Składniki aktywne: Erlotynib
Tarceva 25 mg tabletki powlekane
Tarceva 100 mg tabletki powlekane
Tarceva 150 mg tabletki powlekane
Dlaczego stosuje się Tarceva? Po co to jest?
Tarceva zawiera substancję czynną erlotynib. Tarceva jest lekiem stosowanym w leczeniu raka i działa poprzez blokowanie aktywności białka zwanego receptorem naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), które bierze udział we wzroście i rozprzestrzenianiu się komórek rakowych.
Tarceva jest wskazany dla dorosłych. Lek ten może być przepisany pacjentom z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Można go przepisać jako terapię początkową lub jako terapię, jeśli choroba pozostaje w większości niezmieniona po początkowej chemioterapii, o ile komórki nowotworowe mają określone mutacje EGFR.Może być również przepisany, jeśli poprzednia chemioterapia nie powstrzymała raka choroba.
Lek ten może być również przepisany w skojarzeniu z innym lekiem zwanym gemcytabiną, jeśli u pacjenta występuje przerzutowy rak trzustki.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować leku Tarceva
Nie należy przyjmować leku Tarceva
- jeśli pacjent ma uczulenie na erlotynib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed zastosowaniem leku Tarceva
Ostrzeżenia i środki:
- jeśli pacjent przyjmuje inne leki, które mogą zwiększać lub zmniejszać ilość erlotynibu we krwi lub wpływać na jego skuteczność (na przykład leki przeciwgrzybicze, takie jak ketokonazol, inhibitory proteazy, erytromycyna, klarytromycyna, fenytoina, karbamazepina, barbiturany, ryfampicyna, cyprofloksacyna, omeprazol, ranitydyna, ziele dziurawca lub inhibitory proteasomów), należy zapytać lekarza. W niektórych przypadkach leki te mogą zmniejszać skuteczność lub nasilać działania niepożądane leku Tarceva, a jeśli tak, lekarz może dostosować leczenie.. Lekarz może zalecić, aby pacjent nie przyjmował tych leków podczas leczenia lekiem Tarceva.
- jeśli pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe (leki zapobiegające zakrzepicy lub krzepnięciu krwi, np. warfaryna), Tarceva może zwiększać skłonność do krwawień. Porozmawiaj z lekarzem, który będzie musiał monitorować stan pacjenta, zlecając okresowo kilka badań krwi.
- jeśli pacjent przyjmuje statyny (leki obniżające poziom cholesterolu we krwi), lek Tarceva może zwiększać ryzyko związanych ze statynami problemów z mięśniami, które w rzadkich przypadkach mogą prowadzić do ciężkiego rozpadu mięśni (rabdomiolizy) prowadzącego do uszkodzenia nerek. Porozmawiaj ze swoim lekarzem.
- jeśli pacjent używa soczewek kontaktowych i (lub) kiedykolwiek miał problemy z oczami, takie jak ciężki zespół suchego oka, zapalenie przedniej części oka (rogówki) lub owrzodzenie obejmujące przednią część oka, należy porozmawiać z lekarzem. Patrz także „Inne leki i Tarceva”.
Musisz poinformować swojego lekarza:
- jeśli u pacjenta wystąpią „nagłe trudności w oddychaniu związane z kaszlem lub gorączką, ponieważ lekarz może przepisać inne leki i przerwać przyjmowanie leku Tarceva;
- jeśli u pacjenta występuje biegunka, ponieważ lekarz może przepisać leki przeciwbiegunkowe (np. loperamid);
- natychmiast, jeśli u pacjenta wystąpi ciężka lub uporczywa biegunka, nudności, utrata apetytu lub wymioty, ponieważ może być konieczne przerwanie leczenia lekiem Tarceva i leczenie w szpitalu.
- jeśli u pacjenta wystąpi silny ból brzucha, ciężkie reakcje skórne, takie jak pęcherze lub łuszczenie się, lekarz może uznać za konieczne przerwanie lub przerwanie leczenia.
- jeśli u pacjenta wystąpi ostre zaczerwienienie lub nasilenie zaczerwienienia oka, któremu towarzyszy ból, nasilone łzawienie, niewyraźne widzenie i (lub) nadwrażliwość na światło, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub pielęgniarką, ponieważ może być konieczne pilne leczenie (patrz Możliwe działania niepożądane).
- jeśli pacjent przyjmuje również statyny i odczuwa niewyjaśniony ból mięśni, tkliwość, osłabienie lub skurcze. Lekarz może uznać za konieczne przerwanie lub zawieszenie leczenia.
Patrz również punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”.
Choroby wątroby i nerek
Nie wiadomo, czy działanie leku Tarceva zmienia się, jeśli wątroba lub nerki nie funkcjonują prawidłowo. Jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba wątroby lub nerek, leczenie tym lekiem nie jest zalecane.
Zaburzenia glukuronacji, takie jak zespół Gilberta
Jeśli masz zaburzenie glukuronidacji, takie jak zespół Gilberta, lekarz powinien zachować ostrożność.
Palić
Jeśli pacjent przyjmuje lek Tarceva, powinien rzucić palenie, ponieważ palenie może zmniejszyć ilość leku we krwi.
Dzieci i młodzież
Produkt Tarceva nie był badany u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Leczenie tym lekiem nie jest zalecane u dzieci i młodzieży.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie leku Tarceva?
Inne leki i Tarceva
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować jakiekolwiek inne leki.
Tarceva z jedzeniem i piciem
Nie należy przyjmować leku Tarceva z jedzeniem. Patrz również punkt 3 „Jak stosować lek Tarceva”
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża i karmienie piersią
Należy unikać zajścia w ciążę podczas leczenia lekiem Tarceva. Jeśli pacjentka podejrzewa, że może zajść w ciążę, powinna stosować odpowiednią antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej tabletki.Jeżeli zajdzie w ciążę podczas przyjmowania leku Tarceva, należy natychmiast poinformować o tym lekarza, który podejmie decyzję, czy kontynuować leczenie. Jeśli pacjentka jest w ciąży, podejrzewa, że może być w ciąży lub planuje zajść w ciążę, lub jeśli karmi piersią, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Prowadzenie i używanie maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących możliwego wpływu leku Tarceva na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ale jest bardzo mało prawdopodobne, aby leczenie zmieniło tę zdolność.
Nadwrażliwość
Tarceva zawiera cukier zwany laktozą jednowodną. Jeśli pacjent został poinformowany przez lekarza, że występuje u niego nietolerancja niektórych cukrów, przed przyjęciem leku Tarceva należy skontaktować się z lekarzem.
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować lek Tarceva: dawkowanie
Lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą.
Tabletkę należy przyjąć co najmniej godzinę przed lub dwie godziny po posiłku.
Zazwyczaj stosowana dawka to jedna tabletka leku Tarceva 150 mg na dobę, jeśli u pacjenta występuje niedrobnokomórkowy rak płuca. W przypadku raka trzustki z przerzutami zwykle stosowana dawka to jedna tabletka leku Tarceva 100 mg na dobę. Tarceva podaje się w skojarzeniu z gemcytabiną.
Lekarz może zmienić dawkę o 50 mg na raz. Dla różnych schematów dawkowania Tarceva jest dostępny w mocach 25 mg, 100 mg lub 150 mg.
Przedawkowanie Co zrobić, jeśli pacjent przyjął zbyt dużą dawkę leku Tarceva
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Tarceva
Natychmiast skontaktuj się z lekarzem lub farmaceutą. Może się zdarzyć, że działania niepożądane nasilą się, a lekarz zabroni ci go zażywać.
Pominięcie przyjęcia leku Tarceva
W przypadku pominięcia jednej lub więcej dawek leku Tarceva należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Tarceva
Ważne jest, aby lek Tarceva przyjmować codziennie, tak długo, jak zalecił to lekarz.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne leku Tarceva
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych poniżej działań niepożądanych należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem. W niektórych przypadkach lekarz może zmniejszyć dawkę leku Tarceva lub przerwać leczenie.
- Biegunka i wymioty (bardzo często, mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów). Uporczywa i ciężka biegunka może prowadzić do zmniejszenia stężenia potasu we krwi i niewydolności nerek, szczególnie w przypadku jednoczesnego leczenia innymi lekami chemioterapeutycznymi. W przypadku cięższej lub uporczywej biegunki należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, który może zdecydować o leczeniu w szpitalu.
- Podrażnienie oka spowodowane zapaleniem spojówek / zapaleniem rogówki i spojówki (bardzo często, może wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów) i zapaleniem rogówki (często, może wystąpić do 1 na 10 pacjentów).
- Forma zapalenia płuc zwana śródmiąższową chorobą płuc (niezbyt często u pacjentów w Europie, często u pacjentów z Japonii: może dotyczyć do 1 na 100 pacjentów w Europie i do 1 na 10 pacjentów w Japonii). Choroba ta może być również powiązana z naturalnym postępem choroby i w niektórych przypadkach może być śmiertelna. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy, takie jak „nagłe trudności w oddychaniu związane z kaszlem lub gorączką, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, ponieważ może to oznaczać tę chorobę. Lekarz może podjąć decyzję o całkowitym przerwaniu leczenia lekiem Tarceva”.
- Obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego (niezbyt często, mogą dotyczyć do 1 na 100 pacjentów). Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpi silny ból brzucha. Należy również poinformować lekarza o przebytym wrzodzie trawiennym lub chorobie uchyłkowej, ponieważ może to zwiększyć ryzyko perforacji.
- W rzadkich przypadkach obserwowano niewydolność wątroby (rzadko, może dotyczyć nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów) Jeśli wyniki badań krwi wskazują na poważne zmiany czynności wątroby, lekarz może podjąć decyzję o przerwaniu leczenia.
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- Wysypka skórna, która może rozwijać się lub pogarszać w miejscach narażonych na działanie promieni słonecznych. W przypadku ekspozycji na słońce wskazane może być stosowanie odzieży ochronnej i/lub filtrów przeciwsłonecznych (np. na bazie substancji mineralnych)
- Infekcja
- Utrata apetytu, utrata wagi
- Depresja
- Ból głowy, zmiany czucia skórnego lub drętwienie kończyn
- Trudności w oddychaniu, kaszel
- Mdłości
- Podrażnienia ust
- Bóle brzucha, niestrawność i wzdęcia
- Zmiany w badaniach krwi związane z czynnością wątroby
- Swędząca, sucha skóra i wypadanie włosów
- Zmęczenie, gorączka, dreszcze
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 10 pacjentów):
- Krwotok z nosa
- Krwawienie z żołądka lub jelit
- Reakcje zapalne wokół paznokci
- Infekcja mieszków włosowych
- Trądzik
- Rozdwojona skóra (szczeliny skórne)
- Zaburzenia czynności nerek (przy podawaniu poza zatwierdzonymi wskazaniami w połączeniu z chemioterapią)
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 100 osób)
- zmiany rzęs
- nadmierne owłosienie twarzy i ciała o męskim rozkładzie
- zmiany brwi
- łamliwe i łuszczące się paznokcie
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 1000 pacjentów):
- zaczerwienienie lub ból dłoni lub podeszew stóp (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa)
Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000 pacjentów)
- Przypadki owrzodzenia lub perforacji rogówki
- Ciężkie reakcje skórne, takie jak pęcherze lub łuszczenie (wskazujące na zespół Stevensa-Johnsona)
- Zapalenie kolorowej części oka
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. Zgłaszanie działań niepożądanych może pomóc w uzyskaniu większej ilości informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i kartoniku po EXP / EXP.Termin ważności oznacza ostatni dzień miesiąca.
Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Skład i postać farmaceutyczna
Co zawiera lek Tarceva:
- Substancją czynną leku Tarceva jest erlotynib. Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg, 100 mg lub 150 mg erlotynibu (w postaci erlotynibu chlorowodorku), w zależności od mocy.
- Pozostałe składniki to: Rdzeń tabletki: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, glikolan sodowy skrobi typu A, laurylosiarczan sodu, stearynian magnezu (patrz również punkt 2 dotyczący laktozy jednowodnej). Otoczka tabletki: hypromeloza, hydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu, makrogol.
Jak wygląda lek Tarceva i co zawiera opakowanie:
Tarceva 25 mg jest dostarczana w postaci białych do żółtawych, okrągłych tabletek powlekanych z wytłoczonym napisem „T 25” po jednej stronie i jest dostępna w opakowaniach po 30 tabletek.
Tarceva 100 mg jest dostarczana w postaci białych do żółtawych, okrągłych tabletek powlekanych z wytłoczonym po jednej stronie napisem „T 100” i jest dostępna w opakowaniach po 30 tabletek.
Tarceva 150 mg jest dostarczana w postaci białych do żółtawych, okrągłych tabletek powlekanych z wytłoczonym napisem „T 150” po jednej stronie i jest dostępna w opakowaniach po 30 tabletek.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
TARCEVA 150 MG TABLETKI POWLEKANE FOLIĄ
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Jedna tabletka powlekana zawiera 150 mg erlotynibu (w postaci erlotynibu chlorowodorku).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka powlekana zawiera 103,82 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana.
Białe do żółtawych, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki z wytłoczonym napisem „T 150” po jednej stronie.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Niedrobnokomórkowy rak płuca ( Niedrobnokomórkowego raka płuca , NSCLC):
Tarceva jest wskazana w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) z aktywującymi mutacjami EGFR.
Tarceva jest również wskazana jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC z aktywującymi mutacjami EGFR i stabilną chorobą po chemioterapii pierwszego rzutu.
Tarceva jest również wskazana w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC po niepowodzeniu co najmniej jednego wcześniejszego schematu chemioterapii.
Przepisując produkt Tarceva, należy wziąć pod uwagę czynniki związane ze zwiększeniem przeżycia.
Leczenie nie wykazało korzyści w zakresie przeżycia ani innych klinicznie istotnych działań u pacjentów z nowotworami z ujemnym wynikiem receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) -IHC (patrz punkt 5.1).
Rak trzustki:
Tarceva w skojarzeniu z gemcytabiną jest wskazana w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem trzustki.
Przepisując produkt Tarceva, należy wziąć pod uwagę czynniki związane ze zwiększeniem przeżycia (patrz punkty 4.2 i 5.1).
Nie wykazano korzyści w zakresie przeżycia u pacjentów z miejscowo zaawansowaną chorobą.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie preparatem Tarceva powinien nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych.
Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuc:
Badanie mutacji EGFR należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia produktem Tarceva u nieleczonych wcześniej chemioterapii pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC.
Zalecana dawka dobowa leku Tarceva to 150 mg przyjmowana co najmniej godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku.
Pacjenci z rakiem trzustki:
Zalecana dawka dobowa produktu Tarceva to 100 mg, przyjmowana co najmniej godzinę przed lub dwie godziny po posiłku, w skojarzeniu z gemcytabiną (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla gemcytabiny we wskazaniu rak trzustki).
U pacjentów, u których nie pojawiła się wysypka skórna w ciągu pierwszych 4-8 tygodni leczenia, należy ponownie ocenić, czy kontynuować leczenie produktem Tarceva (patrz punkt 5.1).
Jeśli dawka wymaga dostosowania, należy ją każdorazowo zmniejszać o 50 mg (patrz punkt 4.4).
Tarceva jest dostępny w dawkach 25 mg, 100 mg i 150 mg.
Jednoczesne stosowanie substratów i modulatorów CYP3A4 może wymagać modyfikacji dawkowania (patrz punkt 4.5).
Pacjenci z niewydolnością wątroby: Eliminacja erlotynibu następuje poprzez metabolizm wątrobowy i wydalanie z żółcią. Chociaż ekspozycja na erlotynib była podobna u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9) w skali Child-Pugh i u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Tarceva pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem Tarceva. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności erlotynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (AspAT/SGOT i AlAT/SGPT > 5 x GGN).Tarceva nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
Pacjenci z niewydolnością nerek: Bezpieczeństwo i skuteczność erlotynibu nie były badane u pacjentów z niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5-krotność górnej granicy normy).W oparciu o dane farmakokinetyczne, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania ( patrz punkt 5.2) Nie zaleca się stosowania produktu Tarceva u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.
Populacja pediatrycznaBezpieczeństwo i skuteczność erlotynibu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone.Nie zaleca się stosowania produktu Tarceva u dzieci i młodzieży.
Palacze: Wykazano, że palenie papierosów zmniejsza ekspozycję na erlotynib o 50-60% Maksymalna tolerowana dawka produktu Tarceva u pacjentów z NSCLC, którzy palą papierosy, wynosiła 300 mg. którzy nadal palą (patrz sekcje 4.5 i 5.2). Dlatego palaczom należy zalecić zaprzestanie palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w osoczu u palaczy jest niższe niż u osób niepalących.
04.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na erlotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Ocena statusu mutacji EGFR:
Aby ocenić stan mutacji EGFR pacjenta, ważne jest, aby wybrać dobrze zwalidowaną i solidną metodologię, aby uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników.
Palacze
Należy zalecić palaczom zaprzestanie palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w osoczu jest niższe u palaczy niż u osób niepalących. Stopień zmniejszenia może być istotny klinicznie (patrz punkt 4.5).
Choroba śródmiąższowa płuc (ILD)
Niezbyt często, u pacjentów przyjmujących lek Tarceva w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP), raka trzustki lub innych zaawansowanych guzów litych, zgłaszano przypadki zdarzeń podobnych do ILD, czasami prowadzących do zgonu. W głównym badaniu BR.21 dotyczącym NSCLC częstość występowania ILD (0,8%) była identyczna w grupie placebo i w grupie Tarceva.W badaniu raka trzustki w połączeniu z gemcytabiną częstość występowania ILD wyniosła 2,5 % w grupie otrzymującej lek Tarceva i gemcytabinę w porównaniu z 0,4% w grupie otrzymującej placebo i gemcytabinę. Ogólna częstość występowania u pacjentów leczonych preparatem Tarceva we wszystkich badaniach (w tym niekontrolowanych i otrzymujących jednocześnie chemioterapię) wynosi około 0,6%, w porównaniu z 0,2% u pacjentów otrzymujących placebo. zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc, choroba śródmiąższowa płuc, zarostowe zapalenie oskrzelików, zwłóknienie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie pęcherzyków płucnych i „naciek płuc”. Objawy pojawiły się w ciągu kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia produktem Tarceva Czynniki mylące lub współistniejące, takie jak równoczesna lub wcześniejsza chemioterapia, wcześniejsza radioterapia, istniejąca wcześniej choroba miąższowa płuc, przerzuty lub infekcje płuc Większa częstość występowania ILD (około 5% ze śmiertelnością wskaźnik 1,5%) zaobserwowano wśród populacji pochodzenia japońskiego.
U pacjentów z ostrymi nowymi i (lub) postępującymi niewyjaśnionymi objawami płucnymi, takimi jak duszność, kaszel i gorączka, należy odstawić produkt Tarceva do czasu oceny diagnostycznej. Pacjenci leczeni jednocześnie erlotynibem i gemcytabiną powinni być ściśle monitorowani pod kątem możliwości wystąpienia toksyczności podobnej do ILD. W przypadku rozpoznania ILD należy przerwać stosowanie produktu Tarceva i w razie potrzeby rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8).
Biegunka, odwodnienie, zaburzenia równowagi elektrolitowej i niewydolność nerek
U około 50% pacjentów leczonych produktem Tarceva wystąpiła biegunka (w tym bardzo rzadkie przypadki zakończone zgonem); należy leczyć umiarkowaną lub ciężką biegunkę, na przykład loperamidem. W niektórych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki. W badaniach klinicznych dawki zmniejszano stopniowo o 50 mg. Nie badano jednoczesnego zmniejszania dawki o 25 mg. W przypadku ciężkiej lub uporczywej biegunki, nudności, jadłowstrętu lub wymiotów związanych z odwodnieniem należy przerwać podawanie produktu Tarceva i zastosować odpowiednie środki w celu leczenia odwodnienia (patrz punkt 4.8). Zgłaszano rzadkie przypadki hipokaliemii i niewydolności nerek (w tym przypadki śmiertelne). Niektóre przypadki były wtórne do ciężkiego odwodnienia spowodowanego biegunką, wymiotami i/lub anoreksją, podczas gdy inne były spowodowane towarzyszącą chemioterapią. W przypadku cięższej lub uporczywej biegunki lub prowadzącej do odwodnienia, szczególnie w grupach pacjentów z nasilającymi się czynnikami ryzyka (szczególnie w połączeniu z chemioterapią i innymi lekami, objawami lub chorobami lub innymi stanami predysponującymi, w tym z zaawansowanym wiekiem) należy należy przerwać leczenie i zastosować odpowiednie środki w celu intensywnego dożylnego nawodnienia pacjenta. Ponadto u pacjentów z ryzykiem odwodnienia należy monitorować czynność nerek i stężenie elektrolitów w surowicy, w tym potasu.
zapalenie wątroby, niewydolność wątroby
Podczas leczenia produktem Tarceva zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby (w tym przypadki śmiertelne). Za czynniki zakłócające uznano istniejącą wcześniej chorobę wątroby lub jednoczesne podawanie leków hepatotoksycznych. U takich pacjentów należy zatem rozważyć okresowe badanie czynności wątroby. W przypadku poważnych zaburzeń czynności wątroby należy przerwać podawanie produktu Tarceva (patrz punkt 4.8).Nie zaleca się stosowania produktu Tarceva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Perforacja przewodu pokarmowego
Pacjenci przyjmujący lek Tarceva są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego, która występuje niezbyt często (w tym niektóre przypadki śmiertelne). Ryzyko jest większe u pacjentów przyjmujących jednocześnie środki antyangiogenne, kortykosteroidy, NLPZ i (lub) chemioterapię opartą na taksanach lub z chorobą wrzodową lub chorobą uchyłkową żołądka w wywiadzie. Leczenie produktem Tarceva należy definitywnie przerwać u pacjentów, u których wystąpi perforacja przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8).
Pęcherzowe, złuszczające zaburzenia skóry
Zgłaszano występowanie pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających się zaburzeń skóry, w tym bardzo rzadkie przypadki wskazujące na zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Leczenie produktem Tarceva należy przerwać lub przerwać, jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie zaburzenia pęcherzowe, pęcherzykowe lub złuszczające. Pacjenci z pęcherzowymi i złuszczającymi się zmianami skórnymi powinni być oceniani pod kątem infekcji skórnych i leczeni zgodnie z lokalnymi wytycznymi.
Patologie oczu
Pacjenci z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi sugerującymi zapalenie rogówki, takimi jak ostre zapalenie oka lub pogorszenie stanu oka, łzawienie, światłowstręt, niewyraźne widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka, powinni być niezwłocznie skierowani do specjalisty okulisty. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki, leczenie produktem Tarceva należy przerwać lub przerwać. W przypadku rozpoznania zapalenia rogówki należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko kontynuacji leczenia. Tarceva należy stosować ostrożnie u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką postacią suchego oka w wywiadzie. Stosowanie soczewek kontaktowych jest również czynnikiem ryzyka zapalenia rogówki i owrzodzenia. Podczas stosowania produktu Tarceva zgłaszano bardzo rzadkie przypadki perforacji lub owrzodzenia rogówki (patrz punkt 4.8).
Interakcje z innymi lekami
Silne induktory CYP3A4 mogą zmniejszać skuteczność erlotynibu, podczas gdy silne inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do zwiększonej toksyczności.Należy unikać jednoczesnego leczenia tego typu substancją (patrz punkt 4.5).
Inne formy interakcji
Erlotynib charakteryzuje się spadkiem rozpuszczalności przy wartościach pH powyżej 5. Leki zmieniające pH górnego odcinka przewodu pokarmowego, takie jak inhibitory pompy protonowej, antagoniści H2 i środki zobojętniające kwas, mogą wpływać na rozpuszczalność erlotynibu, a zatem jego biodostępność. Zwiększenie dawki leku Tarceva podawanego jednocześnie z tymi lekami może nie zrekompensować zmniejszenia ekspozycji. Należy unikać jednoczesnego stosowania erlotynibu z inhibitorami pompy protonowej.Skutki jednoczesnego podawania erlotynibu z antagonistami H2 i lekami zobojętniającymi kwas są nieznane, jednak prawdopodobnie ich biodostępność jest zmniejszona.W związku z tym należy unikać jednoczesnego podawania tych leków. punkt 4.5) Jeśli leki zobojętniające sok żołądkowy zostaną uznane za konieczne podczas leczenia produktem Tarceva, należy je przyjąć co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po dobowej dawce produktu Tarceva.
Tabletki zawierają laktozę i nie należy ich podawać pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Badania interakcji przeprowadzono tylko u osób dorosłych.
Erlotynib i inne substraty CYP
Erlotynib jest silnym inhibitorem CYP1A1 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i CYP2C8, a także silnym inhibitorem glukuronidacji in vitro przez UGT1A1.
Ze względu na bardzo zmniejszoną ekspresję CYP1A1 w tkankach ludzkich, fizjologiczne znaczenie silnego hamowania CYP1A1 nie jest znane.
Gdy erlotynib podawano jednocześnie z cyprofloksacyną, umiarkowanym inhibitorem CYP1A2, ekspozycja na erlotynib [AUC] była istotnie zwiększona o 39%, podczas gdy nie zaobserwowano statystycznie istotnej zmiany Cmax.ekspozycja na aktywny metabolit wzrosła o około 60% i 48% odpowiednio dla AUC i Cmax.Nie ustalono klinicznego znaczenia tego zwiększenia.Należy zachować ostrożność podczas podawania cyprofloksacyny lub silnych inhibitorów CYP1A2 (np. fluwoksaminy) w skojarzeniu z erlotynibem. erlotynib może być zmniejszony.
Wstępne leczenie lub jednoczesne podawanie produktu Tarceva nie zmieniało klirensu prototypowych substratów CYP3A4, takich jak midazolam i erytromycyna, ale wydawało się, że zmniejszało biodostępność midazolamu po podaniu doustnym nawet o 24%. W innym badaniu klinicznym erlotynib nie zmienił farmakokinetyki jednocześnie podawanego paklitakselu substratu CYP3A4 / 2C8. Dlatego mało prawdopodobne są istotne interakcje z klirensem innych substratów CYP3A4.
Hamowanie glukuronidacji może powodować interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami UGT1A1, które są usuwane wyłącznie tą drogą. Pacjenci z obniżonym poziomem ekspresji UGT1A1 lub z genetycznymi zmianami glukuronidacji (np. choroba Gilberta) mogą mieć podwyższone stężenie bilirubiny w surowicy i powinni być leczeni z ostrożnością.
U ludzi erlotynib jest metabolizowany w wątrobie przez cytochromy wątrobowe, głównie przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP1A2. klirens metaboliczny erlotynibu. Możliwe są interakcje ze składnikami czynnymi, które są metabolizowane przez te enzymy lub działają na nie jako inhibitory lub induktory.
Silne inhibitory aktywności CYP3A4 zmniejszają metabolizm erlotynibu i zwiększają stężenie erlotynibu w osoczu.W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ketokonazolu (200 mg doustnie dwa razy na dobę przez 5 dni), silnego inhibitora CYP3A4, powodowało zwiększenie Ekspozycja na erlotynib (86% AUC i 69% Cmax). Dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania erlotynibu w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP3A4, takim jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol), inhibitory proteazy, erytromycyna lub klarytromycyna.
Silne induktory aktywności CYP3A4 zwiększają metabolizm erlotynibu i znacznie zmniejszają stężenie erlotynibu w osoczu.W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ryfampicyny (600 mg/dobę doustnie przez 7 dni), silnego induktora CYP3A4, spowodowało 69% zmniejszenie mediany AUC erlotynibu Jednoczesne podawanie ryfampicyny i pojedynczej dawki 450 mg produktu Tarceva skutkowało średnią ekspozycją (AUC) na erlotynib o 57,5% niż osiągana po podaniu pojedynczej dawki 150 mg produktu Tarceva, brak leczenia ryfampicyną. Dlatego należy unikać jednoczesnego podawania produktu Tarceva z induktorami CYP3A4. U pacjentów wymagających jednoczesnego leczenia produktem Tarceva i silnym induktorem CYP3A4, takim jak ryfampicyna, należy rozważyć zwiększenie dawki do 300 mg, przy czym ich bezpieczeństwo (w tym czynność nerek i wątroby oraz stężenie elektrolitów w surowicy) jest ściśle monitorowane i jeśli jest dobrze tolerowane przez niż 2 tygodnie, można rozważyć dalsze zwiększenie dawki do 450 mg pod ścisłą kontrolą bezpieczeństwa. Zmniejszenie ekspozycji może również wystąpić w przypadku innych induktorów, takich jak fenytoina, karbamazepina, barbiturany lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Należy zachować ostrożność podczas łączenia tych substancji czynnych z erlotynibem. Jeśli to możliwe, należy rozważyć alternatywne leczenie bez silnej aktywności indukcyjnej CYP3A4.
Erlotynib i antykoagulanty pochodzące z kumaryny
U pacjentów otrzymujących produkt Tarceva zgłaszano przypadki interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi będącymi pochodnymi kumaryny, w tym warfaryną, skutkujące zwiększeniem wskaźnika INR (Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany) i krwawieniami, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem. wszelkie zmiany czasu protrombinowego lub INR.
Erlotynib i statyny
Skojarzenie produktu Tarceva i statyny może zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii wywołanej przez statyny, w tym rzadko obserwowanej rabdomiolizy.
Erlotynib i palacze
Wyniki badania interakcji farmakokinetycznych wykazały znaczne zmniejszenie o 2,8 po podaniu produktu Tarceva; Odpowiednio 1,5 i 9-krotność AUCinf, Cmax i 24-godzinnego stężenia w osoczu u palaczy w porównaniu z osobami niepalącymi (patrz punkt 5.2).W związku z tym pacjentów, którzy nadal palą, należy zachęcać do jak najszybszego zaprzestania palenia. rozpoczęcie leczenia produktem Tarceva, w przeciwnym razie stężenie erlotynibu w osoczu jest zmniejszone. Efekt kliniczny zmniejszonej ekspozycji nie został ostatecznie ustalony, ale może być klinicznie istotny.
Inhibitory erlotynib i P-glikoproteiny
Erlotynib jest substratem glikoproteiny P, nośnika substancji czynnej. Jednoczesne podawanie inhibitorów glikoproteiny P, np. cyklosporyny i werapamilu, może prowadzić do zmiany dystrybucji i (lub) eliminacji erlotynibu. Konsekwencje tej interakcji na przykład na toksyczność ośrodkowego układu nerwowego nie zostały ustalone. W takich sytuacjach należy postępować ostrożnie.
Erlotynib i leki zmieniające pH
Erlotynib charakteryzuje się spadkiem rozpuszczalności przy wartościach pH powyżej 5. Produkty lecznicze zmieniające pH w górnym odcinku przewodu pokarmowego (GI) mogą zmieniać rozpuszczalność erlotynibu, a w konsekwencji jego biodostępność. Jednoczesne podawanie erlotynibu z omeprazolem, inhibitorem pompy protonowej (PPI), zmniejszyło ekspozycję na erlotynib [AUC] i maksymalne stężenie [Cmax] odpowiednio o 46% i 61%. Nie wykryto zmiany Tmax ani okresu półtrwania. Jednoczesne podawanie produktu Tarceva z 300 mg ranitydyny, antagonisty receptora H2, zmniejszało ekspozycję na erlotynib [AUC] i stężenia maksymalne [Cmax] odpowiednio o 33% i 54%. Zwiększenie dawki produktu Tarceva podawanego jednocześnie z tymi lekami może nie skompensować Jednakże, gdy produkt Tarceva był podawany w sposób rozłożony, 2 godziny przed lub 10 godzin po 150 mg ranitydyny dwa razy na dobę, ekspozycja na erlotynib [AUC] i stężenie maksymalne [Cmax] zmniejszyły się odpowiednio tylko o 15% i 17% . Nie badano wpływu leków zobojętniających kwas na wchłanianie erlotynibu, ale wchłanianie może być zaburzone, co prowadzi do obniżenia stężenia w osoczu.Podsumowując, należy unikać jednoczesnego stosowania erlotynibu z inhibitorami pompy protonowej. Jeśli podczas leczenia produktem Tarceva konieczne są środki zobojętniające sok żołądkowy, należy je przyjmować co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po dobowej dawce produktu Tarceva. co najmniej 2 godziny przed lub 10 godzin po podaniu ranitydyny.
Erlotynib i gemcytabina
W badaniu fazy Ib nie zaobserwowano istotnego wpływu gemcytabiny na farmakokinetykę erlotynibu ani żadnego istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę gemcytabiny.
Erlotynib i Karboplatyna / Paklitaksel
Erlotynib zwiększa stężenie platyny. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu z karboplatyną i paklitakselem powodowało zwiększenie całkowitego AUC0-48 dla platyny o 10,6%. Chociaż wzrost ten jest statystycznie istotny, wielkość tej różnicy nie jest uważana za klinicznie istotną.W praktyce klinicznej mogą występować inne kofaktory, które prowadzą do zwiększonej ekspozycji na karboplatynę, takie jak niewydolność nerek.Nie zaobserwowano żadnego wpływu karboplatyny lub paklitaksel na farmakokinetykę erlotynibu.
Erlotynib i Kapecytabina
Kapecytabina może zwiększać stężenie erlotynibu. Gdy erlotynib podawano jednocześnie z kapecytabiną, wystąpił statystycznie istotny wzrost AUC erlotynibu i niewielki wzrost Cmax w porównaniu z wartościami obserwowanymi w innym badaniu, w którym podawano sam erlotynib.Nie ma istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę kapecytabiny.
Erlotynib i inhibitory proteasomu
W związku z mechanizmem działania inhibitory proteasomu, w tym bortezomib, mogą wpływać na aktywność inhibitorów EGFR, w tym erlotynibu. Wpływ ten jest wspierany przez ograniczoną dostępność danych klinicznych i przedklinicznych wskazujących na degradację EGFR przez proteasom.
04.6 Ciąża i laktacja
Ciąża
Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania erlotynibu u kobiet w ciąży.Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego ani nieprawidłowych porodów.Nie można jednak wykluczyć negatywnego wpływu na ciążę, ponieważ badania na szczurach i królikach wykazały zwiększoną śmiertelność zarodków/płodów (patrz sekcja 5.3) Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie ciąży podczas leczenia produktem Tarceva. W trakcie leczenia i przez co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu leczenia należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji. U kobiet w ciąży leczenie należy kontynuować tylko w przypadkach, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu.
Czas karmienia
Nie wiadomo, czy erlotynib przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na potencjalną szkodliwość dla noworodka, matkom należy zalecić, aby nie karmiły piersią podczas leczenia produktem Tarceva.
Płodność
Badania na zwierzętach nie wykazały upośledzenia płodności. Nie można jednak wykluczyć negatywnego wpływu na płodność, ponieważ badania na zwierzętach wykazały wpływ na parametry rozrodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak erlotynib nie jest związany z zaburzeniami zdolności umysłowych.
04.8 Działania niepożądane
Niedrobnokomórkowy rak płuc (Tarceva podawana samodzielnie):
W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą (BR.21; Tarceva podawany jako leczenie drugiego rzutu) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi leku były wysypka (75%) i biegunka (54%), w większości przypadków o nasileniu równym 1. /2 i możliwe do opanowania bez jakiejkolwiek interwencji. Wysypka 3/4 stopnia i biegunka wystąpiły odpowiednio u 9% i 6% pacjentów leczonych produktem Tarceva i w obu przypadkach przerwano badanie u 1% pacjentów, odpowiednio u 6% i 1% pacjentów. W badaniu BR.21 mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 8 dni, a mediana czasu do wystąpienia biegunki 12 dni.
Na ogół wysypka objawia się „łagodną do umiarkowanej wysypką rumieniowo-grudkowo-krostkową, która może pojawiać się lub nasilać w miejscach wystawionych na działanie słońca. W przypadku pacjentów wystawiających się na działanie słońca wskazane może być noszenie odzieży ochronnej”. i/lub filtry przeciwsłoneczne (np. na bazie substancji mineralnych).
W tabeli 1 podsumowano, według stopnia NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), działania niepożądane, które występowały z większą częstością (≥3%) wśród pacjentów leczonych produktem Tarceva w porównaniu z grupą placebo w głównym badaniu BR.21 oraz w co najmniej 10% pacjentów w grupie Tarceva.
Do klasyfikacji działań niepożądanych według częstości stosuje się następujące terminy: bardzo często (≥ 1 / 10); często (≥1/100,
W każdej grupie częstości działania niepożądane są przedstawione w kolejności zmniejszającej się ciężkości.
Tabela 1: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu BR.21
* Ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez, w tym zapalenie płuc, posocznica i zapalenie tkanki łącznej.
** Może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemii i niewydolności nerek.
*** Wysypka obejmowała przypadki trądzikopodobnego zapalenia skóry.
W 2 innych randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy BO18192, (SATURN) i BO25460 (IUNO); Tarceva podawano jako leczenie podtrzymujące po chemioterapii pierwszego rzutu. Badania te przeprowadzono łącznie na 1532 pacjentach z zaawansowanym, nawrotowym lub przerzutowym NSCLC po standardowej chemioterapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny, nie zidentyfikowano nowych doniesień o bezpieczeństwie.
Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych produktem Tarceva w badaniach BO18192 i BO25460 były wysypka i biegunka (patrz Tabela 2). W żadnym z badań nie zaobserwowano wysypki ani biegunki 4. stopnia. Wysypka i biegunka spowodowały przerwanie leczenia produktem Tarceva odpowiednio u 1% i 1%
Tabela 2: Najczęstsze działania niepożądane w badaniach BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO)
* Grupa Oceny Bezpieczeństwa
W otwartym badaniu III fazy, ML 20650 z udziałem 154 pacjentów, bezpieczeństwo produktu Tarceva w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z NSCLC i mutacjami aktywującymi EGFR oceniano u 75 pacjentów; nie zidentyfikowano nowych powiązanych raportów dotyczących bezpieczeństwa u tych pacjentów.
Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych produktem Tarceva w badaniu ML 20650 były wysypka i biegunka (dowolnego stopnia, odpowiednio 80% i 57%), głównie nasilenie stopnia 1/2 i możliwe do opanowania. Wysypka i biegunka stopnia 3 wystąpiły u 9% i 4 Nie zaobserwowano żadnego przypadku wysypki ani biegunki stopnia 4. Wysypka i biegunka spowodowały przerwanie leczenia produktem Tarceva u 1% pacjentów. Modyfikacje dawki (przerwy lub zmniejszenie) z powodu wysypki i biegunki były konieczne odpowiednio u 11% i 7% pacjentów.
Rak trzustki (Tarceva podawany jednocześnie z gemcytabiną):
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w głównym badaniu PA.3 u pacjentów z rakiem trzustki leczonych produktem Tarceva 100 mg i gemcytabiną były zmęczenie, wysypka i biegunka. W ramieniu Tarceva plus gemcytabina, wysypkę i biegunkę 3/4 stopnia zgłoszono u 5% pacjentów Mediana czasu do wystąpienia wysypki i biegunki wynosiła odpowiednio 10 dni i 15 dni. Wysypka i biegunka powodowały zmniejszenie dawki u 2% pacjentów i skutkowały przerwaniem badania u maksymalnie 1% pacjentów otrzymujących lek Tarceva z gemcytabiną.
W głównym badaniu PA.3 działania niepożądane, które występowały częściej (≥3%) u pacjentów leczonych produktem Tarceva 100 mg plus gemcytabinę niż w grupie placebo plus gemcytabinę i u co najmniej 10% pacjentów w grupie otrzymującej Tarceva 100 mg plus gemcytabinę gemcytabinę podsumowano w tabeli 3 na podstawie wspólnych kryteriów toksyczności National Cancer Institute (NCI-CTC).
Do klasyfikacji działań niepożądanych według częstości stosuje się następujące terminy: bardzo często (≥ 1 / 10); często (≥1/100,
W każdej grupie częstości działania niepożądane są przedstawione w kolejności zmniejszającej się ciężkości.
Tabela 3: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu PA.3 (kohorta 100 mg)
* Ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez, w tym zapalenie płuc, posocznica i zapalenie tkanki łącznej.
** Może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemii i niewydolności nerek.
*** Wysypka obejmowała przypadki trądzikopodobnego zapalenia skóry.
Inne uwagi:
Ocena bezpieczeństwa produktu Tarceva opiera się na danych pochodzących od ponad 1500 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką 150 mg samego produktu Tarceva i ponad 300 pacjentów leczonych produktem Tarceva 100 lub 150 mg w skojarzeniu z gemcytabiną.
Następujące działania niepożądane obserwowano u pacjentów leczonych produktem Tarceva w monoterapii oraz u pacjentów leczonych produktem Tarceva jednocześnie z chemioterapią.
Bardzo częste działania niepożądane z badań BR 21 i PA 3 przedstawiono w Tabelach 1 i 3, inne działania niepożądane, w tym te z innych badań, podsumowano w Tabeli 4.
W każdej grupie częstości działania niepożądane są przedstawione w kolejności zmniejszającej się ciężkości.
Tabela 4: Działania niepożądane według kategorii częstości
1 W opracowaniu PA.3.
2 W tym rzęsy rosnące wewnątrz, nadmierny wzrost i pogrubienie rzęs.
3 W tym przypadki śmiertelne, u pacjentów przyjmujących lek Tarceva w leczeniu NDRP lub innych zaawansowanych guzów litych (patrz punkt 4.4). Większą zachorowalność zaobserwowano u pacjentów pochodzenia japońskiego.
4 W badaniach klinicznych niektóre przypadki były związane z równoczesnym podawaniem warfaryny (patrz punkt 4.5), a czasami z jednoczesnym podawaniem NLPZ.
5 W tym wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT), aminotransferazy asparaginianowej (AST) i bilirubiny). Były one najczęściej łagodne lub umiarkowane, przemijające lub związane z przerzutami do wątroby.
6 W tym przypadki śmiertelne. Za czynniki zakłócające uznano istniejącą wcześniej chorobę wątroby lub jednoczesne podawanie leków hepatotoksycznych (patrz punkt 4.4).
7 W tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego są proszone o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania. „adres https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Przedawkowanie
Objawy
Tolerowane były pojedyncze dawki doustne produktu Tarceva do 1000 mg erlotynibu u zdrowych osób i do 1600 mg u pacjentów z nowotworami. Powtarzane dawki 200 mg dwa razy na dobę zdrowym osobom były źle tolerowane po kilku dniach podawania. Na podstawie danych z tych badań możliwe jest wystąpienie ciężkich działań niepożądanych, takich jak biegunka, wysypka i prawdopodobnie zwiększona aktywność aminotransferazy wątrobowej po zastosowaniu dawek większych niż zalecane.
Kierownictwo
W przypadku podejrzenia przedawkowania należy przerwać podawanie produktu Tarceva i rozpocząć leczenie objawowe.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: lek przeciwnowotworowy będący inhibitorem kinazy białkowej.
Kod ATC: L01XE03.
Mechanizm akcji
Erlotynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu / receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu I (EGFR, znany również jako HER1). Erlotynib jest silnym inhibitorem wewnątrzkomórkowej fosforylacji EGFR. EGFR ulega ekspresji na powierzchni komórek zdrowych i nowotworowych.W modelach nieklinicznych hamowanie fosfotyrozyny EGFR powoduje zastój i/lub śmierć komórki.
Mutacje EGFR mogą powodować „konstytucyjną aktywację antyapoptotycznych i proliferacyjnych szlaków sygnałowych. Silną skuteczność erlotynibu w blokowaniu przekazywania sygnału za pośrednictwem EGFR w tych guzach z mutacją EGFR przypisuje się ścisłemu powiązaniu erlotynibu w miejscu wiązania ATP w zmutowanej domenie kinazy EGFR. Ze względu na blokadę dalszego sygnału transdukcji, proliferacja komórek zostaje zatrzymana i indukowana jest śmierć komórki poprzez wewnętrzny szlak apoptotyczny. W modelach mysich obserwuje się regresję guza z wyraźną ekspresją tych aktywujących mutacji EGFR.
Skuteczność kliniczna
• Terapia pierwszego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) u pacjentów z aktywującymi mutacjami EGFR (Tarceva w monoterapii):
Skuteczność produktu Tarceva u pacjentów pierwszego rzutu z aktywującymi mutacjami EGFR w NSCLC wykazano w randomizowanym, otwartym badaniu III fazy (ML20650, EURTAC). Badanie to przeprowadzono u pacjentów rasy kaukaskiej z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym NSCLC (stadium IIIB i IV), którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii ani żadnej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej z powodu ich choroby i którzy mieli mutacje w domenie kinazy tyrozynowej EGFR (delecja eksonu)19. lub mutacja w eksonie 21).
Pierwszorzędowym punktem końcowym był oceniany przez badacza PFS.
Wyniki skuteczności podsumowano w Tabeli 5.
Tabela 5: Wyniki skuteczności produktu Tarceva w porównaniu z chemioterapią w badaniu ML20650 (EURTAC)
CR = pełna odpowiedź; RP = odpowiedź częściowa.
* Zaobserwowano 58% zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu.
** Ogólny wskaźnik zgodności pomiędzy oceną PFS przez badacza i IRC wyniósł 70%.
*** „Wysoki wskaźnik cross-over” zaobserwowano u 82% pacjentów w ramieniu chemioterapii otrzymujących późniejszą terapię inhibitorem kinazy tyrozynowej związanej z EGFR, a wszyscy pacjenci z wyjątkiem 2 byli leczeni produktem Tarceva.
- Leczenie podtrzymujące NDRP po chemioterapii pierwszego rzutu (Tarceva podawana w monoterapii):
Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Tarceva jako terapii podtrzymującej po chemioterapii pierwszego rzutu z powodu NSCLC oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu (BO18192, SATURN).W badaniu wzięło udział 889 pacjentów z miejscowo zaawansowanym NSCLC, u którego nie doszło do progresji po 4 cykle dwuskładnikowej chemioterapii opartej na platynie Pacjenci byli randomizowani 1:1 do leczenia produktem Tarceva 150 mg lub placebo doustnie raz na dobę aż do progresji L „Głównym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji (PFS) we wszystkich pacjentów. Charakterystyki demograficzne i chorobowe na początku badania były dobrze zrównoważone w obu grupach leczenia. Do badania nie włączono pacjentów z ECOG PS > 1, istotnymi chorobami współistniejącymi z wątrobą lub nerkami.
W tym badaniu cała populacja wykazała korzyść w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego PFS (HR = 0,71p
67% pacjentów otrzymujących placebo w podgrupie z mutacją EGFR otrzymywało inhibitory EGFR-TKI w drugiej lub kolejnych liniach leczenia.
Badanie BO25460 (IUNO) przeprowadzono z udziałem 643 pacjentów z zaawansowanym NSCLC bez mutacji aktywujących EGFR (delecja w eksonie 19 lub mutacja L858R w eksonie 21), u których nie wystąpiła progresja choroby po czterech cyklach chemioterapii opartej na platynie.
Celem badania było porównanie całkowitego przeżycia erlotynibu podawanego w pierwszej linii leczenia podtrzymującego z erlotynibem podawanym w czasie progresji choroby.Badanie nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego. OS produktu Tarceva w leczeniu podtrzymującym nie była wyższa niż produktu Tarceva podawanego jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów, u których guz nie miał aktywującej mutacji EGFR (HR = 1,02, 95% CI, 0,85-1, 22, p = 0,82). drugorzędowy punkt końcowy przeżycia bez progresji choroby (PFS) nie różnił się między produktem Tarceva a placebo w leczeniu podtrzymującym (HR = 0,94, 95% CI, 0,80-1,11; p = 0,48).
Na podstawie danych z badania BO25460 (IUNO) nie zaleca się stosowania produktu Tarceva jako leczenia podtrzymującego pierwszego rzutu u pacjentów bez aktywującej mutacji EGFR.
- Leczenie NDRP po niepowodzeniu co najmniej jednej poprzedniej linii chemioterapii (Tarceva w monoterapii):
Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Tarceva jako terapii drugiego/trzeciego rzutu wykazano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu (BR.21) z udziałem 731 pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC po niepowodzeniu przynajmniej schematu chemioterapii. przydzielono losowo 2:1 do leczenia produktem Tarceva 150 mg lub placebo doustnie raz na dobę Punkty końcowe badania obejmowały przeżycie całkowite, czas przeżycia wolny od progresji (PFS), odpowiedź, czas trwania odpowiedzi, czas do pogorszenia objawów związanych z rakiem płuc (kaszel, duszność i bólu) i bezpieczeństwa. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie.
Cechy demograficzne były dobrze zrównoważone między dwiema grupami leczenia. Około dwie trzecie pacjentów stanowili mężczyźni, około jedna trzecia miała stan sprawności (PS) wg ECOG przy przyjęciu 2 i 9%, PS wg ECOG przy przyjęciu odpowiednio 3, 93% i 92% wszystkich pacjentów. Grupa Tarceva i grupa placebo były wcześniej leczone schematem opartym na platynie, a odpowiednio 36% i 37% wszystkich pacjentów było wcześniej leczonych taksanami.
Skorygowany współczynnik ryzyka (HR) dla zgonów w grupie Tarceva w porównaniu z grupą placebo wyniósł 0,73 (95% CI: 0,60-0,87) (p = 0,001). 31,2% i 21,5% pacjentów odpowiednio w grupach Tarceva i placebo żyło po 12 miesiącach. Mediana przeżycia całkowitego wyniosła 6,7 miesiąca w grupie Tarceva (95% CI: 5,5-7,8 miesiąca) w porównaniu do 4,7 miesiąca w grupie placebo (95% CI: 4,1-6, 3 miesiące).
Wpływ produktu Tarceva na przeżycie całkowite badano w różnych podgrupach pacjentów.Wpływ produktu Tarceva na przeżycie całkowite był podobny u pacjentów z wyjściowym stanem sprawności (ECOG) 2-3 (HR = 0,77, CI 95% 0,6-1,0) lub 0- 1 (HR = 0,73, 95% CI 0,6-0,9), u mężczyzn (HR = 0,76, 95% CI 0, 6-0,9) lub kobiet (HR = 0,80, 95% CI 0,6-1,1), u pacjentów poniżej 65 lat (HR = 0,75, 95% CI 0,6-0,9) lub u starszych pacjentów (HR = 0,79, 95% CI 0,6-1,0), u pacjentów leczonych wcześniejszym schematem (HR = 0,76, 95% CI % 0,6 -1,0) lub z więcej niż jednym wcześniejszym schematem (HR = 0,75, 95% CI 0,6-1,0), u pacjentów rasy kaukaskiej (HR = 0,79, 95% CI 0,6-1,0) lub Azjatów (HR = 0,61, 95% CI 0,4- 1,0), u pacjentów z gruczolakorakiem (HR = 0,71, 95% CI 0,6-0, 9) lub rakiem płaskonabłonkowym (HR = 0,67, 95% CI 0,5-0,9), ale nie u pacjentów z inną histologią (HR 1,04, 95 % CI 0,7-1,5 ), u pacjentów w IV stopniu zaawansowania choroby w momencie rozpoznania (HR = 0,92, 95% CI 0,7-1,2) lub stadium
U 45% pacjentów ze znanym statusem ekspresji EGFR współczynnik ryzyka wyniósł 0,68 (95% CI 0,49-0,94) dla pacjentów z guzami EGFR-dodatnimi i 0,93 (95% CI 0,63-1,36) dla pacjentów z guzami EGFR-ujemnymi (zdefiniowane przez IHC, przy użyciu zestawu EGFR pharmDx, jako EGFR-ujemne te z mniej niż 10% znakowaniem komórek nowotworowych). U pozostałych 55% pacjentów z nieznanym statusem ekspresji EGFR współczynnik ryzyka wyniósł 0,77 (95% CI 0,61-0,98).
Mediana PFS wyniosła 9,7 tygodnia w grupie Tarceva (95% CI, 8,4-12,4 tygodnia) w porównaniu do 8,0 tygodnia w grupie placebo (95% CI, 7,9-8,1 tygodnia).
W grupie Tarceva odsetek obiektywnych odpowiedzi RECIST wyniósł 8,9% (95% CI, 6,4-12,0).Pierwszych 330 pacjentów oceniono centralnie (wskaźnik odpowiedzi 6,2%); 401 pacjentów oceniono przez badacza (wskaźnik odpowiedzi 11,2%) .
Mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 34,3 tygodnia, z minimum 9,7 i maksimum 57,6+ tygodni. 44,0% pacjentów osiągnęło całkowitą, częściową odpowiedź lub stabilizację choroby w grupie Tarceva w porównaniu z 27,5% pacjentów w grupie placebo (p = 0,004).
Korzyść w zakresie przeżycia po zastosowaniu produktu Tarceva zaobserwowano również u pacjentów, którzy nie osiągnęli obiektywnej odpowiedzi guza (kryteria RECIST). Świadczy o tym współczynnik ryzyka zgonu wynoszący 0,82 (95% CI, 0,68-0,99) wśród pacjentów, którzy osiągnęli stabilizację choroby lub progresję jako najlepszą odpowiedź.
Tarceva przyniósł korzyści objawowe poprzez znaczne wydłużenie czasu do nasilenia kaszlu, duszności i bólu w porównaniu z placebo.
- Rak trzustki (Tarceva podawana jednocześnie z gemcytabiną w badaniu PA.3):
Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Tarceva w skojarzeniu z gemcytabiną jako leczenia pierwszego rzutu oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieresekcyjnym lub przerzutowym rakiem trzustki. codziennie w sposób ciągły oraz gemcytabinę iv (1000 mg/m2, cykl 1 - dni 1, 8, 15, 22, 29, 36 i 43 8-tygodniowego cyklu; 2 i kolejne cykle - dni 1, 8 i 15 4-tygodniowego cyklu [zatwierdzone dawkowanie i harmonogram dla raka trzustki, patrz ChPL gemcytabiny]). Tarceva lub placebo podawano doustnie raz dziennie do progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite.
Charakterystyki demograficzne i chorobowe pacjentów w momencie rozpoczęcia badania były podobne w 2 grupach terapeutycznych, Tarceva 100 mg plus gemcytabinę lub placebo plus gemcytabinę, z wyjątkiem nieco większego odsetka kobiet w ramieniu erlotynib/gemcytabina w porównaniu z grupą placebo/gemcytabinę.:
Przeżycie oceniano w populacji ITT na podstawie danych dotyczących przeżycia z obserwacji. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli (wyniki dla grup pacjentów z chorobą przerzutową i miejscowo zaawansowaną pochodzą z eksploracyjnej analizy podgrup).
Pacjenci z korzystnym stanem klinicznym w punkcie wyjściowym (mała intensywność bólu, dobra jakość życia i dobre PS) mogą odnieść większe korzyści z produktu Tarceva, co wykazano w „analizie post-hoc”. Korzyści wynikają głównie z obecności niskiego poziomu natężenia bólu .
W analizie post-hoc pacjenci leczeni produktem Tarceva, u których wystąpiła wysypka, mieli dłuższy czas przeżycia całkowitego w porównaniu z pacjentami, u których wysypka nie wystąpiła (mediana OS 7,2 miesiąca w porównaniu z 5 miesiącami, HR: 0,61).
90% pacjentów przyjmujących lek Tarceva rozwinęła wysypkę w ciągu pierwszych 44 dni. Mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 10 dni.
Populacja pediatryczna
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu Tarceva we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej we wskazaniach w niedrobnokomórkowym raku płuca i raku trzustki (informacje dotyczące stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2).
05.2 „Właściwości farmakokinetyczne
WchłanianieMaksymalne stężenie erlotynibu w osoczu osiągane jest około 4 godzin po podaniu doustnym.Badanie z udziałem zdrowych ochotników wykazało szacunkową bezwzględną biodostępność na poziomie 59%.Pokarm może zwiększyć ekspozycję po podaniu doustnym.
Dystrybucja: erlotynib ma średnią pozorną objętość dystrybucji 232 l i jest dystrybuowany w ludzkiej tkance nowotworowej. W badaniu przeprowadzonym na 4 pacjentach (3 z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) i 1 z rakiem krtani), leczonych doustnie 150 mg produktu Tarceva na dobę, próbki uzyskane przez chirurgiczne wycięcie guza w 9. dniu leczenia wykazały stężenie erlotynibu w guzie średnio 1,185 ng/g tkanki, co odpowiada łącznie średnio 63% (zakres: 5-161%) maksymalnego stężenia w osoczu obserwowanego w stanie stacjonarnym. obecne w guzie w stężeniu średnio 160 ng/g tkanki, co odpowiada ogólnie średnio 113% (zakres: 88-130%) maksymalnego stężenia w osoczu obserwowanego w stanie stacjonarnym.Wiązanie z białkami osocza wynosi około 95%. Erlotynib wiąże się z albuminą surowicy i kwaśną glikoproteiną alfa-1 (AAG).
Biotransformacja: U ludzi erlotynib jest metabolizowany w wątrobie przez cytochromy wątrobowe, głównie przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP1A2. wskaźnik erlotynibu.
Zidentyfikowano trzy główne szlaki metaboliczne: 1) O-demetylacja jednego lub obu łańcuchów bocznych, po której następuje utlenianie do kwasów karboksylowych; 2) utlenianie frakcji acetylenowej, a następnie hydroliza do kwasu arylokarboksylowego; 3) aromatyczna hydroksylacja fenyloacetylenu frakcja. Główne metabolity erlotynibu OSI-420 i OSI-413, wytwarzane przez O-demetylację jednego z łańcuchów bocznych, wykazywały podobną siłę działania do erlotynibu w analizach nieklinicznych. in vitro oraz w modelach nowotworów in vivo. Są one obecne w osoczu na poziomie mniejszym niż 10% poziomów erlotynibu i wykazują podobną farmakokinetykę do erlotynibu.
Eliminacja: erlotynib jest głównie wydalany z kałem (> 90%), podczas gdy wydalanie przez nerki stanowi tylko niewielką część (około 9%) ilości podawanej doustnie. Mniej niż 2% dawki podanej doustnie jest wydalane w postaci niezmienionej. 591 pacjentów leczonych produktem Tarceva w monoterapii wykazuje średni pozorny klirens wynoszący 4,47 l/h, a mediana okresu półtrwania wynosi 36,2 h. Dlatego można oczekiwać, że stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym zostanie osiągnięte w ciągu około 7 lub 8 dni.
Farmakokinetyka w populacjach specjalnych:
Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie zaobserwowano klinicznie istotnych korelacji między pozornym oczekiwanym klirensem a wiekiem, masą ciała, płcią lub pochodzeniem etnicznym pacjenta. Czynnikami związanymi z pacjentem, które wykazały korelację z farmakokinetyką erlotynibu, były stężenie bilirubiny całkowitej, „AAG i” Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej i AAG w surowicy wiązało się ze zmniejszonym klirensem erlotynibu. Znaczenie kliniczne tych różnic jest niejasne. Jednak wskaźnik klirensu erlotynibu był zwiększony u palaczy.
Zostało to potwierdzone w badaniu farmakokinetycznym u zdrowych osób niepalących i palaczy papierosów, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę 150 mg erlotynyb. Średnia geometryczna Cmax wynosiła 1056 ng/ml u niepalących i 689 ng/ml u palaczy, przy średnim stosunku palących do niepalących 65,2% (95% CI: 44,3 - 95,9; p = 0,031). Średnia geometryczna AUC0-inf wynosiła 18726 ng·h/ml u niepalących i 6718 ng·h/ml u palaczy, przy średnim stosunku 35,9% (95% CI: 23,7 - 54, 3; p
W głównym badaniu III fazy NSCLC palacze osiągnęli w osoczu stężenie erlotynibu w stanie stacjonarnym 0,65 μg/ml (n = 16), około 2-krotnie niższe niż byli palacze lub pacjenci, którzy nigdy nie palili (1,28 μg/ml, n = 108). Efektowi temu towarzyszył 24% wzrost pozornego klirensu osoczowego erlotynibu. W badaniu I fazy dotyczącym zwiększania dawki u palących pacjentów z NDRP analizy farmakokinetyki w stanie stacjonarnym wykazały proporcjonalny do dawki wzrost ekspozycji na erlotynib poprzez zwiększenie dawki produktu Tarceva z 150 mg do maksymalnej tolerowanej dawki 300. W tym badaniu stan stężenia w osoczu przy dawce 300 mg u palaczy wynosił 1,22 μg/ml (n = 17).
Na podstawie wyników badań farmakokinetycznych należy zalecić obecnym palaczom zaprzestanie palenia podczas przyjmowania leku Tarceva, ponieważ w przeciwnym razie stężenie leku w osoczu może się zmniejszyć.
Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wydaje się, że obecność opioidu zwiększa ekspozycję o około 11%.
Przeprowadzono drugą populacyjną analizę farmakokinetyczną, w tym dane dotyczące erlotynibu od 204 pacjentów z rakiem trzustki leczonych erlotynibem i gemcytabiną.Ta analiza wykazała, że współwarianty wpływające na klirens erlotynibu u badanych pacjentów z rakiem trzustki były bardzo podobne do tych obserwowanych we wcześniejszej analizie farmakokinetyki monoterapii. Nie zidentyfikowano żadnych nowych efektów towarzyszących. Jednoczesne podawanie gemcytabiny nie miało wpływu na klirens osoczowy erlotynibu.
Populacja pediatryczna: Nie przeprowadzono specjalnych badań na pacjentach pediatrycznych
Starsi pacjenci: Nie przeprowadzono specjalnych badań u pacjentów w podeszłym wieku.
Niewydolność wątroby: klirens erlotynibu zachodzi głównie w wątrobie. U pacjentów z guzami litymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9) w skali Child-Pugh średnia geometryczna AUC0-t i Cmax erlotynibu wynosiła 27 000 ng•h/ml i 805 ng/ml, podczas gdy 29300 ng•h/ ml i 1090 ng/ml u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, w tym z pierwotnym rakiem wątroby lub przerzutami do wątroby.Chociaż Cmax było statystycznie znamiennie niższe u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, różnica ta nie jest uważana za klinicznie istotną. Brak danych na temat wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę erlotynibu. W analizie farmakokinetyki populacyjnej wzrost stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy jest związany ze spowolnieniem klirensu erlotynibu.
Niewydolność nerekNerkowe wydalanie erlotynibu i jego metabolitów nie jest znaczące, ponieważ mniej niż 9% pojedynczej dawki jest wydalane z moczem Klinicznie istotne korelacje między klirensem erlotynibu a klirensem kreatyniny, ale brak dostępnych danych dla pacjentów z klirensem kreatyniny
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wśród skutków obserwowanych po przewlekłym podawaniu u co najmniej jednego gatunku zwierząt lub w badaniu znajdują się te na rogówce (atrofia, owrzodzenie), na skórze (zwyrodnienie i zapalenie pęcherzyków, zaczerwienienie i łysienie), na jajniku (atrofia), w wątrobie (martwica wątroby), w nerkach (martwica brodawek nerkowych i poszerzenie kanalików) i w przewodzie pokarmowym (opóźnione opróżnianie żołądka i biegunka) Wystąpiło obniżenie parametrów krwinek czerwonych i zwiększenie liczby krwinek białych, zwłaszcza neutrofili, wzrost aktywności AlAT, AspAT i bilirubiny był związany, a dane te pojawiły się dla ekspozycji znacznie poniżej wartości istotnych klinicznie.
W oparciu o mechanizm działania, erlotynib jest potencjalnie teratogenny.Dane z badań toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów i królików przy dawkach zbliżonych do maksymalnej dawki tolerowanej i (lub) dawkach toksycznych dla matki wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (embriotoksyczność u szczurów), resorpcję zarodków i fetotoksyczność u królików) i rozwoju (zmniejszony wzrost i przeżycie młodych u szczurów), ale nie wykazywał działania teratogennego ani upośledzenia płodności. Wyniki te obserwowano dla ekspozycji istotnych klinicznie.
Konwencjonalne badania genotoksyczności erlotynibu były negatywne. Dwuletnie badania rakotwórczości przeprowadzone na szczurach i myszach z erlotynibem do stężeń przekraczających stężenia terapeutyczne stosowane u ludzi (odpowiednio do 2-krotności i 10-krotności, na podstawie Cmax i (lub) AUC) były ujemne.
U szczurów zaobserwowano łagodną fototoksyczną reakcję skórną po napromieniowaniu UV.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Rdzeń tabletu:
Monohydrat laktozy
Celuloza mikrokrystaliczna (E460)
Glikolan sodowy skrobi typu A
Laurylosiarczan sodu
Stearynian magnezu (E470 b)
Powłoka tabletu:
Hydroksypropyloceluloza (E463)
Dwutlenek tytanu (E171)
Makrogol
Hypromeloza (E464)
06.2 Niezgodność
Nieistotne.
06.3 Okres ważności
4 lata.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Blister PVC pokryty folią aluminiową zawierający 30 tabletek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Brak specjalnych instrukcji dotyczących utylizacji.
Niewykorzystany lek i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Roche Rejestracja ograniczona
6 Droga Sokoła
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Wielka Brytania
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
UE / 1/05/311/003
036871034
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszego zezwolenia: 19 września 2005 r.
Data ostatniego przedłużenia: 19 września 2010 r.
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
styczeń 2016