Rola biologiczna
Jak sugeruje sam termin, endotelina to rodzina peptydów wydzielanych przez komórki śródbłonka. Ich działanie jest zwężające naczynia i wyraźnie nadciśnieniowe.
Fizjologia śródbłonka
Razem komórki śródbłonka stanowią najbardziej wewnętrzną wyściółkę naczyń krwionośnych, dlatego stanowią element kontaktowy między krwią a ścianą tętnicy. Ten interfejs, kiedyś uważany za zwykłą powłokę, jest obecnie opisywany jako prawdziwy organ, dynamiczny i złożony. Wśród najbardziej znanych substancji wydzielanych przez około 3 kg śródbłonka obecnego w przeciętnym organizmie pamiętamy:
- Tlenek azotu: gaz uwalniany szybko w odpowiedzi na różne bodźce rozszerzające naczynia, a następnie dezaktywowany w ciągu kilku sekund, wywiera „działanie rozszerzające naczynia krwionośne, a zatem obniżające ciśnienie i hamuje produkcję ET-1
- Endotelina (ET-1): peptyd o działaniu zwężającym naczynia, a więc nadciśnieniowy, który pojawia się powoli i trwa od minut do godzin.Jego synteza wydaje się również zwiększać syntezę tlenku azotu, co z kolei zmniejsza skurcz naczyń wywołany przez endotelinę z przywróceniem efektu
- Prostacykliny (PGI2): hamują agregację płytek krwi i działają rozszerzająco na naczynia
Zwykle istnieje równowaga między czynnikami zwężającymi i rozszerzającymi naczynia, ale gdy endoteliny są syntetyzowane w nadmiernych ilościach, przyczyniają się do wystąpienia nadciśnienia i chorób serca.
Obecnie znane są trzy izoformy endoteliny:
Endotelina-1 (ET-1) to 21-aminokwasowy peptyd: jest to jedyna lub w każdym razie główna izoforma syntetyzowana przez śródbłonek, wyizolowana po raz pierwszy przez Yanagisawę w 1988 r., jest też w mniejszym stopniu syntetyzowana przez mięśnie gładkie, z jelit i nadnerczy, a w dużych ilościach także z nerek i mózgu
Endoteliny ET-2 i ET-3 są zamiast tego peptydami, zawsze złożonymi z 21 aminokwasów, syntetyzowanymi w innych miejscach organizmu: ET-2 jest znacznie mniej rozpowszechniony i występuje głównie w nerkach i jelitach; ET-3 jest skoncentrowany w mózgu, płucach, jelitach i nadnerczach
Synteza ET-1, schematycznie pokazana na rysunku, jest bardzo złożona: zaczyna się od dużej cząsteczki prekursora, preproendotelina, który następnie przechodzi szereg interwencji enzymatycznych, które redukują ją najpierw do „dużej endoteliny” (duża ET), a następnie – poprzez działanie „enzymu konwersji endoteliny (ECE-1 lub Enzym konwertujący endotelinę) - do endoteliny 1 (ET-1).
Synteza endoteliny-1 jest stymulowana przez liczne czynniki o działaniu zwężającym naczynia, uwalniane podczas urazów lub stanów zapalnych
trombina, angiotensyna II, katecholaminy, wazopresyna, bradykinina, hipoksja, cytokiny prozapalne (interleukina-1, czynnik martwicy nowotworów-α)
podczas gdy jest hamowany przez:
tlenek azotu, peptydy natriuretyczne, heparyna, PGE2, PGI2, wysoki stres pełzania
Funkcje
Oprócz swoich silnych właściwości zwężających naczynia, szczególnie skierowanych na naczynia wieńcowe, nerkowe i mózgowe z „natężeniem 10 razy większym niż angiotensyna – endotelina 1 wykonuje również” działanie:
- dodatnie działanie inotropowe na serce (zwiększa siłę skurczu)
- stymulacja proliferacji komórek, działająca mitogennie na komórki mięśni gładkich naczyń
- modulator czynności układu współczulnego i układu renina-angiotensyna
Znaczenie kliniczne
W warunkach fizjologicznych stężenie ET-1 we krwi jest raczej niskie, a w każdym razie niższe niż zdolne do wywierania działania zwężającego naczynia, dlatego endotelina odgrywa wiodącą rolę w utrzymaniu podstawowego napięcia naczyń, działając w synergii z innymi czynnikami. .
Oprócz wzrostu ciśnienia krwi, entotelina-1 odgrywa ważną rolę w zapaleniu i miażdżycy.W rzeczywistości, podczas ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak wstrząs kardiogenny, ostry zawał serca, choroby serca, poważne operacje i przeszczep wątroby.
- stężenie ET w osoczu jest maksymalne we wczesnych stadiach ostrego zawału mięśnia sercowego i stopniowo spada w kolejnych godzinach
- w przypadku powikłanego ostrego zawału mięśnia sercowego wartości endoteliny pozostają podwyższone nawet przez kilka dni.
Jako marker laboratoryjny, poziomy endoteliny-1 wydają się zatem odwrotnie proporcjonalne do czasu przeżycia pacjenta (im są one wyższe i bardziej trwałe, tym cięższy jest stan pacjenta):
Poziomy endoteliny-1 są również podwyższone w obecności:
- nadciśnienie płucne
- niewydolność serca
- niewydolność nerek
- niedokrwienie nerek
- marskość i wodobrzusze
podczas gdy w obecności nadciśnienia tętniczego, dane doświadczalne wydają się nieco rozbieżne, do tego stopnia, że ogólnie poziomy endoteliny są porównywalne z tymi stwierdzanymi u pacjentów z prawidłowym ciśnieniem. Ogólnie jednak poziomy ET-1 są wyższe u osób z nadciśnieniem tętniczym z zaawansowaną chorobą, prawdopodobnie z powodu powikłań naczyniowych związanych z nadciśnieniem.
Receptory endoteliny
Aby wykonać swoje działanie, endotelina oddziałuje z co najmniej dwoma różnymi podtypami receptorów:
- WIEK:
- EFEKT NADCIŚNIENIA → skurcz naczyń, zwiększona siła skurczu serca i stężenie aldosteronu we krwi, z następową retencją sodu
- wysokie powinowactwo do ET-1 i w mniejszym stopniu do ET-2
- wyrażone głównie na poziomie mięśni gładkich naczyń
- ET-B:
- EFEKT HIPOTENSYWNY → stymulacja tych receptorów - wtórna do wzrostu produkcji tlenku azotu - powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych w celu modulowania (tłumienia) zwężającego i mitogennego działania endoteliny
- równe powinowactwo dla trzech izoform
- wyrażany głównie w komórkach śródbłonka i mięśni gładkich
Zaproponowano również istnienie trzeciego typu receptora
- ITP:
- EFEKT HIPOTENSYWNY
- wysokie powinowactwo do ET-3
- wyrażone głównie w układzie nerwowym
Endotelina i leki przeciwnadciśnieniowe
Po wyjaśnieniu, przynajmniej szerzej, biologicznej roli endoteliny, wysiłki badaczy skupiły się na syntezie leków zdolnych do blokowania ich wiązania z receptorem ET-A lub ograniczania ich syntezy poprzez blokowanie aktywności enzymu ECE-1 (Enzym konwertujący endotelinę); w obu przypadkach celem leku było zniwelowanie działania endoteliny zwężającego naczynia krwionośne, a tym samym nadciśnieniowego, a tym samym uzyskanie bardzo przydatnych leków w leczeniu nadciśnienia tętniczego i zapobieganiu jego powikłaniom, zwłaszcza w nerkach.
Lek, który niedawno wszedł do terapii, to bosentan, podwójny antagonista receptorów ETa i ETB, przyjmowany doustnie i stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.Inne leki, takie jak ambrisentan i sitaksentan, działają jako selektywni antagoniści receptora Wiek.
