Składniki aktywne: Takrolimus (jednowodny takrolimus)
Protopic 0,03% maść
Wkładki do opakowań Protopic są dostępne dla wielkości opakowań:- Protopic 0,03% maść
- Protopic 0,1% maść
Wskazania Dlaczego stosuje się Protopic? Po co to jest?
Substancja czynna preparatu Protopic, jednowodny takrolimus, jest środkiem immunomodulującym.
Protopic 0,03% maść jest wskazana w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego atopowego zapalenia skóry (wyprysku) u dorosłych, którzy nie reagują wystarczająco lub nie tolerują konwencjonalnych terapii, takich jak miejscowe kortykosteroidy, oraz u dzieci (w wieku 2 lat i starszych), u których nie wystąpiła odpowiedź odpowiednio do konwencjonalnych terapii, takich jak miejscowe kortykosteroidy.
Jeśli atopowe zapalenie skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego ustąpiło lub prawie ustąpiło po leczeniu zaostrzeń przez okres do 6 tygodni, oraz jeśli występują częste zaostrzenia (4 lub więcej w ciągu roku), można im zapobiec lub można je przedłużyć. 0,03% maść dwa razy w tygodniu.
W atopowym zapaleniu skóry występuje nadmierna reakcja układu odpornościowego skóry, która powoduje stan zapalny skóry (swędzenie, zaczerwienienie, suchość).Protopic modyfikuje nieprawidłową odpowiedź immunologiczną i łagodzi stany zapalne i swędzenie skóry.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować Protopic
Nie używaj Protopic
- Jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie (nadwrażliwość) na takrolimus lub którykolwiek z pozostałych składników leku Protopic lub na antybiotyki makrolidowe (tj. azytromycynę, klarytromycynę, erytromycynę).
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed przyjęciem leku Protopic
Powiedz swojemu lekarzowi
- jeśli masz niewydolność wątroby.
- jeśli u pacjenta występują nowotwory złośliwe skóry (neoplazje) lub jeśli u pacjenta występuje osłabiony (upośledzony) układ odpornościowy, niezależnie od przyczyny.
- jeśli u pacjenta występuje wrodzona choroba skóry, taka jak zespół Nethertona, rybia łuska blaszkowata (rozległe łuszczenie się skóry spowodowane zgrubieniem zewnętrznej warstwy skóry) lub jeśli u pacjenta występuje uogólniona erytrodermia (zaczerwienienie spowodowane stanem zapalnym i złuszczaniem całej skóry).
- jeśli u pacjenta wystąpi skórna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (skórna reakcja immunologiczna, która jest częstym powikłaniem u pacjentów po przeszczepieniu szpiku kostnego).
- jeśli na początku leczenia u pacjenta występują obrzęki węzłów chłonnych Jeśli podczas leczenia lekiem Protopic węzły chłonne puchną, należy skonsultować się z lekarzem.
- jeśli masz zainfekowane zmiany. Nie nakładaj maści na zakażone zmiany.
- w przypadku zauważenia jakichkolwiek zmian w wyglądzie skóry należy poinformować o tym lekarza.
- Bezpieczeństwo stosowania maści Protopic przez długi czas nie jest znane.U bardzo niewielkiej liczby osób, które stosowały maść Protopic wystąpiły nowotwory złośliwe (np. skóry lub chłoniaki).Nie wykazano jednak związku z leczeniem maścią Protopic .
- Unikaj wystawiania skóry przez dłuższy czas na działanie promieni słonecznych lub sztucznego światła, takiego jak solarium.Jeśli spędzasz czas na świeżym powietrzu po zastosowaniu Protopic, użyj kremu przeciwsłonecznego i noś wygodne ubranie, które chroni skórę przed słońcem.Skonsultuj się również z lekarzem w celu uzyskania innych odpowiednich metody ochrony przeciwsłonecznej Jeśli pacjentowi przepisano helioterapię, należy poinformować lekarza o stosowaniu leku Protopic io tym, że nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Protopic i terapii słonecznej.
- Jeśli lekarz przepisze Ci Protopic dwa razy w tygodniu, aby uniknąć ponownego wystąpienia atopowego zapalenia skóry, Twój stan powinien być ponownie oceniany przez lekarza co najmniej co 12 miesięcy, nawet jeśli choroba jest pod kontrolą. U dzieci leczenie podtrzymujące należy przerwać po 12 miesiącach w celu sprawdzenia, czy nadal istnieje potrzeba kontynuowania leczenia.
Dzieci
- Maść Protopic nie jest dopuszczona do stosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat, dlatego nie należy jej stosować w tej grupie wiekowej.Należy skonsultować się z lekarzem.
- Nie ustalono wpływu leczenia Protopic na rozwój układu odpornościowego dzieci, zwłaszcza młodzieży.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie Protopic
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje lub ostatnio przyjmował jakiekolwiek inne leki, w tym leki wydawane bez recepty.
Podczas leczenia preparatem Protopic można używać kremów i balsamów nawilżających, jednak można je nakładać tylko na ten sam leczony obszar na dwie godziny przed lub dwie godziny po nałożeniu preparatu Protopic.
Nie badano wpływu jednoczesnego stosowania preparatu Protopic z innymi preparatami stosowanymi na skórę lub z przyjmowaniem doustnych kortykosteroidów (np. kortyzonu) lub leków wpływających na układ odpornościowy.
Protopic z napojami alkoholowymi
Podczas stosowania Protopic picie napojów alkoholowych może powodować zaczerwienienie twarzy lub skóry oraz uczucie gorąca
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża i karmienie piersią
Nie stosować maści Protopic, jeśli jesteś w ciąży lub karmisz piersią.
Poproś lekarza lub farmaceutę o poradę przed zażyciem jakiegokolwiek leku
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować maść Protopic: dawkowanie
Protopic należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą.
- Nałóż cienką warstwę Protopic na dotknięte obszary skóry.
- Protopic można nakładać na większość powierzchni ciała, w tym na twarz, szyję i obszary podlegające zgięciu łokci i kolan.
- Unikaj stosowania maści w nosie, ustach lub oczach. Jeśli maść zostanie przypadkowo nałożona na te obszary, należy je całkowicie oczyścić i / lub spłukać wodą.
- Nie zakrywaj dotkniętego obszaru skóry bandażami lub opatrunkami.
- Po nałożeniu Protopic umyć ręce, chyba że dłonie znajdują się również w obszarze, który ma być leczony.
- Przed zastosowaniem Protopic po kąpieli lub prysznicu należy upewnić się, że skóra jest całkowicie sucha.
Stosowanie u dzieci (w wieku 2 lat i starszych)
Nakładaj maść Protopic 0,03% dwa razy dziennie przez trzy tygodnie, raz rano i raz wieczorem. Następnie maść należy stosować raz dziennie na każdy dotknięty obszar skóry, aż do zagojenia się wyprysku.
Dorośli (od 16 lat)
Dostępne są dwie moce maści Protopic (maść Protopic 0,03% i Protopic 0,1%) dla pacjentów dorosłych (w wieku 16 lat i starszych). Lekarz zdecyduje, która dawka będzie dla Ciebie najlepsza.
Na ogół leczenie rozpoczyna się od Protopic 0,1% dwa razy dziennie, raz rano i raz wieczorem, aż do ustąpienia wyprysku. Na podstawie odpowiedzi na wyprysk lekarz zdecyduje, czy częstotliwość aplikacji zostanie zmniejszona, czy też można zastosować mniejszą wytrzymałość (Protopic 0,03%).
Leczyć dotknięte obszary skóry, aż wyprysk się zagoi.Zazwyczaj widzisz poprawę w ciągu jednego tygodnia.Skonsultuj się z lekarzem w sprawie innych rodzajów leczenia, jeśli nie zauważysz widocznej poprawy po dwóch tygodniach.
Lekarz może zalecić stosowanie maści Protopic dwa razy w tygodniu po ustąpieniu lub prawie ustąpieniu atopowego zapalenia skóry (Protopic 0,03% dla dzieci i Protopic 0,1% dla dorosłych). , poniedziałek i czwartek) na obszarach ciała zwykle dotkniętych atopowym zapaleniem skóry Pomiędzy aplikacjami bez leczenia preparatem Protopic powinny upłynąć 2-3 dni.
W przypadku nawrotu objawów należy powrócić do stosowania Protopic dwa razy dziennie zgodnie z powyższym opisem i umówić się na wizytę u lekarza w celu sprawdzenia terapii.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Protopic
Jeśli przypadkowo połkniesz maść
W razie przypadkowego połknięcia maści należy jak najszybciej skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą.Nie próbować wywoływać wymiotów.
Jeśli zapomnisz użyć Protopic
Jeśli zapomnisz nałożyć maść w zaplanowanym czasie, zastosuj ją tak szybko, jak sobie o tym przypomnisz, a następnie kontynuuj zgodnie z zaleceniami.W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania Protopic należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Protopic
Jak każdy lek, Protopic może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób):
- Uczucie pieczenia i swędzenia
Objawy te mają zwykle nasilenie łagodne do umiarkowanego i na ogół ustępują w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia maścią Protopic.
Często (mogą dotyczyć do 1 na 10 osób):
- Zaczerwienienie
- Uczucie ciepła
- Boleć
- Zwiększona wrażliwość skóry (szczególnie w upały i zimno)
- mrowienie skóry
- Wysypka Miejscowe zakażenie skóry niezależnie od konkretnych przyczyn, w tym między innymi: zapalenie lub zakażenie mieszków włosowych, opryszczka wargowa, uogólnione zakażenia wirusem opryszczki zwykłej)
- Częstymi reakcjami są również zaczerwienienie twarzy lub podrażnienie skóry po spożyciu napojów alkoholowych
Niezbyt często (może dotyczyć mniej niż 1 na 100 osób):
- Trądzik
Zakażenia w miejscu aplikacji były zgłaszane u dzieci i dorosłych po leczeniu dwa razy w tygodniu. U dzieci zgłaszano liszajec, powierzchowne bakteryjne zakażenie skóry, które zwykle powoduje pęcherze lub rany na skórze.
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano trądzik różowaty (zaczerwienienie twarzy), rzekome zapalenie skóry związane z trądzikiem różowatym i obrzęk w miejscu aplikacji.
Od momentu pojawienia się na rynku bardzo niewielka liczba osób, które stosowały maść Protopic, miała nowotwory złośliwe (np. chłoniaki, w tym chłoniaki skóry lub inne nowotwory skóry). Jednak na podstawie dostępnych do tej pory danych nie wykazano ani nie wykluczono korelacji z leczeniem maścią Protopic.
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. Zgłaszanie działań niepożądanych może pomóc w uzyskaniu większej ilości informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Przechowuj Protopic w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.
Nie stosować Protopic po upływie terminu ważności zamieszczonego na tubie i kartoniku po EXP.Termin ważności oznacza ostatni dzień miesiąca.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa, co pomoże chronić środowisko.
Co zawiera Protopic
- Substancją czynną jest monohydrat takrolimusu. Jeden gram maści Protopic 0,03% zawiera 0,3 mg takrolimusu (w postaci jednowodnego takrolimusu).
- Pozostałe składniki to wazelina biała, parafina ciekła, węglan propylenu, biały wosk pszczeli i parafina stała.
Jak wygląda Protopic i co zawiera opakowanie
Protopic to biała, lekko żółtawa maść. Jest dostępny w tubkach po 10, 30 lub 60 gramów maści. Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek. Protopic jest dostępny w dwóch mocach (maść Protopic 0,03% i Protopic 0,1%).
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
PROTOPOWY 0,03% OLEJU
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
1 g maści Protopic 0,03% zawiera 0,3 mg takrolimusu w postaci jednowodnego takrolimusu (0,03%).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Maść.
Maść biała do lekko żółtej.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Protopic 0,03% maść jest wskazany u dorosłych, młodzieży i dzieci od 2 roku życia.
Leczenie zaostrzeń
Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i starsi)
Leczenie umiarkowanego do ciężkiego atopowego zapalenia skóry u dorosłych, którzy nie reagują odpowiednio lub nie tolerują konwencjonalnych terapii, takich jak miejscowe kortykosteroidy.
Populacja pediatryczna (w wieku 2 lat i starsza)
Leczenie umiarkowanego do ciężkiego atopowego zapalenia skóry u dzieci, które nie zareagowały na konwencjonalne terapie, takie jak miejscowe kortykosteroidy.
Leczenie podtrzymujące
Leczenie umiarkowanego do ciężkiego atopowego zapalenia skóry w celu zapobiegania zaostrzeniom i wydłużenia okresów bez zaostrzeń u pacjentów z bardzo częstymi zaostrzeniami (4 lub więcej razy w roku), u których wystąpiła początkowa odpowiedź na leczenie trwająca maksymalnie 6 tygodni z maść z takrolimusem dwa razy na dobę (zmiany zniknęły, prawie zniknęły lub występują w łagodnej postaci).
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie maścią protopową powinni rozpoczynać lekarze doświadczeni w rozpoznawaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry.
Protopic jest dostępny w dwóch mocach: Protopic 0,03% i Protopic 0,1% maść.
Dawkowanie
Leczenie zaostrzeń
Protopic może być stosowany do krótkotrwałego leczenia oraz do przerywanego leczenia długoterminowego. Leczenie długoterminowe nie musi być ciągłe.
Leczenie protopowe należy rozpocząć po pierwszym pojawieniu się objawów przedmiotowych i podmiotowych. Każdy dotknięty obszar skóry powinien być leczony Protopic, aż zmiany znikną, prawie znikną lub będą obecne tylko w niewielkim stopniu. Następnie pacjenci są uznawani za kwalifikujących się do leczenia podtrzymującego (patrz poniżej). Przy pierwszych oznakach wyzdrowienia (zaostrzenia) objawów choroby należy przywrócić leczenie.
Stosowanie u dorosłych i młodzieży (w wieku 16 lat i powyżej)
Leczenie należy rozpocząć od Protopic 0,1% dwa razy dziennie i kontynuować aż do zniknięcia zmiany. W przypadku nawrotu objawów leczenie preparatem Protopic 0,1% należy wznawiać dwa razy na dobę. Jeśli pozwalają na to warunki kliniczne, należy spróbować zmniejszyć częstotliwość aplikacji lub zastosować maść Protopic 0,03% o mniejszej mocy.
Poprawę obserwuje się zwykle w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia.Jeśli po dwóch tygodniach leczenia nie są widoczne żadne oznaki poprawy, należy rozważyć inne opcje leczenia.
Populacja osób starszych
Nie przeprowadzono specjalnych badań w populacji osób starszych. Jednak doświadczenie kliniczne dostępne dla tej grupy pacjentów nie wskazywało na potrzebę modyfikacji dawki.
Populacja pediatryczna
Dzieci (w wieku 2 lat i starsze) powinny stosować najmniejsze stężenie: Protopic 0,03% maść.
Leczenie powinno rozpoczynać się dwa razy dziennie przez okres do trzech tygodni.
Następnie częstotliwość aplikacji należy zmniejszyć do jednego razu na dobę, aż do zniknięcia zmiany (patrz punkt 4.4).
Maści Protopic nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat do czasu uzyskania dalszych danych.
Leczenie podtrzymujące
Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź przez okres do 6 tygodni leczenia maścią z takrolimusem dwa razy na dobę (zmiany zniknęły, prawie zniknęły lub wystąpiły w łagodnej postaci) kwalifikują się do leczenia podtrzymującego.
Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i starsi)
Dorośli pacjenci powinni stosować maść Protopic 0,1%.
Maść Protopic należy nakładać raz dziennie dwa razy w tygodniu (na przykład w poniedziałek i czwartek) na miejsca zwykle dotknięte atopowym zapaleniem skóry, aby zapobiec zaostrzeniom.
Pomiędzy aplikacjami należy odstawić preparat Protopic w ciągu 2-3 dni.
Po 12 miesiącach leczenia lekarz powinien ponownie ocenić stan pacjenta, aby zdecydować, czy kontynuować leczenie podtrzymujące w przypadku braku danych dotyczących bezpieczeństwa leczenia podtrzymującego powyżej 12 miesięcy.
W przypadku nawrotu objawów zaostrzenia leczenie należy wznawiać dwa razy na dobę (patrz poprzedni punkt dotyczący leczenia zaostrzeń).
Populacja osób starszych
Nie przeprowadzono specjalnych badań w populacji osób w podeszłym wieku (patrz poprzedni punkt dotyczący leczenia zaostrzeń).
Populacja pediatryczna
Dzieci (w wieku 2 lat i starsze) powinny stosować najmniejsze stężenie: maść Protopic 0,03%.
Maść Protopic należy nakładać raz dziennie dwa razy w tygodniu (na przykład w poniedziałek i czwartek) na miejsca zwykle dotknięte atopowym zapaleniem skóry, aby zapobiec progresji do zaostrzenia. Pomiędzy aplikacjami należy przerwać stosowanie preparatu Protopic przez 2-3 dni.
Ocena stanu dziecka po 12 miesiącach leczenia powinna obejmować przerwanie leczenia w celu ustalenia potrzeby kontynuacji tego schematu oraz oceny przebiegu choroby.
Maści Protopic nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat do czasu uzyskania dalszych danych.
Sposób podawania
Cienką warstwę maści Protopic należy nałożyć na dotknięte lub zwykle dotknięte obszary skóry.
Maść Protopic można nakładać na wszystkie części ciała, w tym na twarz, szyję i obszary podlegające zgięciu, z wyjątkiem błon śluzowych. Maści Protopic nie należy nakładać z opatrunkami okluzyjnymi, ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących tej metody podawania (patrz punkt 4.4).
04.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną, ogólnie na makrolidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Podczas stosowania maści Protopic należy ograniczyć nadmierną ekspozycję skóry na światło słoneczne i unikać stosowania światła ultrafioletowego (UV) emitowanego przez solarium i terapię UVB lub UVA w połączeniu z psoralenami (PUVA) (patrz punkt 5.3). Lekarz powinien doradzić pacjentowi odpowiednią metodę ochrony przeciwsłonecznej, np. minimalizację czasu przebywania na słońcu, stosowanie produktu z filtrem przeciwsłonecznym, zakrycie skóry odpowiednią odzieżą. Maści Protopic nie należy nakładać na zmiany, które są uważane za potencjalnie złośliwe lub przednowotworowe.
Rozwój w leczonym obszarze wszelkich zmian innych niż istniejący wyprysk powinien zostać oceniony przez lekarza.
Nie zaleca się stosowania maści zawierającej takrolimus u pacjentów z wadami bariery skórnej, takimi jak zespół Nethertona, rybia łuska blaszkowata, uogólniona erytrodermia lub choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi. Te schorzenia skóry mogą zwiększać ogólnoustrojowe wchłanianie takrolimusu.Nie zaleca się również doustnego podawania takrolimusu w leczeniu tych schorzeń skóry.Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano zwiększenie stężenia takrolimusu we krwi w przypadku wystąpienia powyższych stanów. ...
Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania maści Protopic u pacjentów z rozległymi zmianami chorobowymi skóry przez długi czas, zwłaszcza u dzieci (patrz punkt 4.2). Pacjenci, w szczególności pacjenci pediatryczni, powinni być stale poddani ponownej ocenie w trakcie leczenia produktem Protopic, aby ocenić odpowiedź na leczenie i czy konieczne jest kontynuowanie leczenia.
U dzieci i młodzieży ta ponowna ocena po 12 miesiącach powinna obejmować przerwanie leczenia maścią Protopic (patrz punkt 4.2).
Możliwość miejscowej immunosupresji (prowadzącej do zakażeń skóry lub nowotworów) nie jest znana w perspektywie długoterminowej (tj. przez kilka lat) (patrz punkt 5.1).
Protopic zawiera substancję czynną takrolimus, inhibitor kalcyneuryny. U pacjentów po przeszczepieniu przedłużona ogólnoustrojowa ekspozycja na intensywną immunosupresję po ogólnoustrojowym podaniu inhibitorów kalcyneuryny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju chłoniaków i nowotworów skóry. U pacjentów stosujących maść z takrolimusem zgłaszano przypadki nowotworów złośliwych, w tym nowotwory skóry (np. chłoniaki skóry z komórek T) i inne rodzaje chłoniaków oraz raki skóry (patrz punkt 4.8). Preparatu Protopic nie należy stosować u pacjentów z wrodzonymi lub nabytymi niedoborami odporności ani u pacjentów poddawanych terapiom powodującym immunosupresję.
Pacjenci z atopowym zapaleniem skóry leczeni maścią protopową nie wykazywali znaczących ogólnoustrojowych stężeń takrolimusu.
Limfadenopatie zgłaszane w badaniach klinicznych były niezbyt częste (0,8%). Większość tych przypadków była związana z zakażeniami (skóra, drogi oddechowe, zęby) i została rozwiązana poprzez „odpowiednią terapię antybiotykową”. należy monitorować powiększenie węzłów chłonnych, aby upewnić się, że limfadenopatie ustąpiły. Powiększenie węzłów chłonnych obecne w momencie rozpoczęcia leczenia powinno być oceniane i monitorowane. „Etiologia. W przypadku braku wyraźnej etiologii limfadenopatii lub ostrej mononukleozy zakaźnej należy rozważyć przerwanie leczenia maścią Protopic.
Nie ustalono wpływu leczenia maścią Protopic na rozwój odpornościowy dzieci w wieku poniżej 2 lat (patrz punkt 4.1).
Maść Protopic nie była oceniana pod kątem bezpieczeństwa i skuteczności w leczeniu zakażonego atopowego zapalenia skóry. Przed rozpoczęciem leczenia maścią Protopic należy leczyć zakażone obszary.Pacjenci z atopowym zapaleniem skóry są predysponowani do powierzchownych infekcji skóry. Leczenie produktem Protopic może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia mieszków włosowych i infekcji wirusem opryszczki (opryszczkowe zapalenie skóry [wyprysk opryszczkowy], opryszczka zwykła [opryszczka wargowa], wysypka ospopopodobna Kaposiego) (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia tych zakażeń należy rozważyć stosunek ryzyka do korzyści związanych ze stosowaniem Protopic.
Emolienty nie mogą być nakładane na to samo miejsce w ciągu 2 godzin przed lub po nałożeniu maści Protopic.Nie badano jednoczesnego stosowania innych preparatów do stosowania miejscowego. Brak doświadczenia z jednoczesnym stosowaniem ogólnoustrojowych steroidów lub leków immunosupresyjnych.
Należy unikać kontaktu z oczami i błonami śluzowymi. Jeśli zostanie przypadkowo nałożony na te obszary, należy je dokładnie wyczyścić i / lub spłukać wodą.
Stosowanie maści Protopic u pacjentów z opatrunkami okluzyjnymi nie było badane.Stosowanie opatrunków okluzyjnych nie jest zalecane.
Podobnie jak w przypadku wszystkich produktów leczniczych do stosowania miejscowego, pacjenci powinni umyć ręce po nałożeniu, chyba że ręce znajdują się również w obszarze, który ma być leczony.
Takrolimus jest intensywnie metabolizowany w wątrobie i chociaż stężenia we krwi po leczeniu miejscowym są niskie, maść należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Nie przeprowadzono badań dotyczących miejscowych interakcji leków z maścią zawierającą takrolimus.
Takrolimus nie jest metabolizowany w ludzkiej skórze; wskazuje to na brak potencjalnych interakcji przezskórnych, które mogłyby wpływać na metabolizm samego takrolimusu.
Takrolimus, jeśli jest dostępny ogólnoustrojowo, jest metabolizowany przez wątrobowy cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Ekspozycja ogólnoustrojowa po miejscowym zastosowaniu maści z takrolimusem jest niewielka (erytromycyna, itrakonazol, ketokonazol i diltiazem) u pacjentów z rozległą chorobą i (lub) erytrodermą należy zachować ostrożność.
Populacja pediatryczna
Przeprowadzono badanie interakcji ze szczepionką z koniugatem białkowym przeciwko podgrupie C Neisseria meningitidisu dzieci w wieku od 2 do 11 lat. Nie stwierdzono wpływu na natychmiastową odpowiedź na szczepionkę, na generowanie pamięci immunologicznej ani na odporność komórkową i humoralną (patrz punkt 5.1).
04.6 Ciąża i laktacja
Płodność
Brak dostępnych danych dotyczących płodności.
Ciąża
Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania maści zawierającej takrolimus u kobiet w ciąży Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.3).Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.
Maści Protopic nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
Czas karmienia
Dane z badań u ludzi wskazują, że po podaniu ogólnoustrojowym takrolimus przenika do mleka matki.Chociaż dane kliniczne wykazały, że ekspozycja ogólnoustrojowa po zastosowaniu maści z takrolimusem jest minimalna, nie zaleca się karmienia piersią Okres leczenia maścią Protopic.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Maść Protopic nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
04.8 Działania niepożądane
Podczas badań klinicznych około 50% pacjentów doświadczyło pewnego rodzaju podrażnienia skóry w miejscu aplikacji jako działania niepożądanego. Uczucie pieczenia i swędzenia jest bardzo częste, zwykle o nasileniu łagodnym do umiarkowanego i z tendencją do ustępowania w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Inną częstą niepożądaną reakcją na podrażnienie skóry jest rumień. Obserwowano je również często w obszarze aplikacji uczucie gorąca, ból, parestezje i wysypka Często występuje nietolerancja alkoholu (zaczerwienienie twarzy lub podrażnienie skóry po spożyciu napojów alkoholowych).
Może wzrosnąć ryzyko zapalenia mieszków włosowych, trądziku i infekcji wirusem opryszczki.
Działania niepożądane podejrzewane o związek z leczeniem wymieniono poniżej i podzielono według klasyfikacji narządów i układów. Częstotliwości są zdefiniowane jako bardzo częste (≥1/10), częste (≥1/100,
* Działania niepożądane zgłaszano podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu.
Postmarketing
U pacjentów stosujących maść z takrolimusem zgłaszano przypadki nowotworów złośliwych, w tym postacie skórne (np. chłoniaki skóry z komórek T) i inne rodzaje chłoniaków oraz raki skóry (patrz punkt 4.4).
Leczenie podtrzymujące
W badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego (leczenie dwa razy w tygodniu) u dorosłych i dzieci z umiarkowanym i ciężkim atopowym zapaleniem skóry, następujące działania niepożądane występowały częściej niż w grupie kontrolnej: liszajec w miejscu aplikacji (7,7% u dzieci) i aplikacja zakażenia miejsca (6,4% u dzieci i 6,3% u dorosłych).
Populacja pediatryczna
Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są podobne do zgłaszanych u dorosłych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego są proszone o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania. w „Załączniku V .
04.9 Przedawkowanie
Przedawkowanie przy stosowaniu miejscowym jest mało prawdopodobne.
W przypadku połknięcia mogą być wymagane ogólne działania wspomagające, w tym monitorowanie czynności życiowych i obserwacja stanu klinicznego.Ze względu na charakter nośnika maści, nie zaleca się wywoływania wymiotów i płukania żołądka.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inne produkty dermatologiczne. Kod ATC: D11AH01.
Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne
Mechanizm działania takrolimusu w atopowym zapaleniu skóry nie jest w pełni poznany, chociaż zaobserwowano następujące mechanizmy działania, ich znaczenie kliniczne w atopowym zapaleniu skóry nie jest znane.
Poprzez wiązanie się ze swoistą cytoplazmatyczną immunofiliną (FKBP12), takrolimus hamuje zależne od wapnia szlaki sygnałowe w limfocytach T, zapobiegając w ten sposób transkrypcji i syntezie IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 i innych cytokin, takich jak jako GM-CSF, TNF-a i IFN-y.
In vitro, w komórkach Langerhansa izolowanych ze zdrowej ludzkiej skóry takrolimus zmniejsza aktywność stymulującą wobec limfocytów T. Wykazano, że takrolimus hamuje uwalnianie mediatorów stanu zapalnego z komórek tucznych skóry, bazofilów i eozynofili.
U zwierząt maść z takrolimusem hamowała reakcje zapalne w doświadczalnych i spontanicznych modelach zapalenia skóry, podobnych do atopowego zapalenia skóry u ludzi. Maść takrolimusowa nie zmniejszała grubości skóry i nie powodowała atrofii skóry u zwierząt.
U pacjentów z atopowym zapaleniem skóry poprawa zmian skórnych podczas leczenia maścią z takrolimusem jest związana ze zmniejszoną ekspresją receptorów Fc na komórkach Langerhansa i zmniejszeniem ich aktywności hiperstymulującej wobec limfocytów T. Maść takrolimusowa nie ma wpływu na syntezę kolagenu. w człowieku.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo
Skuteczność i bezpieczeństwo preparatu Protopic oceniono u ponad 18 500 pacjentów leczonych maścią z takrolimusem w badaniach klinicznych fazy I do 3. Poniżej przedstawiono dane z sześciu głównych badań klinicznych.
W randomizowanym, 6-miesięcznym badaniu z podwójnie ślepą próbą, maść takrolimus 0,1% była stosowana dwa razy dziennie dorosłym z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego i porównywana z miejscowym leczeniem opartym na kortykosteroidach (0,1% maślan hydrokortyzonu na tułów i kończyny, 1% octan hydrokortyzonu na twarzy i szyi). Pierwszorzędowym punktem końcowym był stopień odpowiedzi po trzech miesiącach, zdefiniowany jako odsetek pacjentów, u których nastąpiła poprawa o co najmniej 60% w mEASI (zmodyfikowany wskaźnik nasilenia i obszaru wyprysku) w 3. miesiącu od wizyty początkowej. Stopień odpowiedzi w grupie 0,1% takrolimusu (71,6%) był istotnie większy niż w grupie miejscowego kortykosteroidu (50,8%; p
Tabela 1 Skuteczność po 3 miesiącach
§ leczenie miejscowym kortykosteroidem = 0,1% maślan hydrokortyzonu na tułów i kończyny, 1% octan hydrokortyzonu na twarz i szyję
§ § wyższe wartości = większa poprawa
Częstość występowania i charakter większości działań niepożądanych były podobne w obu grupach: pieczenie skóry, opryszczka zwykła, nietolerancja alkoholu (zaczerwienienie twarzy lub podrażnienie skóry po spożyciu alkoholu), uczucie mrowienia, przeczulica, trądzik i grzybicze zapalenie skóry występowały częściej u grupa takrolimusu. W trakcie badania nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian wartości laboratoryjnych ani parametrów życiowych w żadnej z leczonych grup.
W drugim badaniu dzieci w wieku 2-15 lat z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego leczono dwa razy dziennie przez trzy tygodnie maścią z takrolimusem 0,03%, maścią takrolimusem 0,1% lub maścią z octanem hydrokortyzonu 1%. Pierwszorzędowym punktem końcowym w całym badaniu była średnia AUC (powierzchnia pod krzywą) jako procent wyniku mEASI od wartości wyjściowej. Wyniki tego wieloośrodkowego, podwójnie zaślepionego, randomizowanego badania wykazały, że maść z takrolimusem 0,03% i 0,1% jest istotnie bardziej skuteczna (p
Tabela 2 Skuteczność w trzecim tygodniu
§ niższe wartości = większa poprawa
Częstość miejscowego oparzenia skóry była wyższa w grupie otrzymującej takrolimus niż w grupie hydrokortyzonu Świąd zmniejszał się z czasem w grupie otrzymującej takrolimus, ale nie w grupie hydrokortyzonu wartości parametrów laboratoryjnych lub parametrów życiowych w każdej grupie leczenia w trakcie trwania badania .
Celem trzeciego wieloośrodkowego, podwójnie zaślepionego, randomizowanego badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania maści z takrolimusem 0,03% raz lub dwa razy na dobę w porównaniu do stosowania maści 1% hydrokortyzonu dwa razy na dobę. atopowe zapalenie skóry Czas trwania leczenia był dłuższy niż trzy tygodnie.
Tabela 3 Skuteczność w trzecim tygodniu
§ wyższe wartości = większa poprawa
Pierwszorzędowy punkt końcowy zdefiniowano jako procentowe zmniejszenie mEASI od wartości wyjściowej do końca leczenia.Statystycznie istotną poprawę zaobserwowano po zastosowaniu maści zawierającej takrolimus 0,03% raz lub dwa razy na dobę w porównaniu z maścią z octanem hydrokortyzonu dwa razy na dobę (p
W czwartym, otwartym, długoterminowym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa około 800 pacjentów (w wieku ≥2 lat) otrzymywało 0,1% maść z takrolimusem przez okres do czterech lat z przerwami lub w sposób ciągły, przy czym 300 pacjentów otrzymywało leczenie przez co najmniej trzy lata oraz 79 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie przez co najmniej 42 miesiące. Na podstawie zmiany w stosunku do wartości wyjściowej w punktacji EASI i dotkniętej chorobą powierzchni ciała, pacjenci, niezależnie od wieku, wykazywali poprawę w zakresie atopowego zapalenia skóry we wszystkich kolejnych punktach czasowych. Ponadto nie było dowodów na utratę skuteczności przez cały czas trwania badania klinicznego.
Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych zmniejszała się wraz z postępem badania u wszystkich pacjentów bez względu na wiek. Trzy najczęściej zgłaszane zdarzenia niepożądane to objawy grypopodobne (przeziębienie, przeziębienie, grypa, infekcje górnych dróg oddechowych itp.), swędzenie i pieczenie skóry. W tym długoterminowym badaniu nie zaobserwowano zdarzeń niepożądanych, które nie zostały zgłoszone w badaniach krótkoterminowych i/lub zaobserwowane we wcześniejszych badaniach.
Skuteczność i bezpieczeństwo maści zawierającej takrolimus w leczeniu podtrzymującym łagodnego do ciężkiego atopowego zapalenia skóry oceniono u 524 pacjentów w dwóch wieloośrodkowych badaniach klinicznych fazy III o podobnym projekcie u dorosłych pacjentów (≥16 lat) i dorosłych. -15 lat).
W obu badaniach pacjenci z trwającą chorobą przeszli okres otwartej etykiety (OLP), podczas którego zmienione chorobowo zmiany leczono maścią z takrolimusem dwa razy dziennie przez okres do 6 tygodni, aż poprawa osiągnęła wcześniej ustalony wynik (ocena globalna badacza – IGA ≤ 2, tj. zmiany zniknęły, prawie zniknęły lub pojawiły się w łagodnej postaci).Następnie pacjenci rozpoczęli okres kontroli choroby z podwójnie ślepą próbą (DCP) przez 12 miesięcy. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej maść z takrolimusem (0,1% dla dorosłych, 0,03% dla dzieci) lub pojazd raz dziennie dwa razy w tygodniu, w poniedziałki i czwartki.
Po wystąpieniu zaostrzenia choroby, pacjentów leczono metodą otwartej próby maścią z takrolimusem dwa razy dziennie przez okres do 6 tygodni, aż wynik IGA powrócił do ≤2.
Głównym celem w obu badaniach była ocena liczby zaostrzeń choroby wymagających „znacznej interwencji terapeutycznej” w okresie DCP, definiowanych jako zaostrzenie z IGA 3-5 (tj. umiarkowany, ciężki i bardzo ciężki stopień choroby). ciężki) w pierwszym dniu zaostrzenia, co wymagało więcej niż 7 dni leczenia W obu badaniach wykazano znaczącą korzyść z leczenia maścią z takrolimusem dwa razy w tygodniu w porównaniu z głównymi pierwszorzędowymi i drugorzędowymi punktami końcowymi przez okres 12 miesięcy. atopowe zapalenie skóry.W podanalizie populacji pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry różnice te pozostały statystycznie istotne (tabela 4.).W badaniach tych nie zaobserwowano żadnych zdarzeń niepożądanych.
Tabela 4 Skuteczność (umiarkowana do ciężkiej subpopulacji)
DE: Zaostrzenie choroby
P.
7-miesięczne, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą zostało przeprowadzone w równoległych grupach pacjentów pediatrycznych (2-11 lat) z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. W jednym ramieniu pacjenci byli leczeni maścią Protopic 0,03% (n = 121) dwa razy dziennie przez 3 tygodnie, a następnie raz dziennie do ustąpienia zmian. W ramieniu kontrolnym pacjentom podawano 1% maść z octanem hydrokortyzonu (HA) na głowę i szyję oraz 0,1% maść maślan hydrokortyzonu na tułów i kończyny (n=111) dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, a następnie HA dwa razy dziennie we wszystkich dotknięte obszary.W tym okresie wszyscy pacjenci i osoby kontrolne (n = 44) otrzymali pierwotną immunizację i dawkę przypominającą skoniugowaną z białkiem szczepionką przeciwko podgrupie C Neisseria meningitidis.
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był wskaźnik odpowiedzi na szczepienie, zdefiniowany jako odsetek pacjentów z mianem przeciwciał bakteriobójczych w surowicy (SBA) ≥8 podczas wizyty w 5. tygodniu. grupy (hydrokortyzon 98,3%, maść takrolimus 95,4%; 7-11 lat: 100% w obu ramionach) Wyniki w grupie kontrolnej były podobne.
Nie miało to wpływu na pierwotną odpowiedź na szczepienie.
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Dane kliniczne wykazały, że stężenia takrolimusu w krążeniu ogólnoustrojowym po podaniu miejscowym są minimalne i, jeśli można je zmierzyć, przemijające.
Wchłanianie
Dane od zdrowych ochotników wskazują, że ekspozycja ogólnoustrojowa na takrolimus jest niewielka lub nie występuje po jednorazowym lub wielokrotnym miejscowym zastosowaniu maści z takrolimusem.
Większość pacjentów (dorosłych i dzieci) leczonych z powodu atopowego zapalenia skóry jednym lub kilkoma aplikacjami maści z takrolimusem (0,03-0,1%) oraz niemowląt w wieku od 5 miesięcy leczonych maścią z takrolimusem (0,03%) miało leczone stężenie we krwi na powierzchni ciała, ekspozycja ogólnoustrojowa (tj. AUC) na takrolimus z preparatu Protopic jest około 30 razy mniejsza niż obserwowana po immunosupresyjnym dawkowaniu doustnym u pacjentów po przeszczepieniu wątroby lub nerki.Najniższe stężenie takrolimusu we krwi, przy którym można zaobserwować działanie ogólnoustrojowe, jest nieznane.
Nie stwierdzono ogólnoustrojowej kumulacji takrolimusu u pacjentów (dorosłych i dzieci) leczonych przez długi okres (do jednego roku) maścią zawierającą takrolimus.
Dystrybucja
Ze względu na małą ekspozycję ogólnoustrojową maści z takrolimusem, wysokie wiązanie takrolimusu (> 98,8%) z białkami osocza nie jest uważane za klinicznie istotne.
Po miejscowym zastosowaniu maści z takrolimusem takrolimus jest selektywnie uwalniany do skóry z minimalną dyfuzją do krążenia ogólnego.
Metabolizm
Nie wykryto metabolizmu takrolimusu przez ludzką skórę. Dostępny układowo takrolimus jest metabolizowany głównie w wątrobie przez CYP3A4.
Eliminacja
Po podaniu dożylnym takrolimus okazał się lekiem o powolnym tempie eliminacji.
Średni klirens ciała wynosi około 2,25 l/h. Eliminacja przez wątrobę dostępnego ogólnoustrojowo takrolimusu może być zmniejszona u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub u osób leczonych jednocześnie lekami, które są silnymi inhibitorami CYP3A4.
Po wielokrotnym miejscowym stosowaniu maści, średni okres półtrwania takrolimusu oszacowano na 75 godzin u dorosłych i 65 godzin u dzieci.
Populacja pediatryczna
Farmakokinetyka takrolimusu po zastosowaniu miejscowym jest podobna do tej zgłaszanej u dorosłych, z minimalną ekspozycją ogólnoustrojową i brakiem dowodów na kumulację (patrz powyżej).
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność po wielokrotnych zabiegach i miejscowa tolerancja
Stwierdzono, że wielokrotne miejscowe stosowanie maści zawierającej takrolimus lub jej nośnika szczurom, królikom i miniaturowym świniom było związane z łagodnymi zmianami skórnymi, takimi jak rumień, obrzęk i grudki.
U szczurów długotrwałe miejscowe leczenie takrolimusem prowadziło do stanu toksyczności ogólnoustrojowej, który obejmował zmiany w nerkach, trzustce, oczach i układzie nerwowym. Zmiany te są spowodowane dużą ekspozycją gryzoni wynikającą z wysokiego wchłaniania przezskórnego takrolimusu. Jedyną zmiennością ogólnoustrojową zaobserwowaną u świń karłowatych dla wysokich stężeń maści (3%) był nieco mniejszy przyrost masy u samic.
Wykazano, że króliki są szczególnie wrażliwe na dożylne podawanie takrolimusu, ponieważ wykazywały odwracalne działanie kardiotoksyczne.
Mutagenność
Testy in vitro oraz in vivo nie wykazały potencjału genotoksycznego takrolimusu.
Rakotwórczość
Badania ogólnoustrojowej rakotwórczości przeprowadzone na myszach (18 miesięcy) i szczurach (24 miesiące) nie wykazały istnienia rakotwórczego potencjału takrolimusu.
W badaniu rakotwórczości skórnej, które trwało 24 miesiące, przeprowadzonym na myszach z zastosowaniem 0,1% maści, nie wystąpiły guzy skóry.W tym samym badaniu zaobserwowano zwiększoną częstość występowania chłoniaka, związaną z dużą ekspozycją ogólnoustrojową.
W ramach badania fotorakotwórczości bezwłose myszy albinosy były przewlekle leczone maścią z takrolimusem i promieniowaniem UV. Nie jest jasne, czy działanie takrolimusu wynika z ogólnoustrojowej immunosupresji, czy z działania miejscowego. Nie można całkowicie wykluczyć zagrożenia dla ludzi, ponieważ nie jest znana możliwość wystąpienia miejscowej immunosupresji w przypadku długotrwałego stosowania maści z takrolimusem.
Toksyczność reprodukcyjna
U szczurów i królików zaobserwowano toksyczność zarodkową/płodową, ale tylko w dawkach, które wywoływały znaczną toksyczność matczyną. U samców szczurów po podaniu dużych dawek podskórnych takrolimusu wykryto zmniejszoną czynność plemników.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Wazelina biała; płynna parafina; węglan propylenu; biały wosk pszczeli, parafina stała.
06.2 Niezgodność
Nieistotne.
06.3 Okres ważności
3 lata.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Laminowana tuba z wewnętrzną wyściółką z polietylenu o niskiej gęstości, zamknięta białą polipropylenową zakrętką.
Opakowania po 10 g, 30 g i 60 g. Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Brak specjalnych instrukcji.
Niewykorzystany lek i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Astellas Pharma Europe B.V. - Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden - Holandia
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU / 1/02/201/001 Protopic 0,03% - AIC: 035575012
EU / 1/02/201/002 Protopic 0,03% - AIC: 035575024
EU / 1/02/201/005 Protopic 0,03% - AIC: 035575051
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszego zezwolenia: 28.02.2002
Data odnowienia: 20.11.2006
fortuna-di-halloween.jpg)
