Składniki aktywne: Ezetimibe
ZETIA 10 mg tabletki
Dlaczego używana jest Zetia? Po co to jest?
ZETIA to lek obniżający podwyższony poziom cholesterolu.
ZETIA obniża poziom cholesterolu całkowitego, „złego” cholesterolu (cholesterolu LDL) oraz tłuszczów zwanych trójglicerydami we krwi. ZETIA podnosi również poziom „dobrego” cholesterolu (cholesterolu HDL).
Ezetimibe, aktywny składnik preparatu ZETIA, działa poprzez zmniejszenie wchłaniania cholesterolu z jelit.
Spadek poziomu cholesterolu spowodowany przez preparat ZETIA jest dodatkiem do spadku spowodowanego przez statyny (grupa leków, które działają poprzez zmniejszenie własnej produkcji cholesterolu przez organizm).
Cholesterol jest jedną z kilku substancji tłuszczowych znajdujących się w krwiobiegu. Cholesterol całkowity składa się głównie z cholesterolu LDL i cholesterolu HDL.
Cholesterol LDL jest często nazywany „złym” cholesterolem, ponieważ może gromadzić się w ścianach tętnic i tworzyć płytki. Z biegiem czasu to nagromadzenie płytki może prowadzić do zwężenia tętnic. To zwężenie może spowolnić lub zablokować przepływ krwi do ważnych narządów, takich jak serce i mózg. Ta blokada przepływu krwi może spowodować zawał serca lub udar.
Cholesterol HDL jest często nazywany „dobrym” cholesterolem, ponieważ zapobiega gromadzeniu się złego cholesterolu w tętnicach i chroni przed chorobami serca.
Trójglicerydy to kolejna forma tłuszczu we krwi, która może zwiększać ryzyko chorób serca.
Stosuje się go u pacjentów, którzy nie mogą kontrolować poziomu cholesterolu poprzez obniżenie poziomu cholesterolu samą dietą. Podczas przyjmowania tego leku należy stosować dietę obniżającą poziom cholesterolu.
Lek ZETIA stosuje się jako uzupełnienie diety obniżającej poziom cholesterolu, jeśli:
- podwyższony poziom cholesterolu we krwi (hipercholesterolemia pierwotna [rodzinna i nierodzinna heterozygota])
- razem ze statyną, gdy stężenie cholesterolu nie jest odpowiednio kontrolowane za pomocą samej statyny
- samodzielnie, gdy leczenie statynami jest nieodpowiednie lub nietolerowane
- choroba dziedziczna (homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna), która zwiększa poziom cholesterolu we krwi. Otrzymasz również przepisane statynę i może zostać przepisane inne leczenie
- choroba dziedziczna (homozygotyczna sitosterolemia, zwana również fitosterolemią) – która zwiększa poziom steroli roślinnych we krwi.
ZETIA nie pomaga w odchudzaniu.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować produktu Zetia
Jeśli pacjentowi przepisano lek ZETIA razem ze statyną, należy zapoznać się z ulotką dla pacjenta dla danego przepisanego leku.
Nie stosować leku ZETIA, jeśli:
- jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na ezetymib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (patrz punkt „Zawartość opakowania i inne informacje”).
Nie należy przyjmować leku ZETIA ze statyną, jeśli:
- masz obecnie problemy z wątrobą;
- są w ciąży lub karmią piersią.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed przyjęciem leku Zetia
- poinformuj lekarza o wszelkich chorobach, w tym o alergiach;
- lekarz powinien zlecić badanie krwi przed rozpoczęciem leczenia lekiem ZETIA razem ze statyną. Ma to na celu sprawdzenie, jak działa twoja wątroba;
- Lekarz może również zlecić wykonanie badań krwi w celu sprawdzenia czynności wątroby po rozpoczęciu przyjmowania leku ZETIA razem ze statyną.
Nie zaleca się stosowania leku ZETIA w przypadku umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności wątroby.
Bezpieczeństwo i skuteczność produktu ZETIA podawanego w skojarzeniu z niektórymi lekami obniżającymi poziom cholesterolu, fibratami, nie zostały ustalone.
Dzieci
ZETIA nie jest zalecana dla dzieci poniżej 10 roku życia.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie leku Zetia
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje lub ostatnio przyjmował jakiekolwiek inne leki, nawet te wydawane bez recepty.
W szczególności należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje leki zawierające którąkolwiek z następujących substancji czynnych:
- cyklosporyna (często stosowana u pacjentów po przeszczepieniu narządów)
- leki zawierające substancję czynną zapobiegającą krzepnięciu krwi, taką jak warfaryna, fenprokumon, acenokumarol lub fluindion (leki przeciwzakrzepowe)
- cholestyramina (stosowana również w celu obniżenia poziomu cholesterolu), ponieważ zmienia skuteczność ZETIA
- fibraty (stosowane również w celu obniżenia poziomu cholesterolu).
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża i karmienie piersią
Nie należy przyjmować leku ZETIA razem ze statyną, jeśli pacjentka jest w ciąży, próbuje zajść w ciążę lub podejrzewa, że może być w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania leku ZETIA razem ze statyną, musi natychmiast przerwać obydwa leki i skontaktować się z lekarzem. Brak doświadczenia ze stosowaniem leku ZETIA w ciąży bez statyny. Jeśli jesteś w ciąży, przed zastosowaniem leku ZETIA poproś lekarza o odpowiednie zalecenia.
Nie należy przyjmować leku ZETIA razem ze statyną w okresie karmienia piersią, ponieważ nie wiadomo, czy oba leki przenikają do mleka ludzkiego. ZETIA, nawet samodzielnie przyjmowana bez statyn, nie powinna być stosowana w okresie karmienia piersią, należy zwrócić się do lekarza o odpowiednie zalecenia.
Przed zażyciem jakiegokolwiek leku należy zasięgnąć porady lekarza lub farmaceuty.
Prowadzenie i używanie maszyn
Nie przewiduje się wpływu produktu ZETIA na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak wziąć pod uwagę, że u niektórych osób po przyjęciu leku ZETIA mogą wystąpić zawroty głowy.
ZETIA zawiera laktozę
Tabletki ZETIA zawierają cukier zwany laktozą. Jeśli pacjent został poinformowany przez lekarza, że nie toleruje niektórych cukrów, powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego produktu leczniczego.
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować lek Zetia: dawkowanie
Lek ZETIA należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. Należy kontynuować przyjmowanie innych leków obniżających stężenie cholesterolu, chyba że lekarz zaleci ich przerwanie.W razie wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą.
- Przed rozpoczęciem stosowania leku ZETIA należy stosować dietę obniżającą poziom cholesterolu.
- Podczas przyjmowania leku ZETIA należy nadal przestrzegać tej diety obniżającej poziom cholesterolu.
Dorośli, młodzież i dzieci (w wieku od 10 do 17 lat): dawka to jedna tabletka 10 mg leku ZETIA raz na dobę, przyjmowana doustnie.
Lek ZETIA można przyjmować o każdej porze dnia i niezależnie od posiłków.
Jeśli lekarz przepisał lek ZETIA razem ze statyną, oba leki można przyjmować jednocześnie. W takim przypadku należy również zapoznać się ze szczegółowymi instrukcjami dotyczącymi dawkowania zawartymi w ulotce dołączonej do opakowania innego przepisanego leku.
Jeśli lekarz przepisał lek ZETIA razem z innym lekiem obniżającym stężenie cholesterolu zawierającym substancję czynną cholestyraminę lub jakimkolwiek innym lekiem zawierającym sekwestranty żółci, lek ZETIA należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 4 godziny po przyjęciu sekwestrantu żółci.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Zetia
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku ZETIA
Skontaktuj się z lekarzem lub farmaceutą.
Pominięcie przyjęcia leku ZETIA
Nie bierz podwójnej dawki; po prostu wznowić zwykłą dawkę następnego dnia o zwykłej porze.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne leku Zetia
Jak każdy lek, ZETIA może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Poniższe terminy są używane do opisania, jak często zgłaszano działania niepożądane:
- Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- Często (może dotyczyć do 1 na 10 pacjentów)
- Niezbyt często (może dotyczyć do 1 na 100 pacjentów)
- Rzadko (może dotyczyć do 1 na 1000 pacjentów)
- Bardzo rzadko (może dotyczyć do 1 na 10 000 pacjentów, w tym pojedyncze przypadki)
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpi niewyjaśniony ból mięśni, tkliwość lub osłabienie mięśni. Dzieje się tak, ponieważ w rzadkich przypadkach problemy z mięśniami, w tym uszkodzenie tkanki mięśniowej prowadzące do uszkodzenia nerek, mogą być poważne i potencjalnie zagrażać życiu.
Podczas częstego stosowania leku zgłaszano reakcje alergiczne, w tym obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, który może powodować trudności w oddychaniu lub połykaniu (co wymaga natychmiastowego leczenia).
Podczas stosowania samego leku zgłaszano następujące działania niepożądane: Często: ból brzucha; biegunka; bębnica; czuć się zmęczonym.
Niezbyt często: zwiększenie niektórych wyników badań laboratoryjnych wątroby (aminotransferaz) lub zwiększenie czynności mięśni (CK); kaszel; niestrawność; ból brzucha; mdłości; ból stawu; skurcze mięśni; ból szyi; zmniejszony apetyt; ból; ból w klatce piersiowej; uderzenia gorąca; wysokie ciśnienie krwi.
Ponadto zgłaszano następujące działania niepożądane, gdy lek był stosowany razem ze statyną:
Często: zwiększenie wyników niektórych badań laboratoryjnych czynności wątroby (transaminaz); bół głowy; ból mięśni; tkliwość lub osłabienie mięśni.
Niezbyt często: uczucie mrowienia; suchość w ustach; swędzenie; wysypka; pokrzywka; ból pleców; słabe mięśnie; ból rąk i nóg; niezwykłe zmęczenie lub osłabienie; obrzęk, zwłaszcza dłoni i stóp. Podczas stosowania razem z fenofibratem zgłaszano następujące częste działania niepożądane: ból brzucha.
Ponadto zgłaszano następujące działania niepożądane związane z ogólnym stosowaniem leku:
zawroty głowy bóle mięśni; problemy z wątrobą; reakcje alergiczne, w tym wysypka skórna i pokrzywka; wypukła czerwona wysypka, czasami ze zmianami w kształcie tarczy (rumień wielopostaciowy); ból mięśni, tkliwość lub osłabienie mięśni; uszkodzenie tkanki mięśniowej; kamienie pęcherzyka żółciowego lub zapalenie pęcherzyka żółciowego (które może powodować ból brzucha, nudności, wymioty); zapalenie trzustki, któremu często towarzyszy silny ból brzucha; zaparcie; zmniejszenie liczby komórek krwi, które może powodować siniaki/krwawienia (małopłytkowość); mrowienie; depresja; niezwykłe zmęczenie lub osłabienie; duszność. Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą
Wygaśnięcie i przechowywanie
- Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
- Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku lub pojemniku po „EXP”. Termin ważności odnosi się do ostatniego dnia tego miesiąca.
- Nie przechowywać ZETII w temperaturze powyżej 30°C.
Blistry: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.
Butelki: trzymaj butelkę szczelnie zamkniętą. Te środki pomogą chronić lek przed wilgocią.
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Co zawiera lek ZETIA
- Substancją czynną jest ezetymib Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu.
- Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, powidon, kroskarmeloza sodowa, laurylosiarczan sodu, stearynian magnezu.
Opis wyglądu leku ZETIA i co zawiera opakowanie
Tabletki ZETIA to białe lub prawie białe tabletki w kształcie kapsułki z wytłoczonym napisem „414” po jednej stronie.
Wielkości opakowań: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 lub 300 tabletek w blistrach typu push-open lub blistrach podzielnych na dawki pojedyncze z podnoszeniem blaszki;
84 lub 90 tabletek w blistrach typu push-open;
50, 100 lub 300 tabletek w blistrach typu push-open na dawkę jednostkową; 100 tabletek w butelkach.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
TABLETKI ZETIA 10 MG
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu.
Substancja pomocnicza: Każda tabletka zawiera 55 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tablet.
Białe lub prawie białe tabletki w kształcie kapsułki z „414” wytłoczonym po jednej stronie.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Hipercholesterolemia pierwotna
ZETIA podawana z inhibitorem reduktazy HMG-CoA (statyna) jest wskazana jako dodatek do diety u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (rodzinna heterozygotyczna i nierodzinna), których nie można odpowiednio kontrolować samymi statynami.
Monoterapia preparatem ZETIA jest wskazana jako uzupełnienie diety u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (rodzinną heterozygotyczną i nierodzinną), u których statyny są uważane za nieodpowiednie lub nietolerowane.
Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (homozygotyczna IF)
ZETIA podawana ze statyną jest wskazana jako terapia uzupełniająca do diety u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Pacjent może być również poddany dalszym zabiegom terapeutycznym (na przykład aferezie LDL).
Rodzinna sitosterolemia homozygotyczny (fitosterolemia)
ZETIA jest wskazana jako dodatek do diety u pacjentów z homozygotyczną rodzinną sitosterolemią.
Do tej pory nie wykazano korzystnego wpływu produktu ZETIA na chorobowość i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę obniżającą poziom cholesterolu i powinien ją kontynuować podczas leczenia preparatem ZETIA.
Lek należy podawać doustnie. Zalecana dawka to jedna tabletka ZETIA 10 mg raz na dobę. ZETIA może być podawana o każdej porze dnia, niezależnie od posiłków.
W przypadku dodawania preparatu ZETIA do statyny, leczenie należy kontynuować przy powszechnie stosowanej dawce początkowej wskazanej dla danej statyny lub należy kontynuować stosowanie wyższej dawki przepisanej wcześniej. W takiej sytuacji należy zapoznać się z arkuszem danych dla tej konkretnej statyny.
Jednoczesne podawanie z sekwestrantami kwasów żółciowych
Podanie produktu ZETIA powinno nastąpić ≥2 godziny przed lub ≥4 godziny po podaniu środka wiążącego kwasy żółciowe.
Używaj u osób starszych
Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
Stosowanie u pacjentów pediatrycznych
Rozpoczęcie leczenia musi odbywać się pod nadzorem specjalisty.
Młodzież w wieku ≥10 lat (stan pokwitania: chłopcy w II stopniu zaawansowania wg Tannera i wyżej oraz dziewczęta po menarche przez co najmniej rok): nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Jednak doświadczenie kliniczne u dzieci i młodzieży (10 do 17 lat) jest ograniczone.
W przypadku podawania produktu ZETIA z symwastatyną należy zapoznać się z instrukcją dawkowania symwastatyny u młodzieży.
Dzieci
Stosowanie w zaburzeniach czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawkowania w łagodnych (5 do 6 punktów w skali Child-Pugh) zaburzeniach czynności wątroby Leczenie produktem ZETIA nie jest zalecane u pacjentów z umiarkowaną (7 do 9 punktów w skali Child-Pugh) lub ciężką (w skali Child-Pugh > 9), ( patrz punkty 4.4 i 5.2).
Stosowanie w zaburzeniach czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 5.2).
04.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
W przypadku podawania leku ZETIA razem ze statyną należy zapoznać się z kartą danych technicznych leku.
Terapia preparatem ZETIA podawana razem ze statyną jest przeciwwskazana w okresie ciąży i karmienia piersią.
Preparat ZETIA podawany razem ze statyną jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub z utrzymującymi się i nieokreślonymi podwyższonymi wartościami transaminaz w surowicy.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
W przypadku podawania leku ZETIA razem ze statyną należy zapoznać się z kartą danych technicznych leku.
Enzymy wątrobowe
W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których pacjenci byli leczeni preparatem ZETIA i statyną, obserwowano kolejne zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3-krotność górnej granicy normy [GGN]). Jeśli produkt ZETIA jest podawany jednocześnie ze statyną, na początku leczenia należy wykonać testy czynności wątroby zgodnie z zaleceniami dotyczącymi statyny (patrz punkt 4.8).
Mięśnie szkieletowe
Po wprowadzeniu produktu ZETIA do obrotu zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy.Większość pacjentów, u których rozwinęła się rabdomioliza, była jednocześnie leczona preparatem ZETIA i statyną.Jednak przypadki rabdomiolizy zgłaszano bardzo rzadko podczas monoterapii preparatem ZETIA i bardzo rzadko z dodatkiem preparatu ZETIA na inne środki, o których wiadomo, że wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy. W przypadku podejrzenia miopatii na podstawie objawów ze strony mięśni lub potwierdzenia aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) >10-krotności górnej granicy normy, należy odstawić ZETIA, dowolne statyny i inne leki z tego typu niż stosowane jednocześnie. Należy natychmiast poinformować wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie produktem ZETIA o ryzyku wystąpienia miopatii i zalecić, aby niezwłocznie zgłaszali wszelkie niewyjaśnione bóle, tkliwość lub osłabienie mięśni (patrz punkt 4.8).
Niewydolność wątroby
Ze względu na nieznane skutki zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, produkt ZETIA nie jest zalecany (patrz punkt 5.2).
Pacjenci pediatryczni (od 10 do 17 lat)
Bezpieczeństwo i skuteczność produktu ZETIA podawanego jednocześnie z simwastatyną u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym u dorastających chłopców (stopień II i rok.
W tym ograniczonym kontrolowanym badaniu nie stwierdzono na ogół wpływu na wzrost płciowy lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nie badano jednak wpływu ezetymibu w okresie leczenia > 33 tygodni na wzrost lub dojrzewanie płciowe (patrz punkty 4.2 i 4.8).
Bezpieczeństwo i skuteczność produktu ZETIA podawanego jednocześnie z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg na dobę nie były badane u dzieci w wieku od 10 do 17 lat.
ZETIA nie była badana u pacjentów w wieku poniżej 10 lat lub u dziewcząt przed pierwszą miesiączką. (patrz punkty 4.2 i 4.8).
Nie badano długoterminowej skuteczności leczenia preparatem ZETIA w zmniejszaniu zachorowalności i śmiertelności dorosłych u pacjentów w wieku poniżej 17 lat.
Wiązki
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu ZETIA podawanego z fibratami.
W przypadku podejrzenia kamicy żółciowej u pacjenta leczonego preparatem ZETIA i fenofibratem wskazane jest badanie pęcherzyka żółciowego i leczenie należy przerwać (patrz punkty 4.5 i 4.8).
Cyklosporyna
Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie produktem ZETIA w warunkach terapeutycznych, w tym z zastosowaniem cyklosporyny. U pacjentów leczonych preparatem ZETIA i cyklosporyną należy monitorować stężenia cyklosporyny (patrz punkt 4.5).
Antykoagulanty
W przypadku dodania preparatu ZETIA do warfaryny, innego antykoagulantu kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) (patrz punkt 4.5).
Substancje pomocnicze
Pacjenci z rzadkimi problemami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Badania interakcji prowadzono tylko u dorosłych.
W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 biorących udział w metabolizmie leku. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami podlegającymi metabolizmowi przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.
W badaniach klinicznych interakcji ezetymib nie miał wpływu na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu), glipizydu, tolbutamidu ani midazolamu podczas jednoczesnego podawania. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie miała wpływu na biodostępność ezetymibu.
Leki zobojętniające kwas : Jednoczesne podawanie leków zobojętniających kwas zmniejszyło szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie miało wpływu na biodostępność ezetymibu. Uważa się, że to zmniejszenie wchłaniania nie ma znaczenia klinicznego.
Cholestyramina: Jednoczesne podawanie cholestyraminy zmniejszyło średnie pole powierzchni pod krzywą (AUC) całkowitego ezetymibu (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Ta interakcja może zmniejszyć dalsze zmniejszenie stężenia cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL-C) spowodowane dodaniem produktu ZETIA do cholestyraminy (patrz punkt 4.2).
Wiązki : U pacjentów leczonych fenofibratem i preparatem ZETIA lekarze powinni rozważyć możliwe ryzyko kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).
W przypadku podejrzenia kamicy żółciowej u pacjenta leczonego preparatem ZETIA i fenofibratem wskazane jest badanie pęcherzyka żółciowego i leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.8).
Jednoczesne podawanie fenofibratu lub gemfibrozylu umiarkowanie zwiększało całkowite stężenie ezetymibu (odpowiednio około 1,5 i 1,7-krotnie).
Nie badano jednoczesnego podawania produktu ZETIA z innymi fibratami.
Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu z żółcią, prowadząc do kamicy żółciowej.W badaniach na zwierzętach ezetymib czasami zwiększał stężenie cholesterolu w żółci pęcherzyka żółciowego, ale nie u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3).Ryzyko litogenności związane z terapeutycznym stosowaniem produktu ZETIA nie można wykluczyć.
Statyny Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych, gdy ezetymib podawano jednocześnie z atorwastatyną, simwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną.
Cyklosporyna: W badaniu z udziałem ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki z klirensem kreatyniny > 50 ml/min przy stałych dawkach cyklosporyny, podanie pojedynczej dawki 10 mg produktu ZETIA spowodowało 3,4-krotny wzrost (zakres 2, 3 - 7,9 razy) średnie AUC dla całkowitego ezetymibu w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną z innego badania (n = 17) leczoną samym ezetymibem.W innym badaniu u pacjenta po przeszczepieniu nerki z ciężką niewydolnością nerek leczonego cyklosporyną i kilkoma całkowity ezetymib 12 razy wyższy niż w grupie kontrolnej leczonej samym ezetymibem. W dwuokresowym badaniu krzyżowym z udziałem dwunastu zdrowych osób codzienne podawanie 20 mg ezetymibu przez 8 dni z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w 7. dniu powodowało średnio 15% wzrost AUC cyklosporyny (zakres od 10% do 51% wzrostu) w porównaniu z pojedynczą dawką 100 mg samej cyklosporyny. Nie przeprowadzono kontrolowanego badania wpływu jednoczesnego podawania ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie produktem ZETIA w kontekście terapii, w tym stosowania cyklosporyny. U pacjentów leczonych preparatem ZETIA i cyklosporyną należy monitorować stężenia cyklosporyny (patrz punkt 4.4).
Antykoagulanty: Jednoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże, pojawiły się doniesienia po wprowadzeniu do obrotu o podwyższeniu międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) u pacjentów, którzy dodali preparat ZETIA do warfaryny lub fluindionu. W przypadku dodania produktu ZETIA do warfaryny, innego antykoagulantu kumaryny lub fluindionu należy odpowiednio monitorować wartość INR (patrz punkt 4.4).
04.6 Ciąża i laktacja
Jednoczesne podawanie produktu ZETIA ze statyną jest przeciwwskazane w okresie ciąży i laktacji (patrz punkt 4.3), należy zapoznać się z arkuszem danych dotyczących statyn.
Ciąża :
ZETIA powinna być podawana kobietom w ciąży tylko wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu ZETIA w ciąży Badania na zwierzętach dotyczące stosowania samego ezetymibu nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).
Czas karmienia :
Produktu ZETIA nie należy stosować w okresie laktacji Badania na szczurach wykazały, że ezetymib przenika do mleka.Nie wiadomo, czy ezetymib przenika do mleka ludzkiego.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano zawroty głowy.
04.8 Działania niepożądane
Studia kliniczne
W badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni preparat ZETIA 10 mg/dobę podawano 2396 pacjentom w monoterapii, 11 308 pacjentom ze statyną lub 185 pacjentom z fenofibratem. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych między preparatami ZETIA i placebo była podobna, podobnie jak częstość przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych była porównywalna między preparatami ZETIA i placebo.
ZETIA podawana samodzielnie lub w połączeniu ze statyną:
Następujące działania niepożądane obserwowano u pacjentów leczonych preparatem ZETIA (n = 2396) i częściej niż placebo (n = 1 159) lub u pacjentów leczonych preparatem ZETIA w skojarzeniu ze statyną (n = 11 308) i z częstością większą niż z samą statyną (N = 9361):
Częstotliwości są zdefiniowane jako: bardzo często (≥1 / 10); często (≥1/100 do
ZETIA podawana jednocześnie z fenofibratem:
Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha (często).
W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z mieszaną hiperlipidemią 625 pacjentów leczono przez okres do 12 tygodni, a 576 pacjentów przez okres do 1 roku. W tym badaniu 172 pacjentów leczonych preparatem ZETIA i fenofibratem ukończyło 12 tygodni terapii, a 230 pacjentów leczonych preparatem ZETIA i fenofibratem (w tym 109 leczonych samą preparatem ZETIA przez pierwsze 12 tygodni) ukończyło 1 rok terapii. Badanie nie zostało zaprojektowane do porównywania grup leczonych pod kątem rzadkich zdarzeń. Częstość występowania (95% CI) dla klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (> 3 x GGN, kolejne) wyniosła 4,5% i 2,7% dla fenofibratu w monoterapii i dla produktu ZETIA podawanego w skojarzeniu z fenofibratem. Częstość występowania cholecystektomii wynosiła odpowiednio 0,6% i 1,7% dla fenofibratu w monoterapii oraz dla produktu ZETIA podawanego w skojarzeniu z fenofibratem (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Pacjenci pediatryczni (od 10 do 17 lat)
W badaniu z udziałem młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248) zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3 x GGN, kolejne) obserwowano u 3% pacjentów (4 pacjentów). w grupie ezetymib/simwastatyna w porównaniu do 2% pacjentów (2 pacjentów) w grupie monoterapii simwastatyną; odsetek wzrostu CPK (≥10 x GGN) wynosił odpowiednio 2% (2 pacjentów) i 0%. Nie zgłoszono żadnych przypadków miopatii.
Badanie to nie było odpowiednie do porównania rzadkich działań niepożądanych leków.
Badania diagnostyczne
W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących monoterapii częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i (lub) AspAT ≥ 3 x GGN, kolejne wartości) była podobna w przypadku produktu ZETIA (0,5%) i placebo (0, 1,3% w przypadku pacjentów leczonych preparatem ZETIA w skojarzeniu ze statyną i 0,4% w przypadku pacjentów leczonych samą statyną zwiększenie aktywności było na ogół bezobjawowe, niezwiązane z cholestazą i powróciło do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia lub kontynuowaniu leczenia (patrz punkt 4.4) .
W badaniach klinicznych wartości CPK >10 x GGN zgłoszono u 4 z 1674 (0,2%) pacjentów leczonych samym produktem ZETIA w porównaniu z 1 z 786 (0,1%) pacjentów, którzy otrzymywali placebo oraz u 1 z 917 pacjentów (0,1%) co - podawano z preparatem ZETIA i statyną w porównaniu z 4 z 929 pacjentów (0,4%) leczonych samą statyną. Nie stwierdzono nadmiernej miopatii ani rabdomiolizy związanej z lekiem ZETIA w porównaniu z jego ramieniem kontrolnym (sama placebo lub statyna). (patrz punkt 4.4.)
Doświadczenie postmarketingowe
Następujące dodatkowe działania niepożądane zostały zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu: Ponieważ te działania niepożądane zostały zidentyfikowane na podstawie zgłoszeń spontanicznych, ich prawdziwa częstość nie jest znana i nie można jej oszacować.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego: małopłytkowość
Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy; parestezje
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: duszność
Zaburzenia żołądka i jelit: zapalenie trzustki; zaparcie
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: rumień wielopostaciowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bóle mięśni; miopatia/rabdomioliza (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: astenia
Zaburzenia układu immunologicznego: nadwrażliwość, w tym wysypka, pokrzywka, anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zapalenie wątroby; kamica żółciowa; zapalenie pęcherzyka żółciowego
Zaburzenia psychiczne: depresja
04.9 Przedawkowanie
W badaniach klinicznych podawanie ezetymibu w dawce 50 mg/dobę 15 zdrowym osobom przez okres do 14 dni lub 40 mg/dobę 18 pacjentom z pierwotną hipercholesterolemią przez okres do 56 dni było ogólnie dobrze tolerowane. U zwierząt nie zaobserwowano toksyczności po podaniu pojedynczej dawki doustnej 5000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg u psów.
Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania produktu ZETIA; większość z nich nie była związana z niepożądanymi doświadczeniami. Zgłoszone doświadczenia niepożądane nie były poważne. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inne substancje modyfikujące lipidy. Kod ATC: C10AX09
ZETIA jest częścią nowej klasy substancji obniżających stężenie lipidów, które selektywnie hamują jelitowe wchłanianie cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych.ZETIA jest aktywna doustnie i ma specyficzny mechanizm działania, który różni się od innych klas substancji obniżających cholesterol (np. : statyny, sekwestranty kwasów żółciowych [żywice], pochodne kwasu fibrynowego i stanole roślinne.Celem molekularnym ezetymibu jest transporter steroli Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), odpowiedzialny za jelitowy wychwyt cholesterolu i fitosteroli.
Ezetimibe jest zlokalizowany na rąbku szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu powodując zmniejszenie przenikania cholesterolu jelitowego do wątroby.
Statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie, a te dwa różne mechanizmy razem powodują komplementarną redukcję cholesterolu. W 2-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu w jelitach o 54% w porównaniu z placebo.
Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych w celu określenia selektywności ezetymibu w hamowaniu wchłaniania cholesterolu. Ezetimib hamował wchłanianie [14C]-cholesterolu bez wpływu na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu czy rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A i D.
Badania epidemiologiczne wykazały, że zachorowalność i śmiertelność sercowo-naczyniowa zależy bezpośrednio od poziomów cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL i odwrotnie z poziomami cholesterolu HDL. Do tej pory nie wykazano korzystnego wpływu produktu ZETIA na chorobowość i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.
STUDIA KLINICZNE
W kontrolowanych badaniach klinicznych preparat ZETIA podawany zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu ze statyną znacząco obniżał całkowity (C-całkowity) cholesterol, cholesterol LDL-C, apolipoproteinę B (Apo B) i triglicerydy (TG) oraz zwiększał cholesterol lipoprotein o dużej gęstości (HDL-C) u pacjentów z hipercholesterolemią.
Hipercholesterolemia pierwotna
W 8-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, 769 pacjentów z hipercholesterolemią już leczonych statynami, u których nie udało się osiągnąć celu LDL-C zgodnie z National Cholesterol Education Program (NCEP) (od 2, 6 do 4,1 mmol) / l [100 do 160 mg / dl w zależności od charakterystyki wyjściowej) zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej preparat ZETIA 10 mg lub placebo jako dodatek do wcześniej stosowanej terapii statynami.
Wśród pacjentów leczonych statyną, którzy nie osiągnęli wyjściowego celu LDL-C (≈82%), istotnie więcej pacjentów przydzielonych losowo do grupy ZETIA osiągnęło cel końcowy badania LDL-C w porównaniu z pacjentami randomizowanymi do grupy placebo, odpowiednio 72% i 19%. w LDL-C były istotnie różne (25% i 4% dla ZETIA vs placebo). Ponadto ZETIA dodana do terapii statynami istotnie obniżała C całkowity, Apo B, TG oraz podwyższała HDL-C w porównaniu z placebo.
ZETIA lub placebo dodane do leczenia statynami zmniejszyły medianę białka C-reaktywnego odpowiednio o 10% lub 0% w stosunku do wartości wyjściowej.
U dwóch 12-tygodniowych, kontrolowanych placebo, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, 1719 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią, ZETIA 10 mg znacząco obniżyła całkowite C (13%), LDL-C (19%), l Apo B (14% ) i TG (8%) oraz podwyższony poziom HDL-C (3%) w porównaniu z placebo.ZETIA nie miała również wpływu na stężenie w osoczu witamin rozpuszczalnych w tłuszczach A, D i E w czasie protrombiny i podobnie jak inne leki obniżające stężenie lipidów , nie wpływało na wytwarzanie adrenokortykosteroidów.
W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym (ENHANCE), 720 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 10 mg ezetymibu w skojarzeniu z 80 mg symwastatyny (n = 357) lub 80 mg symwastatyny (n = 363) przez 2 osoby. lat. Głównym celem badania było zbadanie wpływu terapii skojarzonej ezetymibem/simwastatyną na grubość błony wewnętrznej i środkowej (IMT) tętnicy szyjnej w porównaniu z samą simwastatyną.Wpływ tego markera nie został jeszcze wykazany. zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.
Pierwszorzędowy punkt końcowy, średnia zmiana IMT we wszystkich sześciu segmentach tętnicy szyjnej, nie różniła się istotnie (p = 0,29) między dwiema grupami leczenia na podstawie pomiarów ultrasonograficznych w trybie B. W przypadku stosowania 10 mg ezetymibu w skojarzeniu z 80 mg symwastatyny lub samą simwastatyną 80 mg grubość osłony błony wewnętrznej i przyśrodkowej zwiększyła się odpowiednio o 0,0111 mm i 0,0058 mm w ciągu 2 lat trwania badania (na początku badania średni pomiar IMT tętnicy szyjnej wynosił odpowiednio 0,68 mm i 0,69 mm).
Ezetimib w dawce 10 mg w skojarzeniu z 80 mg simwastatyny obniżył poziom LDL-C, C całkowitego, Apo B i TG znacznie bardziej niż simwastatyna w dawce 80 mg. W obu leczonych grupach procentowy wzrost stężenia C-HDL był podobny. Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania 10 mg ezetymibu w skojarzeniu z 80 mg symwastatyny były zgodne z jego znanym profilem bezpieczeństwa.
Badania kliniczne u pacjentów pediatrycznych (w wieku od 10 do 17 lat)
W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu z udziałem 142 chłopców (stadium Tannera II i wyższe) i 106 dziewcząt po menarche, w wieku od 10 do 17 lat (średnia wieku 14,2 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (IF heterozygota) z początkowym stężeniem LDL-C wartości pomiędzy 4,1 a 10,4 mmol/L zostały losowo przydzielone do grupy ZETIA 10 mg w skojarzeniu z simwastatyną (10, 20 lub 40 mg) lub samą simwastatyną (10, 20 lub 40 mg) przez 6 tygodni, ZETIA i simwastatyną 40 mg co -podawany lub pojedyncza symwastatyna 40 mg przez następne 27 tygodni, a następnie ZETIA i symwastatyna (10 mg, 20 mg lub 40 mg) jednocześnie podawane w otwartej próbie przez 20 tygodni.
W 6. tygodniu ZETIA podawana jednocześnie z simwastatyną (wszystkie dawki) znacząco obniżyła całkowite C (38% vs 26%), LDL-C (49% vs 34%), Apo B (39% vs 27%) i HDL-C (47% vs 33%) w porównaniu z samą simwastatyną (wszystkie dawki).Wyniki były podobne w obu grupach leczenia dla TG i HDL-C (odpowiednio -17% vs -12% i +7% vs +6%). .) W 33. tygodniu wyniki były zgodne z wynikami z 6. tygodnia, a znacznie więcej pacjentów przyjmujących ZETIA i symwastatynę w dawce 40 mg (62%) osiągnęło idealny cel terapeutyczny według NCEP AAP (
Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu ZETIA w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg na dobę u dzieci w wieku od 10 do 17. Nie badano skuteczności u pacjentów w wieku poniżej 17 lat. w zmniejszaniu zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.
Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (homozygotyczna IF)
Do 12-tygodniowego, podwójnie zaślepionego, randomizowanego badania włączono 50 pacjentów z kliniczną i/lub genotypową diagnozą homozygotycznego IF, którzy byli leczeni atorwastatyną lub simwastatyną (40 mg) z towarzyszącą aferezą LDL lub bez niej. ZETIA podawana z atorwastatyną (40 lub 80 mg) lub simwastatyną (40 lub 80 mg) istotnie zmniejszyła LDL-C o 15% w porównaniu ze zwiększeniem dawki simwastatyny lub atorwastatyny w monoterapii z 40 do 80 mg.
Homozygotyczna sitosterolemia (fitosterolemia)
W 8-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, 37 pacjentów z homozygotyczną sitosterolemią zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej ZETIA 10 mg (n = 30) lub placebo (n = 7). Niektórzy pacjenci byli leczeni innymi lekami (np. statynami, żywicami). ZETIA znacząco zmniejszyła zawartość dwóch głównych steroli roślinnych, sitosterolu i kampesterolu, odpowiednio o 21% i 24% w stosunku do wartości wyjściowych. Wpływ obniżonych poziomów sitosterolu na zachorowalność i śmiertelność w tej populacji nie jest znany.
Zwężenie aorty
Symwastatyna i ezetymib w leczeniu zwężenia aorty (SEAS) było wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem z medianą czasu trwania 4,4 roku, obejmującym 1873 pacjentów z bezobjawowym zwężeniem aorty (AS), udokumentowanym przez szczytowa prędkość przepływu aorty mierzone metodą Dopplera między 2,5 a 4,0 m/s. Do badania włączono tylko pacjentów, u których leczenie statynami nie zostało uznane za konieczne w celu zmniejszenia ryzyka: miażdżycowa choroba sercowo-naczyniowa. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej placebo lub 10 mg ezetymibu i 40 mg symwastatyny na dobę w skojarzeniu.
Pierwszorzędowy punkt końcowy był złożony z głównych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MCE), na które składały się zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, chirurgiczna wymiana zastawki aortalnej (AVR), zastoinowa niewydolność serca. (CHF) wynikające z progresji AS, niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego, pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej i udaru niekrwotocznego. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe były złożone z podzbiorów kategorii zdarzeń pierwszorzędowego punktu końcowego.
W porównaniu z placebo, ezetymib z symwastatyną 10/40 mg nie zmniejszał znacząco ryzyka MCE. Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 333 pacjentów (35,3%) w grupie ezetymib/simwastatyna i u 355 pacjentów (38,2%) w grupie placebo (współczynnik ryzyka w grupie ezetymib/simwastatyna 0,96; przedział ufności 95%, 0,83 do 1,12; p = 0,59) Wymianę zastawki aortalnej przeprowadzono u 267 pacjentów (28,3%) w grupie ezetymib/simwastatyna oraz u 278 pacjentów (29,9%) w grupie placebo (współczynnik ryzyka 1,00; 95% CI 0,84 do 1,18; p = 0,97) Mniej pacjentów miało niedokrwienne zdarzenia sercowo-naczyniowe w grupie ezetymibu/simwastatyny (n = 148) w porównaniu z grupą placebo (n = 187) (współczynnik ryzyka, 0,78; 95% CI, 0,63 do 0,97; p = 0,02), głównie z powodu mniejszej liczbie pacjentów, u których wykonano pomostowanie aortalno-wieńcowe.
Rak występował częściej w grupie ezetymibu/simwastatyny (105 w porównaniu z 70, p = 0,01). Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest niepewne. W metaanalizie, która obejmowała pośrednie wyniki z dwóch dużych, długoterminowych, trwających badań z zastosowaniem ezetymibu/simwastatyny (n = 10 319 aktywnie leczonych, 10 298 leczonych grupą kontrolną; pacjento-lat = 18 246 aktywnie leczonych, 18 255 leczonych grupą kontrolną) brak wzrostu częstości występowania raka (313 aktywne leczenie, 326 kontrola); współczynnik ryzyka 0,96; 95% przedział ufności 0,82 do 1,12; p = 0,61).
05.2 „Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie : Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzężony z farmakologicznie czynnym fenolowym glukuronidem (ezetymib-glukuronidem).Średnie maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) obserwowane są w ciągu 1-2 godzin dla ezetimibu-glukuronidu i 4-12 godzin dla ezetymibu. absolutnej biodostępności ezetymibu nie można określić, ponieważ związek jest praktycznie nierozpuszczalny w środowisku wodnym odpowiednim do wstrzykiwania.
Jednoczesne podawanie pokarmu (posiłki wysokotłuszczowe lub beztłuszczowe) nie miało wpływu na biodostępność ezetymibu podawanego doustnie w postaci tabletek ZETIA 10 mg. ZETIA może być podawana z posiłkami lub bez posiłków.
Dystrybucja : Ezetimib i glukuronid ezetymibu wiążą się odpowiednio w 99,7% i 88-92% z białkami osocza ludzkiego.
Biotransformacja : Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i wątrobie poprzez sprzęganie z glukuronidami (reakcja fazy II), a następnie jest wydalany z żółcią. U wszystkich ocenianych gatunków zaobserwowano minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I. Ezetimib i glukuronian ezetimibu są głównymi związkami pochodnymi leku występującymi w osoczu, stanowiącymi około 10-20% i 80-90% całości obecnego leku. odpowiednio w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i glukuronid ezetymibu są powoli usuwane z osocza, z dowodami znacznego cyklu jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronidu ezetymibu wynosi około 22 godziny.
Eliminacja : Po podaniu doustnym ezetymibu znakowanego 14C (20 mg) u ludzi całkowity ezetymib stanowił około 93% całkowitej radioaktywności w osoczu. Około 78% i 11% podanej radioaktywności odzyskano odpowiednio w kale i moczu w ciągu 10 dni pobierania próbek.Po 48 godzinach nie było wykrywalnych poziomów radioaktywności w osoczu.
Populacje specjalne:
Pacjenci pediatryczni
Wchłanianie i metabolizm ezetymibu są podobne u dzieci i młodzieży (od 10 do 18 lat) i dorosłych.Nie ma różnic farmakokinetycznych między młodzieżą a dorosłymi w oparciu o całkowitą ilość ezetymibu. Dane farmakokinetyczne w populacji pediatrycznej
Pacjenci w podeszłym wieku
Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest około dwa razy większe u osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) niż u osób młodych (18-45 lat) Redukcja LDL-C i profil bezpieczeństwa są porównywalne u osób w podeszłym wieku i młodszych leczonych produktem ZETIA. dostosowanie jest konieczne u osób starszych.
Niewydolność wątroby
Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu średnie AUC dla całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,7-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5 lub 6 w skali Child Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi. W 14-dniowym badaniu z dawką wielokrotną (10 mg/dobę) u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 w skali Child Pugh), średnie AUC dla całkowitego ezetymibu zwiększało się około 4 razy na dobę 1 i 14 dnia w porównaniu do zdrowych osób. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na nieznane skutki zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 w skali Child Pugh), produkt ZETIA nie jest zalecany u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).
Niewydolność nerek
Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu pacjentom z ciężką chorobą nerek (n = 8; średni CrCl ≤30 ml/min/1,73 m2), średnie AUC dla całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,5 raza w porównaniu do zdrowych osób (n = 9). Wynik ten nie jest uważany za klinicznie istotny. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Dodatkowy pacjent w tym badaniu (po przeszczepieniu nerki i leczony wieloma lekami, w tym cyklosporyną) miał 12-krotne „narażenie” na całkowity ezetymib.
Seks
Stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu są nieco wyższe (około 20%) u kobiet niż u mężczyzn. Redukcja LDL-C i profil bezpieczeństwa są porównywalne między mężczyznami i kobietami leczonymi preparatem ZETIA. Dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od płci.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksyczności przewlekłej ezetymibu na zwierzętach nie zidentyfikowano narządów docelowych pod kątem skutków toksycznych. U psów leczonych przez cztery tygodnie ezetymibem (≥0,03 mg/kg/dobę) stężenie cholesterolu w żółci torbielowatej wzrosło 2,5-3,5-krotnie. Jednak w rocznym badaniu z udziałem psów leczonych dawkami do 300 mg/kg/dobę nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania kamicy żółciowej ani innych objawów ze strony wątroby i dróg żółciowych.Istotność tych danych dla ludzi nie jest znana. Nie można wykluczyć ryzyka działania litogennego związanego z terapeutycznym zastosowaniem produktu ZETIA.
W badaniach jednoczesnego podawania ezetymibu i statyn działania toksyczne były zasadniczo takie, jak zwykle związane ze statynami. Niektóre działania toksyczne były bardziej wyraźne niż te obserwowane przy samym leczeniu statynami. Przypisuje się to interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym podczas jednoczesnego podawania. Tego rodzaju interakcje nie występowały w badaniach klinicznych. Epizody miopatii występowały u szczurów dopiero po narażeniu na dawki kilkakrotnie wyższe niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi (około 20-krotność wartości AUC dla statyn i 500-2000-krotność wartości AUC dla aktywnych metabolitów).
W serii esejów in vivo oraz in vitro Ezetimib podawany w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami nie wykazywał potencjału genotoksycznego.Długotrwałe testy rakotwórczości ezetymibu były ujemne.
Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców ani samic szczurów, nie wykazywał działania teratogennego u szczurów ani królików, ani nie wpływał na rozwój prenatalny lub pourodzeniowy. / dzień. Jednoczesne podawanie ezetymibu i statyn nie wykazywało działania teratogennego u szczurów. U ciężarnych królików zaobserwowano niewielką liczbę deformacji szkieletu (połączenie kręgów piersiowych i ogonowych, zmniejszona liczba kręgów ogonowych). Wykazano, że podawanie ezetymibu w skojarzeniu z lowastatyną ma śmiertelny wpływ na zarodek.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Kroskarmeloza sodowa
Monohydrat laktozy
Stearynian magnezu
Celuloza mikrokrystaliczna
Powidon (K29-32)
Laurylosiarczan sodu
06.2 Niezgodność
Nieistotne.
06.3 Okres ważności
3 lata.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Blistry: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony leku przed wilgocią.
Butelki: Butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą, aby chronić lek przed wilgocią.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Przezroczysty blister jednodawkowy z polichlorotrifluoroetylenu/PVC zgrzany z powłoką aluminiową/papierową/poliestrową przy użyciu żywicy winylowej. Tabletki można wydobyć podnosząc folię aluminiową/papierową/poliestrową
Opakowania po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 lub 300 tabletek.
Przezroczysty blister z polichlorotrifluoroetylenu/PVC zgrzany z powłoką aluminiową przy użyciu żywicy winylowej. Tabletki można wyjąć, naciskając plastikową kieszeń.
Opakowania po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 lub 300 tabletek.
Przezroczysty blister jednodawkowy z polichlorotrifluoroetylenu/PVC pokryty aluminium. Tabletki można wyjąć, naciskając plastikową kieszeń.
Opakowania po 50, 100 lub 300 tabletek.
Butelka HDPE z zakrętką polipropylenową, zawierająca 100 tabletek.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Brak specjalnych instrukcji.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Neopharmed Gentili S.r.l.
Via San Giuseppe Cottolengo, 15 - 20143 Mediolan
Włochy
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
7 tabletek w blistrach jednodawkowych PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036017010 / M
10 tabletek w blistrach jednodawkowych PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036017022 / M
14 tabletek w blistrach jednodawkowych PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036017034 / M
20 tabletek w blistrach jednodawkowych PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036017251 / M
28 tabletek w blistrach jednodawkowych PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036017046 / M
30 tabletek w blistrach jednodawkowych PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036017059 / M
50 tabletek w blistrach jednodawkowych PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036017061 / M
98 tabletek w blistrach jednodawkowych PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036017073 / M
100 tabletek w blistrach jednodawkowych PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036017085 / M
300 tabletek w blistrach jednodawkowych PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036017097 / M
7 tabletek w blistrze PCTFE / PVC / AL AIC n.036017109 / M
10 tabletek w blistrze PCTFE / PVC / AL AIC n.036017111 / M
14 tabletek w blistrze PCTFE / PVC / AL AIC n.036017123 / M
20 tabletek w blistrach PCTFE / PVC / AL AIC n.036017263 / M
28 tabletek w blistrze PCTFE / PVC / AL AIC n.036017135 / M
30 tabletek w blistrze PCTFE / PVC / AL AIC n.036017147 / M
50 tabletek w blistrze PCTFE / PVC / AL AIC n.036017150 / M
84 tabletki w blistrze PCTFE / PVC / AL AIC n.036017236 / M
90 tabletek w blistrze PCTFE / PVC / AL AIC n.036017224 / M
98 tabletek w blistrze PCTFE / PVC / AL AIC n.036017162 / M
100 tabletek w blistrze PCTFE / PVC / AL AIC n.036017174 / M
300 tabletek w blistrze PCTFE / PVC / AL AIC n.036017186 / M
50 tabletek w blistrze jednodawkowym PCTFE / PVC / AL AIC n.036017198 / M
100 tabletek w blistrach jednodawkowych PCTFE / PVC / AL AIC n.036017200 / M
300 tabletek w blistrach jednodawkowych PCTFE / PVC / AL AIC n.036017212 / M
100 tabletek w butelce HDPE AIC n.036017248 / M
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Luty 2007
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
Czerwiec 2011
