Toksydynamika

Teraz zilustrujemy rodzaje reakcji zachodzących między miejscem toksycznym a miejscem docelowym.

Rodzaje reakcji mogą być:

ODWRACALNE (niekowalencyjne powiązania między celem toksycznym a biologicznym);
NIEODWRACALNE (powiązania kowalencyjne między celem toksycznym a biologicznym);
TRANSFER ELEKTRONÓW (reakcje REDOX);
ENZYMATYCZNE (reakcje hydrolizy przez toksyczne, takie jak jad węża, tworzone przez różne niebezpieczne substancje, takie jak:
- Acetylocholinesteraza, która hydrolizuje neuroprzekaźnik acetylocholinę;
- Kolagenazy, które rozkładają kolagen;
- Fosfolipaza A2, enzymy znajdujące się w błonie fosfolipidowej odpowiedzialne za produkcję kwasu arachidonowego, a w konsekwencji prostaglandyn i tromboksanu;
- Fosfodiesterazy, które są enzymami odpowiedzialnymi za degradację wszystkich tych wtórnych przekaźników, takich jak cGMP i cAMP.
- Enzymy, które degradują nici genów, a następnie DNA (dezoksyrybonukleaza) i RNA (rybonukleaza).

KONSEKWENCJE

Do tej pory widzieliśmy różne rodzaje celów, różne powiązania, które tworzą się między toksyną a celem. Pytanie, które sobie teraz zadajemy, brzmi: „ale jakie konsekwencje będą miały takie powiązania?”.
Główne konsekwencje to pięć:

INTERAKCJA Z FUNKCJAMI POBUDZALNYCH MEMBRAN KOMÓRKI;
ZAKŁÓCENIE WYTWARZANIA ENERGII PRZEZ KOMÓRKĘ;
ZMIANA HOMEOSTAZY JONÓW WAPNIA;
ŚMIERĆ OKREŚLONYCH GRUP KOMÓREK;
NIEŚMIERTELNA ZMIANA GENÓW W KOMÓRKACH SOMATYCZNYCH (RAKOTWÓRCZOŚĆ).

1) INTERAKCJA Z FUNKCJAMI POBUDZALNYCH MEMBRAN KOMÓRKI.
Jedną z pierwszych konsekwencji jest modyfikacja pobudliwości błony komórkowej.W związku z oddziaływaniem toksyna-cel następuje modyfikacja rozkładu jonów znajdujących się po obu stronach błony, które są odpowiedzialne za to zjawisko depolaryzacji i hiperpolaryzacji komórki.komórka. Chloroorganiczne, toksyna wytwarzana przez ryby (tetrodotoksyna) i rozpuszczalniki organiczne, takie jak etanol, modyfikują przepuszczalność jonową błony, czyniąc komórkę bardziej pobudliwą lub mniej wrażliwą na wzbudzenie, dzięki działaniu otwierania lub zamykania różnych kanałów jonowych obecny na błonie komórkowej.
Kanał sodowy można znaleźć w trzech etapach: zamknięty, otwarty i ostatecznie nieaktywny lub odczulony. Jak pamiętamy, istnieje kilka substancji o różnym pochodzeniu, które mogą oddziaływać na te kanały sodowe. Tetrodotoksyna (TTX) wytwarzana przez ryby rozdymkowate blokuje przechodzenie sodu w różnych dedykowanych kanałach; w ten sposób nie dochodzi do depolaryzacji błony, co zapobiega przekazywaniu sygnałów wewnątrzkomórkowych.
Jeśli chodzi o rozpuszczalniki organiczne, ich wpływ nie dotyczy kanałów jonowych, ale wynika z tego, że są bardzo rozpuszczalne w tłuszczach i powodują niespecyficzne „działanie z dezorganizacją błony fosfolipidowej. Wreszcie chloroorganiczne, takie jak DDT (dichlorodifenylotrichloroetan ) z zamknięciem kanałów jonów sodowych, co powoduje problemy z pobudliwością komórek.

2) ZAKŁÓCENIE WYTWARZANIA ENERGII PRZEZ KOMÓRKĘ.
Drugim rodzajem konsekwencji jest ingerencja w produkcję ATP przez komórkę. Różne substancje toksyczne działają na różne punkty fosforylacji oksydacyjnej, zapobiegając produkcji adenozynotrójfosforanu; w związku z tym komórka pozostaje bez energii. Substancje toksyczne, które działają poprzez hamowanie powstawania ATP to:

Kwas cyjanowodorowy, który hamuje ostatni etap reakcji łańcucha transportu elektronów, w szczególności inaktywuje enzym oksydazę cytochromu C, zmniejszając ilość wydalanych jonów H+ i modyfikując różnicę potencjałów po bokach błony mitochondrialnej.
Substancje rozprzęgające (np. chlorofenole) zwiększają przepuszczalność błony wewnętrznej mitochondriów dla jonów H+. W ten sposób wejście jonów H + następuje z redukcją różnicy potencjałów po obu stronach membrany, co w konsekwencji powoduje redukcję ATP.
Substancje zmniejszające dopływ tlenu do mitochondriów, przez co synteza ATP zostaje spowolniona lub zablokowana.

NISKA PRODUKCJA ATP OZNACZA ZMIANĘ FUNKCJONALNOŚCI MEMBRANY, POMP jonowych I SYNTEZY BIAŁKA.

3) ZMIANA HOMEOSTAZY JONÓW WAPNIA.
Spośród wszystkich jonów wapń jest jednym z głównych wtórnych przekaźników, który umożliwia przekazywanie sygnałów z zewnątrz do wnętrza komórki. Wszystkie substancje, które modyfikują wejście, wyjście, uwolnienie i/lub ponowne wejście wapnia ze złogów wewnątrzkomórkowych, w pewien sposób prowadzą do „zmiany” homeostazy wapnia.

Wapń wewnątrz komórki, w warunkach spoczynku, musi zawsze mieć określone stężenie.Stężenie jest utrzymywane na stałym poziomie dzięki szczególnym mechanizmom regulacji wapnia, które pozwalają na jego eliminację lub integrację.Ca2 + poza komórką, w warunkach spoczynku ma stężenie 1mM = 10-3 i wewnątrz 0,1 μM = 10-7, więc c ”to różnica 10 000 razy między wnętrzem a zewnętrzem.

Wapń jest bardzo ważny dla naszego organizmu, ponieważ jest bardzo przydatny do skurczu mięśni i uwalniania hormonów.
Jak komórka utrzymuje tę równowagę? Komórka posiada mechanizmy ON-OFF. Mechanizm ON zwiększa stężenie wapnia w komórce, natomiast mechanizm OFF działa odwrotnie, zmniejszając stężenie jonu. Mechanizmy te muszą być zawsze uruchamiane przez odpowiednie bodźce.

WŁ = + [stęż.]
WYŁ = - [stęż.]

Wchodzący do komórki Ca2+ może być aktywnie usuwany przez określone pompy lub może być sekwestrowany i osadzany w określonych miejscach magazynowania wewnątrzkomórkowego. Bardzo ważne jest to, że cały mechanizm homeostazy wymaga WYDATKÓW ENERGETYCZNYCH. Dlatego wszystkie stany patologiczne, takie jak niedokrwienie mózgu i/lub serca, lub wszystkie substancje toksyczne, które zmniejszają ATP dostępne dla komórki, determinują „zmianę homeostazy wapnia. Brak przywrócenia równowagi tego jonu przez komórkę. większa pobudliwość (POBUDZAJĄCA) lub gorzej do śmierci komórki z powodu martwicy lub apoptozy. Ekscytotoksyczność jest powodowana przez kwas glutaminowy, który jest jednym z głównych neuroprzekaźników pobudzających naszego OUN. W rzeczywistości kwas glutaminowy działa na kanały wapniowe jon, który umożliwia wnikanie jonu i tym samym powoduje niebezpieczne skutki dla komórki.Oprócz wysokiej pobudliwości, przyciąga wolne rodniki tlenowe, które zaczynają reagować z lipidami błonowymi, kwasami nukleinowymi i białkami Dlatego w normalnych warunkach kwas glutaminowy działa jak jest neuroprzekaźnikiem, ale w następstwie określonych patologii neurodegeneracyjnych okazuje się bardzo niebezpieczny. lub dla naszego ciała.

4) ŚMIERĆ OKREŚLONYCH GRUP KOMÓREK.
Istnieją toksyny, które powodują selektywną śmierć grup komórkowych; na przykład jod 131 dla tarczycy i talidomid dla pierwotnych komórek zarodka.

Możemy mówić o selektywnej degeneracji komórek, na przykład w przypadku degeneracji neuronów dopaminy, które zlokalizowane są w obszarze OUN odpowiedzialnym za kontrolę ruchów. Neurony te są niszczone przez chorobę neurodegeneracyjną znaną jako CHOROBA PARKINSONA. Inne substancje działające na określoną populację neuronów to pochodne cynoorganiczne, takie jak trimetylocyna. Substancje te, obecne w pestycydach, wpływają na neurony innych ograniczonych obszarów OUN, takich jak układ limbiczny i wszystkie obszary czuciowe kory.
W przypadku selektywnej akumulacji za przykład przyjmuje się jod 131, który kumuluje się w komórkach tarczycy powodując ich zniszczenie. Drugim przykładem selektywnej akumulacji jest działanie talidomidu w okresie rozwoju embrionalnego, który niszczy komórki odpowiedzialne za rozwój kończyn dolnych i górnych, powodując tzw. FOCOMELIĘ.
Podobnie jak w przypadku talidomidu, niektóre toksyny mogą powodować degenerację komórek embrionalnych, prowadząc do poronienia lub wad rozwojowych. Z drugiej strony inne toksyny mogą mieć wiele mechanizmów, takich jak cyjanek (wiąże się z oksydazą cytochromową, zmniejsza rezerwy energii komórki, determinuje stres oksydacyjny, zmienia homeostazę wapnia) lub trimetylotyna (zmienia homeostazę wapnia). ATP, zwiększa uwalnianie kwasu glutaminowego). Wiedza o tym, jak działa toksyna, pomaga zapobiegać lub zwalczać wpływ, jaki substancja może mieć na nasz organizm.

5) NIEŚMIERTELNA ZMIANA GENÓW W KOMÓRKACH SOMATYCZNYCH (RAKOTWÓRCZOŚĆ)
Istnieją toksyny, których głównym działaniem jest powodowanie modyfikacji genów. Wszystkie te związki są klasyfikowane jako czynniki rakotwórcze. Ten punkt zostanie dokładniej zbadany w dalszej części artykułów na temat kancerogenezy.