Składniki aktywne: Klomipramina
NAFRANIL 10 mg tabletki powlekane
NAFRANIL 25 mg tabletki powlekane
NAFRANIL 75 mg tabletki powlekane
NAFRANIL 25mg/2ml roztwór do wstrzykiwań
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
ANAFRANIL
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
ANAFRANIL 10 mg tabletki powlekane
Jedna tabletka zawiera:
Aktywna zasada: chlorowodorek klomipraminy 10 mg
Substancje pomocnicze: laktoza, sacharoza
ANAFRANIL 25 mg tabletki powlekane
Jedna tabletka zawiera:
Aktywna zasada: chlorowodorek klomipraminy 25 mg
Substancje pomocnicze: laktoza, sacharoza
ANAFRANIL 75 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Jedna tabletka zawiera:
Aktywna zasada: chlorowodorek klomipraminy 75 mg
ANAFRANIL 25 mg/2 ml roztwór do wstrzykiwań
Jedna fiolka zawiera:
Aktywna zasada: chlorowodorek klomipraminy 25 mg.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletki powlekane.
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu.
Roztwór do wstrzykiwań.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Stany depresyjne o różnej etiologii i symptomatologii: depresja endogenna, reaktywna, nerwicowa, organiczna, maskowana i inwolucyjna; depresja związana ze schizofrenią i zaburzeniami osobowości; zespoły depresyjne z prezencji lub starości, z przewlekłych stanów bólowych i przewlekłych zaburzeń somatycznych.
Inne wskazania: zespoły obsesyjno-kompulsyjne, fobie, napady paniki i przewlekłe stany bolesne.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Przed rozpoczęciem leczenia produktem Anafranil należy odpowiednio leczyć występującą hipokaliemię (patrz punkt 4.4).
Przed rozpoczęciem leczenia wskazane jest również sprawdzenie ciśnienia krwi pacjenta, gdyż osoby z niedociśnieniem, niedociśnieniem ortostatycznym lub problemami z krążeniem mogą reagować na lek spadkiem ciśnienia krwi.
Dawkowanie i sposób podawania należy ustalać indywidualnie i dostosowywać do stanu pacjenta. Z reguły należy starać się uzyskać optymalny efekt przy minimalnych skutecznych dawkach i stopniowo je ostrożnie zwiększać, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ ta kategoria pacjentów ogólnie wykazuje bardziej wyraźną odpowiedź na Anafranil.
W przypadku jednoczesnego podawania z lekami wydłużającymi odstęp QT lub innymi lekami serotoninergicznymi, w celu uniknięcia epizodów wydłużenia odstępu QT lub toksyczności serotoninergicznej, zaleca się przestrzeganie wskazanych dawek i ostrożność w zwiększaniu dawek (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Tabletki powlekane należy połykać w całości.
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu 75 mg można podzielić na dokładnie równe połowy i umożliwić dostosowanie dawki do indywidualnych potrzeb pacjenta.
Depresje, zespoły obsesyjno-kompulsywne, fobie
do) Doustny: Leczenie należy rozpocząć od 1 tabletki powlekanej 25 mg 2-3 razy na dobę lub 1 tabletki o przedłużonym uwalnianiu 75 mg raz na dobę (najlepiej wieczorem). W pierwszym tygodniu kuracji stopniowo zwiększać dzienną dawkę, w zależności od tolerancji kuracji, m.in. 25 mg co kilka dni do 4-6 tabletek drażowanych 25 mg lub 2 tabletki 75 mg o przedłużonym uwalnianiu.
W ciężkich przypadkach dawkę można zwiększyć maksymalnie do 250 mg dziennie. Po uzyskaniu wyraźnej poprawy należy dostosować dawkę dobową do poziomu podtrzymującego 2-4 tabletki powlekane 25 mg lub 1 tabletka o przedłużonym uwalnianiu 75 mg.
b) Domięśniowy: zacznij od 1-2 ampułek po 25 mg; następnie zwiększ dawkę o 1 ampułkę dziennie, aż pacjent otrzyma 4-6 ampułek dziennie. Po uzyskaniu poprawy stopniowo zmniejszaj liczbę wstrzyknięć, podając pacjentowi leczenie doustne dawkami podtrzymującymi.
C) Wlew dożylny: początkowo 2-3 ampułki (50-75 mg), rozcieńczone i zmieszane z 250-500 ml izotonicznego roztworu soli lub glukozy i perfundowane raz dziennie przez 1,5-3 godziny. Podczas infuzji należy ściśle monitorować występowanie niepożądanych reakcji; w szczególności należy sprawdzić ciśnienie krwi, ponieważ może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne.
Po uzyskaniu wyraźnej poprawy infuzję należy podawać przez kolejne 3-5 dni.W celu utrzymania odpowiedzi leczenie należy kontynuować doustnie; 2 tabletki powlekane po 25 mg odpowiadają na ogół 1 ampułce 25 mg.
Stopniową zmianę z terapii infuzyjnej na doustną terapię podtrzymującą można również przeprowadzić, stosując pośredni etap wstrzyknięć domięśniowych.
Starsi pacjenci
W leczeniu pacjentów w podeszłym wieku dawkowanie musi dokładnie ustalić lekarz, który będzie musiał ocenić możliwe zmniejszenie podanych powyżej dawek.
Dlatego zaleca się rozpoczęcie leczenia od 1 tabletki powlekanej 10 mg dziennie i stopniowe zwiększanie dawki do optymalnego poziomu 30-50 mg dziennie, osiąganego po około 10 dniach i obserwowania do końca leczenia .
Chroniczne stany bolesne
Dawkowanie powinno być zindywidualizowane (10-150 mg na dobę), biorąc pod uwagę ewentualne jednoczesne stosowanie leków przeciwbólowych (oraz możliwość zmniejszenia dawek leków przeciwbólowych).
Atak paniki
Początkowo 1 tabletka powlekana 10 mg, prawdopodobnie w połączeniu z benzodiazepiną. Na podstawie tolerancji leku należy zwiększać dawkę aż do uzyskania pożądanej odpowiedzi, jednocześnie stopniowo odstawiając benzodiazepinę.
Wymagana dzienna dawka różni się znacznie w zależności od pacjenta, a wartości wahają się od 25 do 100 mg. W razie potrzeby można go podnieść do 150 mg.
Zaleca się nie przerywać leczenia wcześniej niż 6 miesięcy iw tym czasie dawkę podtrzymującą należy powoli zmniejszać.
04.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Nadwrażliwość krzyżowa na inne trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne należące do grupy dibenzazepin.
Równocześnie lub w ciągu dwóch tygodni leczenia inhibitorem monoaminooksydazy (IMAO) (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne leczenie selektywnymi i odwracalnymi inhibitorami MAO-A, takimi jak moklobemid.
Jaskra.
Przerost gruczołu krokowego, zwężenie odźwiernika i inne zwężenia układu żołądkowo-jelitowego i moczowo-płciowego.
Choroba wątroby.
Niewydolność serca. Zaburzenia rytmu i przewodzenia mięśnia sercowego. Okres rekonwalescencji po zawale.
Mania.
Wrodzony zespół długiego QT.
Znana lub podejrzewana ciąża.
Czas karmienia.
Osoby poniżej 18 roku życia.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Stosowanie u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat
Nie należy stosować trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Badania prowadzone w depresji u dzieci w tej grupie wiekowej nie wykazały skuteczności tej klasy leków.Badania z innymi lekami przeciwdepresyjnymi wskazują na ryzyko samobójstwa, samookaleczenia i wrogości związane z tymi lekami. Ryzyko to może wystąpić również z tymi lekami. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne.
Ponadto trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne wiążą się z ryzykiem wystąpienia niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych we wszystkich grupach wiekowych. Należy pamiętać, że nie ma danych dotyczących długoterminowego bezpieczeństwa dzieci i młodzieży w zakresie wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i behawioralnego.
Samobójstwo / myśli samobójcze
Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczenia i samobójstwa (samobójstwa/zdarzeń pokrewnych). Ryzyko to utrzymuje się do momentu wystąpienia znacznej remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych lub pierwszych tygodni leczenia, pacjentów należy ściśle monitorować do czasu wystąpienia poprawy. Z doświadczenia klinicznego wynika, że ryzyko samobójstwa może wzrosnąć we wczesnych stadiach poprawy.
Inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywany jest Anafranil, mogą również wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych. Dodatkowo, te stany mogą być związane z poważnym zaburzeniem depresyjnym. Dlatego te same środki ostrożności, jakie stosuje się w przypadku leczenia pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi, powinny być przestrzegane podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi.
Pacjenci z zachowaniem lub myślami samobójczymi w wywiadzie lub u których występują myśli samobójcze w znacznym stopniu przed rozpoczęciem leczenia, są narażeni na zwiększone ryzyko myśli lub myśli samobójczych i powinni być ściśle monitorowani podczas leczenia. leki w porównaniu z placebo w terapii zaburzeń psychicznych, wykazywały zwiększone ryzyko zachowań samobójczych w grupie wiekowej poniżej 25 lat pacjentów leczonych lekami przeciwdepresyjnymi w porównaniu z placebo.
Farmakoterapia lekami przeciwdepresyjnymi powinna zawsze wiązać się ze ścisłą obserwacją pacjentów, szczególnie tych z grupy wysokiego ryzyka, zwłaszcza na początkowych etapach leczenia i po zmianie dawki. Pacjentów (lub opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania i natychmiastowego zgłaszania lekarzowi każdego pogorszenia stanu klinicznego, wystąpienia zachowań lub myśli samobójczych lub zmian w zachowaniu.
U tych pacjentów należy rozważyć możliwość modyfikacji schematu leczenia, w tym przerwania leczenia, zwłaszcza jeśli objawy te są ciężkie, mają nagły początek lub nie są częścią objawów zgłaszanych przez pacjenta przed leczeniem (patrz także „ Przerwanie leczenia "w punkcie 4.4).
Aby zmniejszyć ryzyko przedawkowania, recepty Anafranil powinny dotyczyć minimalnych ilości tabletek przydatnych do dobrego zarządzania pacjentem.
Inne skutki psychiczne
Wielu pacjentów z atakami paniki zgłaszało zwiększony niepokój na początku leczenia Anafranilem (patrz punkt 4.2); ten paradoksalny efekt jest bardzo widoczny w pierwszych dniach leczenia, a następnie na ogół ustępuje w ciągu 2 tygodni.
Zaostrzenie stanów psychotycznych było sporadycznie obserwowane u pacjentów ze schizofrenią przyjmujących trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne.
U pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, leczonych trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, zgłaszano epizody manii lub hipomanii w fazie depresji.W takich przypadkach konieczne jest zmniejszenie dawki lub odstawienie leku Anafranil i podanie leków przeciwpsychotycznych.W razie potrzeby należy kontrolować te epizody , można wznowić leczenie małą dawką Anafranilu.
U pacjentów predysponowanych i osób starszych trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą powodować psychozy polekowe (urojenia), zwłaszcza w nocy, które ustępują w ciągu kilku dni po odstawieniu leku.
Zaburzenia serca i naczyń
Leczenie preparatem Anafranil należy stosować ostrożnie u pacjentów z dysfunkcją układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza z niewydolnością układu krążenia, zaburzeniami przewodzenia (np. blok przedsionkowo-komorowy stopnia I do III) lub zaburzeniami rytmu serca.U tych pacjentów, a także u pacjentów w podeszłym wieku zaleca się monitorowanie czynności serca i wykonanie elektrokardiogramu.
Może wystąpić wydłużenie odstępu QTc i arytmie typu torsade de pointes, szczególnie w przypadku dawek przekraczających zakres terapeutyczny lub przy stężeniach klomipraminy w osoczu przekraczających poziomy terapeutyczne, co ma miejsce przy jednoczesnym podawaniu selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny lub inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i norepinefryny. należy unikać jednoczesnego podawania leków powodujących kumulację klomipraminy, jak również leków, które mogą wydłużać odstęp QTc (patrz punkt 4.5). Wiadomo, że hipokaliemia jest czynnikiem ryzyka wydłużenia odstępu QTc i wystąpienia arytmii typu torsade de pointes, dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Anafranil należy odpowiednio leczyć hipokaliemię. Anafranil należy podawać ostrożnie w przypadku jednoczesnego leczenia selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny, inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny lub lekami moczopędnymi (patrz punkt 4.5).
Drgawki
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą obniżać próg drgawkowy. Dlatego ich stosowanie u chorych na padaczkę oraz u pacjentów z innymi czynnikami predysponującymi, takimi jak uszkodzenie mózgu o różnej etiologii, jednoczesne stosowanie neuroleptyków, abstynencja od alkoholu lub leków o działaniu przeciwdrgawkowym (np. benzodiazepiny), jest dozwolone tylko pod ścisłym nadzorem lekarza . Początek napadów wydaje się być zależny od dawki, dlatego nie należy przekraczać zalecanych dawek dobowych.
Podobnie jak w przypadku innych trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, równoczesne leczenie elektrowstrząsami powinno być prowadzone wyłącznie przez szczególnie doświadczony personel.
Efekty antycholinergiczne
Ze względu na swoje właściwości antycholinergiczne, Anafranil należy stosować ostrożnie u pacjentów z wywiadem podwyższonego ciśnienia śródgałkowego, jaskry z wąskim kątem lub zatrzymaniem moczu (np. choroba prostaty).
Zmniejszenie łzawienia i gromadzenia wydzieliny śluzowej, ze względu na antycholinergiczne właściwości trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, może uszkadzać nabłonek rogówki u pacjentów z soczewkami kontaktowymi.
Poszczególne kategorie pacjentów
Zaleca się szczególną ostrożność podczas podawania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek oraz guzami nadnerczy (guz chromochłonny, nerwiak niedojrzały), ponieważ może to spowodować przełomy nadciśnieniowe.
Ostrożność jest również wymagana u pacjentów z nadczynnością tarczycy lub pacjentów przyjmujących preparaty tarczycy, ze względu na możliwość nasilenia działań niepożądanych ze strony serca.
W przypadku pacjentów z dysfunkcją wątroby należy okresowo kontrolować poziom enzymów wątrobowych.
Zaleca się ostrożność podczas podawania Anafranilu pacjentom z przewlekłymi zaparciami. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą powodować porażenną niedrożność jelit, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku lub przykutych do łóżka przez długi czas.
Długotrwałe stosowanie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych może prowadzić do zwiększenia częstości występowania próchnicy, dlatego zaleca się regularne kontrole podczas długotrwałego leczenia.
Wielu pacjentów z atakami paniki zgłaszało zwiększony niepokój na początku leczenia Anafranilem (patrz punkt 4.2); ten paradoksalny efekt jest bardzo widoczny w pierwszych dniach leczenia, a następnie na ogół ustępuje w ciągu 2 tygodni.
Zaostrzenie stanów psychotycznych było sporadycznie obserwowane u pacjentów ze schizofrenią przyjmujących trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne.
U pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową otrzymujących trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne zgłaszano epizody manii lub hipomanii w fazie depresji.W takich przypadkach konieczne jest zmniejszenie dawki lub odstawienie leku Anafranil i podanie leków przeciwpsychotycznych. , można wznowić leczenie małą dawką Anafranilu.
U pacjentów predysponowanych i osób starszych trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą powodować polekowe urojenia i psychozy, zwłaszcza w nocy, które ustępują w ciągu kilku dni po odstawieniu leku.
Liczba białych krwinek
Chociaż występowały tylko pojedyncze przypadki zmiany liczby białych krwinek po leczeniu lekiem Anafranil, zaleca się okresowe sprawdzanie morfologii krwi i monitorowanie wystąpienia objawów, takich jak gorączka i ból gardła, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia …oraz podczas długotrwałych zabiegów.
Znieczulenie
Przed znieczuleniem miejscowym lub ogólnym zaleca się poinformowanie anestezjologa, że pacjent jest leczony lekiem Anafranil (patrz punkt 4.5).
Przerwanie leczenia
Należy unikać nagłego przerwania leczenia ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych.W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia należy jak najszybciej zmniejszyć dawkę leku, biorąc jednak pod uwagę, że nagłe odstawienie może wiązać się z pewnymi objawami (patrz punkt 4.8, aby zapoznać się z opisem ryzyka związanego z przerwaniem leczenia produktem Anafranil).
Zespół serotoninowy
Biorąc pod uwagę ryzyko toksycznego działania serotoniny, wskazane jest zachowanie ostrożności przy podawaniu zalecanej dawki i jej zwiększanie w przypadku jednoczesnego podawania innego leku serotoninergicznego.Może wystąpić zespół serotoninowy, z objawami takimi jak nadmierna gorączka, mioklonie, pobudzenie, drgawki, majaczenie i śpiączka gdy klomipramina jest podawana jednocześnie z lekami serotoninergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i lit (patrz punkty 4.2 i 4.5) 2-3 tygodnie „wypłukiwania” przed i po leczeniu fluoksetyną.
Szok anafilaktyczny
Zgłaszano pojedyncze przypadki wstrząsu anafilaktycznego. Zaleca się ostrożność, jeśli Anafranil jest podawany dożylnie.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Inhibitory monoaminooksydazy
Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), takie jak moklobemid, są silnymi inhibitorami in vivo CYP2D6 (katalizatora hydroksylacji klomipraminy i jej aktywnego metabolitu); dlatego trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne nie powinny być łączone z IMAO ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych (hipertermia). , drgawki, przełom nadciśnieniowy, mioklonie, pobudzenie, majaczenie, śpiączka).Tę samą ostrożność należy zachować przy podawaniu MAOI po wcześniejszym leczeniu Anafranilem.W obu przypadkach Anafranil lub lek MAOI należy początkowo podawać w małych dawkach, które mogą następnie stopniowo zwiększać poprzez monitorowanie efektów (patrz punkt 4.3).
Niektóre dane wskazują, że trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne można podawać tylko 24 godziny po podaniu odwracalnego inhibitora MAO typu A, takiego jak moklobemid; jednak w każdym przypadku należy przestrzegać 2-tygodniowego okresu wypłukiwania, jeśli inhibitor MAO-A jest podawany po leczeniu trójpierścieniowym lekiem przeciwdepresyjnym.
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, takie jak fluoksetyna, paroksetyna lub sertralina, są inhibitorami CYP2D6, a inne (takie jak fluwoksamina) są również inhibitorami CYP1A2 i CYP2C19 (cytochromy P450 zaangażowane w demetylację klomipraminy); dlatego jednoczesne podawanie tych leków z klomipraminą może powodować addytywne działanie na układ serotoninergiczny z powodu potencjalnego wzrostu stężenia Anafranilu w osoczu, powodując wystąpienie działań niepożądanych.
Stężenie klomipraminy w surowicy w stanie stacjonarnym wzrasta około 4-krotnie po jednoczesnym podaniu fluwoksaminy (N-desmetyloklomipramina zmniejsza się około 2-krotnie).
Środki serotoninergiczne
Zespół serotoninowy może wystąpić, gdy klomipramina jest podawana jednocześnie z lekami serotoninergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i lit. Zaleca się 2-3 tygodnie okresu wypłukiwania przed i po leczeniu fluoksetyną.
Diuretyki
Podawanie leków moczopędnych może wywołać hipokaliemię, co z kolei zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QTc i arytmii typu „torsade de pointes”. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Anafranil należy odpowiednio leczyć hipokaliemę (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Substancje działające depresyjnie na OUN
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą nasilać działanie alkoholu i innych leków depresyjnych na OUN, takich jak leki nasenne, uspokajające, przeciwlękowe i znieczulające.
Neuroleptyki
Jednoczesne podawanie neuroleptyków i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych może powodować wzrost stężenia tych ostatnich w osoczu, obniżenie progu drgawkowego i wystąpienie drgawek.Jednoczesne podawanie tiorydazyny może wywołać ciężkie zaburzenia rytmu serca.
Blokery neuronów adrenergicznych
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne blokują regenerację synaptyczną guanetydyny i innych leków hipotensyjnych o podobnym mechanizmie działania, zmniejszając ich aktywność terapeutyczną, dlatego wskazane jest podawanie pacjentom wymagającym leczenia przeciwnadciśnieniowego leków o różnym mechanizmie działania (np. diuretyki, leki rozszerzające naczynia lub β- blokery).
Antykoagulanty :
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne poprzez hamowanie metabolizmu wątrobowego leków kumarynowych (np. warfaryny) mogą nasilać działanie przeciwzakrzepowe, dlatego zaleca się dokładne monitorowanie stężenia protrombiny w osoczu.
Leki antycholinergiczne
Stosowanie leków parasympatykolitycznych (np. fenotiazyn, leków stosowanych w terapii choroby Parkinsona, leków przeciwhistaminowych, atropiny, biperydenu) wymaga uwagi, ponieważ trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą nasilać ich działanie na oko, ośrodkowy układ nerwowy, jelita i pęcherz.
Leki sympatykomimetyczne
Leki sympatykomimetyczne (np. adrenalina, noradrenalina, izoprenalina, efedryna, fenylefryna) nie powinny być podawane podczas leczenia klomipraminą, której działanie, zwłaszcza na serce i krążenie, może być znacznie nasilone.
Połączenie z L-DOPA ułatwia wystąpienie niedociśnienia i arytmii serca.
Ponadto należy unikać stosowania środków obkurczających nos oraz produktów stosowanych w leczeniu astmy i pyłkowicy, zawierających substancje sympatykomimetyczne.
Leki przeciwnadciśnieniowe
Połączenie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych z lekami przeciwnadciśnieniowymi może powodować niedociśnienie ortostatyczne (działanie addytywne).
Antyarytmiczne
Nie należy stosować trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych w połączeniu z lekami przeciwarytmicznymi (takimi jak chinidyna i propafenon), które są silnymi inhibitorami CYP2D6.
Induktory enzymów wątrobowych
Jednoczesne podawanie leków znanych jako induktory enzymów cytochromu P450, szczególnie CYP3A4, CYP2C19 i/lub CYP1A2, może przyspieszać metabolizm i zmniejszać skuteczność Anafranilu.
Induktory CYP3A i CYP2C, takie jak ryfampicyna, doustne środki antykoncepcyjne, leki przeciwpadaczkowe (np. barbiturany, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina), mogą zmniejszać stężenie klomipraminy.
Znane induktory CYP1A2 (np. nikotyna i inne składniki dymu papierosowego) zmniejszają stężenia leków trójpierścieniowych w osoczu. U palaczy papierosów stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym były zmniejszone w stosunku 2:1 w porównaniu z osobami niepalącymi (brak zmian w przypadku N-desmetyloklomipraminy).
Inhibitory enzymów wątrobowych
Jednoczesne stosowanie antagonisty receptora histaminowego 2 (H2) cymetydyny jako inhibitora różnych enzymów P450, w tym CYP2D6 i CYP3A4, może zwiększać stężenie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych w osoczu, dlatego należy zmniejszyć ich dawkę.
Metylofenidat może potencjalnie zwiększać stężenia trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych poprzez hamowanie ich metabolizmu i może być konieczne zmniejszenie dawki trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych.
Sama klomipramina jest inhibitorem aktywności CYP2D6 in vitro i in vivo, a zatem może powodować zwiększenie stężenia jednocześnie podawanych leków, które są głównie dezaktywowane przez CYP2D6 u osób z szybkim metabolizmem.Stężenie fenytoiny i karbamazepiny w surowicy może się zwiększyć, powodując działania niepożądane: Dawkowanie tych leków może wymagać dostosowania.
Różne fenotiazyny, haloperidol i cymetydyna mogą opóźnić eliminację klomipraminy poprzez zwiększenie jej stężenia we krwi.
Estrogen
Stwierdzono, że jednoczesne podawanie estrogenów może powodować w niektórych przypadkach paradoksalny efekt zmniejszenia skuteczności i jednocześnie zwiększenia toksyczności Anafranilu.
Nie ma udokumentowanych interakcji między długotrwałym stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych (15 lub 30 mg/dobę etynyloestradiolu) a anafranilem (25 mg/dobę). Estrogeny nie są znane jako inhibitory CYP2D6, enzymu najbardziej zaangażowanego w klirens klomipraminy i dlatego nie oczekuje się interakcji. Chociaż w kilku przypadkach, w przypadku terapii dużymi dawkami estrogenu (50 mg/dobę) i trójpierścieniowego leku przeciwdepresyjnego klomipraminy, odnotowano nasilenie działań niepożądanych i odpowiedzi terapeutycznej, związek między tymi przypadkami a terapiami klomipraminą nie jest jasny. małe dawki estrogenu Wskazane jest monitorowanie odpowiedzi terapeutycznej na trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne podawane jednocześnie z dużymi dawkami estrogenu (50 mg) i może być konieczne dostosowanie dawki.
Konkurencja z białkami osocza
Wiązanie klomipraminy z białkami osocza może zostać zmniejszone przez współzawodnictwo z fenytoiną, fenylobutazonem, kwasem acetylosalicylowym, skopolaminą i fenotiazynami.
Ważne informacje o niektórych składnikach leku ANAFRANIL®
ANAFRANIL 10 mg tabletki powlekane i ANAFRANIL 25 mg tabletki powlekane zawierają laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.
Tabletki powlekane ANAFRANIL 10 mg zawierają sacharozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem izomaltazy sacharazy nie powinni przyjmować tego leku.
04.6 Ciąża i laktacja
Ciąża
Nie stosować w przypadku ciąży lub podejrzenia ciąży.
Czas karmienia
Ponieważ klomipramina i jej metabolit, desmetyloklomipramina, przenikają do mleka matki, leczenie Anafranilem należy stopniowo odstawiać u kobiet karmiących piersią lub pacjentom należy zalecić zaprzestanie karmienia piersią.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Pacjentów przyjmujących Anafranil należy ostrzec o możliwym wystąpieniu niewyraźnego widzenia, senności i innych zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.8). W takich przypadkach nie mogą prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani wykonywać prac wymagających doskonałej czujności.
Należy również ostrzec pacjentów, że spożywanie napojów alkoholowych lub innych leków może nasilać te efekty (patrz punkt 4.5).
04.8 Działania niepożądane
Działania niepożądane są zwykle łagodne i przemijające i zazwyczaj ustępują w miarę kontynuowania leczenia lub ewentualnie zmniejszania dawki. Nie zawsze są one związane z dawką lub poziomem w osoczu. Często trudno jest odróżnić skutki uboczne od objawów depresji, takich jak zmęczenie, zaburzenia snu, pobudzenie, niepokój, zaparcia i suchość w ustach.
Wystąpienie poważnych neurologicznych lub psychiatrycznych skutków ubocznych wymaga przerwania leczenia.
Pacjenci w podeszłym wieku są szczególnie wrażliwi na działanie antycholinergiczne, neurologiczne, psychiatryczne lub sercowo-naczyniowe. Zdolność metabolizowania i eliminowania leku może w rzeczywistości być zmniejszona u tych pacjentów, z ryzykiem osiągnięcia wysokich stężeń w osoczu w dawkach terapeutycznych.
Działania niepożądane wymieniono według częstości występowania, stosując następującą konwencję:
• bardzo często: ≥1 / 10
• powszechne: ≥1/100 e
• niezbyt często: ≥1/10 000 e
• rzadkie: ≥1/1000 e
• bardzo rzadkie:
W obrębie grupy częstości działania niepożądane są wymienione w porządku malejącym według stopnia nasilenia.
Patologie układu nerwowego
Efekty psychiczne
Bardzo częste: senność, zmęczenie, uczucie braku możliwości odpoczynku, zwiększony apetyt.
pospolitydezorientacja, dezorientacja, omamy (szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku lub z chorobą Parkinsona), lęk, pobudzenie, zaburzenia snu, mania, hipomania, agresja, zaniki pamięci, depersonalizacja, bezsenność, koszmary senne, nasilenie depresji, trudności z koncentracją, ziewanie.
Niezwykły: aktywacja objawów psychotycznych.
Efekty neurologiczne
Bardzo częste: zawroty głowy, drżenie, bóle głowy, mioklonie.
pospolity: majaczenie, zaburzenia mowy, parestezje, osłabienie mięśni, hipertonia mięśniowa.
Niezwykły: drgawki, ataksja.
Bardzo rzadkie: Zmiany w EEG, hiperpyreksja.
Efekty antycholinergiczne
Bardzo częste: suchość w ustach, pocenie się, zaparcia, zaburzenia akomodacji wzrokowej i niewyraźne widzenie, zaburzenia oddawania moczu.
pospolity: uderzenia gorąca, rozszerzenie źrenic.
Bardzo rzadkie: jaskra, zatrzymanie moczu.
Często zgłaszano zmiany smaku.
Patologie serca
pospolity: niedociśnienie ortostatyczne, tachykardia zatokowa, klinicznie nieistotne zmiany w EKG (np. zmiany w TS i T) u pacjentów z prawidłowym obrazem kardiologicznym, kołatanie serca.
Niezwykły: arytmie, podwyższone ciśnienie krwi.
Bardzo rzadkie: zaburzenia przewodzenia (np. powiększenie zespołu QRS, wydłużenie odstępu QTc, zmiany odcinka PQ, blok odnogi pęczka Hisa, zaburzenia rytmu typu torsade de pointes, szczególnie u pacjentów z hipokaliemią).
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Bardzo częste: mdłości.
pospolity: wymioty, dyskomfort w jamie brzusznej, biegunka, anoreksja.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
pospolity: wzrost wartości transaminaz.
Bardzo rzadkie: zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez.
Zaburzenia układu odpornościowego
Bardzo rzadkie: alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych (zapalenie płuc) z eozynofilią lub bez, ogólnoustrojowe reakcje anafilaktyczne/rzekomoanafilaktyczne, w tym niedociśnienie.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
pospolity: skórne reakcje alergiczne (wysypka skórna, pokrzywka) nadwrażliwość na światło, swędzenie.
Bardzo rzadkie: obrzęk (miejscowy lub uogólniony), reakcje miejscowe po wstrzyknięciu dożylnym (zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyń chłonnych, uczucie pieczenia, skórne reakcje alergiczne), wypadanie włosów.
Patologie endokrynologiczne
Bardzo częste: przyrost masy ciała, zaburzenia libido i potencji.
pospolity: mlekotok, powiększanie piersi.
Bardzo rzadkie: zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH).
Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego
Bardzo rzadkie: leukopenia, agranulocytoza, trombocytopenia, eozynofilia i plamica.
Zaburzenia ucha
Częsty: szum w uszach.
Efekty klas
Badania epidemiologiczne prowadzone głównie u pacjentów w wieku 50 lat i starszych wskazują na zwiększone ryzyko złamań kości u pacjentów przyjmujących SSRI i TCA.
Mechanizm stojący za tym ryzykiem nie jest znany.
Objawy odstawienia
Z powodu nagłego przerwania leczenia lub zmniejszenia dawki mogą często występować nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, bezsenność, ból głowy, nerwowość, niepokój (patrz punkt 4.4).
04.9 Przedawkowanie
Nie odnotowano przypadków przedawkowania Anafranilu do wstrzykiwań, dlatego poniższe informacje odnoszą się do przypadków przedawkowania w postaciach doustnych.
Oznaki i objawy przedawkowania Anafranilu są podobne do tych zgłaszanych dla innych trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Główne zmiany występują na poziomie sercowym i neurologicznym. U dzieci przypadkowe spożycie Anafranilu w dowolnej dawce należy uznać za poważne i potencjalnie śmiertelne.
Symptomy i objawy
Objawy pojawiają się na ogół w ciągu 4 godzin od spożycia i osiągają maksymalne nasilenie po 24 godzinach.Ze względu na spowolnione wchłanianie (działanie antycholinergiczne), długi okres półtrwania i krążenie jelitowo-wątrobowe leku należy uważać, że pacjent jest zagrożony przez 4-6 godzin. dni.
Można napotkać następujące oznaki i objawy:
Ośrodkowy układ nerwowy: senność, otępienie, śpiączka, ataksja, niemożność odpoczynku, pobudzenie, hiperrefleksja, sztywność mięśni, ruchy choreoatetoidowe, drgawki. Ponadto zaobserwowano objawy związane z zespołem serotoninowym (np. hiperpyreksja, mioklonie, majaczenie i śpiączka).
Układu sercowo-naczyniowego: arytmia, tachykardia, wydłużenie odstępu QTc i zaburzenia rytmu serca, w tym torsade de pointes, zaburzenia przewodzenia, niewydolność serca, niedociśnienie, wstrząs, w bardzo rzadkich przypadkach zatrzymanie akcji serca.
Depresja oddechowa, sinica, wymioty, rozszerzenie źrenic, pocenie się, skąpomocz lub bezmocz, gorączka.
Leczenie
Nie ma swoistego antidotum, więc leczenie jest zasadniczo objawowe i podtrzymujące.
Nawet samo podejrzenie zatrucia trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, zwłaszcza u dzieci, wymaga natychmiastowej hospitalizacji i starannego nadzoru przez co najmniej 72 godziny.
Jeśli pacjent jest przytomny, należy jak najszybciej wywołać wymioty lub wykonać płukanie żołądka. Jeśli pacjent jest nieprzytomny, nie wywoływać wymiotów i intubować tchawicy przed przystąpieniem do płukania żołądka. Środki te należy również podjąć 12 lub więcej godzin po przedawkowaniu, ponieważ antycholinergiczne właściwości leku mogą opóźnić opróżnianie żołądka. Podawanie węgla aktywowanego może być pomocne w zmniejszeniu wchłaniania leku.
Objawy należy leczyć nowoczesnymi metodami intensywnej terapii; należy przewidzieć ciągłe monitorowanie czynności serca, gazometrii krwi, elektrolitów. Jeśli to konieczne, należy podjąć środki ratunkowe, takie jak leczenie przeciwdrgawkowe, sztuczne oddychanie i resuscytacja. Należy unikać podawania fizostygminy, ponieważ zgłaszano przypadki ciężkiej bradykardii, asystolii i drgawek. Dializa otrzewnowa i hemodializa nie przynoszą korzyści, ponieważ stężenia klomipraminy w osoczu są niskie.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Kategoria leku terapeutycznego: trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny. Norepinefryna i (najlepiej) inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny.
Kod ATC: N06A A04.
Właściwości przeciwdepresyjne Anafranilu prawdopodobnie wynikają z jego zdolności do hamowania neuronalnego wychwytu zwrotnego noradrenaliny (NA) i serotoniny (5-HT) uwalnianych do przestrzeni synaptycznej; jednakże hamowanie wychwytu zwrotnego 5-HT wydaje się być dominującym składnikiem jego aktywności.
Szerokie spektrum farmakologiczne Anafranilu obejmuje właściwości α1-adrenolityczne, antycholinergiczne, antyhistaminowe i antyserotonergiczne (blokada receptorów 5-HT).
Anafranil działa na zespół depresyjny w całości, w tym w poszczególnych aspektach, takich jak spowolnienie psychoruchowe, obniżony nastrój i lęk. Odpowiedź kliniczna zwykle pojawia się po 2-3 tygodniach leczenia.
Anafranil wywiera również specyficzne działanie, odmienne od antydepresyjnego, w zespołach obsesyjno-kompulsywnych. W przewlekłych stanach bólowych, niezależnie od przyczyn somatycznych, lek prawdopodobnie działa poprzez ułatwienie przekaźnictwa nerwowego serotoninergicznego i noradrenergicznego.
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Lofepramina podawana doustnie jest całkowicie wchłaniana z przewodu pokarmowego.
Po podaniu doustnym biodostępność niezmienionej klomipraminy jest zmniejszona o 50% w wyniku metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie, który przekształca ją w aktywny metabolit N-desmetyloklomipraminę. Spożycie pokarmu nie wpływa znacząco na biodostępność klomipraminy: możliwe jest niewielkie opóźnienie początku wchłaniania, a zatem możliwe jest opóźnienie w osiągnięciu maksymalnego stężenia w osoczu.Wchłanianie tabletek powlekanych i tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest równoważne.
Podczas doustnego podawania stałych dawek dobowych Anafranilu stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym wykazują dużą zmienność między pacjentami. Dawka dobowa 75 mg, podzielona na 3 dawki po 25 mg lub jedną tabletkę o przedłużonym uwalnianiu 75 mg raz na dobę, daje stężenie w stanie stacjonarnym w zakresie od 20 do 175 ng/ml.
Stężenia w stanie stacjonarnym aktywnego metabolitu, desmetyloklomipraminy, mają podobny wzór; mają jednak wartości o 40-85% wyższe niż klomipraminy w dawce 75 mg na dobę.
Po wielokrotnym podaniu dożylnym lub domięśniowym 50-150 mg na dobę Anafranilu, stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane w drugim tygodniu leczenia. Obejmują one od
Dystrybucja
Klomipramina wiąże się z białkami osocza w 97,6%.
Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 12-17 l/kg masy ciała.
Stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym wynoszą około 2% stężenia w osoczu.
Klomipramina znajduje się w mleku matki w stężeniach podobnych do stężeń w osoczu.
Biotransformacja
Głównym szlakiem metabolicznym klomipraminy jest demetylacja do aktywnego metabolitu N-desmetyloklomipraminy. N-desmetyloklomipramina może powstawać z różnych enzymów P450, głównie CYP3A4, CYP2C19 i CYP1A2 Klomipramina i N-desmetyloklomipramina są hydroksylowane do 8-hydroksyklomipraminy lub 8-hydroksy-N-desmetyloklomipraminy. Aktywność 8-hydroksy metabolitów nie została określona in vivo.Clomipramina jest również hydroksylowana w pozycji 2, a N-desmetyloklomipramina może być dalej demetylowana z wytworzeniem didesmetyloklomipraminy. Metabolity 2- i 8-hydroksylowe są wydalane głównie w postaci glukuronidów z moczem, a eliminacja składników czynnych, klomipraminy i N-desmetyloklomipraminy, poprzez tworzenie 2- i 8-hydroksyklomipraminy, jest katalizowana przez CYP2D6.
Eliminacja
Klomipramina i desmetyloklomipramina są eliminowane z osocza z okresem półtrwania wynoszącym odpowiednio 21 godzin (zakres: 12-36 godzin) i 36 godzin.
Po podaniu domięśniowym lub dożylnym okres półtrwania w osoczu wynosił odpowiednio 25 godzin (zakres 20-40 godzin) i 18 godzin.
Około 2/3 pojedynczej dawki klomipraminy jest wydalane z moczem w postaci rozpuszczalnych w wodzie koniugatów, a około 1/3 z kałem.Ilość niezmienionej klomipraminy i desmetyloklomipraminy wydalanych z moczem wynosi odpowiednio około 2% i 0. 5% podanej dawki.
Specjalne populacje pacjentów
U pacjentów w podeszłym wieku stężenia klomipraminy w osoczu są wyższe niż u młodszych pacjentów, ponieważ mają one niższy klirens osoczowy.
Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki klomipraminy w przypadku niewydolności nerek lub wątroby.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Z dostępnych danych eksperymentalnych wynika, że anafranil nie wykazuje działania mutagennego, rakotwórczego ani teratogennego.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
ANAFRANIL 10 mg tabletki powlekane
Laktoza; gliceryna; skrobia kukurydziana; talk; stearynian magnezu; sacharoza; galaretka; hypromeloza; kopowidon; dwutlenek tytanu; celuloza mikrokrystaliczna; żółty tlenek żelaza; glikol polietylenowy-8000; powidon.
ANAFRANIL 25 mg tabletki powlekane
Bezwodna krzemionka koloidalna; laktoza; kwas stearynowy; gliceryna; skrobia kukurydziana; talk; stearynian magnezu; żółty tlenek żelaza; dwutlenek tytanu; kopowidon; hypromeloza; celuloza mikrokrystaliczna; glikol polietylenowy-8000; powidon; sacharoza.
ANAFRANIL 75 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Bezwodna krzemionka koloidalna; dwuzasadowy fosforan wapnia; stearynian wapnia; 30% dyspersja poliakrylanowa; hypromeloza; czerwony tlenek żelaza; oksystearynian glikolu glicerylowo-polietylenowego; talk; dwutlenek tytanu.
ANAFRANIL 25 mg/2 ml roztwór do wstrzykiwań
Gliceryna; woda do wstrzykiwań.
06.2 Niekompatybilność
Klomipramina jest niezgodna z diklofenakiem; dlatego nie należy mieszać roztworów obu leków do wstrzykiwań.
06.3 Okres ważności
5 lat.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
ANAFRANIL 10 mg i 25 mg tabletki powlekane
Przechowywać w temperaturze nieprzekraczającej 25°C, w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony leku przed wilgocią.
ANAFRANIL 25 mg/2 ml roztwór do wstrzykiwań
Przechowywać w temperaturze nieprzekraczającej 25°C, w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony leku przed światłem.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
ANAFRANIL 10 mg tabletki powlekane: pudełko zawierające 50 tabletek w blistrze z PVC; PCW/PCTFE.
ANAFRANIL 25 mg tabletki powlekane: pudełko 20 tabletek w blistrze PVC; PVC / PCTFE, PVC / PE / PVDC.
ANAFRANIL 75 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu: pudełko 20 tabletek podzielnych w blistrze PVC; PVC / PCTFE, PVC / PE / PVDC.
ANAFRANIL 25 mg/2 ml roztwór do wstrzykiwań: opakowanie 5 ampułek ze szkła bursztynowego typu I.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
ANAFRANIL 25 mg/2 ml roztwór do wstrzykiwań
Otwieranie fiolek z ustalonym przebiciem: weź fiolkę z kolorowym punktem skierowanym do góry i przełam ją ostrym ruchem.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
DEFIANTE FARMACÊUTICA SA - Rua dos Ferreiros, 260 - Funchal, Madera (Portugalia)
Dealer na Włochy:
BIOFUTURA PHARMA S.p.A. - Via Pontina km 30 400 - 00040 Pomezia (Rzym)
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
ANAFRANIL 10 mg tabletki powlekane - 50 tabletek - AIC n. 021643022
ANAFRANIL 25 mg tabletki powlekane - 20 tabletek - AIC n. 021643010
ANAFRANIL 75 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu - 20 tabletek - AIC n. 021643046
ANAFRANIL 25 mg/2 ml roztwór do wstrzykiwań - 5 ampułek - AIC n. 021643034
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
ANAFRANIL 10 mg tabletki powlekane
Pierwsza autoryzacja: 15.07.1972 / Odnowienie: 01.06.2010
ANAFRANIL 25 mg tabletki powlekane
Pierwsza autoryzacja: 09.03.1970 / Odnowienie: 01.06.2010
ANAFRANIL 75 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Pierwsza autoryzacja: 09.03.1991 / Odnowienie: 01.06.2010
ANAFRANIL 25 mg/2 ml roztwór do wstrzykiwań
Pierwsza autoryzacja: 09.03.1970 / Odnowienie: 01.06.2010
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
Sierpień 2010