamy brzusznej. Większość pacjentów miała chorobę FIGO w stopniu IIIC lub IV. Większość pacjentów w obu ramionach miała stan sprawności (PS) w skali ECOG 0 (CT: 56,4% vs CT + BV: 61,2%). Odsetek pacjentów z ECOG PS równym 1 lub ≥ 2 wynosił 38,7% i 5,0% w ramieniu CT oraz 29,8% i 9,0% w ramieniu CT+BV. Informacje o rasie są dostępne dla 29,3% pacjentów i prawie wszyscy pacjenci byli rasy kaukaskiej. Średni wiek pacjentów wynosił 61,0 (zakres: 25-84 lat. Łącznie 16 pacjentów (4,4%) było w wieku > 75 lat. Całkowity wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniósł 8,8% w ramieniu CT i 43,6% w ramieniu CT + BV (głównie ze względu na zdarzenia niepożądane stopnia 2-3), a mediana czasu do przerwania leczenia w ramieniu CT + BV wyniosła 5,2 miesiąca w porównaniu z 2,4 miesiąca w ramieniu CT. podgrupa pacjentów > 65 lat wynosiła 8,8% w ramieniu CT i 50,0% w ramieniu CT+BV. HR dla PFS wynosił odpowiednio 0,47 (95% CI: 0,35, 0,62) i 0,45 (95% CI: 0,31, 0,67) dla podgrup wiekowych.
Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji, a drugorzędowymi punktami końcowymi odsetek obiektywnych odpowiedzi i przeżycie całkowite (wyniki przedstawiono w tabeli 21).
Tabela 21 Wyniki skuteczności z badania MO22224
Wszystkie analizy przedstawione w tej tabeli są analizami warstwowymi.
* Data odcięcia danych, z którą przeprowadzono analizę pierwotną, to 14 listopada 2011 r.
** Zrandomizowani pacjenci z mierzalną chorobą na początku badania.
*** Ostateczną analizę przeżycia całkowitego przeprowadzono po stwierdzeniu 266 zgonów, co stanowiło 73,7% włączonych pacjentów.
Badanie osiągnęło swój główny cel, polegający na poprawie PFS. W porównaniu do pacjentów leczonych samą chemioterapią (paklitaksel, topotekan lub PLD) w przypadku nawrotu platyny opornej, pacjenci, którzy otrzymywali bewacyzumab w dawce 10 mg/kg co 2 tygodnie (lub 15 mg/kg co 3 tygodnie w przypadku leczenie skojarzone z topotekanem 1,25 mg/m2 w dniach 1”5 co 3 tygodnie) w skojarzeniu z chemioterapią i którzy kontynuowali przyjmowanie bewacyzumabu do progresji choroby lub rozwoju niedopuszczalnej toksyczności wykazali statystycznie istotną poprawę PFS. Analizy eksploracyjne PFS i OS w kohorcie chemioterapii (paklitaksel, topotekan i PLD) podsumowano w Tabeli 22.
Tabela 22: Analiza eksploracyjna PFS i OS według kohort poddanych chemioterapii.
Rak szyjki macicy
GOG-0240
Skuteczność i bezpieczeństwo preparatu Avastin w skojarzeniu z chemioterapią (paklitaksel i cisplatyna lub paklitaksel i topotekan) w leczeniu pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy badano w badaniu III fazy GOG-0240. ramię, open-label i multicenter.
Łącznie 452 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia:
• Paklitaksel 135 mg/m2 iv. przez 24 godziny w Dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m2 dożylnie w Dniu 2, co 3 tygodnie (q3w); lub
Paklitaksel 175 mg/m2 iv. przez 3 godziny w Dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m2 dożylnie w Dniu 2 (q3w); lub
Paklitaksel 175 mg/m2 iv. ponad 3 godziny w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m2 dożylnie w dniu 1 (q3w)
• Paklitaksel 135 mg/m2 iv. przez 24 godziny w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m2 dożylnie w dniu 2 + bewacyzumab 15 mg/kg dożylnie w dniu 2 (q3w); lub
Paklitaksel 175 mg/m2 iv. przez 3 godziny w Dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m2 iv. w Dniu 2 + bewacyzumab 15 mg/kg iv. w Dniu 2 (q3w); lub
Paklitaksel 175 mg/m2 iv. ponad 3 godziny w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m2 dożylnie w dniu 1 + bewacyzumab 15 mg/kg dożylnie w dniu 1 (q3w)
• Paklitaksel 175 mg/m2 iv. w ciągu 3 godzin w dniu 1 i topotekan 0,75 mg / m2 dożylnie w ciągu 30 minut w dniach 1-3 (q3w)
• Paklitaksel 175 mg/m2 iv. przez 3 godziny w Dniu 1 i topotekan 0,75 mg/m2 iv. przez 30 minut w Dniach 1-3 + bewacyzumab 15 mg/kg iv. w dniu 1 (q3w).
Zakwalifikowane pacjentki miały przetrwały, nawrotowy lub przerzutowy rak płaskonabłonkowy, rak gruczołowo-płaskonabłonkowy lub gruczolakorak szyjki macicy, który nie był podatny na wyleczenie za pomocą operacji i (lub) radioterapii i nie był wcześniej leczony bewacyzumabem lub innymi inhibitorami VEGF lub środkami ukierunkowanymi na receptor VEGF .
Mediana wieku wyniosła 46,0 lat (zakres: 20-83) w grupie samej chemioterapii i 48,0 lat (zakres: 22-85) w grupie chemioterapia + Avastin, przy wieku powyżej 65 lat odpowiednio o 9,3% w grupie leczonej z samą chemioterapią i 7,5% w grupie leczonej chemioterapią + Avastin.
Większość z 452 randomizowanych pacjentów na początku badania była rasy kaukaskiej (80,0% w grupie tylko chemioterapii i 75,3% w grupie chemioterapia + Avastin), miała raka płaskonabłonkowego (67,1% w grupie tylko chemioterapii) i 69,6% w grupie chemioterapia + grupa Avastin), utrzymywanie się/nawrót choroby (83,6% w grupie tylko chemioterapii i 82,8% w grupie chemioterapia + Avastin), 1-2 miejsca przerzutów (72,0% w grupie samej chemioterapii i 76,2% w grupie chemioterapia + grupa Avastin), zajęcie węzłów chłonnych (50,2% w grupie tylko chemioterapia i 56,4% w grupie chemioterapia + Avastin) oraz odstęp bez platyny ≥ 6 miesięcy (72,5% w grupie tylko chemioterapia i 64,4% w grupie chemioterapia + grupa Avastin).
Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie całkowite. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmowały przeżycie wolne od progresji i odsetek obiektywnych odpowiedzi. Wyniki analizy pierwotnej i analizy kontrolnej przedstawiono jako funkcję leczenia produktem Avastin. i leczenia eksperymentalnego w Tabeli 23 i 24. odpowiednio.
Tabela 23 Wyniki skuteczności z badania GOG-0240 z leczeniem opartym na Avastin
1 Szacunki według Kaplana-Meiera
2 Pacjenci i odsetek pacjentów z odpowiedzią częściową (PR) lub odpowiedzią całkowitą (CR) potwierdzoną jako najlepsza odpowiedź całkowita; procent obliczony dla pacjentów z mierzalną chorobą na początku badania.
3 95% CI dla próby dwumianowej według metody Pearsona-Cloppera
4IC w przybliżeniu 95% dla różnicy między dwoma stawkami zgodnie z metodą Haucka-Andersona
5 Test log-rank (stratyfikowany)
Analiza pierwotna 6L” została wykonana z datą graniczną 12 grudnia 2012 r. i jest uważana za analizę końcową.
7 Analiza follow-up została przeprowadzona z datą odcięcia 7 marca 2014 roku.
8 Wartość p jest pokazana wyłącznie w celach opisowych
Tabela 24 Całkowite wyniki przeżycia w badaniu GOG-0240 z leczeniem eksperymentalnym
1 Analiza pierwotna została przeprowadzona z datą graniczną 12 grudnia 2012 r. i jest uważana za analizę ostateczną.
2 Analiza uzupełniająca została przeprowadzona z datą odcięcia 7 marca 2014 r. Wszystkie wartości p przedstawiono wyłącznie w celach opisowych
Populacja pediatryczna
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań bewacyzumabu we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej, w raku piersi, gruczolakoraku okrężnicy i odbytnicy, w raku płuca (mikrocytoma i niedrobnokomórkowa), nerki i miedniczki nerkowej rak (z wyłączeniem nerczak, nefroblastomatoza, mięsak jasnokomórkowy, nerczak meroblastyczny, rak rdzeniasty nerki i guz prążkowanokomórkowy nerki), rak jajnika (z wyłączeniem mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i guzów zarodkowych), rak jajowodu (z wyłączeniem raka okrężnicy prążkowanokomórkowej), (z wyłączeniem blastomów i mięsaków) oraz raka szyjki macicy i trzonu macicy.
Nie zaobserwowano działania przeciwnowotworowego w dwóch badaniach z udziałem łącznie 30 dzieci w wieku > 3 lat z nawrotem lub progresją glejaka o wysokim stopniu złośliwości leczonych bewacyzumabem i irynotekanem. Nie ma wystarczających informacji, aby określić bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u nowo zdiagnozowanych dzieci z glejakiem wysokiego stopnia złośliwości.
W badaniu jednoramiennym (PBTC-022), 18 dzieci z nawrotowym lub progresywnym niemostkowym glejakiem wysokiego stopnia złośliwości (w tym 8 z glejakiem wielopostaciowym [stopień IV WHO], 9 z gwiaździakiem anaplastycznym [stopień III] i 1 z skąpodrzewiakiem anaplastycznym [ stopnia III]) leczono bewacyzumabem (10 mg/kg) w odstępie dwóch tygodni, a następnie bewacyzumabem w skojarzeniu z CPT-11 (125-350 mg/m2) raz na dwa tygodnie do progresji. Nie było obiektywnych (częściowych lub całkowitych) odpowiedzi radiologicznych (kryteria MacDonalda). Toksyczność i działania niepożądane obejmowały nadciśnienie tętnicze i zmęczenie, a także niedokrwienie OUN z ostrym deficytem neurologicznym.
W retrospektywnej serii przeprowadzonej w jednej placówce, 12 dzieci z nawracającym lub progresywnym glejakiem wysokiego stopnia (3 w stopniu IV wg WHO, 9 w stopniu III) było leczonych kolejno (2005-2008) bewacyzumabem (10 mg/kg) i irynotekanem (125 mg/m2) co 2 tygodnie. Były 2 częściowe odpowiedzi i brak pełnych odpowiedzi (kryteria MacDonalda).
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Dostępne są dane farmakokinetyczne bewacyzumabu zebrane w dziesięciu badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z guzami litymi. We wszystkich badaniach klinicznych bewacyzumab podawano we wlewie dożylnym. Szybkość infuzji zależała od tolerancji, a początkowy czas trwania infuzji wynosił 90 minut.Profil farmakokinetyczny bewacyzumabu był liniowy w dawkach od 1 do 10 mg/kg.
Dystrybucja
Typowa wartość objętości kompartmentu centralnego (Vc) wynosiła 2,73 l i 3,28 l odpowiednio dla kobiet i mężczyzn, wartości w zakresie opisanym dla IgG i innych przeciwciał monoklonalnych, typowa wartość objętości kompartmentu obwodowego (Vp) wynosiła 1,69 l i 2,35 l odpowiednio dla kobiet i mężczyzn, gdy bewacyzumab podawany jest z lekami przeciwnowotworowymi.Po korekcie na masę ciała, pacjenci płci męskiej mieli większe Vc (+ 20%) niż kobiety.
Biotransformacja
Analiza metabolizmu bewacyzumabu u królików leczonych pojedynczą dawką iv 125I-bewacyzumabu wykazała podobny profil metaboliczny jak oczekiwany dla natywnej cząsteczki IgG, która nie wiąże się z VEGF. endogennej IgG, a więc głównie poprzez katabolizm proteolityczny w każdej części ciała, w tym w komórkach śródbłonka i nie opiera się głównie na eliminacji przez nerki i wątrobę.Wiązanie IgG z receptorem FcRn determinuje ochronę przed metabolizmem komórkowym i długą końcową połową -życie.
Eliminacja
Wartość klirensu wynosiła średnio 0,188 i 0,220 l/dobę odpowiednio dla kobiet i mężczyzn. Po korekcie na masę ciała mężczyźni mieli wyższy klirens bewacyzumabu (+17%) niż kobiety. W odniesieniu do modelu dwuprzedziałowego okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 18 dni dla typowej pacjentki i 20 dni dla typowego pacjenta płci męskiej.
Niskie wartości albumin i duże obciążenie guzem są na ogół wskaźnikami ciężkości choroby. Klirens bewacyzumabu był o około 30% szybszy u pacjentów z niskim stężeniem albumin w surowicy i 7% szybszy u pacjentów z dużą masą guza w porównaniu z typowym pacjentem z wartościami albumin i średnim masą guza.
Farmakokinetyka w poszczególnych populacjach pacjentów
Analizowano farmakokinetykę populacyjną w celu oceny wpływu cech demograficznych. Wyniki tej analizy nie wykazały istotnej różnicy w farmakokinetyce bewacyzumabu w zależności od wieku.
Niewydolność nerek
Nie przeprowadzono badań w celu zbadania farmakokinetyki bewacyzumabu u pacjentów z niewydolnością nerek, ponieważ nerki nie są organem krytycznym dla metabolizmu lub wydalania bewacyzumabu.
Niewydolność wątroby
Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę bewacyzumabu u pacjentów z niewydolnością wątroby, ponieważ wątroba nie jest organem krytycznym dla metabolizmu lub wydalania bewacyzumabu.
Populacja pediatryczna
Farmakokinetykę bewacyzumabu badano u ograniczonej liczby pacjentów pediatrycznych. Uzyskane dane farmakokinetyczne sugerują, że objętość dystrybucji i klirens bewacyzumabu są porównywalne z tymi u dorosłych z guzami litymi.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach trwających do 26 tygodni na małpach cynomolgus obserwowano dysplazję nasad nasadowych u młodych zwierząt z otwartymi płytkami wzrostowymi przy średnich stężeniach bewacyzumabu w surowicy poniżej średnich terapeutycznych stężeń w surowicy oczekiwanych u ludzi. w dawkach poniżej proponowanej dawki klinicznej, ale wpływ na proces gojenia się rany był całkowicie odwracalny.
Nie przeprowadzono badań oceniających potencjał mutagenny i rakotwórczy bewacyzumabu.
Nie przeprowadzono specjalnych badań na zwierzętach w celu oceny wpływu na płodność. Jednak uzasadnione jest oczekiwanie niekorzystnego wpływu na płodność kobiety, ponieważ badania przeprowadzone na zwierzętach dotyczące toksyczności związanej z podawaniem wielokrotnych dawek wykazały „zahamowanie dojrzewania pęcherzyków jajnikowych i zmniejszenie/brak ciałek żółtych, co prowadzi do zmniejszenia masy jajników i macicy oraz liczby cykli menstruacyjnych.
Bewacyzumab był embriotoksyczny i teratogenny u królików. Obserwowane działania obejmowały zmniejszenie masy ciała matki i płodu, zwiększoną liczbę resorpcji płodu oraz zwiększoną częstość występowania określonych ciężkich wad rozwojowych i wad rozwojowych szkieletu płodu. Przy wszystkich badanych dawkach zaobserwowano śmiertelne skutki wpływające na płód; najmniejsza podana dawka powodowała średnie stężenia w surowicy około 3 razy większe niż stwierdzane u ludzi po podaniu 5 mg/kg co 2 tygodnie. efekty.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Dihydrat trehalozy
Fosforan sodu
Polisorbat 20
Woda do wstrzykiwań
06.2 Niekompatybilność
Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
Po rozcieńczeniu bewacyzumabu roztworami glukozy (5%) obserwuje się profil degradacji zależny od stężenia.
06.3 Okres ważności
Fiolka (zamknięta)
2 lata.
Rozcieńczony lek
Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność użytkową przez 48 godzin w temperaturze od 2°C do 30°C w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań Mikrobiologiczna, produkt należy zużyć natychmiast. natychmiast użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania, które zwykle nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Przechowywać w lodówce (2°C-8°C).
Nie zamrażać.
Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Warunki przechowywania po rozcieńczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
4 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z gumy butylowej) zawierającej 100 mg bewacyzumabu.
16 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z gumy butylowej) zawierającej 400 mg bewacyzumabu.
Opakowanie 1 fiolki.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Avastin musi być przygotowany przez pracownika służby zdrowia z zastosowaniem techniki aseptycznej, aby zapewnić sterylność gotowego roztworu.
Wymaganą ilość bewacyzumabu należy pobrać i rozcieńczyć do odpowiedniej objętości do podania roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Stężenie końcowego roztworu bewacyzumabu powinno być utrzymywane w zakresie od 1,4 mg/ml do 16,5 mg/ml. W większości przypadków wymaganą ilość preparatu Avastin można rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań do całkowitej objętości 100 ml.
Produkty lecznicze przeznaczone do podawania pozajelitowego należy przed podaniem poddać badaniu wzrokowemu w celu wykluczenia obecności cząstek stałych i oznak zmiany koloru.
Nie zaobserwowano niezgodności pomiędzy produktem Avastin a workami lub zestawami do infuzji z polichlorku winylu lub poliolefiny.
Avastin jest przeznaczony do jednorazowego użytku, ponieważ produkt nie zawiera konserwantów. Niewykorzystany lek i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Roche Rejestracja ograniczona
6 Droga Sokoła
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Wielka Brytania
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU / 1/04/300/001 - fiolka 100 mg / 4 ml
036680015
EU / 1/04/300/002 - fiolka 400 mg / 16 ml
036680027
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszego zezwolenia: 12 stycznia 2005 r.
Data ostatniego odnowienia: 14 stycznia 2015
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
Marzec 2015
