Składniki aktywne: Dipirydamol, Kwas acetylosalicylowy
AGGRENOX 200 mg + 25 mg kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde
Wskazania Dlaczego stosuje się Aggrenox? Po co to jest?
KATEGORIA FARMAKOTERAPEUTYCZNA
Leki przeciwzakrzepowe, przeciwpłytkowe – połączenie dipirydamolu/kwasu acetylosalicylowego.
WSKAZANIA TERAPEUTYCZNE
Profilaktyka udaru mózgu u pacjentów po przebytych przemijających atakach niedokrwiennych lub całkowitym udarze niedokrwiennym z powodu zakrzepicy (profilaktyka wtórna).
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować preparatu Aggrenox
- Nadwrażliwość na substancje czynne (dipirydamol i kwas acetylosalicylowy), salicylany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
- Pacjenci z czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy lub z zaburzeniami krzepnięcia.
- Ciąża i karmienie piersią: AGGRENOX jest ogólnie przeciwwskazany w pierwszym i drugim trymestrze ciąży oraz w okresie laktacji, jest przeciwwskazany w trzecim trymestrze (patrz również „Specjalne ostrzeżenia”).
- Stosowanie tego leku jest przeciwwskazane u dzieci i młodzieży poniżej szesnastego roku życia.
- Ze względu na obecność kwasu acetylosalicylowego należy unikać podawania preparatu AGGRENOX pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (szybkość przesączania kłębuszkowego poniżej 10 ml/min) lub wątroby.
W przypadku rzadkich chorób dziedzicznych, które mogą być niezgodne z substancją pomocniczą produktu leczniczego, to samo jest przeciwwskazane.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed zastosowaniem leku Aggrenox
Ostrzeżenia dotyczące kwasu acetylosalicylowego
Ze względu na obecność kwasu acetylosalicylowego, AGGRENOX należy stosować ostrożnie u pacjentów z astmą, alergicznym nieżytem nosa, polipami nosa, przewlekłym lub nawracającym bólem żołądka lub dwunastnicy, niewydolnością nerek lub wątroby lub niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem AGGRENOX należy upewnić się, że u pacjenta nie wystąpiły wcześniej reakcje nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy lub inne niesteroidowe leki przeciwzapalne.
Patologie sercowo-naczyniowe
Wśród innych właściwości dipirydamol ma działanie rozszerzające naczynia krwionośne. Dipirydamol należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężką chorobą wieńcową, w tym z niestabilną dusznicą bolesną lub niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, utrudnieniem odpływu z komory lub niestabilnością hemodynamiczną (np. zastoinowa niewydolność serca).
Miastenia gravis
U pacjentów z miastenią może być konieczna modyfikacja schematu leczenia w przypadku zmiany dawki dipirydamolu (patrz „Interakcje”).
Dawka kwasu acetylosalicylowego obecnego w AGGRENOX nie była badana we wtórnej prewencji zawału mięśnia sercowego.
Dzieci i młodzież
Istnieje możliwy związek między kwasem acetylosalicylowym a zespołem Reye'a w przypadku podawania dzieciom.Z tego względu AGGRENOX nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży ze stanami gorączkowymi lub zakażeniami wirusowymi z gorączką lub bez gorączki, ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu Reye'a.Zespół Reye'a jest bardzo rzadka choroba, która atakuje mózg i wątrobę i może być śmiertelna.
Starsi mieszkańcy
Osoby w wieku powyżej 70 lat, szczególnie w przypadku jednoczesnego leczenia, powinny stosować ten lek wyłącznie po konsultacji z lekarzem.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie leku Aggrenox
Poinformuj lekarza lub farmaceutę, jeśli ostatnio przyjmowałeś jakiekolwiek inne leki, nawet te bez recepty.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) / Kortykosteroidy / Alkohol
Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego nasilają się, gdy kwas acetylosalicylowy jest podawany w połączeniu z NLPZ, kortykosteroidami lub przewlekłym spożywaniem alkoholu.
Połączenie dipirydamolu z kwasem acetylosalicylowym nie zwiększa częstości krwawień.
Jednoczesne podawanie ibuprofenu, ale z pewnością nie innych NLPZ lub paracetamolu, może ograniczać korzystny wpływ aspiryny na układ krążenia u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym.
Substancje wpływające na krzepnięcie krwi
W przypadku stosowania dipirydamolu w skojarzeniu z jakąkolwiek inną substancją wpływającą na krzepnięcie, taką jak leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe, należy wziąć pod uwagę środki ostrożności, ostrzeżenia i tolerancję opisane w ulotkach dołączonych do opakowania tych produktów leczniczych.
Wykazano, że kwas acetylosalicylowy zwiększa ryzyko krwawienia, gdy jest podawany z lekami przeciwzakrzepowymi, lekami przeciwpłytkowymi, selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub anagrelidem.
Gdy dipirydamol jest podawany razem z warfaryną, krwawienie nie jest częstsze ani bardziej intensywne niż w przypadku samej warfaryny.
Leki przeciwdrgawkowe
Wykazano, że kwas acetylosalicylowy nasila działanie kwasu walproinowego i fenytoiny, zwiększając ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
Adenozyna
Dipirydamol zwiększa stężenie adenozyny we krwi i działanie sercowo-naczyniowe, dlatego należy rozważyć celowość zmiany dawki adenozyny.
Leki przeciwnadciśnieniowe
Dipirydamol może nasilać hipotensyjne działanie przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych.
Inhibitory cholinesterazy
Dipirydamol może przeciwdziałać działaniu antycholinoesterazy leków z grupy inhibitorów cholinesterazy i potencjalnie nasilać przypadki miastenii.
Hipoglikemia / Metotreksat
Jednoczesne podawanie kwasu acetylosalicylowego może nasilać działanie leków hipoglikemizujących i toksyczność metotreksatu.
Spironolakton / środki urykozuryczne
Kwas acetylosalicylowy może zmniejszać działanie natriuretyczne spironolaktonu i hamować działanie leków urykozurycznych (takich jak probenecyd, sulfinpirazon).
Efekt leczenia może ulec zmianie, jeśli kwas acetylosalicylowy jest przyjmowany jednocześnie z innymi lekami, takimi jak:
- antykoagulanty (np. warfaryna);
- leki zapobiegające odrzuceniu (np. cyklosporyna, takrolimus);
- leki przeciwnadciśnieniowe (np. leki moczopędne i inhibitory ACE);
- środki przeciwbólowe i przeciwzapalne (np. steroidy, NLPZ);
- leki na dnę moczanową (probenecyd);
- leki przeciwnowotworowe i reumatoidalne zapalenie stawów (metotreksat).
Przed zastosowaniem kwasu acetylosalicylowego należy poinformować lekarza o przyjmowaniu jakichkolwiek innych leków (w tym samoleczenia).
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Krwawienie
Ze względu na ryzyko krwawienia, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, AGGRENOX należy stosować ostrożnie u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, należy ich uważnie obserwować pod kątem jakichkolwiek objawów krwawienia, w tym krwawienia utajonego (patrz „Interakcje”).
Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia, takie jak leki przeciwzakrzepowe, leki przeciwpłytkowe, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), anagrelid (patrz „Interakcje”).
Zaburzenia dróg żółciowych
Odnotowano niewielką liczbę przypadków, w których nieskoniugowany dipirydamol został wprowadzony do kamieni żółciowych w różnych ilościach (do 70% suchej masy kamienia). Wszyscy ci pacjenci byli w podeszłym wieku, doświadczyli wstępującego zapalenia dróg żółciowych i byli leczeni doustnie dipirydamolem przez wiele lat. Nie wykazano, aby dipirydamol był wyzwalaczem kamieni żółciowych u tych pacjentów. Możliwe, że bakteryjna deglukuronidacja sprzężonego dipirydamolu w żółci może być mechanizmem odpowiedzialnym za obecność dipirydamolu w kamieniach żółciowych.
Ból głowy lub migrena
Bólu głowy lub migreny, które mogą wystąpić zwłaszcza na początku leczenia preparatem AGGRENOX, nie należy leczyć przeciwbólowymi dawkami kwasu acetylosalicylowego.
Test wysiłkowy z dożylnym dipirydamolem
Doświadczenie kliniczne sugeruje, że pacjenci leczeni doustnym dipirydamolem, którzy powinni również przejść test wysiłkowy z dipirydamolem podawanym dożylnie, powinni przerwać doustną terapię lekami zawierającymi dipirydamol na 24 godziny przed podaniem dipirydamolu dożylnie. z dipirydamolem podawanym dożylnie może zaburzać czułość testu.
Stosować podczas ciąży lub karmienia piersią
Przed zażyciem jakiegokolwiek leku należy zasięgnąć porady lekarza lub farmaceuty.
Ciąża
Nie ma wystarczających dowodów na bezpieczeństwo dipirydamolu i małych dawek kwasu acetylosalicylowego w ciąży. Dlatego AGGRENOX należy podawać w pierwszym i drugim trymestrze ciąży tylko wtedy, gdy lekarz uzna to za konieczne z punktu widzenia oczekiwanych korzyści w porównaniu z potencjalnym ryzykiem. Ponadto AGGRENOX nie wolno podawać w trzecim trymestrze ciąży (patrz „Przeciwwskazania”).
Czas karmienia
Dipirydamol i salicylany przenikają do mleka matki. Dlatego AGGRENOX należy podawać kobietom karmiącym piersią tylko wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne.
Płodność
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na płodność u ludzi.
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
W badaniach klinicznych zgłaszano jednak objawy, takie jak zawroty głowy i splątanie (patrz „Działania niepożądane”). Dlatego zaleca się pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
Jeśli pacjenci doświadczają takich objawów, powinni unikać potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.
Ważne informacje o niektórych składnikach AGGRENOX
AGGRENOX zawiera laktozę i sacharozę. Jeśli pacjent został poinformowany przez lekarza, że nie toleruje niektórych cukrów, powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego produktu leczniczego.
Dawkowanie i sposób użycia Jak stosować Aggrenox: Dawkowanie
Do podawania doustnego. Zalecana dawka to 1 kapsułka dwa razy dziennie, zwykle 1 rano i 1 wieczorem, najlepiej z posiłkami.
Kapsułki należy połykać w całości bez rozgryzania.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania leku AGGRENOX należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Aggrenox
W przypadku przypadkowego połknięcia/przyjmowania nadmiernej dawki AGGRENOX należy natychmiast powiadomić lekarza lub udać się do najbliższego szpitala.
Objawy
Biorąc pod uwagę stosunek dawki dipirydamolu do kwasu acetylosalicylowego, przedawkowanie jest zdominowane przez objawy przedmiotowe i podmiotowe dipirydamolu.
Ze względu na niewielką liczbę zgłoszonych przypadków doświadczenie dotyczące przedawkowania dipirydamolu jest ograniczone. Oczekuje się wystąpienia objawów takich jak uczucie gorąca, zaczerwienienie, pocenie się, niepokój, uczucie osłabienia, zawroty głowy i bóle dławicowe. Można zaobserwować spadek ciśnienia krwi i tachykardię.
Objawy podmiotowe i przedmiotowe umiarkowanego, ostrego przedawkowania kwasu acetylosalicylowego to hiperwentylacja, brzęczenie, nudności, wymioty, zaburzenia widzenia i słuchu, zawroty głowy i splątanie. W ciężkich zatruciach można zaobserwować majaczenie, drżenie, duszność, pocenie się krwawienie, odwodnienie, zaburzenia w równowadze kwasowo-zasadowej i składzie elektrolitów krwi, hipotermii i śpiączce. Zawroty głowy i dzwonienie w uszach mogą być objawem przedawkowania, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku.
Terapia
Zaleca się leczenie objawowe. Należy rozważyć płukanie żołądka.Podawanie pochodnych ksantyny (np. aminofiliny) może przeciwdziałać hemodynamicznym skutkom przedawkowania dipirydamolu.Ze względu na jego szeroką dystrybucję w tkankach i przeważającą eliminację przez wątrobę, dipirydamol jest trudno dostępny do przyspieszonego usuwania.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania leku AGGRENOX należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Aggrenoxu
Jak każdy lek, AGGRENOX może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Działania niepożądane AGGRENOX wymienione według klas systemowo-organicznych:
Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego
Małopłytkowość (zmniejszona liczba płytek krwi), niedokrwistość, niedokrwistość z niedoboru żelaza z powodu utajonego krwawienia z przewodu pokarmowego.
Zaburzenia układu odpornościowego
Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka, ciężki skurcz oskrzeli i obrzęk naczynioruchowy.
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok śródczaszkowy, zawroty głowy, ból głowy, a nawet migrena (szczególnie na początku leczenia).
Zaburzenia oka
Krwotok oka.
Patologie serca
Tachykardia, nasilenie objawów choroby wieńcowej, omdlenie.
Patologie naczyniowe
Niedociśnienie, uderzenia gorąca.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa.
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Wymioty, nudności, biegunka, niestrawność, wrzód żołądka, wrzód dwunastnicy, nadżerkowe zapalenie żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, ból brzucha.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwawienie skóry, w tym stłuczenie, zasinienie i krwiak.
Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej
Bóle mięśni.
Testy diagnostyczne
Przedłużony czas krwawienia.
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok po zabiegu, krwotok po zabiegu.
Dalsze znane działania niepożądane poszczególnych składników aktywnych są następujące, uważa się je również za przeznaczone dla AGGRENOX.
Dipirydamol:
Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania samego dipirydamolu są następujące:
Istnieją doniesienia, że dipirydamol jest włączany do kamieni żółciowych.
Kwas acetylosalicylowy:
Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania samego kwasu acetylosalicylowego są następujące:
Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego
Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, koagulopatia.
Zaburzenia układu odpornościowego
Reakcje anafilaktyczne (szczególnie u pacjentów z astmą).
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia (dzieci), hiperglikemia, pragnienie, odwodnienie, hiperkaliemia, kwasica metaboliczna, zasadowica oddechowa.
Zaburzenia psychiczne
Stan zamętu.
Zaburzenia układu nerwowego
Pobudzenie, obrzęk mózgu, letarg, drgawki. Zaburzenia ucha i błędnika Szum w uszach, głuchota.
Patologie serca
Niemiarowość.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Duszność, krwawienie dziąseł, obrzęk krtani, hiperwentylacja, obrzęk płuc, przyspieszenie oddechu.
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Perforowany wrzód żołądka, perforowany wrzód dwunastnicy, smoliste stolce, krwawe wymioty, zapalenie trzustki.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zapalenie wątroby, zespół Reye'a.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Rumień polimorficzny.
Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej
Rabdomioliza.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niewydolność nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek, martwica brodawek nerkowych, białkomocz.
Warunki ciąży, połogu i okołoporodu
Przedłużająca się ciąża, przedłużony poród, małe niemowlęta donoszone, urodzenie martwego dziecka, krwotok w ciąży, krwotok poporodowy.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka, hipotermia.
Testy diagnostyczne
Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi (może prowadzić do napadów dny moczanowej), wydłużony czas protrombinowy.
Przestrzeganie instrukcji zawartych w ulotce dołączonej do opakowania zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania pod adresem www.agenziafarmaco.it/it/responsabili Zgłaszanie działań niepożądanych może pomóc w uzyskaniu dodatkowych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Ostrzeżenie: nie należy stosować leku po upływie terminu ważności wskazanego na opakowaniu.
Podana data ważności dotyczy produktu w nienaruszonym opakowaniu, prawidłowo przechowywanego.
Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C, przechowywać butelkę zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.
TRZYMAJ AGGRENOX W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa, co pomoże chronić środowisko.
Inne informacje
KOMPOZYCJA
Jedna kapsułka zawiera: Składniki aktywne: dipirydamol 200 mg; kwas acetylosalicylowy 25 mg.
Substancje pomocnicze: kwas winowy, powidon, kopolimer kwas metakrylowy-metakrylan metylu (1:2), talk, guma arabska, ftalan hypromelozy, hypromeloza, triacetyna, dimetikon 350, kwas stearynowy/palmitynowy, monohydrat laktozy, stearynian glinu, krzemionka koloidalna , celuloza mikrokrystaliczna, sacharoza, E 171; kapsułka (twarda): żelatyna, E 171, E 172, woda oczyszczona.
FORMA I ZAWARTOŚĆ FARMACEUTYCZNA
Kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde. Opakowania po: 50, 60 kapsułek.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
AGGRENOX 200 MG + 25 MG KAPSUŁKI TWARDE MODYFIKOWANE DO UWALNIANIA
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Jedna kapsułka zawiera:
dipirydamol 200 mg
kwas acetylosalicylowy 25 mg
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: jedna kapsułka zawiera 53 mg laktozy i 11,3 mg sacharozy
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
AGGRENOX jest wskazany w profilaktyce udaru mózgu u pacjentów z przemijającymi napadami niedokrwiennymi lub całkowitym udarem niedokrwiennym spowodowanym zakrzepicą (profilaktyka wtórna).
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Zalecana dawka to jedna kapsułka dwa razy dziennie, zwykle raz rano i raz wieczorem, najlepiej z posiłkami.
Kapsułki należy połykać w całości bez rozgryzania.
04.3 Przeciwwskazania
• Nadwrażliwość na substancje czynne, salicylany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Pacjenci z czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy lub z zaburzeniami krzepnięcia.
• Ciąża i laktacja: AGGRENOX jest ogólnie przeciwwskazany w pierwszym i drugim trymestrze ciąży oraz w okresie laktacji, jest przeciwwskazany w trzecim trymestrze (patrz punkt 4.6).
• Stosowanie tego leku jest przeciwwskazane u dzieci i młodzieży poniżej szesnastego roku życia.
• Ze względu na obecność kwasu acetylosalicylowego należy unikać podawania preparatu AGGRENOX pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (szybkość przesączania kłębuszkowego poniżej 10 ml/min) lub wątroby (patrz również punkt 5.2).
W przypadku rzadkich chorób dziedzicznych, które mogą być niezgodne z substancją pomocniczą produktu leczniczego, to samo jest przeciwwskazane.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Krwawienie
Ze względu na ryzyko krwawienia, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, AGGRENOX należy stosować ostrożnie u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, należy ich uważnie obserwować pod kątem jakichkolwiek objawów krwawienia, w tym krwawienia utajonego (patrz punkt 4.5).
Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia, takie jak leki przeciwzakrzepowe, leki przeciwpłytkowe, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub anagrelid (patrz punkt 4.5).
Patologie sercowo-naczyniowe
Wśród innych właściwości dipirydamol ma działanie rozszerzające naczynia krwionośne. Dipirydamol należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężką chorobą wieńcową, w tym z niestabilną dusznicą bolesną lub niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, utrudnieniem odpływu z komory lub niestabilnością hemodynamiczną (np. zastoinowa niewydolność serca).
Dawka kwasu acetylosalicylowego obecnego w AGGRENOX nie była badana we wtórnej prewencji zawału mięśnia sercowego.
Miastenia gravis
U pacjentów z miastenią może być konieczna modyfikacja schematu leczenia w przypadku zmiany dawki dipirydamolu (patrz punkt 4.5).
Zaburzenia dróg żółciowych
Odnotowano niewielką liczbę przypadków, w których nieskoniugowany dipirydamol został wprowadzony do kamieni żółciowych w różnych ilościach (do 70% suchej masy kamienia). Wszyscy ci pacjenci byli w podeszłym wieku, doświadczyli wstępującego zapalenia dróg żółciowych i byli leczeni doustnie dipirydamolem przez wiele lat. Nie wykazano, aby dipirydamol był wyzwalaczem kamieni żółciowych u tych pacjentów. Możliwe, że bakteryjna deglukuronidacja sprzężonego dipirydamolu w żółci może być mechanizmem odpowiedzialnym za obecność dipirydamolu w kamieniach żółciowych.
Ból głowy lub migrena
Bólu głowy lub migreny, które mogą wystąpić zwłaszcza na początku leczenia preparatem AGGRENOX, nie należy leczyć przeciwbólowymi dawkami kwasu acetylosalicylowego.
Nadwrażliwość
Ponadto zaleca się ostrożność u pacjentów nadwrażliwych na NLPZ.
Ostrzeżenia dotyczące kwasu acetylosalicylowego
Ze względu na obecność kwasu acetylosalicylowego, AGGRENOX należy stosować ostrożnie u pacjentów z astmą, alergicznym nieżytem nosa, polipami nosa, przewlekłym lub nawracającym bólem żołądka lub dwunastnicy, niewydolnością nerek lub wątroby (patrz punkt 5.2) lub niedoborem glukozo-6-fosforanu. dehydrogenaza.
Dzieci i młodzież
Istnieje możliwy związek między kwasem acetylosalicylowym a zespołem Reye'a w przypadku podawania dzieciom.Z tego względu AGGRENOX nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży ze stanami gorączkowymi lub zakażeniami wirusowymi z gorączką lub bez gorączki, ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu Reye'a.Zespół Reye'a jest bardzo rzadka choroba, która atakuje mózg i wątrobę i może być śmiertelna.
Starsi mieszkańcy
Osoby w wieku powyżej 70 lat, szczególnie w przypadku jednoczesnego leczenia, powinny stosować ten lek wyłącznie po konsultacji z lekarzem.
Test wysiłkowy z dożylnym dipirydamolem
Doświadczenie kliniczne sugeruje, że pacjenci leczeni doustnym dipirydamolem, którzy powinni również przejść test wysiłkowy z dipirydamolem podawanym dożylnie, powinni przerwać doustną terapię lekami zawierającymi dipirydamol na 24 godziny przed podaniem dipirydamolu dożylnie. z dipirydamolem podawanym dożylnie może zaburzać czułość testu.
Ostrzeżenia dotyczące niektórych składników AGGRENOX
Jedna kapsułka zawiera 53 mg laktozy i 11,3 mg sacharozy, co stanowi 106 mg laktozy i 22,6 mg sacharozy przy maksymalnej zalecanej dziennej dawce: pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy i/lub galaktozy, niedoborem laktazy lub glukozą- Zespół złego wchłaniania galaktozy lub niedobór izomaltazy sacharazy nie powinien przyjmować tego leku.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) / Kortykosteroidy / Alkohol
Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego nasilają się, gdy kwas acetylosalicylowy jest podawany w połączeniu z NLPZ, kortykosteroidami lub przewlekłym spożywaniem alkoholu.
Jednoczesne podawanie ibuprofenu, ale z pewnością nie innych NLPZ lub paracetamolu, może ograniczać korzystny wpływ aspiryny na układ krążenia u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym.
Substancje wpływające na krzepnięcie krwi
W przypadku stosowania dipirydamolu w skojarzeniu z jakąkolwiek inną substancją wpływającą na krzepnięcie, taką jak leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe, należy wziąć pod uwagę profil bezpieczeństwa tych produktów leczniczych.
Wykazano, że kwas acetylosalicylowy zwiększa ryzyko krwawienia, gdy jest podawany z lekami przeciwzakrzepowymi, lekami przeciwpłytkowymi, selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub anagrelidem.
Połączenie dipirydamolu z kwasem acetylosalicylowym nie zwiększa częstości krwawień.
Gdy dipirydamol jest podawany razem z warfaryną, krwawienie nie jest częstsze ani bardziej intensywne niż w przypadku samej warfaryny.
Leki przeciwdrgawkowe
Wykazano, że kwas acetylosalicylowy nasila działanie kwasu walproinowego i fenytoiny, zwiększając ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
Adenozyna
Dipirydamol zwiększa stężenie adenozyny we krwi i działanie sercowo-naczyniowe, dlatego należy rozważyć celowość zmiany dawki adenozyny.
Leki przeciwnadciśnieniowe
Dipirydamol może nasilać hipotensyjne działanie przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych.
Inhibitory cholinesterazy
Dipirydamol może przeciwdziałać działaniu przeciwcholinoesterazowemu produktów leczniczych będących inhibitorami cholinoesterazy i potencjalnie może nasilać przypadki miastenii (patrz punkt 4.4).
Hipoglikemia / Metotreksat
Jednoczesne podawanie kwasu acetylosalicylowego może nasilać działanie leków hipoglikemizujących i toksyczność metotreksatu.
Spironolakton / środki urykozuryczne
Kwas acetylosalicylowy może zmniejszać działanie natriuretyczne spironolaktonu i hamować działanie leków urykozurycznych (takich jak probenecyd, sulfinpirazon).
Dane doświadczalne wskazują, że ibuprofen może hamować wpływ małych dawek kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi podczas jednoczesnego podawania leków.Jednak ograniczone dane i niepewność dotyczące ich zastosowania w sytuacji klinicznej nie pozwalają na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków dotyczących dalszego stosowania ibuprofen; wydaje się, że okazjonalne stosowanie ibuprofenu nie ma klinicznie istotnego wpływu (patrz punkt 5.1).
04.6 Ciąża i laktacja
Ciąża
Chociaż badania przedkliniczne nie wykazały zagrożenia dla zdrowia (patrz punkt 5.3), nie ma wystarczających dowodów dotyczących bezpieczeństwa stosowania dipirydamolu i małych dawek kwasu acetylosalicylowego w ciąży. Dlatego AGGRENOX należy podawać w pierwszym i drugim trymestrze ciąży tylko wtedy, gdy lekarz uzna to za konieczne z punktu widzenia oczekiwanych korzyści w porównaniu z potencjalnym ryzykiem.
AGGRENOX jest również przeciwwskazany w trzecim trymestrze ciąży.
Czas karmienia
Dipirydamol i salicylany przenikają do mleka matki (patrz punkty 5.2 i 5.3).
Dlatego u kobiet karmiących piersią AGGRENOX należy podawać tylko wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne.
Płodność
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na płodność u ludzi. W badaniach przedklinicznych dipirydamolu lub kwasu acetylosalicylowego nie zaobserwowano zaburzeń płodności (patrz punkt 5.3).
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Należy jednak poinformować pacjentów, że w badaniach klinicznych zgłaszano takie objawy, jak zawroty głowy i splątanie. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
Jeśli pacjenci doświadczają takich objawów, powinni unikać potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.
04.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Do określenia profilu bezpieczeństwa AGGRENOX wykorzystano wyniki dwóch badań na dużą skalę (ESPS-2, PROFESS), do których włączono łącznie 26 934 pacjentów, z których 11 831 przydzielono do grupy leczenia AGGRENOX. Dane te zostały zintegrowane z bogatym doświadczeniem postmarketingowym firmy AGGRENOX.
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są bóle i zawroty głowy oraz zdarzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak niestrawność, biegunka, nudności i ból brzucha. Najważniejszymi poważnymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem preparatu AGGRENOX były krwawienia.
Tabela działań niepożądanych
Podczas stosowania preparatu AGGRENOX w badaniach ESPS-2 i PROFESS oraz w wyniku zgłoszeń spontanicznych zgłoszono następujące działania niepożądane.
1 Znane działania niepożądane samego dipirydamolu
2 Znane działania niepożądane monoterapii kwasem acetylosalicylowym
Opis wybranych działań niepożądanych
Najważniejszymi poważnymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem preparatu AGGRENOX były krwawienia.Dane z badań ESPS-2 i PROFESS zostały ocenione pod kątem zdarzeń krwotocznych, w tym poważnych krwawień.Krwawienia zostały sklasyfikowane, takie jak jakiekolwiek krwawienie, ciężkie krwawienie, krwotok śródczaszkowy i krwotok z przewodu pokarmowego:
W kontrolowanym badaniu ESPS-2, 1650 pacjentów było leczonych w grupie AGGRENOX (100%) i 1649 w grupie placebo (100%). Średni czas leczenia wynosił 1,4 roku. Ogólna częstość występowania krwawień wyniosła 8,7% w grupie AGGRENOX i 4,5% w grupie placebo. Częstość występowania ciężkich krwawień wynosiła odpowiednio 1,6% i 0,4%. Częstość występowania krwawień śródczaszkowych wynosiła odpowiednio 0,6% i 0,4%, a krwawień z przewodu pokarmowego odpowiednio 4,3% i 2,6%.
W badaniu PROFESS w grupie AGGRENOX leczono 10 055 pacjentów (100%). Średni czas leczenia wynosił 1,9 roku. Ogólna częstość krwawień wyniosła 5,3%, częstość występowania ciężkich krwawień 3,3%, krwotok śródczaszkowy 1,2% (w tym krwotok śródgałkowy (0,2%), a krwawienie z przewodu pokarmowego 1,9%.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania. „adres www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Przedawkowanie
Objawy
Biorąc pod uwagę stosunek dawki dipirydamolu do kwasu acetylosalicylowego, przedawkowanie jest zdominowane przez objawy przedmiotowe i podmiotowe dipirydamolu.
Ze względu na niewielką liczbę zgłoszonych przypadków doświadczenie dotyczące przedawkowania dipirydamolu jest ograniczone. Oczekuje się wystąpienia objawów, takich jak uczucie gorąca, uderzenia gorąca, pocenie się, niepokój, uczucie osłabienia, zawroty głowy i bóle dławicowe. Można zaobserwować spadek ciśnienia krwi i tachykardię.
Oznaki i objawy umiarkowanego ostrego przedawkowania kwasu acetylosalicylowego to hiperwentylacja, brzęczenie, nudności, wymioty, zaburzenia widzenia i słuchu, zawroty głowy i splątanie.
W przypadku ciężkiego zatrucia może wystąpić majaczenie, drżenie, duszność, pocenie się, krwawienie, odwodnienie, zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej i składu elektrolitowego krwi, hipotermia i śpiączka.
Zawroty głowy i dzwonienie w uszach mogą być objawem przedawkowania, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku.
Terapia
Zaleca się leczenie objawowe. Należy rozważyć płukanie żołądka.Podawanie pochodnych ksantyny (np.: aminofiliny) może przeciwdziałać hemodynamicznym skutkom przedawkowania dipirydamolu.Ze względu na jego szeroką dystrybucję w tkankach i przeważającą eliminację przez wątrobę, dipirydamol jest trudno dostępny do przyspieszonego usuwania.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, leki przeciwpłytkowe; Kod ATC: B01AC.
Działanie przeciwzakrzepowe kombinacji kwas acetylosalicylowy/dipirydamol opiera się na różnych zaangażowanych mechanizmach biochemicznych.
L "kwas acetylosalicylowy" nieodwracalnie dezaktywuje enzym cyklooksygenazę w płytkach krwi, zapobiegając w ten sposób wytwarzaniu tromboksanu A2, silnego induktora agregacji płytek krwi i zwężenia naczyń.
ten dipirydamol hamuje wychwyt adenozyny w erytrocytach, płytkach krwi i komórkach śródbłonka in vitro i in vivo; hamowanie wynosi maksymalnie około 80% i występuje w zależności od dawki w stężeniach terapeutycznych (0,5 - 2 mcg/ml). W konsekwencji dochodzi do wzrostu lokalnego stężenia adenozyny, która działa na receptor A2 płytek krwi, stymulując płytkową cyklazę adenylową i tym samym zwiększając poziomy cyklicznego adenozynomonofosforanu (AMPc) w płytkach krwi.
Dlatego agregacja płytek krwi jest hamowana w odpowiedzi na różne bodźce, takie jak czynnik aktywujący płytki (PAF), kolagen i difosforan adenozyny (ADP).Zmniejszona agregacja płytek krwi zmniejsza ich zużycie do normalnego poziomu. Ponadto adenozyna ma działanie rozszerzające naczynia krwionośne i jest to jeden z mechanizmów, dzięki którym dipirydamol powoduje rozszerzenie naczyń.
Wykazano, że u pacjentów po udarze dipirydamol zmniejsza gęstość powierzchniowych białek prozakrzepowych (PAR-1: receptor trombiny) obecnych na płytkach krwi, a także zmniejsza poziom białka c-reaktywnego (CRP) i czynnika von Willebranda (vWF). . Badania in vitro wykazały, że dipirydamol selektywnie hamuje cytokiny zapalne (MCP-1 i MMP-9), które powstają w wyniku interakcji płytek krwi z monocytami.
Farmakodynamika
Dipirydamol hamuje fosfodiesterazę (PDE) w różnych tkankach.
Podczas gdy hamowanie AMPc-PDE jest słabe, terapeutyczne poziomy dipirydamolu hamują cykliczny guanozynomonofosforan-PDE (GMPc-PDE), zwiększając w ten sposób „wzrost GMPc wytwarzanego przez” EDRF (czynnik relaksacyjny pochodzenia śródbłonkowego, identyfikowany jako tlenek azotu (NO) )).
Dipirydamol zwiększa uwalnianie tkankowego aktywatora plazminogenu z komórek śródbłonka mikronaczyniowego i wykazano, że zwiększa właściwości przeciwzakrzepowe komórek śródbłonka w tworzeniu zakrzepów na sąsiedniej macierzy podśródbłonkowej w sposób zależny od dawki. Dipirydamol jest silnym środkiem czyszczącym rodniki tlenowe i nadtlenorodnikowe.
Dipirydamol stymuluje również biosyntezę i uwalnianie prostacykliny przez śródbłonek oraz zmniejsza trombogenność struktur podśródbłonkowych poprzez zwiększenie stężenia ochronnego mediatora 13-HODE (kwas 13-hydroksyoktadekadienowy).
Podczas gdy kwas acetylosalicylowy hamuje tylko agregację płytek krwi, dipirydamol hamuje również aktywację i adhezję płytek. Dlatego działanie przeciwzakrzepowe kwasu acetylosalicylowego i dipirydamolu sumuje się.
Studia kliniczne
AGGRENOX badano w 24-miesięcznym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu (European Stroke Prevention Study 2, ESPS2), w którym 6602 pacjentów miało udar niedokrwienny lub przemijający napad niedokrwienny (TIA) w ciągu trzech miesięcy przed włączeniem do badania.
Pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z czterech grup terapeutycznych: AGGRENOX (ASA / dipirydamol o przedłużonym uwalnianiu) 25 mg / 200 mg; dipirydamol o przedłużonym uwalnianiu (ER-DP) 200 mg sam; ASA 25 mg w monoterapii lub placebo. Pacjenci otrzymywali jedną kapsułkę dwa razy dziennie (rano i wieczorem).
Oceny skuteczności obejmowały analizę udaru (śmiertelnego lub niezakończonego zgonem) i zgonu (z dowolnej przyczyny) przez zaślepioną grupę zachorowalności i śmiertelności. AGGRENOX w ESPS-2 zmniejszał ryzyko udaru o 23,1% w porównaniu do samego ASA 50 mg/dobę (p=0,006) i zmniejszał ryzyko udaru o 24,7% w porównaniu do uwalniania dipirydamolu. ). AGGRENOX zmniejszył ryzyko udaru mózgu o 37% w porównaniu z placebo (p
Wyniki badania ESPS-2 są poparte badaniem European / Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (ESPRIT), w którym badano leczenie skojarzone dipirydamolu w dawce 400 mg na dobę (83% pacjentów leczonych preparatami o przedłużonym uwalniać dipirydamol) i ASA 30-325 mg dziennie. Do badania włączono ogółem 2739 pacjentów, którzy przebyli udar niedokrwienny tętnic, 1376 w ramieniu z samym ASA i 1363 w ramieniu ASA z dipirydamolem. Głównym wynikiem było połączenie zgonu ze wszystkich przyczyn naczyniowych, udaru mózgu niezakończonego zgonem, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub powikłań związanych z poważnym krwawieniem.U pacjentów w grupie leczonej ASA i dipirydamolem wykazano 20% redukcję ryzyka (p
PROFESS (PRevention Regimen For Effectively Avoiding Second Strokes) jest randomizowanym, międzynarodowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowanym badaniem z grupą kontrolną aktywną i placebo, prowadzonym w równoległych grupach, o układzie czynnikowym 2x2, porównującym AGGRENOX z klopidogrelem i telmisartanem z placebo. w profilaktyce udaru mózgu u pacjentów, u których wcześniej wystąpił udar niedokrwienny mózgu pochodzenia pozasercowo-zatorowego.
Łącznie 20 332 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia AGGRENOX (n = 10 181) lub klopidogrelem (n = 10 151). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego nawrotu udaru.
Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego była podobna w obu leczonych grupach (9,0% dla AGGRENOX wobec 8,8% dla klopidogrelu; HR 1,01, 95% CI 0,92 - 1,11). Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami leczonymi AGGRENOX i klopidogrelem dla kilku innych ważnych, określonych z góry punktów końcowych, w tym złożonego punktu końcowego nawracającego udaru mózgu, zawału mięśnia sercowego lub zgonu z przyczyn naczyniowych (13,1% w obu leczonych grupach; HR 0,99, 95% CI 0,92 - 1,07) oraz złożony punkt końcowy nawrotu udaru lub dużego krwawienia (11,7% dla AGGRENOX vs 11,4% dla klopidogrelu; HR 1,03, 95% CI 0,95 - 1,11).
Wynik czynności neurologicznych po 3 miesiącach od nawrotu udaru mózgu oceniano za pomocą Zmodyfikowanej Skali Rankina (mRS) i nie zaobserwowano istotnej różnicy w rozkładzie mRS pomiędzy AGGRENOX i klopidogrelem (p = 0,3073 z testu Cochrana-Armitage'a według trendu liniowego).
Dane eksperymentalne wskazują, że ibuprofen może hamować wpływ małych dawek kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi, gdy leki te są podawane jednocześnie.W jednym badaniu po podaniu pojedynczej dawki 400 mg ibuprofenu, przyjętej w ciągu 8 godzin przed lub 30 minut po kwasu acetylosalicylowego (81 mg), nastąpiło zmniejszenie wpływu kwasu acetylosalicylowego na tworzenie tromboksanu i agregację płytek krwi. Jednak ograniczone dane i niepewność związana z ich zastosowaniem do sytuacji klinicznej nie pozwalają na wyciągnięcie ostatecznych wniosków dotyczących dalszego stosowania ibuprofenu; wydaje się, że sporadyczne stosowanie ibuprofenu nie ma klinicznie istotnego wpływu.
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma znaczących interakcji między peletkami dipirydamolu o przedłużonym uwalnianiu a kwasem acetylosalicylowym. Dlatego farmakokinetyka AGGRENOX jest powiązana z indywidualną farmakokinetyką dwóch składników.
dipirydamol
(Większość danych dotyczy zdrowych ochotników).
Dawka - liniowość obserwowano dla dipirydamolu we wszystkich dawkach stosowanych w terapii.
Kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierające dipirydamol w postaci peletek zostały opracowane do długotrwałego leczenia. Zależną od pH rozpuszczalność dipirydamolu, która zapobiega rozpuszczaniu się w dolnym odcinku przewodu pokarmowego (gdzie preparaty o przedłużonym uwalnianiu nie uwolniły jeszcze składnika aktywnego) została przezwyciężona przez połączenie z kwasem winowym; efekt opóźnienia uzyskuje się dzięki membranie dyfuzyjnej, która jest natryskiwana na peletki.
Kilka badań kinetycznych w stanie stacjonarnym wykazuje, że wszystkie odpowiednie parametry farmakokinetyczne do scharakteryzowania właściwości preparatu o zmodyfikowanym uwalnianiu są równoważne lub nieco lepsze w przypadku kapsułek dipirydamolu o zmodyfikowanym uwalnianiu podawanych dwa razy dziennie w porównaniu z dipirydamolem trzy tabletki / cztery razy dziennie. Biodostępność jest nieco wyższa, stężenia szczytowe są podobne, stężenia w dalszym ciągu są znacznie wyższe, a fluktuacja szczytowa/dolna jest niewielka.
Wchłanianie
Całkowita biodostępność wynosi około 70%. Ponieważ efekt pierwszego przejścia usuwa około 1/3 podanej dawki, można założyć, że wchłanianie dipirydamolu jest prawie całkowite po podaniu AGGRENOX.
Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po około 2-3 godzinach po podaniu 400 mg AGGRENOX (200 mg dwa razy na dobę). Średnie szczytowe stężenia w stanie stacjonarnym wynoszą 1,98 μg/ml (zakres 1,01–3,99 μg/ml), a stężenia minimalne wynoszą 0,53 μg/ml (zakres 0,18–1,01 μg/ml).
Pokarm nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę dipirydamolu w AGGRENOX.
Dystrybucja
Ze względu na wysoką lipofilność, log P 3,92 (n-oktanol / 0,1 n, NaOH), dipirydamol jest rozmieszczany w wielu narządach. U zwierząt dipirydamol jest korzystnie rozprowadzany w wątrobie, a następnie w płucach, nerkach, śledzionie i sercu.
Fazy szybkiej dystrybucji obserwowanej po podaniu dożylnym nie można zaobserwować po podaniu doustnym.
Pozorna objętość dystrybucji kompartmentu centralnego (Vc) wynosi około 5 l (podobna do objętości osocza). Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 100 l i odzwierciedla dystrybucję do różnych kompartmentów.
Lek nie przekracza w znaczącym stopniu bariery krew-mózg.
Transfer dipirydamolu przez łożysko jest bardzo niski. U jednej kobiety około jedna siedemnasta stężenia w osoczu była wykrywalna w mleku matki.
Wiązanie dipirydamolu z białkami wynosi około 97 - 99% i występuje głównie z glikoproteiną kwaśną alfa 1 i albuminą.
Biotransformacja
Metabolizm dipirydamolu zachodzi w wątrobie. Dipirydamol jest metabolizowany głównie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym, tworząc głównie monoglikuronid i tylko niewielkie ilości diglikuronidu.W osoczu około 80% całkowitej ilości składa się z oryginalnego związku, a 20% całkowitej ilości stanowi monoglikuronid .
Aktywność farmakodynamiczna glukuronidów dipirydamolu jest znacznie mniejsza niż dipirydamolu.
Eliminacja
Dominujący okres półtrwania po podaniu doustnym wynosi około 40 minut, a także po podaniu dożylnym.
Wydalanie związku macierzystego przez nerki jest znikome (kał przez żółć, z pewnym śladem recyrkulacji jelitowo-wątrobowej).
Całkowity klirens wynosi około 250 ml/min, a średni czas przebywania wynosi około 11 godzin (wynika z wewnętrznego średniego czasu przebywania około 6,4 godziny i średniego czasu wchłaniania 4,6 godziny).
Podobnie jak w przypadku podawania dożylnego, zaobserwowano wydłużony okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynoszący około 13 godzin.
Ta końcowa faza eliminacji ma stosunkowo niewielkie znaczenie, ponieważ stanowi niewielką część całkowitego AUC, o czym świadczy fakt, że stan stacjonarny osiągany jest w ciągu dwóch dni przy schemacie podawania dwóch dobowych dawek kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu.
Nie było znaczącej kumulacji leku po wielokrotnym dawkowaniu.
Kinetyka u osób starszych
Stężenia w osoczu (określone jako AUC) u osób w podeszłym wieku (> 65 lat) były o około 50% większe po leczeniu tabletkami i około 30% po leczeniu preparatem AGGRENOX w porównaniu z młodszymi pacjentami (
Podobne wzrosty stężeń w osoczu pacjentów w podeszłym wieku obserwowano w badaniu ESPS-2 dla produktu Persantin, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, a także dla AGGRENOX.
Kinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
Ponieważ wydalanie nerkowe jest bardzo małe (5%), nie oczekuje się zmiany farmakokinetyki w przypadkach niewydolności nerek.W badaniu ESPS-2 u pacjentów z klirensem kreatyniny w zakresie od 15 ml/min do >100 ml/min stwierdzono brak zmian w farmakokinetyce dipirydamolu lub jego metabolicznego glukuronidu, jeśli dane zostały skorygowane o różnice w wieku.
Kinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
Pacjenci z niewydolnością wątroby nie wykazują zmiany stężenia dipirydamolu w osoczu, ale wzrost stężenia glukuronidów (nieaktywnych farmakodynamicznie). Sugeruje się dawkowanie dipirydamolu bez ograniczeń, o ile nie ma klinicznych dowodów niewydolności wątroby.
Kwas acetylosalicylowy
Wchłanianie
Po podaniu doustnym kwas acetylosalicylowy jest szybko i całkowicie wchłaniany w żołądku i jelitach. Około 30% dawki kwasu acetylosalicylowego jest wstępnie hydrolizowane do kwasu salicylowego.
Maksymalne stężenie w osoczu po dawce 50 mg kwasu acetylosalicylowego zawartego w AGGRENOX (25 mg podawane dwa razy na dobę) osiągane jest po 30 minutach od podania każdej dawki, a maksymalne stężenie kwasu acetylosalicylowego w stanie stacjonarnym wynosi około 360 ng/ml. stężenie kwasu salicylowego w osoczu osiągane jest po 60-90 minutach i wynosi około 1100 ng/ml.
Pokarm nie wywiera istotnego wpływu na farmakodynamikę kwasu acetylosalicylowego zawartego w AGGRENOX.
Dystrybucja
Kwas acetylosalicylowy jest szybko przekształcany w salicylan, ale jest dominującą postacią leku w osoczu w ciągu pierwszych 20 minut po podaniu doustnym.
Stężenie kwasu acetylosalicylowego w osoczu gwałtownie spada z okresem półtrwania wynoszącym około 15 minut.Jego główny metabolit, kwas salicylowy, silnie wiąże się z białkami osocza, a jego wiązanie jest zależne od stężenia (nieliniowe). W niskich stężeniach (ośrodkowy układ nerwowy, mleko matki i tkanki płodu).
Biotransformacja
Kwas acetylosalicylowy jest szybko metabolizowany przez nieswoiste esterazy do kwasu salicylowego.
Kwas salicylowy jest metabolizowany do kwasu salicylurowego, glukuronidu salicylo-fenolowego, glukuronidu acylo-salicylowego oraz w mniejszym stopniu do kwasu gentyzynowego i kwasu gentyzurowego.Tworzenie głównych metabolitów kwasu salicylurowego i glukuronidu salicylo-fenolowego jest łatwe do wysycenia i następuje po Michaelisie. Kinetyka Mentena, pozostałe szlaki metaboliczne to procesy pierwszego rzędu.
Eliminacja
Kwas acetylosalicylowy ma okres półtrwania w fazie eliminacji 15-20 minut w osoczu; główny metabolit, kwas salicylowy, ma okres półtrwania w fazie eliminacji 2-3 godziny przy małych dawkach (np. 325 mg), który może wydłużyć się do 30 godzin przy większych dawkach z powodu nieliniowości metabolizmu i wiązania z białkami osocza.
Ponad 90% kwasu acetylosalicylowego jest wydalane w postaci metabolitów przez nerki.
Odsetek niezmienionego wydalanego kwasu salicylowego w moczu wzrasta wraz ze wzrostem dawki, a klirens nerkowy całkowitego salicylanu wzrasta również wraz ze wzrostem pH moczu.
Kinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
Należy unikać podawania kwasu acetylosalicylowego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (szybkość przesączania kłębuszkowego poniżej 10 ml/min).
Zgłaszano zwiększenie całkowitego stężenia w osoczu i niezwiązanej frakcji kwasu salicylowego.
Kinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
Należy unikać podawania kwasu acetylosalicylowego u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Odnotowano wzrost niezwiązanej frakcji kwasu salicylowego.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksyczności pojedynczej dawki po podaniu doustnym połączenia dipirydamolu i kwasu acetylosalicylowego, toksyczność ostra była związana z kilkoma gramami na kg u gryzoni i 900 mg/kg u psów.
Odpowiadało to ilości kwasu acetylosalicylowego zawartego w mieszaninie. Nie stwierdzono, aby ilość dipirydamolu miała jakiekolwiek działanie dodatkowe lub synergistyczne, niezależnie od rzeczywistego stosunku (dipirydamol:kwas acetylosalicylowy = 1:0,125 lub 1:4 do 1:6).Niewydolność sercowo-naczyniowa jest uważana za przyczynę zgonu.
W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przy stosunku dipirydamol:kwas acetylosalicylowy 1:4 do 1:5 przez okres do 6 miesięcy podawano szczurom i psom do 400 mg/kg. Szczury tolerowały te dawki bez widocznych oznak zatrucia.
Stwierdzono, że dawki 200 mg/kg i wyższe są toksyczne dla psów, powodując zmiany żołądkowo-jelitowe spowodowane udziałem 320 mg/kg kwasu acetylosalicylowego oraz zaburzenia mięśnia sercowego i wsierdzia oraz zapalenie nerek spowodowane udziałem 40 mg/kg dipirydamolu . Porównywalne zmiany stwierdzono również dla poszczególnych składników w podobnych dawkach. Można zatem powiedzieć, że połączenie nie wywoływało żadnych oznak wskazujących na dodatkowe lub nasilone działanie toksyczne.
Badania teratogenności prowadzono na szczurach i królikach przy dawkach do działania toksycznego na samicę przy stosunku dipirydamol:kwas acetylosalicylowy wynoszącym 1:5,4. Równolegle do grupy leczonej maksymalną dawką inna grupa była leczona samą aspiryną w odpowiedniej dawce. Wtórnie do toksycznego wpływu na samicę przy wysokich dawkach (405 mg/kg u szczurów, 135 mg/kg u królików) stwierdzono wyższy wskaźnik resorpcji, sięgający 100% u szczurów oraz zmniejszenie masy potomstwa. Wady rozwojowe zaobserwowano tylko w grupach leczonych tylko kwasem acetylosalicylowym, ale nie w grupach leczonych dipirydamolem/kwasem acetylosalicylowym.
Badania płodności i badania okresu okołoporodowego przeprowadzono tylko z poszczególnymi składnikami. Nie stwierdzono zaburzeń płodności. Ze względu na znane działanie kwasu acetylosalicylowego w zaawansowanej ciąży, leczenie kombinacją dipirydamolu i kwasu acetylosalicylowego jest zalecane tylko wtedy, gdy istnieje rzeczywisty priorytet.
Leczenie tym połączeniem jest szczególnie przeciwwskazane w ostatnim trymestrze ciąży.Ponieważ oba składniki połączenia przenikają do mleka matki, leczenie podczas karmienia piersią nie jest zalecane, pomimo niskiego stężenia w mleku.
Dokładne badania przesiewowe pod kątem mutagenności w badaniach in vitro i in vivo nie wykazały żadnych oznak ryzyka mutagenności.
Potencjał rakotwórczy badano u szczurów i myszy przy maksymalnych dawkach 450 mg/kg, co odpowiada 75 mg/kg dipirydamolu i 375 mg/kg kwasu acetylosalicylowego. Nic nie wskazywało na potencjał rakotwórczy.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Kwas winowy, powidon, kopolimer kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu (1:2), talk, guma arabska, ftalan hypromelozy, hypromeloza, triacetyna, dimetikon 350, kwas stearynowy/palmitynowy, monohydrat laktozy, stearynian glinu, krzemionka koloidalna, skrobia mikrokrystaliczna kukurydziana celuloza, sacharoza, E 171; kapsułka (twarda): żelatyna, E 171, E 172, woda oczyszczona.
06.2 Niekompatybilność
Niezgodności z innymi lekami nie są znane.
06.3 Okres ważności
3 lata.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C, przechowywać butelkę zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Biała, nieprzezroczysta butelka polipropylenowa z zakrętką z polietylenu i polipropylenu zabezpieczającą przed dostępem dzieci.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Brak specjalnych instrukcji.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
BOEHRINGER INGELHEIM ITALIA S.p.A.
Via Lorenzini 8
20139 Mediolan
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
50 kapsułek A.I.C. n. 033181037
60 kapsułek A.I.C. n. 033181049
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
01.10.2001/01.10.2006
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
14 lipca 2015 r.