Składniki aktywne: dizoproksyl tenofowiru
Viread 33 mg/g granulat
Ulotki informacyjne Viread są dostępne dla wielkości opakowań:- Viread 123 mg tabletki powlekane
- Viread 163 mg tabletki powlekane
- Viread 204 mg tabletki powlekane
- Viread 245 mg tabletki powlekane
- Viread 33 mg/g granulat
Wskazania Dlaczego stosuje się Viread? Po co to jest?
Viread zawiera substancję czynną dizoproksyl tenofowiru. Ta substancja czynna jest lekiem przeciwretrowirusowym lub przeciwwirusowym stosowanym w leczeniu zakażenia HIV Tenofowir jest nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy, ogólnie znanym jako NRTI, i działa poprzez zakłócanie normalnej aktywności enzymu (odwrotnej transkryptazy), który jest niezbędny dla rozmnażanie się wirusa Viread w leczeniu zakażenia wirusem HIV należy zawsze stosować w skojarzeniu z innymi lekami.
Viread 33 mg/g granulat jest stosowany w leczeniu zakażenia HIV (ludzkim wirusem niedoboru odporności). Jest wskazany dla:
- dorośli ludzie
- dzieci i młodzież w wieku od 2 do mniej niż 18 lat, które były już leczone innymi lekami przeciw HIV, które nie są już w pełni skuteczne z powodu rozwoju oporności lub które spowodowały działania niepożądane
Viread 33 mg/g granulat jest również stosowany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, zakażenia HBV (wirusem zapalenia wątroby typu B).
- dorośli ludzie
- młodzież w wieku od 12 do mniej niż 18 lat
Pacjent nie może być zarażony wirusem HIV, aby być leczonym lekiem Viread na HBV.
Ten lek nie leczy zakażenia wirusem HIV.Podczas przyjmowania leku Viread nadal mogą wystąpić zakażenia lub inne choroby związane z zakażeniem wirusem HIV. Możesz również przenosić HIV lub HBV na inne osoby, dlatego ważne jest, aby podjąć środki ostrożności, aby uniknąć zarażenia innych osób.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować produktu Viread
Nie należy przyjmować leku Viread
- Jeśli pacjent ma uczulenie na tenofowir, fumaran tenofowiru dizoproksylu lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku wymienionych w punkcie 6.
Jeśli dotyczy to pacjenta, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi i nie przyjmować leku Viread.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed przyjęciem leku Viread
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Viread należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą.
- Należy uważać, aby nie przenieść zakażenia na inne osoby.Wciąż można przenieść HIV podczas stosowania tego leku, chociaż ryzyko jest zmniejszone dzięki efektowi leczenia przeciwretrowirusowego. Omów z lekarzem konieczne środki ostrożności, aby uniknąć przeniesienia tego leku. do innych ludzi. Viread nie zmniejsza ryzyka przeniesienia wirusa HBV na inne osoby poprzez kontakt seksualny lub zakażoną krew. Aby tego uniknąć, należy nadal podejmować środki ostrożności.
- Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent miał chorobę nerek lub jeśli badania wykazały problemy z nerkami. Produktu Viread nie należy podawać nastolatkom, u których występują już problemy z nerkami. Przed rozpoczęciem leczenia lekarz może zlecić badania krwi w celu oceny czynności nerek Viread może wpływać na nerki podczas leczenia Lekarz może zlecić badania krwi podczas leczenia w celu monitorowania czynności nerek Nerki Jeśli pacjent jest dorosły, lekarz może zalecić rzadsze przyjmowanie tabletek.Nie należy zmniejszać przepisanej dawki, chyba że tak zaleci lekarz.
Leku Viread nie należy przyjmować z innymi lekami, które mogą uszkadzać nerki (patrz Inne leki i Viread). Jeśli jest to nieuniknione, lekarz będzie monitorował czynność nerek dziecka raz w tygodniu.
- Problemy z kośćmi U niektórych dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV przyjmujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową może wystąpić choroba kości zwana martwicą kości (śmierć tkanki kostnej spowodowana brakiem dopływu krwi do kości) Czas trwania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, między innymi wyższy wskaźnik masy ciała, mogą być jednymi z wielu czynników ryzyka rozwoju tej choroby. Objawy martwicy kości to sztywność stawów, bóle (zwłaszcza w biodrach, kolanach i barkach) oraz trudności w poruszaniu się. Skontaktuj się z lekarzem, jeśli zauważysz którykolwiek z tych objawów.
Problemy z kośćmi (niekiedy prowadzące do złamań) mogą również wystąpić z powodu uszkodzenia komórek kanalików nerkowych (patrz punkt 4, Możliwe działania niepożądane).
- Należy poinformować lekarza, jeśli kiedykolwiek wystąpiły u pacjenta problemy z wątrobą, w tym zapalenie wątroby.U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, występuje zwiększone ryzyko poważnych i zagrażających życiu powikłań dotyczących wątroby. Jeśli masz wirusowe zapalenie wątroby typu B, Twój lekarz dokładnie rozważy najlepszy dla Ciebie schemat leczenia. Jeśli pacjent miał chorobę wątroby lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, lekarz może zlecić badania krwi w celu monitorowania czynności wątroby.
- Uważaj na infekcje. U pacjentów z zaawansowanym wirusem HIV (AIDS) i „zakażeniem”, po rozpoczęciu leczenia lekiem Viread mogą wystąpić objawy zakażenia i zapalenia lub nasilenie objawów już istniejącego zakażenia. Objawy te mogą wskazywać, że układ odpornościowy organizmu jest zwalczanie infekcji. Natychmiast po rozpoczęciu przyjmowania leku Viread należy sprawdzić, czy nie występują oznaki stanu zapalnego lub zakażenia. Jeśli zauważysz jakiekolwiek oznaki stanu zapalnego lub infekcji, natychmiast poinformuj o tym lekarza.
Oprócz zakażeń oportunistycznych, po rozpoczęciu przyjmowania leków na zakażenie wirusem HIV mogą również wystąpić zaburzenia autoimmunologiczne (stan, który występuje, gdy układ odpornościowy atakuje zdrową tkankę ciała). Zaburzenia autoimmunologiczne mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.W przypadku zauważenia jakichkolwiek objawów infekcji lub innych objawów, takich jak osłabienie mięśni, początkowe osłabienie rąk i stóp, które wspinają się na tułów ciała, kołatanie serca, drżenie lub nadpobudliwość, prosimy o natychmiastowe poinformowanie lekarza, aby zlecił niezbędne leczenie.
- Należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli pacjent ma ponad 65 lat. Produktu Viread nie badano u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Jeśli pacjent jest w tym wieku i przepisał Viread, lekarz będzie uważnie obserwował pacjenta.
Dzieci i młodzież
Viread 33 mg/g granulat jest wskazany wyłącznie do:
- Zakażone wirusem HIV-1 dzieci i młodzież w wieku od 2 do mniej niż 18 lat, które były już leczone innymi lekami przeciw HIV, które nie są już w pełni skuteczne z powodu rozwoju oporności lub które spowodowały niepożądane skutki
- młodzież w wieku od 12 do mniej niż 18 lat zakażona HBV
Viread 33 mg/g granulat nie nadaje się do następujących kategorii:
- niewskazane u dzieci poniżej 2 roku życia zakażonych wirusem HIV
- niewskazane u dzieci poniżej 12 lat zakażonych HBV (wirusem zapalenia wątroby typu B)
Dawkowanie, patrz punkt 3, Jak stosować Viread.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie Viread
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować jakiekolwiek inne leki.
- Podczas rozpoczynania leczenia lekiem Viread nie należy przerywać przyjmowania jakichkolwiek leków przeciw HIV przepisanych przez lekarza, jeśli pacjent jest zakażony zarówno wirusem HBV, jak i HIV.
- Nie należy przyjmować leku Viread, jeśli pacjent przyjmuje już inne leki zawierające fumaran dizoproksylu tenofowiru lub alafenamid tenofowiru. Nie należy przyjmować leku Viread z lekami zawierającymi adefowir dipiwoksylu (lek stosowany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B).
- Szczególnie ważne jest poinformowanie lekarza o przyjmowaniu jakichkolwiek innych leków, które mogą uszkodzić nerki. Obejmują one:
- aminoglikozydy, pentamidyna lub wankomycyna (w zakażeniach bakteryjnych)
- amfoterycyna B (w zakażeniach grzybiczych)
- foskarnet, gancyklowir lub cydofowir (w zakażeniach wirusowych)
- interleukina-2 (w leczeniu raka)
- dipiwoksyl adefowiru (dla HBV)
- takrolimus (do tłumienia układu odpornościowego)
- niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ, stosowane w łagodzeniu bólu kości lub mięśni)
- Inne leki zawierające didanozynę (stosowane w zakażeniu wirusem HIV): Przyjmowanie leku Viread z innymi lekami przeciwwirusowymi zawierającymi didanozynę może zwiększać stężenie didanozyny we krwi i zmniejszać liczbę komórek CD4.W przypadku jednoczesnego przyjmowania leków zawierających fumaran dizoproksylu tenofowiru i didanozynę Rzadko zgłaszano zapalenie trzustki i kwasicę mleczanową (nadmiar kwasu mlekowego we krwi), które czasami prowadziły do zgonu. Lekarz będzie musiał dokładnie rozważyć, czy leczyć pacjenta jednocześnie tenofowirem i didanozyną.
- Ważne jest również, aby poinformować lekarza o przyjmowaniu ledipaswiru/sofosbuwiru w celu leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C.
Viread z jedzeniem i piciem
Granulat Viread należy wymieszać z miękkim pokarmem, którego nie należy żuć (np. jogurtem, przecierem jabłkowym, pokarmem dla dzieci).W przypadku żucia mieszanka zawierająca granulat ma mocno gorzki smak.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, podejrzewa, że może być w ciąży lub planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
- Nie należy przyjmować leku Viread w okresie ciąży, chyba że zostanie to wyraźnie uzgodnione z lekarzem. Chociaż istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania produktu Viread u kobiet w ciąży, na ogół nie stosuje się go, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
- Staraj się unikać zajścia w ciążę podczas leczenia lekiem Viread. Musisz stosować skuteczną antykoncepcję, aby uniknąć ciąży.
- Jeśli wiesz, że jesteś w ciąży lub planujesz zajść w ciążę, zapytaj swojego lekarza o potencjalne korzyści i ryzyko terapii antyretrowirusowej dla Ciebie i dziecka.
- Jeśli pacjentka przyjmowała już lek Viread w czasie ciąży, lekarz może regularnie zlecać badania krwi i inne badania diagnostyczne w celu monitorowania rozwoju dziecka. U dzieci, których matki przyjmowały NRTI w czasie ciąży, korzyści z ochrony przed wirusem HIV przewyższały ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
- Nie należy karmić piersią podczas leczenia lekiem Viread. Powodem jest to, że substancja czynna tego leku przenika do mleka kobiecego.
- Jeśli jesteś kobietą zarażoną wirusem HIV lub HBV, zaleca się, aby nie karmić piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa na dziecko poprzez mleko.
Prowadzenie i używanie maszyn
Viread może powodować zawroty głowy. W przypadku wystąpienia zawrotów głowy podczas przyjmowania leku Viread nie należy prowadzić pojazdów ani jeździć na rowerze, ani używać żadnych narzędzi ani maszyn.
Granulat Viread zawiera mannitol
Mannitol może mieć łagodne działanie przeczyszczające.
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować Viread: Dawkowanie
- Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą.
Zalecana dawka to:
- Dorośli i młodzież w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 35 kg: 245 mg, co odpowiada 7,5 miarki granulatu, raz na dobę.
- Dzieci w wieku od 2 do mniej niż 12 lat: dzienna dawka u dzieci zależy od masy ciała. Lekarz ustali właściwą dawkę granulatu Viread na podstawie masy ciała dziecka.
Granulat Viread należy dozować za pomocą dostarczonej miarki:
Każda płaska miarka dostarcza 1 g granulatu, który zawiera 33 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu).
- Napełnij miarkę po brzegi.
- Nadmiar granulatu wygładzić ostrzem czystego noża.
- Na ½ miarki:
- Napełnij miarkę do znaku „½” z boku.
- Wsyp do miski odpowiednią ilość płaskich miarek granulatu.
- Granulat należy mieszać z miękkim pokarmem, którego nie należy żuć, np. jogurtem, przecierem jabłkowym, pokarmem dla niemowląt. Jedną płaską miarkę granulatu należy wymieszać z jedną łyżką stołową (15 ml) miękkiej karmy. Nie mieszać granulatu z płynnymi substancjami.
- Granulat zmieszany z pokarmem należy natychmiast połknąć.
- Za każdym razem należy pobrać całą przygotowaną mieszaninę.
- Zawsze należy przyjmować dawkę zaleconą przez lekarza. Ma to na celu upewnienie się, że leki są w pełni skuteczne i zmniejszenie ryzyka rozwoju oporności na leczenie. Nie należy zmieniać dawki, chyba że tak zaleci lekarz.
- Jeśli jesteś dorosły i masz problemy z nerkami, lekarz może zalecić zmniejszenie dobowej dawki granulatu.
- Jeśli masz HBV, lekarz może zalecić wykonanie testu w kierunku HIV, aby sprawdzić, czy masz zarówno HBV, jak i HIV.
Wskazówki dotyczące przyjmowania tych leków można znaleźć w ulotkach dołączonych do opakowania innych leków przeciwretrowirusowych.
i zapomnij wziąć Viread
Ważne jest, aby nie pominąć jednej dawki leku Viread. W przypadku pominięcia dawki należy obliczyć, ile czasu minęło od jej pominięcia.
- Jeśli od zwykłego przyjmowania leku minęło mniej niż 12 godzin, należy przyjąć ją tak szybko, jak to możliwe, a następną dawkę przyjąć o zwykłej porze.
- Jeśli od przyjęcia zwykłej dawki minęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, odczekać i przyjąć następną dawkę regularnie.Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki.
Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia leku Viread wystąpią nudności, należy przyjąć kolejną tabletkę. Nie należy przyjmować kolejnej „tabletki”, jeśli wymioty wystąpiły dłużej niż jedną godzinę po przyjęciu leku Viread.
Przerwanie stosowania leku Viread
Nie należy przerywać przyjmowania leku Viread bez konsultacji z lekarzem.Przerwanie stosowania leku Viread może zmniejszyć skuteczność terapii zaleconej przez lekarza.
W przypadku jednoczesnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub zakażenia wirusem HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (zakażenie współistniejące), szczególnie ważne jest, aby nie przerywać leczenia lekiem Viread bez uprzedniego skontaktowania się z lekarzem. Viread Może być konieczne powtarzanie badań krwi przez kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ u niektórych pacjentów może to prowadzić do nasilenia zapalenia wątroby.
- Przed przerwaniem stosowania leku Viread z jakiegokolwiek powodu należy porozmawiać z lekarzem, zwłaszcza w przypadku wystąpienia działań niepożądanych lub innej choroby.
- Należy natychmiast zgłosić lekarzowi wszelkie nowe lub nietypowe objawy zaobserwowane po przerwaniu leczenia, zwłaszcza objawy, które zwykle są związane z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B.
- Przed ponownym rozpoczęciem podawania granulatu Viread należy skontaktować się z lekarzem.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Viread
Przypadkowe przyjęcie zbyt dużej dawki leku Viread może zwiększyć ryzyko wystąpienia możliwych działań niepożądanych tego leku (patrz punkt 4, Możliwe działania niepożądane). Skontaktuj się z lekarzem lub najbliższym centrum ratunkowym. Zabierz ze sobą butelkę granulatu, abyś mógł łatwo opisać, co wziąłeś.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Viread
Podczas terapii HIV może wystąpić wzrost masy ciała oraz poziomu lipidów i glukozy we krwi, co jest częściowo związane z przywróceniem zdrowia i stylu życia, a w przypadku lipidów krwi, czasami z tymi samymi lekami przeciwko HIV. Lekarz sprawdzi dziecko pod kątem tych zmian.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Możliwe poważne działania niepożądane: Należy natychmiast powiadomić lekarza
- Kwasica mleczanowa (nadmiar kwasu mlekowego we krwi) jest rzadkim (może wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 pacjentów), ale poważnym działaniem niepożądanym, które może być śmiertelne.Następujące działania niepożądane mogą być objawami kwasicy mleczanowej:
- głęboki i szybki oddech
- senność
- nudności, wymioty i ból brzucha
Jeśli uważasz, że Twoje dziecko ma kwasicę mleczanową, natychmiast skontaktuj się z lekarzem.
Inne możliwe poważne skutki uboczne
Następujące działania niepożądane występują niezbyt często (dotyczą nie więcej niż 1 na 100 leczonych pacjentów):
- ból brzucha (brzuch) spowodowany zapaleniem trzustki
- uszkodzenie poszczególnych komórek w nerkach (komórki kanalikowe)
Następujące działania niepożądane występują rzadko (dotyczą do 1 na 1000 leczonych pacjentów):
- zapalenie nerek, obfite oddawanie moczu i pragnienie
- zmiany w moczu i ból pleców spowodowany chorobami nerek, w tym niewydolność nerek
- zmiękczenie kości (z bólem kości, a czasami złamaniami), które może wystąpić w wyniku uszkodzenia komórek kanalików nerkowych
- tłusta wątroba
Jeśli uważasz, że Twoje dziecko ma którekolwiek z tych poważnych działań niepożądanych, skontaktuj się z lekarzem.
Częstsze skutki uboczne
Następujące działania niepożądane są bardzo częste (występują u co najmniej 10 na 100 leczonych pacjentów):
- biegunka, wymioty, nudności, zawroty głowy, wysypka, uczucie osłabienia
Testy laboratoryjne wykazały również:
- redukcja fosforanów we krwi
Inne możliwe skutki uboczne
Następujące działania niepożądane występują często (dotyczą do 10 na 100 leczonych pacjentów):
- gaz jelitowy
Testy laboratoryjne wykazały również:
- problemy z wątrobą
Następujące działania niepożądane występują niezbyt często (dotyczą nie więcej niż 1 na 100 leczonych pacjentów):
- rozpad mięśni, ból mięśni lub osłabienie mięśni
Testy laboratoryjne wykazały również:
- redukcja potasu we krwi
- wzrost kreatyniny we krwi
- problemy z trzustką
W wyniku uszkodzenia komórek kanalików nerkowych może wystąpić rozpad mięśni, zmiękczenie kości (z bólem kości i czasami złamaniami), ból mięśni, osłabienie mięśni i zmniejszenie stężenia potasu lub fosforanów we krwi.
Następujące działania niepożądane występują rzadko (dotyczą do 1 na 1000 leczonych pacjentów):
- ból brzucha (brzucha) spowodowany zapaleniem wątroby
- obrzęk twarzy, ust, języka lub gardła
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. Zgłaszanie działań niepożądanych może pomóc w uzyskaniu większej ilości informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na butelce i pudełku po {EXP}. Termin ważności odnosi się do ostatniego dnia tego miesiąca.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Inne informacje
Co zawiera Viread
- Substancją czynną jest tenofowir. Jeden gram granulatu Viread zawiera 33 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu).
- Pozostałe składniki to: etyloceluloza (E462), hydroksypropyloceluloza (E463), mannitol (E421) i dwutlenek krzemu (E551).Patrz punkt 2 „Viread granulat zawiera mannitol”.
Jak wygląda lek Viread i co zawiera opakowanie
Ten lek składa się z białych powlekanych granulek. Granulat dostarczany jest w butelce zawierającej 60 g granulatu, z miarką dołączoną do opakowania.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
VIREAD 33 MG/G GRANULAT
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda miarka dostarcza jeden gram granulek, które zawierają 33 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: jeden gram granulatu zawiera 622 mg mannitolu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Granulowany.
Granulat powlekany na biało, o maskowanym smaku.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Zakażenie HIV-1
Viread 33 mg/g granulat jest wskazany, w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, w leczeniu dzieci w wieku od 2 do
Viread 33 mg/g granulat jest również wskazany w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi u osób dorosłych zakażonych wirusem HIV-1, dla których stała postać farmaceutyczna nie jest odpowiednia.
U dorosłych dowody na korzyść ze stosowania preparatu Viread w zakażeniu HIV-1 opierają się na wynikach badania z udziałem pacjentów nieleczonych wcześniej, obejmującego pacjentów z wysokim mianem wirusa (> 100 000 kopii/ml) oraz badań, w których preparat Viread był dodany do zoptymalizowanej terapii podstawowej (głównie terapii potrójnej) u pacjentów wcześniej leczonych przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, którzy wykazali niewystarczającą wczesną odpowiedź wirusologiczną (
Wybór zastosowania produktu Viread do leczenia pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 z wcześniejszym leczeniem przeciwretrowirusowym powinien opierać się na wynikach indywidualnych testów oporności wirusa i (lub) wcześniejszych terapii.
Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B
Viread 33 mg/g granulat jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u osób dorosłych, u których nie jest odpowiednia stała postać farmaceutyczna, przy czym:
• wyrównana choroba wątroby z dowodami aktywnej replikacji wirusa, utrzymującym się podwyższonym poziomem aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy oraz histologicznymi dowodami aktywnego zapalenia i (lub) zwłóknienia (patrz punkt 5.1)
• dowody na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B opornego na lamiwudynę (patrz punkty 4.8 i 5.1).
• niewyrównana choroba wątroby (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).
Viread 33 mg/g granulat jest również wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u młodzieży w wieku od 12 do
• wyrównana choroba wątroby i oznaki aktywnej choroby immunologicznej, tj. aktywna replikacja wirusa, stale podwyższona aktywność AlAT w surowicy oraz histologiczne dowody aktywnego zapalenia i (lub) zwłóknienia (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Terapię powinien rozpocząć lekarz doświadczony w leczeniu terenowym zakażenia HIV i/lub w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B.
Dawkowanie
HIV-1Zalecana dawka to 6,5 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu) na kilogram masy ciała raz na dobę, przyjmowana z jedzeniem. Patrz Tabela 1.
Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące dawki 6,5 mg/kg granulatu. & WYGRAJ; dlatego konieczne jest uważne monitorowanie skuteczności i bezpieczeństwa tej dawki.
Tabela 1: Dawkowanie u dzieci w wieku od 2 do
Viread jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych 123 mg, 163 mg i 204 mg dla zakażonych HIV-1 dzieci w wieku od 6 do
Viread jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych 245 mg do leczenia zakażenia HIV-1 i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u młodzieży w wieku 12 lat i masie ciała ≥ 35 kg.
Dorośli i młodzież w wieku 12 lat, a zalecana dawka produktu Viread w leczeniu zakażenia wirusem HIV lub w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B wynosi 245 mg, co odpowiada 7,5 miarki granulatu raz na dobę, przyjmowanej doustnie z jedzeniem.
Viread jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych 245 mg do leczenia zakażenia HIV-1 i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dorosłych.
Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B: optymalny czas trwania leczenia jest nieznany. Przerwanie leczenia można rozważyć w następujących przypadkach:
• U pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby leczenie powinno być prowadzone przez co najmniej 6-12 miesięcy po potwierdzeniu serokonwersji HBe (utrata DNA HBeAg i HBV z anty-HBe) lub do momentu serokonwersji HBs lub w przypadku utraty skuteczności (patrz punkt 4.4). Po przerwaniu leczenia z powodu późnych nawrotów wirusologicznych należy regularnie monitorować aktywność AlAT i DNA HBV w surowicy.
• U pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby leczenie należy prowadzić przynajmniej do czasu serokonwersji HBs lub w przypadku stwierdzenia utraty skuteczności. W przypadku leczenia przedłużonego powyżej 2 lat zaleca się regularną ocenę słuszności wybranej terapii.
Pominięta dawka
Jeśli pacjent pominie dawkę produktu Viread w ciągu 12 godzin od zwykłej pory, powinien przyjąć produkt Viread tak szybko, jak to możliwe, z posiłkiem i kontynuować według zwykłego schematu dawkowania. zbliża się czas przyjęcia kolejnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki i po prostu kontynuować zwykły schemat dawkowania.
Jeśli pacjent wymiotuje w ciągu 1 godziny od przyjęcia leku Viread, powinien przyjąć kolejną dawkę. Jeśli pacjent wymiotuje dłużej niż 1 godzinę po przyjęciu leku Viread, nie musi przyjmować kolejnej dawki.
Populacje specjalne
Starsi ludzie
Brak dostępnych danych, na których można by oprzeć zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia czynności nerek
Tenofowir jest eliminowany przez wydalanie nerkowe, a ekspozycja na tenofowir zwiększa się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Dorośli ludzie
Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności fumaranu dizoproksylu tenofowiru u dorosłych pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, klirens kreatyniny między 50 a 80 ml/min). Dlatego fumaran tenofowiru dizoproksylu należy stosować u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek tylko wtedy, gdy uważa się, że potencjalne korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko. U pacjentów z klirensem kreatyniny zaleca się dostosowanie dawki tenofowiru dizoproksylu (w postaci fumaranu) 33 mg/g granulatu
Łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/min)
Niewiele danych z badań klinicznych potwierdza podawanie raz na dobę dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu), co odpowiada 7,5 miarki granulatu, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.
U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny od 30 do 49 ml/min) lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (farmakokinetyczny klirens kreatyniny po podaniu pojedynczej dawki u osób z HIV i bez Osoby zakażone HBV z różnym stopniem niewydolności nerek, w tym ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającą hemodializy.Te dane z modelowania farmakokinetycznego nie zostały potwierdzone w badaniach klinicznych.Z tego względu u tych pacjentów należy ściśle monitorować odpowiedź kliniczną na leczenie i czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 49 ml/min)
Zaleca się podanie 132 mg (4 miarki) tenofowiru dizoproksylu (w postaci fumaranu) 33 mg/g granulatu raz na dobę.
Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny
W przypadku pacjentów z klirensem kreatyniny 20-29 ml/min: zaleca się podawanie raz na dobę 65 mg (2 miarki) dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu) 33 mg/g granulatu.
U pacjentów z klirensem kreatyniny 10-19 ml/min: zaleca się 33 mg (1 miarka) dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu) 33 mg/g granulat raz na dobę.
Pacjenci poddawani hemodializie: 16,5 mg (0,5 miarki) dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu) w granulkach 33 mg/g można podać po zakończeniu każdej 4-godzinnej sesji hemodializy.
Te dostosowania dawki nie zostały potwierdzone w badaniach klinicznych. Dlatego należy ściśle monitorować odpowiedź kliniczną na leczenie i czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów niepoddawanych hemodializie z klirensem kreatyniny
Pacjenci pediatryczni
Nie zaleca się stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Jeśli leczenie produktem Viread zostanie przerwane u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B ze współistniejącym zakażeniem wirusem HIV lub bez, należy dokładnie monitorować takich pacjentów pod kątem zaostrzeń zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
Populacja pediatryczna
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fumaranu dizoproksylu tenofowiru u dzieci w wieku poniżej 2 lat zakażonych wirusem HIV-1.Brak dostępnych danych.
Bezpieczeństwo i skuteczność fumaranu dizoproksylu tenofowiru u dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B w wieku od 2 do
Sposób podawania
Granulat Viread należy dozować za pomocą dostarczonej miarki. Jedna miarka dostarcza 1 g granulatu, który zawiera 33 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu). Granulat Viread należy wymieszać w pojemniku z miękką żywnością, której nie trzeba żuć, np. jogurtem, przecierem jabłkowym, pokarmem dla niemowląt. Jedną płaską miarkę granulatu należy wymieszać z jedną łyżką stołową (15 ml) miękkiej karmy. Mieszankę należy natychmiast połknąć w całości. Granulat Viread nie wolno mieszać z substancjami płynnymi.
Viread należy przyjmować raz na dobę, doustnie, z jedzeniem.
04.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Ogólnie
Przed rozpoczęciem leczenia fumaranem tenofowiru dizoproksylu wszystkim pacjentom zakażonym HBV należy zaoferować badanie na obecność przeciwciał HIV (patrz punkt poniżej Współzakażenie wirusem HIV-1 i wirusowym zapaleniem wątroby typu B).
HIV-1
Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko transmisji drogą płciową, nie można wykluczyć ryzyka rezydualnego. Należy podjąć środki ostrożności, aby zapobiec transmisji, zgodnie z wytycznymi krajowymi.
Przewlekłe zapalenie wątroby typu B
Należy pouczyć pacjentów, że nie wykazano, aby fumaran tenofowiru dizoproksylu zapobiegał ryzyku przeniesienia wirusa HBV na osoby trzecie poprzez kontakt seksualny lub zakażoną krew. Musisz nadal podejmować odpowiednie środki ostrożności.
Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi
• Produktu Viread nie wolno podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi fumaran dizoproksylu tenofowiru.
• Produktu Viread nie wolno podawać jednocześnie z adefowirem dipiwoksylu.
• Nie zaleca się równoczesnego podawania fumaranu dizoproksylu tenofowiru i didanozyny. Jednoczesne podawanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu i didanozyny powodowało 40-60% zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na didanozynę, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych związanych z didanozyną (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano zapalenie trzustki i kwasicę. Jednoczesne podawanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu i didanozyny w dawce dobowej 400 mg wiązało się ze znacznym zmniejszeniem liczby komórek CD4, prawdopodobnie z powodu „interakcji wewnątrzkomórkowej, która zwiększa poziom fosforylowanej didanozyny (aktywnej). Zmniejszenie dawki didanozyny podawanej jednocześnie z fumaranem tenofowiru dizoproksylu do 250 mg było związane z „wysokim wskaźnikiem niepowodzeń wirusologicznych” w wielu kombinacjach badanych pod kątem leczenia zakażenia HIV-1.
Terapia potrójna nukleozydami/nukleotydami
Gdy fumaran tenofowiru dizoproksylu podawano pacjentom z HIV w skojarzeniu z lamiwudyną i abakawirem, a także lamiwudyną i didanozyną w schematach raz na dobę, zaobserwowano „wysoki wskaźnik niepowodzeń wirusologicznych i wczesny początek oporności.
Wpływ na nerki i kości w populacji dorosłych
Wpływ na nerki
Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki. Podczas stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru w praktyce klinicznej zgłaszano przypadki niewydolności nerek, zaburzenia czynności nerek, podwyższonego stężenia kreatyniny, hipofosfatemii i tubulopatii bliższej (w tym zespołu Fanconiego) (patrz punkt 4.8).
Monitorowanie czynności nerek
U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia fumaranem tenofowiru dizoproksylu zaleca się pomiar klirensu kreatyniny, natomiast czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) należy monitorować po dwóch do czterech tygodniach leczenia, po trzech miesiącach leczenia i co trzy do sześć miesięcy później u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek Częstsze monitorowanie czynności nerek jest wymagane u pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności nerek.
Zarządzanie czynnością nerek
W przypadku stężenia glukozy w surowicy i stężenia fosforanu potasu we krwi oraz glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, tubulopatia proksymalna). Należy również rozważyć przerwanie leczenia fumaranem tenofowiru dizoproksylu u dorosłych pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny.
Jednoczesne podawanie i ryzyko nefrotoksyczności
Należy unikać stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru, jeśli pacjent jest leczony lub niedawno przyjmował produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym (np. aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2). nie można uniknąć fumaranu i środków nefrotoksycznych.Czynność nerek należy monitorować raz w tygodniu.
Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w wielu dawkach lub w dużych dawkach, zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych fumaranem tenofowiru dizoproksylu, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek. na NLPZ należy odpowiednio monitorować czynność nerek.
U pacjentów otrzymujących fumaran dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem zgłaszano większe ryzyko zaburzeń czynności nerek. U tych pacjentów wymagane jest dokładne monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.5). U pacjentów z czynnikami ryzyka nerek należy dokładnie rozważyć jednoczesne podawanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy.
Nie przeprowadzono oceny klinicznej fumaranu dizoproksylu tenofowiru u pacjentów leczonych produktami leczniczymi wydzielanymi przez tę samą drogę nerkową, w tym transportem białek przez ludzki transporter anionów organicznych 1 i 3 (transporter ludzkich anionów organicznych -hOAT) lub MRP 4 (np. cydofowir, lek o znanych właściwościach nefrotoksycznych). Te transportery białek nerkowych mogą być odpowiedzialne za wydzielanie kanalikowe i częściowo za wydalanie przez nerki tenofowiru i cydofowiru.W konsekwencji farmakokinetyka tych produktów leczniczych, które są wydzielane przez ten sam szlak nerkowy, w tym transporter białka hOAT 1 i 3 lub MRP 4 mogą być modyfikowane w przypadku ich jednoczesnego podawania.O ile nie jest to absolutnie konieczne, jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych, które są wydzielane przez tę samą drogę nerkową, nie jest zalecane, ale jeśli takie stosowanie jest nieuniknione, czynność nerek należy monitorować co tydzień (patrz punkt 4.5).
Zaburzenia czynności nerek
Bezpieczeństwo nerkowe dumaranu tenofowiru dizoproksylu badano tylko w bardzo ograniczonym zakresie u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny
Dorośli pacjenci z klirensem kreatyniny
Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności fumaranu tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek są ograniczone. Dlatego fumaran tenofowiru dizoproksylu należy stosować tylko wtedy, gdy można uznać, że potencjalne korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny
Efekty na poziomie kości
W kontrolowanym badaniu klinicznym prowadzonym przez 144 tygodnie u pacjentów zakażonych wirusem HIV, w którym fumaran tenofowiru dizoproksylu porównywano ze stawudyną w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem u dorosłych pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi, zaobserwowano niewielkie zmniejszenie gęstości mineralnej kości.gęstość mineralna kości, BMD) w biodrze i kręgosłupie w obu grupach.Spadek BMD w kręgosłupie i zmiany w stosunku do wartości wyjściowych biomarkerów kostnych były znacząco większe w grupie fumaranu tenofowiru dizoproksylu w 144. tygodniu. do 96. tygodnia. Nie zwiększa jednak ryzyka złamań ani dowodów na istotne nieprawidłowości kości po 144 tygodniach leczenia.
Nieprawidłowości kości (rzadko prowadzące do złamań) mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki (patrz punkt 4.8).
W przypadku podejrzenia lub wykrycia nieprawidłowości kości należy zasięgnąć odpowiedniej konsultacji.
Wpływ na nerki i kości w populacji pediatrycznej
Długoterminowe skutki toksycznego wpływu na kości i nerki nie są z całą pewnością znane. Ponadto nie można w pełni ustalić odwracalności toksyczności nerkowej. Zaleca się zatem podejście multidyscyplinarne w celu odpowiedniej oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenia w poszczególnych przypadkach, podjęcia decyzji o odpowiednim monitorowaniu w trakcie leczenia (w tym decyzji o przerwaniu leczenia) oraz rozważenia potrzeby uzupełnienia.
Wpływ na nerki
W badaniu klinicznym GS-US-104-0352 z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 2 do
Monitorowanie czynności nerek
Czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) należy określić przed leczeniem i monitorować w trakcie leczenia, jak u dorosłych (patrz powyżej).
Zarządzanie czynnością nerek
W przypadku potwierdzenia stężenia fosforanów w surowicy w moczu (patrz punkt 4.8, tubulopatia proksymalna). W przypadku podejrzenia lub wykrycia nieprawidłowości nerek należy zasięgnąć porady nefrologicznej w celu oceny możliwości przerwania leczenia fumaranem tenofowiru dizoproksylu. Należy również rozważyć odstawienie fumaranu dizoproksylu tenofowiru w przypadku postępującego pogorszenia czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.
Jednoczesne podawanie i ryzyko nefrotoksyczności
Obowiązują te same zalecenia, co w przypadku osób dorosłych (patrz wyżej).
Zaburzenia czynności nerek
Nie zaleca się stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu u dzieci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).Nie należy rozpoczynać stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu u dzieci z zaburzeniami czynności nerek i należy je przerwać u dzieci i młodzieży, u których podczas leczenia tenofowirem dizoproksylem wystąpią zaburzenia czynności nerek fumaran.
Efekty na poziomie kości
Viread może powodować zmniejszenie BMD. Wpływ zmian BMD związanych z fumaranem tenofowiru dizoproksylu na długotrwałą chorobę kości i ryzyko złamań w przyszłości nie jest jeszcze znany (patrz punkt 5.1).
W przypadku wykrycia lub podejrzenia nieprawidłowości kości u pacjentów pediatrycznych należy zasięgnąć porady endokrynologa i/lub nefrologa.
Choroba wątroby
Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów po przeszczepieniu wątroby są ograniczone.
Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności fumaranu dizoproksylu tenofowiru są ograniczone u pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną chorobą wątroby i w skali Child-Pugh-Turcotte (CPT) > 9. U tych pacjentów może występować zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących wątroby lub nerek. Dlatego w tej populacji pacjentów należy ściśle monitorować parametry wątrobowo-żółciowe i nerkowe.
Zaostrzenia zapalenia wątroby
Zaostrzenie podczas leczenia: Spontaniczne zaostrzenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B są stosunkowo częste i charakteryzują się przejściowym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów aktywność AlAT w surowicy może się zwiększyć (patrz punkt 4.8).
U pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby podwyższeniu aktywności AlAT w surowicy na ogół nie towarzyszy podwyższone stężenie bilirubiny w surowicy ani dekompensacja czynności wątroby. Pacjenci z marskością wątroby mogą być bardziej narażeni na dekompensację czynności wątroby po zaostrzeniu zapalenia wątroby i dlatego powinni być ściśle monitorowani podczas leczenia.
Zaostrzenie po przerwaniu leczenia: Ostre zaostrzenia zapalenia wątroby zgłaszano również u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zapalenia wątroby typu B. Zaostrzenia po leczeniu są zwykle związane ze zwiększeniem DNA HBV i większość wydaje się ustępować samoistnie. przypadki śmiertelne Czynność wątroby należy monitorować w powtarzalnych odstępach czasu z: podejmować właściwe kroki zarówno klinicznie, jak i laboratoryjnie przez co najmniej 6 miesięcy po przerwaniu leczenia z powodu zapalenia wątroby typu B. W razie potrzeby uzasadnione jest wznowienie leczenia. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerwania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji wątroby.
Zaostrzenia wątroby są szczególnie ciężkie, a czasami śmiertelne u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby.
Współzakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub D: Brak danych dotyczących skuteczności tenofowiru u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C lub D.
Współzakażenie HIV-1 i wirusowym zapaleniem wątroby typu B: U pacjentów jednocześnie zakażonych HIV i HBV, ze względu na ryzyko rozwoju oporności na HIV, fumaran dizoproksylu tenofowiru powinien być stosowany wyłącznie jako część odpowiedniego skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego. terapia (skojarzona terapia przeciwretrowirusowa, CART) wykazują wzrost częstości zaburzeń czynności wątroby i powinny być monitorowane zgodnie z powszechną praktyką kliniczną. W przypadku wystąpienia u tych pacjentów pogorszenia choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.Należy jednak zauważyć, że zwiększenie aktywności AlAT może być częścią klirensu HBV podczas leczenia tenofowirem (patrz powyżej). Zaostrzenia zapalenia wątroby).
Lipodystrofia
CART powiązano z redystrybucją tkanki tłuszczowej (lipodystrofią) u pacjentów z HIV. Długofalowe konsekwencje tych wydarzeń są obecnie nieznane. Znajomość mechanizmu jest niepełna. Postawiono hipotezę o związku między stłuszczeniem trzewnym a inhibitorami proteazy a lipoatrofią i nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy.Zwiększone ryzyko lipodystrofii wiązało się z występowaniem czynników indywidualnych, takich jak starszy wiek, oraz czynników związanych z lekiem, takich jak dłuższy czas trwania leczenie przeciwretrowirusowe i związane z nim zaburzenia metaboliczne. Badanie kliniczne powinno obejmować ocenę fizycznych objawów redystrybucji tkanki tłuszczowej Należy rozważyć pomiary stężenia lipidów w surowicy i stężenia glukozy na czczo Zaburzenia metabolizmu lipidów należy leczyć w sposób klinicznie uzasadniony (patrz punkt 4.8).
Ponieważ tenofowir ma budowę zbliżoną do analogów nukleozydów, nie można wykluczyć ryzyka lipodystrofii. Jednak dane kliniczne z 144 tygodnia leczenia dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi wskazują, że ryzyko lipodystrofii było mniejsze w przypadku fumaranu dizoproksylu tenofowiru w porównaniu ze stawudyną, gdy podawano ją z lamiwudyną i efawirenzem.
Dysfunkcja mitochondriów
To też zostało udowodnione in vivo że in vitro, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różne poziomy uszkodzeń mitochondriów. Istnieją doniesienia o dysfunkcji mitochondriów u niemowląt bez wirusa HIV, w macicy i/lub po urodzeniu do analogów nukleozydowych. Główne zgłaszane zdarzenia niepożądane to zaburzenia hematologiczne (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metaboliczne (hiperlaktatemia, hiperlipazemia). Zdarzenia te są często przejściowe. Niektóre zaburzenia neurologiczne (hipertonia, drgawki, nieprawidłowe zachowanie) zgłaszano jako późne epizody. Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przejściowy czy trwały. Dla każdego narażonego dziecka w macicy do analogów nukleozydów lub nukleotydów, nawet jeśli HIV jest ujemny, a podejmować właściwe kroki kliniczne i laboratoryjne, a w przypadku istotnych oznak lub objawów pełne badanie w celu wykrycia ewentualnych dysfunkcji mitochondrialnych. Wyniki te nie zmieniają aktualnych krajowych zaleceń dotyczących stosowania terapii przeciwretrowirusowej u kobiet w ciąży w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV.
Zespół reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia CART może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunistyczne i spowodować poważne stany kliniczne lub pogorszenie objawów. Zazwyczaj takie reakcje obserwuje się w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART, czego istotnymi przykładami są cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i/lub ogniskowe zakażenia prątkami oraz Pneumocystis jirovecii. Wszelkie objawy zapalne należy ocenić i w razie potrzeby wdrożyć leczenie.
Występowanie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) odnotowano również w kontekście reaktywacji immunologicznej; jednak zarejestrowany czas do wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić nawet wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
Martwica kości
Chociaż etiologia jest uważana za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, wyższy wskaźnik masy ciała), przypadki martwicy kości zgłaszano głównie u pacjentów z zaawansowaną chorobą HIV i/lub długotrwałą ekspozycją na CART Pacjenci powinni należy zwrócić się o pomoc lekarską w przypadku dyskomfortu stawów, bólu i sztywności lub trudności w poruszaniu się.
Starsi ludzie
Nie badano fumaranu dizoproksylu tenofowiru u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U osób w podeszłym wieku zaburzenie czynności nerek jest bardziej prawdopodobne, dlatego leczenie fumaranem tenofowiru dizoproksylu u osób w podeszłym wieku należy podejmować ostrożnie.
Granulat Viread zawiera mannitol, który może mieć łagodne działanie przeczyszczające.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Badania interakcji przeprowadzono tylko u osób dorosłych.
Na podstawie wyników uzyskanych w eksperymentach in vitro i znanych danych dotyczących drogi eliminacji tenofowiru, potencjalne interakcje między tenofowirem a innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 są niewielkie.
Jednoczesne terapie nie są zalecane
Produktu Viread nie wolno podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi fumaran tenofowiru dizoproksylu.
Produktu Viread nie wolno podawać jednocześnie z adefowirem dipiwoksylu.
Didanozyna
Nie zaleca się równoczesnego podawania fumaranu tenofowiru dizoproksylu i didanozyny (patrz punkt 4.4 i Tabela 2).
Produkty lecznicze wydalane przez nerki
Ponieważ tenofowir jest eliminowany głównie przez nerki, jednoczesne podawanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu z produktami leczniczymi, które zmniejszają czynność nerek lub konkurują o aktywne wydzielanie kanalikowe za pośrednictwem transportera białka hOAT 1, hOAT 3 lub MRP 4 (np. cydofowiru) może zwiększać stężenie w surowicy tenofowiru i (lub) innych jednocześnie podawanych produktów leczniczych.
Należy unikać stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru podczas jednoczesnego lub niedawnego stosowania produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym. Niektóre przykłady obejmują między innymi: aminoglikozydy, amfoterycynę B, foskarnet, gancyklowir, pentamidynę, wankomycynę, cydofowir lub interleukinę-2 (patrz punkt 4.4).
Ponieważ takrolimus może wpływać na czynność nerek, zaleca się ścisłe monitorowanie podczas podawania z fumaranem tenofowiru dizoproksylu.
Inne interakcje
Interakcje między fumaranem dizoproksylu tenofowiru a inhibitorami proteazy i lekami przeciwretrowirusowymi innymi niż inhibitory proteazy przedstawiono w Tabeli 2 poniżej („wzrost oznaczono jako” ↑ ”, spadek jako”? ”, bez zmian jako„ ”, dwa razy dziennie jako „odp.” , raz dziennie jako "qd").
Tabela 2: Interakcje między fumaranem tenofowiru dizoproksylu a innymi produktami leczniczymi
Badania przeprowadzone z innymi lekami
Nie wystąpiły klinicznie istotne interakcje farmakokinetyczne, gdy fumaran dizoproksylu tenofowiru był podawany jednocześnie z emtrycytabiną, lamiwudyną, indynawirem, efawirenzem, nelfinawirem, sakwinawirem (wzmocnionym rytonawirem), metadonem, rybawiryną, hormonem ryfestamusu, lub takrolificyną
Fumaran tenofowiru dizoproksylu należy przyjmować z jedzeniem, ponieważ pokarm zwiększa biodostępność tenofowiru (patrz punkt 5.2).
04.6 Ciąża i laktacja
Ciąża
Umiarkowana ilość danych dotyczących kobiet w ciąży (od 300 do 1000 ciąż narażonych) wskazuje, że nie ma wad rozwojowych lub działania toksycznego na płód/noworodka fumaranu tenofowiru dizoproksylu. Badania na zwierzętach nie wykazują toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W razie potrzeby można rozważyć zastosowanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu w czasie ciąży.
Czas karmienia
Wykazano, że tenofowir przenika do mleka ludzkiego. Nie ma wystarczających informacji na temat wpływu tenofowiru na noworodki/niemowlęta. Dlatego produktu Viread nie należy stosować w okresie karmienia piersią.
Zasadniczo zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV i HBV nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia HIV i HBV na noworodka.
Płodność
Dane kliniczne dotyczące wpływu fumaranu dizoproksylu tenofowiru na płodność są ograniczone.Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu dizoproksylu tenofowiru na płodność.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia fumaranem tenofowiru dizoproksylu obserwowano zawroty głowy.
04.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
HIV-1 i wirusowe zapalenie wątroby typu B: U pacjentów przyjmujących fumaran tenofowiru dizoproksylu rzadko zgłaszano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), które czasami prowadzą do zmian kostnych (i rzadko złamań). U pacjentów przyjmujących produkt Viread zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).
HIV-1: Można oczekiwać, że u około jednej trzeciej pacjentów wystąpią działania niepożądane po leczeniu fumaranem tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Reakcje te na ogół składają się z łagodnych lub umiarkowanych epizodów żołądkowo-jelitowych. Około 1% dorosłych pacjentów leczonych fumaranem tenofowiru dizoproksylu przerwało leczenie z powodu działań żołądkowo-jelitowych.
Lipodystrofia jest związana z fumaranem tenofowiru dizoproksylu (patrz punkty 4.4 i 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych).
Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Viread i didanozyny, ponieważ może to prowadzić do zwiększonego ryzyka działań niepożądanych (patrz punkt 4.5) Rzadko zgłaszano zapalenie trzustki i kwasicę mleczanową, czasami zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).
Zapalenie wątroby typu B: U około jednej czwartej pacjentów przyjmujących fumaran tenofowiru dizoproksylu mogą wystąpić działania niepożądane, z których większość jest łagodna. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów zakażonych HBV najczęstszym działaniem niepożądanym były nudności (5,4%).
Ostre zaostrzenia zapalenia wątroby zgłaszano zarówno u pacjentów leczonych, jak i u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.4).
Tabela podsumowująca działania niepożądane
Ocena działań niepożądanych fumaranu tenofowiru dizoproksylu oparta jest na danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu.Wszystkie działania niepożądane przedstawiono w Tabeli 3.
Badania kliniczne w HIV-1: Ocena działań niepożądanych w badaniach klinicznych wirusa HIV-1 opiera się na doświadczeniu z dwóch badań, w których 653 dorosłych pacjentów z wcześniejszym leczeniem było leczonych fumaranem tenofowiru dizoproksylu (n = 443) lub placebo (n = 210) w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowych produktów leczniczych przez 24 tygodnie, jak również w podwójnie zaślepionym kontrolowanym badaniu porównawczym, w którym 600 nieleczonych wcześniej dorosłych pacjentów otrzymywało 245 mg tenofowiru dizoproksylu (w postaci fumaranu) (n = 299) lub stawudynę (n = 301) w w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem przez 144 tygodnie.
Badania kliniczne w wirusowym zapaleniu wątroby typu B: Ocena działań niepożądanych na podstawie danych z badań klinicznych opiera się głównie na doświadczeniu z dwóch podwójnie ślepych, kontrolowanych badań porównawczych z udziałem 641 dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną chorobą wątroby, leczonych 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu) na dobę (n = 426) lub adefowiru dipiwoksylu 10 mg na dobę (n = 215) przez 48 tygodni Działania niepożądane obserwowane podczas przedłużonego leczenia trwającego 384 tygodnie były zgodne z profilem bezpieczeństwa fumaranu dizoproksylu tenofowiru Po początkowym spadku o około -4,9 ml/min ( stosując równanie Cockcrofta-Gaulta) lub -3,9 mL/min/1,73 m2 (stosując równanie modyfikacji diety w chorobie nerek [modyfikacja diety w chorobach nerek, MDRD]) po pierwszych 4 tygodniach leczenia, wskaźnik rocznego po rozpoczęciu leczenia pogorszenia czynności nerek zgłaszany u pacjentów leczonych fumaranem tenofowiru dizoproksylu wynosił -1,41 ml / min na rok (przy użyciu równania Cockcrofta – Gaulta) i -0,74 ml / min / 1,73 m2 rocznie (przy użyciu równania MDRD).
Pacjenci z niewyrównaną chorobą wątroby: Profil bezpieczeństwa fumaranu tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby oceniano w badaniu kontrolowanym metodą podwójnie ślepej próby (GS-US-174-0108), w którym dorośli pacjenci byli leczeni przez 48 tygodni fumaranem tenofowiru dizoproksylu (n = 45) lub emtrycytabina plus fumaran dizoproksylu tenofowiru (n = 45) lub entekawir (n = 22).
W grupie leczonej fumaranem tenofowiru dizoproksylu 7% pacjentów przerwało leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego; 9% pacjentów miało potwierdzony wzrost stężenia kreatyniny w surowicy ≥ 0,5 mg/dl lub potwierdzoną wartość fosforanów w surowicy ≥ 0,5 mg/dl lub potwierdzoną wartość fosforanów w surowicy
W 168. tygodniu, w tej populacji pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby, śmiertelność wyniosła 13% (6/45) w grupie otrzymującej fumaran tenofowiru dizoproksylu, 11% (5/45) w grupie otrzymującej emtrycytabinę z fumaranem tenofowiru dizoproksylu i 14% (3 (22) w grupie entekawiru Częstość występowania raka wątrobowokomórkowego wynosiła 18% (8/45) w grupie otrzymującej fumaran tenofowiru dizoproksylu, 7% (3/45) w grupie otrzymującej emtrycytabinę z fumaranem tenofowiru dizoproksylu i 9% (2/ 22) w grupie entekawiru.
Stwierdzono, że u pacjentów z wysokim wyjściowym wynikiem CPT występuje zwiększone ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.4).
Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B opornym na lamiwudynę: W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą (GS-US-174-0121), w którym 280 pacjentów opornych na lamiwudynę leczono fumaranem tenofowiru dizoproksylu (n = 141) lub emtrycytabiną/fumaranem tenofowiru dizoproksylu (n = 139) do 96 tygodni nie stwierdzono nowych działań niepożądanych fumaranu tenofowiru dizoproksylu.
Poniżej wymieniono działania niepożądane, które mają podejrzewaną (lub przynajmniej możliwą) korelację z leczeniem, podzielone według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. W obrębie każdej klasy częstości działania niepożądane wymieniono według malejącego nasilenia Częstość występowania zdefiniowano jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100,
Tabela 3: Tabela podsumowująca działania niepożądane związane z fumaranem tenofowiru dizoproksylu na podstawie badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu
1 To działanie niepożądane może wystąpić w wyniku zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. W przypadku braku tego stanu uważa się, że nie jest on związany z fumaranem tenofowiru dizoproksylu.
2 To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych ani w programach rozszerzonego dostępu z fumaranem tenofowiru dizoproksylu. Częstość występowania oceniano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie całkowitej liczby pacjentów narażonych na fumaran tenofowiru dizoproksylu w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych i programach rozszerzonego dostępu (n = 7319).
Opis wybranych działań niepożądanych
HIV-1 i wirusowe zapalenie wątroby typu B:
Zaburzenia czynności nerek
Ponieważ Viread może powodować uszkodzenie nerek, zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 4.8). Podsumowanie profilu bezpieczeństwa). Po odstawieniu fumaranu dizoproksylu tenofowiru zwykle ustępowała lub ulegała poprawie. Jednak u niektórych pacjentów zmniejszony klirens kreatyniny nie ustąpił całkowicie pomimo odstawienia fumaranu dizoproksylu tenofowiru. jest bardziej prawdopodobne, że funkcja ta będzie niepełna pomimo odstawienia fumaranu tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 4.4).
HIV-1:
Interakcje z didanozyną
Nie zaleca się równoczesnego podawania fumaranu tenofowiru dizoproksylu i didanozyny, ponieważ powoduje 40-60% zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na didanozynę i może powodować zwiększone ryzyko działań niepożądanych związanych z didanozyną (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano zapalenie trzustki i kwasicę mleczanową, czasami śmiertelne.
Lipidy, lipodystrofia i zmiany metaboliczne
CART powiązano z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, insulinooporność, hiperglikemia i hiperlaktatemia (patrz punkt 4.4).
CARt jest związany z redystrybucją tkanki tłuszczowej (lipodystrofią) u pacjentów zakażonych wirusem HIV, w tym utratą tkanki tłuszczowej obwodowej i podskórnej twarzy, zwiększeniem tkanki tłuszczowej w jamie brzusznej i trzewnej, „przerostem piersi i” akumulacją tłuszczu grzbietowo-szyjkowego ( garb bawole) (patrz punkt 4.4).
W 144-tygodniowym kontrolowanym badaniu przeprowadzonym z udziałem dorosłych pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi, w którym porównywano fumaran tenofowiru dizoproksylu ze stawudyną w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem, u pacjentów leczonych fumaranem tenofowiru dizoproksylu występowała znacznie mniejsza częstość lipodystrofii leczeni stawudyną Ramię fumaranu tenofowiru dizoproksylu wykazywało również znacząco niższy średni wzrost stężenia triglicerydów i całkowitego cholesterolu na czczo w porównaniu z ramieniem porównawczym.
Zespół reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia CART może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe zakażenia oportunistyczne. Zgłaszano również zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak odnotowano czas do wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić nawet wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
Martwica kości
Przypadki martwicy kości zgłaszano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, z zaawansowaną chorobą HIV i/lub długotrwałą ekspozycją na CART. Częstość takich przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
Zapalenie wątroby typu B:
Zaostrzenia zapalenia wątroby podczas leczenia
W badaniach z udziałem pacjentów nieleczonych wstępnie nukleozydami, zwiększenie aktywności AlAT >10-krotność GGN, GGN i >2-krotność wartości wyjściowej wystąpiło podczas leczenia u 2,6% pacjentów leczonych fumaranem tenofowiru dizoproksylu. Wzrost aktywności AlAT trwał średnio 8 tygodni, ustępował w miarę kontynuowania terapii i w większości przypadków był związany ze zmniejszeniem miana wirusa o ≥ 2 log 10 kopii/ml, które poprzedzało lub pokrywało się ze wzrostem AlAT. Podczas leczenia zaleca się okresowe monitorowanie czynności wątroby (patrz punkt 4.4).
Zaostrzenia zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia
Kliniczne i laboratoryjne dowody na zaostrzenie zapalenia wątroby pojawiły się u pacjentów z zakażeniem HBV po przerwaniu leczenia HBV (patrz punkt 4.4).
Populacja pediatryczna
HIV-1
Ocena działań niepożądanych opiera się na dwóch randomizowanych badaniach (badania GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) przeprowadzonych z udziałem 184 pacjentów pediatrycznych (w wieku 2 lat oraz Tabela podsumowująca działania niepożądane i 5.1).
U dzieci i młodzieży zgłaszano zmniejszenie BMD. U młodzieży zakażonej HIV-1 wartości Z-score BMD obserwowane u osób przyjmujących fumaran tenofowiru dizoproksylu były niższe niż u osób przyjmujących placebo. U dzieci zakażonych HIV-1 wartości Z-score BMD obserwowane u pacjentów, którzy zmienili leczenie na fumaran tenofowiru dizoproksylu, były niższe niż u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie stawudyną lub zydowudyną (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Spośród 89 pacjentów (w wieku od 2 do
Przewlekłe zapalenie wątroby typu B
Ocena działań niepożądanych opiera się na randomizowanym badaniu (badanie GS-US-174-0115) przeprowadzonym na 106 nastoletnich pacjentach (w wieku 12 lat oraz Tabela podsumowująca działania niepożądane i 5.1).
U młodzieży zakażonej HBV obserwowano zmniejszenie BMD. Wyniki Z-score BMD obserwowane u osób przyjmujących fumaran tenofowiru dizoproksylu były niższe niż obserwowane u osób przyjmujących placebo (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Inne populacje specjalne
Starsi ludzie
Nie badano fumaranu dizoproksylu tenofowiru u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Pacjenci w podeszłym wieku są bardziej narażeni na zaburzenia czynności nerek, dlatego fumaran tenofowiru dizoproksylu należy stosować ostrożnie w leczeniu tych pacjentów (patrz punkt 4.4).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Ponieważ fumaran tenofowiru dizoproksylu może mieć działanie toksyczne na nerki, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek leczonych produktem Viread (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Nie zaleca się stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania:
Włoska Agencja Leków
Strona internetowa: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04.9 Przedawkowanie
Objawy
W przypadku przedawkowania należy monitorować pacjenta pod kątem objawów toksyczności (patrz punkty 4.8 i 5.3) i, jeśli to konieczne, zastosować zwykłe leczenie podtrzymujące.
Kierownictwo
Tenofowir można usunąć za pomocą hemodializy; mediana klirensu do hemodializy wynosi 134 ml/min. Nie wiadomo, czy tenofowir można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; nukleozydy i nukleotydy hamujące odwrotną transkryptazę, kod ATC: J05AF07
Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne
Fumaran dizoproksylu tenofowiru jest solą fumaranową proleku dizoproksylu tenofowiru. Dizoproksyl tenofowiru jest wchłaniany i przekształcany w substancję czynną tenofowir, która jest monofosforanowym (nukleotydowym) analogiem nukleozydu. Tenofowir jest następnie przekształcany w aktywny metabolit difosforan tenofowiru, bezwzględny terminator łańcucha, przez konstytutywnie eksprymowane enzymy komórkowe. Dwufosforan tenofowiru ma wewnątrzkomórkowy okres półtrwania wynoszący 10 godzin w aktywowanych jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PBMC) i 50 godzin w komórkach spoczynkowych. Difosforan tenofowiru hamuje odwrotną transkryptazę HIV-1 i wirusowe polimerazy HBV poprzez wiązanie w bezpośrednim współzawodnictwie z naturalnym dezoksyrybonukleotydem będącym naturalnym substratem oraz poprzez łańcuch końcowy DNA po włączeniu do samego DNA. Czy difosforan tenofowiru jest słabym inhibitorem polimeraz komórkowych?,? I ?. W testach tenofowir nie wykazywał żadnego wpływu na syntezę mitochondrialnego DNA ani na wytwarzanie kwasu mlekowego in vitro, w stężeniach do 300 mcmol/l.
Dane dotyczące HIV
Aktywność in vitro leków przeciwwirusowych na HIV: Stężenie tenofowiru wymagane do 50% (EC50) zahamowania typ dziki laboratoryjne HIV-1IIIB wynosi 1-6 μmol/lw liniach komórek limfoidalnych i 1,1 μmol/lw stosunku do pierwotnych izolatów podtypu B HIV-1 w komórkach PBMC. Tenofowir jest również aktywny przeciwko podtypom A, C, D, E, F, G i O HIV-1 oraz przeciwko HIVBaL w pierwotnych monocytach/makrofagach. Tenofowir jest aktywny in vitro przeciwko HIV-2, z EC50 4,9 μmol/l w komórkach MT-4.
Odporność: Zostały wybrane in vitro oraz u niektórych pacjentów (patrz Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo) szczepy HIV-1 o mniejszej wrażliwości na tenofowir i mutacja K65R w odwrotnej transkryptazie. Należy unikać fumaranu dizoproksylu tenofowiru u pacjentów wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo z mutacją K65R (patrz punkt 4.4). Ponadto za pomocą tenofowiru wybrano podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1, co spowodowało nieznacznie zmniejszoną podatność na tenofowir.
W badaniach klinicznych z udziałem wcześniej leczonych pacjentów oszacowano działanie przeciw HIV dizoproksylu tenofowiru w dawce 245 mg (w postaci fumaranu) wobec szczepów HIV-1 opornych na inhibitory nukleozydów.Wyniki wskazują, że pacjenci z HIV, którzy mieli 3 lub więcej mutacji związanych z analogami tymidyny (TAM), które obejmowały mutację odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, wykazywali zmniejszoną podatność na leczenie 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu).
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo
W badaniach klinicznych trwających odpowiednio 48 tygodni i 144 tygodnie wykazano działanie fumaranu dizoproksylu tenofowiru u pacjentów zakażonych HIV-1 z wcześniejszym leczeniem oraz u pacjentów nieleczonych wcześniej.
W badaniu GS-99-907 550 dorosłym pacjentom z wcześniejszym leczeniem podawano przez 24 tygodnie placebo lub 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu). Średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 427 komórek/mm3, średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 3,4 log10 kopii/ml (78% pacjentów miało miano wirusa równe
W 24. tygodniu średnia ważona w czasie zmiana log10 RNA HIV-1 w osoczu od wartości wyjściowych (DAVG24) wyniosła -0,03 log10 kopii/ml i -0,61 log10 kopii/ml u osób przyjmujących placebo i 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu). ) (P
W 144-tygodniowej, podwójnie ślepej, kontrolowanej fazie badania GS-99-903 oceniono skuteczność i bezpieczeństwo dizoproksylu tenofowiru w dawce 245 mg (w postaci fumaranu) przeciw stawudynę, gdy jest stosowana w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem u dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, nieleczonych wcześniej terapią przeciwretrowirusową. Średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 279 komórek/mm3, średnia początkowa wartość RNA HIV-1 w osoczu wynosiła 4,91 log10 kopii/ml, 19% pacjentów miało objawowe zakażenie HIV, a 18% miało AIDS. 43% pacjentów miało wyjściowe miano wirusa > 100 000 kopii / ml, a 39% miało liczbę komórek CD4
Z analizy „zamierzonego leczenia” (brakujące dane i zmiany w terapii przeciwretrowirusowej (ART) uznano za niepowodzenia), odsetek pacjentów z RNA HIV-1 poniżej 400 kopii/ml i 50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia, w grupie otrzymującej 245 mg tenofowiru dizoproksylu (w postaci fumaranu) odpowiednio 80% i 76%, w porównaniu z 84% i 80% w ramieniu stawudyny.W 144. tygodniu odsetek pacjentów z RNA HIV-1 poniżej 400 kopii/ Ilość ml i 50 kopii/ml wyniosła odpowiednio 71% i 68% w ramieniu tenofowiru dizoproksylu 245 mg (w postaci fumaranu) w porównaniu z odpowiednio 64% i 63% w ramieniu stawudyny.
Średnia zmiana w stosunku do wartości początkowych liczby RNA wirusa HIV-1 i komórek CD4 w 48. tygodniu leczenia była podobna w obu grupach (-3,09 i -3,09 log10 kopii/ml; odpowiednio +169 i 167 komórek/mm3. grupa leczona tenofowirem dizoproksylu 245 mg (w postaci fumaranu) oraz w grupie leczonej stawudyną). W 144. tygodniu leczenia mediana zmiany w stosunku do wartości wyjściowej pozostała podobna w obu grupach (-3,07 i -3,03 log10 kopii/ml; odpowiednio +263 i +283 komórek/mm3 w grupach dizoproksylu tenofowiru (takich jak fumaran) i stawudyny ). Spójną odpowiedź na leczenie 245 mg tenofowiru dizoproksylu (w postaci fumaranu) obserwowano niezależnie od wyjściowej liczby RNA wirusa HIV-1 i liczby komórek CD4.
Mutacja K65R wystąpiła u nieco większego odsetka pacjentów w grupie fumaranu tenofowiru dizoproksylu niż w grupie aktywnej kontroli (2,7% w porównaniu z 0,7%). We wszystkich przypadkach oporność na efawirenz lub lamiwudynę poprzedzała lub zbiegała się z rozwojem K65R. Ośmiu pacjentów z HIV z K65R w ramieniu tenofowiru dizoproksylu 245 mg (w postaci fumaranu); w 7 z nich wystąpiła w ciągu pierwszych 48 tygodni leczenia, a w ostatnim po 96 tygodniach. Nie zaobserwowano dalszego rozwoju K65R do 144 tygodni. U jednego pacjenta w ramieniu tenofowiru dizoproksylu (w postaci fumaranu) nastąpiła substytucja K70E. wirus Ani analiza genotypowa, ani fenotypowa nie wykazała dowodów innej oporności na tenofowir.
Dane dotyczące „HBV
Aktywność przeciwwirusowa HBV in vitro: Aktywność przeciwwirusowa in vitro tenofowiru w porównaniu z HBV oceniano w linii komórkowej HepG2 2.2.15.Wartości EC50 dla tenofowiru mieściły się w zakresie od 0,14 do 1,5 μmol/l, przy wartościach CC50 (50% stężenia cytotoksycznego) >100 mcmol/l .
Odporność: Nie zidentyfikowano mutacji HBV związanych z opornością na fumaran tenofowiru dizoproksylu (patrz Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania). W testach komórkowych szczepy HBV z ekspresją mutacji rtV173L, rtL180M i rtM & SUP2;04I/V związanych z opornością na lamiwudynę i telbiwudynę wykazywały wrażliwość na tenofowir w zakresie 0,7 do 3,4 razy większą niż wirus typu dzikiego.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo
Szczepy HBV z ekspresją mutacji rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM & SUP2;04V i rtM²50V związanych z opornością na entekawir wykazywały wrażliwość na tenofowir w zakresie 0,6 do 6,9-krotności wirusa typu dzikiego. Mutacje rtA181V i rtN236T związane z opornością na adefowir dipiwoksylu wykazały wrażliwość na tenofowir w zakresie od 2,9 do 10 razy w porównaniu z wirusem typu dzikiego. Wirusy zawierające mutację rtA181T pozostają wrażliwe na tenofowir z wartościami EC
Wykazanie korzyści ze stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru w wyrównanej i niewyrównanej chorobie opiera się na odpowiedziach wirusologicznych, biochemicznych i serologicznych w leczeniu osób dorosłych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim i HBeAg ujemnym. Wśród leczonych pacjentów byli pacjenci nieleczeni wcześniej, pacjenci z wcześniejszym leczeniem lamiwudyną, pacjenci wcześniej leczeni adefowirem dipiwoksylu oraz pacjenci z mutacjami oporności na lamiwudynę i (lub) adefowir dipiwoksylu na początku badania. Korzyści wykazano również na podstawie odpowiedzi histologicznych u wyrównanych pacjentów.
Doświadczenie u pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby w 48. tygodniu (badania GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103)
48-tygodniowe wyniki dwóch podwójnie zaślepionych randomizowanych badań fazy III porównujących dizoproksyl tenofowiru i dipiwoksyl adefowiru u dorosłych pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby przedstawiono w Tabeli 4 poniżej. Badanie GS-US-174-0103 przeprowadzono z udziałem 266 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (randomizowanych i leczonych), natomiast badanie GS-US-174-0102 przeprowadzono z udziałem 375 pacjentów (randomizowanych i leczonych) z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg i dodatnim w kierunku HBeAb .
W obu tych badaniach stwierdzono, że fumaran tenofowiru dizoproksylu był znacząco lepszy od adefowiru dipiwoksylu pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności, jakim jest całkowita odpowiedź (definiowana jako poziomy DNA HBV.
W badaniu GS-US-174-0103 istotnie wyższy odsetek pacjentów otrzymujących fumaran tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z grupą otrzymującą dipiwoksyl adefowiru osiągnął normalizację AlAT i utratę HBsAg w 48. tygodniu (patrz Tabela 4 poniżej) >50 1,5 raza w porównaniu z grupą osób typu dzikiego wirus.
Tabela 4: Parametry skuteczności po 48 tygodniach u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg i z dodatnim wynikiem wyrównania HBeAg
* Wartość P przeciw dipiwoksyl adefowiru
odpowiedź całkowita zdefiniowana jako poziomy DNA HBV
b Poprawa wskaźnika martwiczo-zapalnego Knodella o co najmniej 2 punkty bez pogorszenia włóknienia Knodella.
c Średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej DNA HBV odzwierciedla jedynie różnicę między „wyjściowym DNA HBV a granicą identyfikacji” (Granica wykrywalności, LOD) testu.
d Populacja użyta do analizy normalizacji AlAT obejmowała tylko pacjentów z AlAT powyżej normy (GGN) na początku badania.
nie dotyczy = nie dotyczy.
Fumaran tenofowiru dizoproksylu wiązał się ze znacznie wyższym odsetkiem pacjentów z niewykrywalnym DNA HBV (
Po połączeniu badań GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 odpowiedź na leczenie fumaranem tenofowiru dizoproksylu była porównywalna u pacjentów wstępnie leczonych nukleozydami (n = 51), u pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami (n = 375). oraz u pacjentów z prawidłową (n = 21) i nieprawidłową (n = 405) ALT na początku badania. Czterdziestu dziewięciu z 51 pacjentów wstępnie leczonych nukleozydami było wcześniej leczonych lamiwudyną. Siedemdziesiąt trzy procent pacjentów wcześniej leczonych nukleozydami i 69% pacjentów nieleczonych wcześniej osiągnęło całkowitą odpowiedź na leczenie; 90% pacjentów wstępnie leczonych nukleozydami i 88% pacjentów nieleczonych wcześniej osiągnęło supresję DNA HBV
Doświadczenie powyżej 48 tygodni w badaniach GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103
W badaniach GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103, po leczeniu metodą podwójnie ślepej próby przez 48 tygodni (zarówno dizoproksyl tenofowiru w dawce 245 mg (w postaci fumaranu), jak i dipiwoksyl adefowiru 10 mg) zmieniono leczenie bez przerwy leczenia, do otwartej terapii fumaranem tenofowiru dizoproksylu. 77% i 61% pacjentów biorących udział w badaniach GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 kontynuowało badanie przez 384 tygodnie. supresja, odpowiedź biochemiczna i serologiczna utrzymywały się w przypadku przedłużonego leczenia fumaranem tenofowiru dizoproksylu (patrz Tabele 5 i 6 poniżej).
Tabela 5: Parametry skuteczności w 96, 144, 192, 240, 288 i 384 tygodniu leczenia metodą otwartej próby u pacjentów z ujemną kompensacją HBeAg
Badanie 174-0102 (ujemny HBeAg)
Na podstawie algorytmu Ocena długoterminowa (Analiza LTE) - W mianowniku uwzględniono pacjentów, którzy przerwali terapię przed 384. tygodniem z powodu zdefiniowanego celu protokołu, a także tych, którzy zakończyli terapię do 384. tygodnia.
b 48 tygodni podwójnie ślepej próby fumaranu tenofowiru dizoproksylu, a następnie 48 tygodni otwartej próby.
c 48 tygodni podwójnie ślepej próby adefowiru dipiwoksylu, a następnie 48 tygodni otwartej próby fumaranu tenofowiru dizoproksylu.
d Populacja użyta do analiz normalizacji AlAT obejmowała tylko pacjentów z AlAT powyżej normalnego poziomu wyjściowego.
oraz 48 tygodni podwójnie ślepej próby fumaranu tenofowiru dizoproksylu, a następnie 96 tygodni otwartej próby.
f 48 tygodni podwójnie ślepej próby adefowiru dipiwoksylu, a następnie 96 tygodni otwartej próby fumaranu tenofowiru dizoproksylu.
g 48 tygodni podwójnie ślepej próby fumaranu tenofowiru dizoproksylu, a następnie 144 tygodnie otwartej próby.
h 48 tygodni podwójnie ślepej próby adefowiru dipiwoksylu, a następnie 144 tygodnie otwartej próby fumaranu tenofowiru dizoproksylu.
48 tygodni podwójnie ślepej próby fumaranu tenofowiru dizoproksylu, a następnie 192 tygodnie otwartej próby.
48 tygodni podwójnie ślepej próby adefowiru dipiwoksylu, a następnie 192 tygodnie otwartej próby fumaranu tenofowiru dizoproksylu.
k Jeden pacjent z tej grupy po raz pierwszy uzyskał ujemny wynik oznaczenia HBsAg podczas wizyty w 240. tygodniu i nadal uczestniczył w badaniu w momencie odcięcia danych. Utrata HBsAg u osobnika została jednak ostatecznie potwierdzona podczas kolejnej wizyty.
l 48 tygodni podwójnie ślepej próby fumaranu tenofowiru dizoproksylu, a następnie 240 tygodni otwartej próby.
m 48 tygodni podwójnie ślepej próby adefowiru dipiwoksylu, a następnie 240 tygodni otwartej próby fumaranu tenofowiru dizoproksylu.
n Przedstawione liczby odnoszą się do skumulowanych wartości procentowych na podstawie analizy Kaplana-Meiera, z wyłączeniem danych zebranych po dodaniu emtrycytabiny do otwartego fumaranu dizoproksylu tenofowiru (KM-TDF).
lub 48 tygodni podwójnie ślepej próby fumaranu tenofowiru dizoproksylu, a następnie 336 tygodni otwartej próby.
p 48 tygodni podwójnie ślepej próby adefowiru dipiwoksylu, a następnie 336 tygodni otwartej próby fumaranu tenofowiru dizoproksylu.
nie dotyczy = nie dotyczy.
Tabela 6: Parametry skuteczności w 96, 144, 192, 240, 288 i 384 tygodniu otwartego leczenia u pacjentów z dodatnią kompensacją HBeAg
Badanie 174-0103 (dodatni HBeAg)
Na podstawie algorytmu Ocena długoterminowa (Analiza LTE) - W mianowniku uwzględniono pacjentów, którzy przerwali terapię przed 384. tygodniem z powodu zdefiniowanego celu protokołu, a także tych, którzy zakończyli terapię do 384. tygodnia.
b 48 tygodni podwójnie ślepej próby fumaranu tenofowiru dizoproksylu, a następnie 48 tygodni otwartej próby.
c 48 tygodni podwójnie ślepej próby adefowiru dipiwoksylu, a następnie 48 tygodni otwartej próby fumaranu tenofowiru dizoproksylu.
d Populacja użyta do analiz normalizacji AlAT obejmowała tylko pacjentów z AlAT powyżej normalnego poziomu wyjściowego.
oraz 48 tygodni podwójnie ślepej próby fumaranu tenofowiru dizoproksylu, a następnie 96 tygodni otwartej próby.
f 48 tygodni podwójnie ślepej próby adefowiru dipiwoksylu, a następnie 96 tygodni otwartej próby fumaranu tenofowiru dizoproksylu.
g Przedstawione liczby odnoszą się do skumulowanych wartości procentowych na podstawie analizy Kaplana-Meiera, w tym danych zebranych po dodaniu emtrycytabiny do otwartego fumaranu dizoproksylu tenofowiru (KM-ITT).
h 48 tygodni podwójnie ślepej próby fumaranu tenofowiru dizoproksylu, a następnie 144 tygodnie otwartej próby.
48 tygodni podwójnie ślepej próby adefowiru dipiwoksylu, a następnie 144 tygodnie otwartej próby fumaranu tenofowiru dizoproksylu.
48 tygodni podwójnie ślepej próby fumaranu tenofowiru dizoproksylu, a następnie 192 tygodnie otwartej próby.
k 48 tygodni podwójnie ślepej próby adefowiru dipiwoksylu, a następnie 192 tygodnie otwartej próby fumaranu tenofowiru dizoproksylu.
l Przedstawione liczby odnoszą się do skumulowanych wartości procentowych na podstawie analizy Kaplana-Meiera, z wyłączeniem danych zebranych po dodaniu emtrycytabiny do otwartego fumaranu dizoproksylu tenofowiru (KM-TDF).
m 48 tygodni podwójnie ślepej próby fumaranu tenofowiru dizoproksylu, a następnie 240 tygodni otwartej próby.
n 48 tygodni podwójnie ślepej próby adefowiru dipiwoksylu, a następnie 240 tygodni otwartej próby fumaranu tenofowiru dizoproksylu.
lub 48 tygodni podwójnie ślepej próby fumaranu tenofowiru dizoproksylu, a następnie 336 tygodni otwartej próby.
p 48 tygodni podwójnie ślepej próby adefowiru dipiwoksylu, a następnie 336 tygodni otwartej próby fumaranu tenofowiru dizoproksylu.
Połączone dane z biopsji wątroby z 240. tygodnia i stanu początkowego były dostępne dla 331/489 pacjentów, którzy kontynuowali badania GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 po 240 tygodniach (patrz Tabela 7 poniżej). Dziewięćdziesiąt pięć procent (225/237) pacjentów bez marskości wątroby na początku badania i 99% (93/94) pacjentów z marskością wątroby na początku badania nie miało zmiany lub poprawy w zakresie zwłóknienia (wskaźnik zwłóknienia według Ishaka). Spośród 94 pacjentów z wyjściową marskością wątroby (punktacja Ishaka: 5-6), 26% nie miało zmiany w punktacji Ishaka, a 72% miało regresję marskości wątroby do 240 tygodnia z redukcją punktacji Ishaka o co najmniej 2 punkty.
Tabela 7: Odpowiedź histologiczna (%) w 240. tygodniu od wartości wyjściowej u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg i z dodatnim wynikiem kompensacji HBeAg
a Populacja wykorzystana do analizy histologicznej obejmowała tylko pacjentów, dla których dostępne były dane z biopsji wątroby (brak = wykluczono) w 240. tygodniu. Wykluczono odpowiedź po dodaniu emtrycytabiny (łącznie 17 pacjentów w obu badaniach).
b Poprawa wskaźnika martwiczo-zapalnego Knodella o co najmniej 2 punkty bez pogorszenia wskaźnika włóknienia Knodella.
c 48 tygodni podwójnie ślepej próby fumaranu tenofowiru dizoproksylu, a następnie do 192 tygodni otwartej próby.
d 48 tygodni podwójnie ślepej próby adefowiru dipiwoksylu, a następnie do 192 tygodni otwartej próby fumaranu tenofowiru dizoproksylu.
Doświadczenie u pacjentów jednocześnie zakażonych HIV i wcześniejszego leczenia lamiwudyną
W 48-tygodniowym randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym 245 mg tenofowiru dizoproksylu (w postaci fumaranu) u dorosłych pacjentów jednocześnie zakażonych HIV-1 i przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, wcześniej leczonych lamiwudyną (badanie ACTG 5127), średnie wyjściowe stężenia HBV w osoczu DNA u pacjentów zrandomizowanych do ramienia tenofowiru wyniosło 9,45 log kopii/ml (n = 27).Leczenie 245 mg tenofowiru dizoproksylu (w postaci fumaranu) wiązało się ze średnią zmianą miana DNA HBV w surowicy w stosunku do wartości początkowej wynoszącą -5,74 log10 kopii/ml (n = 18). Ponadto u 61% pacjentów stwierdzono normalny poziom ALT w 48. tygodniu.
Doświadczenie u pacjentów z uporczywą replikacją wirusa (badanie GS-US-174-0106)
Skuteczność i bezpieczeństwo 245 mg tenofowiru dizoproksylu (w postaci fumaranu) lub 245 mg tenofowiru dizoproksylu (w postaci fumaranu) z 200 mg emtrycytabiny oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu (badanie GS-US-174-0106). Dorośli pacjenci z dodatnim i ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg z utrzymującą się wiremią (DNA HBV ≥ 1000 kopii/ml) podczas leczenia 10 mg adefowiru dipiwoksylu przez ponad 24 tygodnie Na początku 57% pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej fumaran tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z 60% pacjentów przydzieleni losowo do grupy otrzymującej emtrycytabinę z fumaranem tenofowiru dizoproksylu byli wcześniej leczeni lamiwudyną.Ogólnie po 24 tygodniach leczenie fumaranem tenofowiru dizoproksylu dało 66% (35/53) pacjentów HBV DNA
Doświadczenie u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby po 48 tygodniach (badanie GS-US-174-0108)
Badanie GS-US-174-0108 to randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane badanie mające na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności fumaranu dizoproksylu tenofowiru (n = 45), emtrycytabiny z fumaranem dizoproksylu tenofowiru (n = 45) i entekawiru (n = 22), u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby. Czterdzieści dwa procent (19/45) pacjentów było wcześniej leczonych lamiwudyną przez co najmniej sześć miesięcy, 20% (9/45) było wcześniej leczonych dipiwoksylem adefowiru, a 9 procent 45 pacjentów (20%) miało mutacje oporności związane ze stosowaniem lamiwudyny i (lub) dipiwoksylu adefowiru na początku badania.
U pacjentów z wynikiem CPT ≤ 9, 74% (29/39) z grupy otrzymującej fumaran tenofowiru dizoproksylu i 94% (33/35) z grupy otrzymującej emtrycytabinę z fumaranem tenofowiru dizoproksylu osiągnęło poziom DNA HBV
Ogólnie dane z tego badania są zbyt ograniczone, aby można było wyciągnąć jednoznaczne wnioski dotyczące porównania emtrycytabiny z fumaranem dizoproksylu tenofowiru. przeciw fumaran dizoproksylu tenofowiru (patrz Tabela 8 poniżej).
Tabela 8: Parametry bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z dekompensacją po 48 tygodniach
w wartości P porównanie skojarzonych ramion zawierających tenofowir przeciw ramię entekawiru = 0,622,
wartość b P porównanie skojarzonych ramion zawierających tenofowir przeciw ramię entekawiru = 1000.
Doświadczenie powyżej 48 tygodni w badaniu GS-US-174-0108
W „analizie opartej na równaniach” pacjenci, którzy nie ukończyli leczenia / którzy zmienili leczenie = niepowodzenie”, 50% (21/42) pacjentów, którzy otrzymywali fumaran tenofowiru dizoproksylu, 76% (28/37) pacjentów, którzy otrzymywali emtrycytabinę plus fumaran dizoproksylu tenofowiru i 52% (11/21) pacjentów, którzy otrzymywali entekawir, osiągnęli wartości DNA HBV
Doświadczenie po 96 tygodniach u pacjentów z HBV opornym na lamiwudynę (badanie GS-US-174-0121)
Skuteczność i bezpieczeństwo tenofowiru dizoproksylu w dawce 245 mg (w postaci fumaranu) oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu (GS-US-174-0121) u pacjentów z dodatnim i ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (n = 280) z chorobą wątroby. wiremia (DNA HBV ≥ 1000 j.m./ml) i genotypowe dowody oporności na lamiwudynę (rtM & SUP2; 04I / V +/- rtL180M) Tylko 5 miało mutacje związane z opornością na adefowir na początku badania Sto czterdzieści jeden i 139 Dorośli zostali losowo przydzieleni odpowiednio do ramion leczenia fumaranem tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiną z fumaranem tenofowiru dizoproksylu. Poziom DNA HBV wynosił odpowiednio 6,5 log kopii/ml, a średni ALT wynosił 79 U/L.
Po 96 tygodniach leczenia 126 ze 141 (89%) pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej fumaran dizoproksylu tenofowiru miało DNA HBV
Odporność kliniczna
Czterystu dwudziestu sześciu pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (GS-US-174-0102, n = 250) i dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (GS-US-174-0103, n = 176), początkowo przydzielonych losowo do podwójnie ślepego leczenia fumaranem dizoproksylu tenofowiru i następnie przeniesiono do otwartego leczenia fumaranem tenofowiru dizoproksylu, oceniano zmiany genotypowe polimerazy HBV w stosunku do wartości wyjściowych.Oceny genotypowe przeprowadzono u wszystkich pacjentów z DNA HBV > 400 kopii / ml w 48 (n = 39), 96 (n = 24 ), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) i 384 (n = 2) tygodni monoterapii fumaranem tenofowiru dizoproksylu wykazały, że nie rozwinęły się mutacje związane z opornością na fumaran dizoproksylu tenofowiru.
Dwustu piętnastu pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (GS-US-174-0102, n = 125) i dodatnim pod względem HBeAg (GS-US-174-0103, n = 90) początkowo losowo przydzielonych do podwójnie ślepego leczenia dipiwoksylem adefowiru, a następnie przeniesionych do leczenia z otwartym fumaranem tenofowiru dizoproksylu oceniano pod kątem zmian genotypowych w polimerazie HBV w stosunku do wartości wyjściowych.Oceny genotypowe przeprowadzono u wszystkich pacjentów z DNA HBV > 400 kopii / ml w wieku 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) i 384 (n = 2) tygodni monoterapii fumaranem tenofowiru dizoproksylu wykazały, że nie rozwinęły się mutacje związane z opornością na fumaran tenofowiru dizoproksylu.
W badaniu GS-US-174-0108 45 pacjentów (w tym 9 pacjentów z mutacjami opornymi na lamiwudynę i (lub) adefowir dipiwoksylu na początku badania) otrzymywało fumaran tenofowiru dizoproksylu przez okres do 168 tygodni. Dane genotypowe z początkowych i leczonych izolatów par HBV były dostępne dla 6/8 pacjentów z DNA HBV > 400 kopii/ml w 48. tygodniu. W tych izolatach nie wykryto podstawień aminokwasów związanych z opornością na tenofowir fumaran dizoproksylu. przeprowadzono u 5 pacjentów w ramieniu fumaranu tenofowiru dizoproksylu po 48. tygodniu. Nie wykryto podstawień aminokwasów związanych z opornością na fumaran tenofowiru dizoproksylu.
W badaniu GS-US-174-0121 141 pacjentów z podstawieniami związanymi z opornością na lamiwudynę na początku leczenia przyjmowało fumaran tenofowiru dizoproksylu przez okres do 96 tygodni. Dane genotypowe z początkowych i leczonych izolatów par HBV były dostępne dla 6 z 9 pacjentów z DNA HBV > 400 kopii / ml w ostatnim okresie fumaranu dizoproksylu tenofowiru. W tych izolatach nie zidentyfikowano podstawień aminokwasów związanych z opornością na fumaran dizoproksylu tenofowiru.
W badaniu pediatrycznym (GS-US-174-0115) 52 pacjentów (w tym 6 pacjentów z mutacjami oporności na lamiwudynę na początku badania) otrzymywało fumaran tenofowiru dizoproksylu przez okres do 72 tygodni. Oceny genotypowe przeprowadzono u wszystkich pacjentów z DNA HBV > 400 kopii/ml w 48. tygodniu (n = 6) i 72. tygodniu (n = 5). W tych izolatach nie zidentyfikowano podstawień aminokwasów związanych z opornością na fumaran dizoproksylu tenofowiru.
Populacja pediatryczna
HIV-1: W badaniu GS-US-104-0321 87 pacjentów zakażonych HIV-1 z wcześniejszym leczeniem, w wieku 12 lat i zoptymalizowanym podstawowym schematem leczenia (OBR) przez 48 tygodni. Ze względu na ograniczenia badania nie wykazano przewagi fumaranu tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z placebo na podstawie poziomów RNA HIV-1 w osoczu w 24. tygodniu. Jednak oczekuje się korzyści w populacji pacjentów w wieku młodzieńczym na podstawie ekstrapolacji danych dotyczących dorosłych i porównawczej farmakokinetyki dane (patrz punkt 5.2).
U pacjentów leczonych fumaranem tenofowiru dizoproksylu lub placebo średni wskaźnik Z-score BMD kręgosłupa lędźwiowego wynosił odpowiednio -1,004 i -0,809, a średni całkowity wskaźnik Z-score BMD wynosił odpowiednio -0,866 i -0,584 przy wartości podstawowej. Średnie zmiany w 48. tygodniu (pod koniec fazy podwójnie ślepej próby) wyniosły -0,215 i -0,165 dla BMD Z-score kręgosłupa lędźwiowego oraz -0,254 i -0,179 dla całkowitego BMD Z-score w grupach otrzymujących tenofowir Fumaran dizoproksylu i placebo , odpowiednio. Średnie tempo wzrostu BMD było mniejsze w grupie fumaranu tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z grupą placebo. W 48. tygodniu sześciu nastolatków w grupie fumaranu tenofowiru dizoproksylu i jeden nastolatek w grupie placebo doświadczyło istotnego zmniejszenia BMD kręgosłupa lędźwiowego (zdefiniowanego jako > 4% zmniejszenie). U 28 pacjentów leczonych przez 96 tygodni fumaranem tenofowiru dizoproksylu wyniki Z-score BMD zmniejszyły się o -0,341 dla kręgosłupa lędźwiowego i -0,458 dla całego ciała.
W badaniu GS-US-104-0352 97 wstępnie leczonych pacjentów w wieku 2 lat do leczenia zydowudyną zostało losowo przydzielonych do zastąpienia stawudyny lub zydowudyny fumaranem dizoproksylu tenofowiru (n = 48) lub kontynuowania pierwotnego schematu leczenia (n = 49) przez 48 tygodni. W 48. tygodniu 83% pacjentów w grupie leczonej fumaranem tenofowiru dizoproksylu i 92% pacjentów w grupie leczonej stawudyną lub zydowudyną miało stężenie RNA HIV-1.
U dzieci i młodzieży zgłaszano zmniejszenie BMD. U pacjentów leczonych fumaranem tenofowiru dizoproksylu lub stawudyną lub zydowudyną średni wskaźnik Z-score BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa wynosił odpowiednio -1,034 i -0,498, a średni całkowity wskaźnik Z-score BMD na początku badania wynosił -0,471 i -0,386. Średnie zmiany w 48. tygodniu (pod koniec fazy randomizowanej) wyniosły 0,032 i 0,087 dla Z-score BMD kręgosłupa lędźwiowego oraz -0,184 i -0,027 dla całkowitego BMD Z-score w grupach odpowiednio fumaranu tenofowiru dizoproksylu i stawudyny lub zydowudyny . Średni wskaźnik przyrostu masy kostnej kręgosłupa lędźwiowego w 48. tygodniu był podobny w grupie fumaranu dizoproksylu tenofowiru oraz w grupie stawudyny lub zydowudyny. Wzrost całkowitej tkanki kostnej był mniejszy w grupie otrzymującej fumaran tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z grupą otrzymującą stawudynę lub zydowudynę.Jeden pacjent leczony fumaranem tenofowiru dizoproksylu i żaden z pacjentów leczonych stawudyną lub zydowudyną nie miał istotnego (> 4%) zmniejszenia BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa w 48. tygodniu. U 64 pacjentów leczonych przez 96 tygodni fumaranem tenofowiru dizoproksylu wyniki Z-score BMD zmniejszyły się o -0,012 dla kręgosłupa lędźwiowego i o -0,338 dla całego ciała. Zostały one dostosowane do masy ciała i wzrostu.
W badaniu GS-US-104-0352 4 z 89 dzieci i młodzieży narażonych na fumaran tenofowiru dizoproksylu przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych odpowiadających zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki (mediana ekspozycji na fumaran tenofowiru dizoproksylu: 104 tygodnie).
Przewlekłe zapalenie wątroby typu B: W badaniu GS-US-174-0115, 106 HBeAg-ujemnych i HBeAg-dodatnich pacjentów w wieku 12 lat i interferonu (> 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym) lub jakąkolwiek inną terapię doustnymi nukleozydami/nukleotydami anty-HBV niezawierającymi fumaranu dizoproksylu tenofowiru (> 16 tygodni) przed badaniem). W 72. tygodniu łącznie 88% (46/52) pacjentów w grupie fumaranu tenofowiru dizoproksylu i 0% (0/54) pacjentów w grupie placebo miało 1,5-krotność wartości DNA HBV. w grupie otrzymującej fumaran tenofowiru dizoproksylu i 0% (0/32) pacjentów w grupie placebo miało wartości DNA HBV
Żaden pacjent nie spełnił pierwszorzędowego punktu końcowego bezpieczeństwa, jakim było 6% zmniejszenie BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa.U pacjentów leczonych fumaranem tenofowiru dizoproksylu lub placebo średnia (SD) wartość Z-score BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa wynosiła odpowiednio -0,43 i -0,28, a średnia całkowity wskaźnik Z-score BMD wynosił odpowiednio -0,20 i -0,26 na początku badania. od punktu początkowego do tygodnia 72. wyniósł -0,05 u pacjentów leczonych fumaranem tenofowiru dizoproksylu i 0,07 u pacjentów otrzymujących placebo. Średnia zmiana całkowitego wskaźnika Z-score BMD wyniosła -0,15 u pacjentów leczonych fumaranem tenofowiru dizoproksylu i 0,06 u pacjentów otrzymujących placebo.Wyniki Z-score BMD nie zostały dostosowane do masy ciała i wzrostu. U pacjentów leczonych fumaranem tenofowiru dizoproksylu średni procent wzrostu całkowitego BMD i odcinka lędźwiowego kręgosłupa od wartości wyjściowej do 72. tygodnia wyniósł odpowiednio 2,84% i 4,95%. w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo Trzech pacjentów w grupie otrzymującej fumaran tenofowiru dizoproksylu i 2 pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało >4% zmniejszenie BMD kręgosłupa.
Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu Viread w jednej lub kilku podgrupach populacji pediatrycznej w HIV i przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B (informacje na temat stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2).
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Fumaran dizoproksylu tenofowiru jest rozpuszczalnym w wodzie prolekiem estrowym, który jest szybko przekształcany in vivo w tenofowirze i formaldehydzie.
W komórce tenofowir jest przekształcany w monofosforan tenofowiru i aktywny składnik, difosforan tenofowiru.
Wchłanianie
Po podaniu doustnym fumaranu dizoproksylu tenofowiru pacjentom zakażonym wirusem HIV, związek ten jest szybko wchłaniany i przekształcany w tenofowir. Wielokrotne podawanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu z posiłkiem pacjentom zakażonym HIV spowodowało średnie (% CV) wartości Cmax, AUC i Cmin tenofowiru wynoszące odpowiednio 326 (36,6%) ng/ml, 3324 (41), 2 %) ng • h / ml i 64,4 (39,4%) ng / ml. Maksymalne stężenia tenofowiru obserwowano w surowicy w ciągu 1 godziny po poszczeniu i w ciągu 2 godzin przyjmowania z posiłkiem.Doustna biodostępność tenofowiru z fumaranu tenofowiru dizoproksylu u pacjentów na czczo wynosiła około 25%. biodostępność, co powoduje zwiększenie AUC tenofowiru o około 40% i Cmax o około 14%. Po pierwszym podaniu fumaranu tenofowiru dizoproksylu pacjentom po jedzeniu, mediana Cmax w surowicy wahała się od 213 do 375 ng/ml.Jednak podanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu z lekkim posiłkiem nie miało znaczącego wpływu na farmakokinetykę tenofowiru.
Dystrybucja
Po podaniu dożylnym objętość tenofowiru w stanie stacjonarnym oszacowano na około 800 ml/kg. Po podaniu doustnym fumaranu tenofowiru dizoproksylu tenofowir jest dystrybuowany do większości tkanek, ze zwiększonym stężeniem w nerkach, wątrobie i treści jelitowej (badania przedkliniczne). W zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 mcg/ml wiązanie in vitro białka osocza lub surowicy tenofowiru wynosiła odpowiednio mniej niż 0,7 i 7,2%.
Biotransformacja
Studia in vitro ustalili, że ani fumaran dizoproksylu tenofowiru, ani tenofowir nie są substratami dla enzymów CYP450. Co więcej, w znacznie wyższych stężeniach (około 300 razy) niż te obserwowane in vivo, tenofowir nie hamował in vitro metabolizm leków za pośrednictwem jednej z głównych ludzkich izoform CYP450 biorących udział w biotransformacji leku (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 lub CYP1A1 / 2). W stężeniach 100 μmol/l fumaran tenofowiru dizoproksylu nie miał wpływu na izoformy CYP450, z wyjątkiem CYP1A1/2, gdzie odnotowano nieznaczne (6%), ale statystycznie istotne zmniejszenie metabolizmu CYP1A1/substrat.2. Na podstawie tych danych mało prawdopodobne są klinicznie istotne interakcje między fumaranem tenofowiru dizoproksylu a produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP450.
Eliminacja
Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki zarówno poprzez filtrację, jak i aktywny system transportu kanalikowego, przy czym około 70-80% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem po podaniu dożylnym.Całkowity klirens oszacowano na około 230 ml/godzinę/kg (około 300 ml/min). Klirens nerkowy oszacowano na około 160 ml/godzinę/kg (około 210 ml/min), wartość wyższa niż współczynnik filtracji kłębuszkowej. aktywne wydzielanie kanalikowe jest ważnym elementem eliminacji tenofowiru. Po podaniu doustnym , końcowy okres półtrwania tenofowiru wynosi około 12-18 godzin.
W badaniach zidentyfikowano szlak aktywnego wydzielania kanalikowego tenofowiru, który przedostaje się do komórek kanalika proksymalnego za pośrednictwem ludzkich transporterów anionów organicznych 1 i 3 i przedostaje się do moczu za pośrednictwem białek wielolekoopornych 4 (MRP 4).
Liniowość / Nieliniowość
W zakresie dawek od 75 do 600 mg właściwości farmakokinetyczne tenofowiru były niezależne od dawki fumaranu tenofowiru dizoproksylu i żadne powtarzane dawki nie miały na nie wpływu.
Wiek
Nie przeprowadzono jeszcze badań farmakokinetycznych u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat).
Seks
Ograniczone dostępne dane dotyczące farmakokinetyki tenofowiru u kobiet wskazują na brak istotnego wpływu na płeć.
Pochodzenie etniczne
Nie badano farmakokinetyki w różnych grupach etnicznych.
Populacja pediatryczna
HIV-1: Farmakokinetykę tenofowiru w stanie stacjonarnym analizowano u 8 nastoletnich pacjentów (w wieku od 12 do
Tabela 9: Średnie (± SD) parametry farmakokinetyczne tenofowiru w stosunku do grupy wiekowej u pacjentów pediatrycznych
Przewlekłe zapalenie wątroby typu B: Ekspozycja na tenofowir w stanie stacjonarnym osiągnięta u młodzieży (w wieku od 12 do
Nie przeprowadzono dotychczas badań farmakokinetycznych u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
Zaburzenia czynności nerek
Parametry farmakokinetyczne tenofowiru zostały określone po podaniu pojedynczej dawki 245 mg tenofowiru dizoproksylu 40 dorosłym pacjentom niezakażonym HIV i HBV z różnym stopniem niewydolności nerek, określonym na podstawie klirensu kreatyniny (CrCl) u dorosłych (prawidłowa czynność nerek, gdy CrCl > 80 ml /min; średnia z CrCl = 50-79 ml/min; umiarkowana z CrCl = 30-49 ml/min i ciężka z CrCl = 10-29 ml/min). W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek średnie stężenie (% CV) wzrosło z 2185 (12%) ng • h/ml u osób z CrCl > 80 ml/min do 3064 (30%) ng • h/ml, 6009 ( 42%) ng • h / ml i 15 985 (45%) ng • h / ml odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek.
Modele farmakokinetyczne opracowane na podstawie danych farmakokinetycznych pojedynczej dawki u dorosłych pacjentów niezakażonych HIV i HBV z różnym stopniem niewydolności nerek wykorzystano do sformułowania zaleceń dotyczących dawkowania i zakresów dawkowania u dorosłych pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek (patrz punkt 4.2).
U dorosłych pacjentów z wyliczonym klirensem kreatyniny (CrCl) 30-49 ml/min, 20-29 ml/min lub 10-19 ml/min zaleca się dawki 132 mg, 65 mg i 33. mg tenofowiru granulat dizoproksylu (w postaci fumaranu) raz na dobę. Chociaż nie oczekuje się, aby te dawki dokładnie odzwierciedlały profil farmakokinetyczny tenofowiru u pacjentów z prawidłową czynnością nerek leczonych 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu), przyjmuje się, że stanowią one najlepszy stosunek korzyści do ryzyka u pacjentów z zaburzeniami nerki.
U osób ze schyłkową niewydolnością nerek (schyłkowa niewydolność nerek, ESRD) (CrCl
Nie badano farmakokinetyki tenofowiru u pacjentów niepoddawanych hemodializie z dializą otrzewnową z klirensem kreatyniny lub innymi formami dializy.
Nie badano farmakokinetyki tenofowiru u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Brak danych pozwalających na sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Pojedynczą dawkę 245 mg tenofowiru dizoproksylu podano dorosłym pacjentom niezakażonym HIV i HBV z różnym stopniem niewydolności wątroby, zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh-Turcotte (CPT). Farmakokinetyka tenofowiru nie była istotnie zmieniona u osób z zaburzeniami czynności wątroby, co sugeruje, że u tych osób nie jest konieczne dostosowanie dawki. Średnia (% CV) Cmax i AUC0-? tenofowiru wynosiło 223 (34,8%) ng / ml i 2050 (50,8%) ng • h / ml u porównywalnych zdrowych osób, odpowiednio, 289 (46,0%) ng / ml i 2310 (43, 5%) ng • h / ml u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i 305 (24,8%) ng/ml i 2740 (44,0%) ng·h/ml u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
U ludzi, w nieproliferujących jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PBMC), okres półtrwania difosforanu tenofowiru wynosił około 50 godzin, podczas gdy okres półtrwania PBMC stymulowanych fitohemaglutyniną wynosił około 10 godzin.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania niekliniczne farmakologia bezpieczeństwa nie wykazują szczególnego zagrożenia dla ludzi.Wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach na poziomie podobnym lub wyższym od ekspozycji klinicznej i o możliwym znaczeniu klinicznym obejmują toksyczne działanie na nerki i kości oraz zmniejszone stężenie fosforanów w surowicy. Toksyczność kości została zdiagnozowana jako osteomalacja (u małp) i zmniejszona gęstość mineralna kości (BMD) (u szczurów i psów). U szczurów i młodych dorosłych psów toksyczność kostna występowała po ekspozycji ≥ 5-krotnie większej niż ekspozycja u dzieci i dorosłych; u zakażonych młodych małp toksyczność kostna występowała przy bardzo wysokich ekspozycjach po podaniu podskórnym (≥ 40-krotność ekspozycji u pacjentów). Wyniki badań na szczurach i małpach sugerują związane z substancją zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelitach z potencjalnym wtórnym zmniejszeniem BMD.
Badania genotoksyczności dały pozytywne wyniki testów in vitro na mysim chłoniaku niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów użytych w teście Amesa i słabo dodatnie wyniki w teście USD w pierwotnych hepatocytach szczura. Jednak był negatywny w indukcji mutacji w teście mikrojądrowym szpiku kostnego myszy. in vivo.
Zaburzenia czynności wątroby
Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa
Badania rakotwórczości po podaniu doustnym na szczurach i myszach wykazały niską częstość występowania guzów dwunastnicy po bardzo wysokich dawkach u myszy. Jest mało prawdopodobne, aby nowotwory te miały znaczenie dla ludzi.
Badania toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i królikach nie wykazały wpływu na kojarzenie się, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak w badaniach toksyczności okołoporodowej i poporodowej fumaran tenofowiru dizoproksylu zmniejszał żywotność i masę potomstwa w dawkach toksycznych dla matki.
Substancja czynna fumaran dizoproksylu tenofowiru i jego główne produkty przemiany pozostają w środowisku.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Etyloceluloza (E462)
Hydroksypropyloceluloza (E463)
Mannitol (E421)
Dwutlenek krzemu (E551)
06.2 Niekompatybilność
Nieistotne.
06.3 Okres ważności
3 lata.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE), z zamknięciem z polipropylenu zabezpieczającego przed dostępem dzieci, zawierająca 60 g granulatu i miarka.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Niewykorzystany lek i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT
Wielka Brytania
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
UE / 1.01.200/003
035565035
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszego zezwolenia: 5 lutego 2002 r.
Data ostatniego przedłużenia: 14 grudnia 2011 r.
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
05/2015
11.0 W PRZYPADKU RADIOLEKÓW KOMPLETNE DANE DOTYCZĄCE WEWNĘTRZNEJ DOZYMETRII PROMIENIOWANIA
12.0 DLA RADIOLEKÓW, DALSZE SZCZEGÓŁOWE INSTRUKCJE DOTYCZĄCE PRZYGOTOWAWCZEGO PRZYGOTOWANIA I KONTROLI JAKOŚCI
.jpg)
