Składniki aktywne: Entekawir
Baraclude 1 mg tabletki powlekane
Ulotki informacyjne Baraclude są dostępne dla wielkości opakowań:- Baraclude 0,5 mg tabletki powlekane
- Baraclude 1 mg tabletki powlekane
- Baraclude 0,05 mg/ml roztwór doustny
Wskazania Dlaczego stosuje się Baraclude? Po co to jest?
Tabletki Baraclude to lek przeciwwirusowy stosowany u osób dorosłych w leczeniu przewlekłego (długotrwałego) zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Baraclude można stosować u osób, których wątroba jest uszkodzona, ale nadal funkcjonuje prawidłowo (wyrównana choroba wątroby) oraz u osób, których wątroba jest uszkodzona i nie działa prawidłowo (niewyrównana choroba wątroby).
Tabletki Baraclude stosuje się również w leczeniu przewlekłego (długotrwałego) zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat. Baraclude można stosować u dzieci, których wątroba jest uszkodzona, ale nadal funkcjonuje prawidłowo (wyrównana choroba wątroby).
Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B może spowodować uszkodzenie wątroby. Baraclude zmniejsza ilość wirusa w organizmie i poprawia stan wątroby.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować leku Baraclude
Kiedy nie stosować leku Baraclude jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie (nadwrażliwość) na entekawir lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed zastosowaniem leku Baraclude
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Baraclude należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą
- jeśli pacjent miał problemy z nerkami, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Jest to ważne, ponieważ Baraclude jest wydalany z organizmu przez nerki i może wymagać dostosowania dawki lub harmonogramu.
- nie należy przerywać stosowania leku Baraclude bez porady lekarza, ponieważ zapalenie wątroby może się nasilić po zaprzestaniu leczenia. Jeśli leczenie Baraclude zostanie przerwane, lekarz będzie nadal kontrolował stan pacjenta i zleci badania krwi przez kilka miesięcy.
- omówić z lekarzem, czy wątroba działa prawidłowo, a jeśli nie, jaki może mieć wpływ na leczenie lekiem Baraclude.
- jeśli pacjent jest również zarażony wirusem HIV (ludzkim wirusem niedoboru odporności), należy poinformować o tym lekarza. Nie należy przyjmować leku Baraclude w celu leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, chyba że pacjent już przyjmuje leki przeciw HIV, ponieważ skuteczność przyszłego leczenia zakażenia HIV może być zmniejszona. Baraclude nie sprawdzi, czy jest zakażony wirusem HIV.
- Przyjmowanie leku Baraclude nie zapobiegnie zarażaniu innych osób wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) poprzez stosunek płciowy lub płyny ustrojowe (w tym zanieczyszczenie krwią).Z tego powodu ważne jest podjęcie środków ostrożności, aby zapobiec zarażeniu innych wirusem. wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV). Dostępna jest szczepionka chroniąca osoby narażone na zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).
- Baraclude należy do klasy leków, które mogą powodować kwasicę mleczanową (nadmiar kwasu mlekowego we krwi) i powiększenie wątroby. Objawy takie jak nudności, wymioty i ból brzucha mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej. To rzadkie, ale poważne działanie niepożądane czasami kończyło się śmiercią. Kwasica mleczanowa występuje częściej u kobiet, zwłaszcza z dużą nadwagą.W trakcie leczenia lekiem Baraclude lekarz będzie regularnie kontrolował stan pacjenta.
- jeśli pacjent był wcześniej leczony z powodu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy poinformować o tym lekarza.
Dzieci i młodzież
Preparatu Baraclude nie należy podawać dzieciom w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała poniżej 10 kg.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie leku Baraclude
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować jakiekolwiek inne leki.
Baraclude z jedzeniem i piciem
W większości przypadków Baraclude można przyjmować z jedzeniem lub bez. Jeśli jednak pacjent był wcześniej leczony lekiem zawierającym substancję czynną lamiwudynę, należy wziąć pod uwagę następujące kwestie. W przypadku zmiany leczenia na Baraclude z powodu niepowodzenia leczenia lamiwudyną, należy przyjmować Baraclude raz na dobę na pusty żołądek.Jeśli choroba wątroby jest bardzo zaawansowana, lekarz zaleci przyjmowanie leku Baraclude na pusty żołądek. Na pusty żołądek uważa się co najmniej 2 godziny po posiłku i co najmniej 2 godziny przed następnym posiłkiem.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża, karmienie piersią i płodność
Należy poinformować lekarza, jeśli jesteś w ciąży lub planujesz zajść w ciążę. Nie udowodniono, że stosowanie leku Baraclude w czasie ciąży jest bezpieczne.O ile lekarz nie zaleci inaczej, leku Baraclude nie należy stosować w okresie ciąży.Ważne jest, aby kobiety w wieku rozrodczym stosowały skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia lekiem Baraclude. aby uniknąć ciąży.
Nie należy karmić piersią podczas leczenia lekiem Baraclude. Należy poinformować lekarza o karmieniu piersią. Nie wiadomo, czy entekawir, substancja czynna leku Baraclude, przenika do mleka ludzkiego.
Prowadzenie i używanie maszyn
Zawroty głowy, zmęczenie i senność są częstymi działaniami niepożądanymi, które mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W celu uzyskania wyjaśnień skonsultuj się z lekarzem.
Baraclude zawiera laktozę
Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Jeśli lekarz poinformował Cię o „nietolerancji niektórych cukrów”, przed przyjęciem tego leku należy skontaktować się z lekarzem.
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować Baraclude: dawkowanie
Nie wszyscy pacjenci muszą przyjmować tę samą dawkę leku Baraclude.
Lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą.
Dla dorosłych zalecana dawka wynosi 0,5 mg lub 1 mg raz na dobę doustnie (doustnie).
Twoja dawka będzie zależeć od:
- jeśli pacjent był już leczony z powodu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i jakim lekiem był leczony.
- jeśli masz problemy z nerkami. Lekarz może przepisać mniejszą dawkę lub zalecić przyjmowanie jej rzadziej niż raz dziennie.
- stan Twojej wątroby.
Dla dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do 18 lat) dostępny jest roztwór doustny Baraclude lub tabletki 0,5 mg Baraclude.
Twój lekarz doradzi Ci, jaka jest prawidłowa dawka. Aby lek był w pełni skuteczny i ograniczał rozwój oporności na terapię, zawsze należy przyjmować dawkę zaleconą przez lekarza. Lek Baraclude należy przyjmować tak długo, jak zaleci lekarz. Lekarz poinformuje, czy i kiedy należy przerwać leczenie.
Niektórzy pacjenci powinni przyjmować Baraclude na pusty żołądek (patrz Baraclude z jedzeniem i piciem w punkcie 2). Jeśli lekarz zalecił przyjmowanie leku Baraclude na pusty żołądek, oznacza to co najmniej 2 godziny po posiłku i co najmniej 2 godziny przed następnym posiłkiem.
Pominięcie przyjęcia leku Baraclude
Ważne jest, aby nie przegapić żadnej dawki. W przypadku pominięcia dawki leku Baraclude należy ją przyjąć tak szybko, jak to możliwe, a następną dawkę przyjąć we właściwym czasie. Jeśli zbliża się pora przyjęcia następnej dawki, pomiń pominiętą dawkę. Poczekaj i weź kolejną dawkę o wyznaczonej porze.
Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Nie należy przerywać stosowania leku Baraclude bez porady lekarza
Po przerwaniu stosowania leku Baraclude u wielu osób występują bardzo ciężkie objawy zapalenia wątroby. W przypadku zauważenia jakichkolwiek zmian w objawach po zaprzestaniu leczenia należy natychmiast poinformować lekarza.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Baraclude
W przypadku przyjęcia większej niż zalecana dawki leku Baraclude należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Baraclude?
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Pacjenci leczeni produktem Baraclude zgłaszali następujące działania niepożądane:
- często (co najmniej 1 na 100 pacjentów): ból głowy, bezsenność (bezsenność), zmęczenie (nadmierne zmęczenie), zawroty głowy, senność (senność), wymioty, biegunka, nudności, niestrawność (niestrawność) i wysoki poziom enzymów wątrobowych w krew.
- niezbyt często (co najmniej 1 na 1000 pacjentów): wysypka (wysypka), wypadanie włosów.
- rzadko (co najmniej 1 na 10 000 pacjentów): ciężka reakcja alergiczna.
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą.
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. Zgłaszanie działań niepożądanych może pomóc w uzyskaniu większej ilości informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na butelce, blistrze lub kartoniku po EXP.Termin ważności oznacza ostatni dzień miesiąca.
Opakowania blistrowe: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym kartonie.
Opakowania na butelki: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Trzymaj butelkę szczelnie zamkniętą.
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Termin ">Inne informacje
Co zawiera Baraclude
- Substancją czynną jest entekawir. Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg entekawiru.
- Pozostałe substancje pomocnicze to:
- Rdzeń tabletki: krospowidon, laktoza jednowodna, stearynian magnezu, celuloza mikrokrystaliczna i powidon.
- Otoczka tabletki: hypromeloza, makrogol 400, dwutlenek tytanu (E171) i czerwony tlenek żelaza.
Opis wyglądu Baraclude i co zawiera opakowanie
Tabletki powlekane (tabletki) mają różowe i trójkątne kształty. Oznaczone są z jednej strony „BMS”, a z drugiej „1612”.
Baraclude 1 mg tabletki powlekane są dostępne w pudełkach tekturowych zawierających 30 x 1 lub 90 x 1 tabletek powlekanych (w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze) oraz w butelkach zawierających 30 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO -
BARACLUDE 1 MG TABLETKI POWLEKANE FOLIĄ
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY -
Każda tabletka zawiera 1 mg entekawiru (w postaci jednowodnej).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 241 mg laktozy
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA -
Tabletka powlekana (tabletka).
Różowa i trójkątna tabletka z napisem „BMS” po jednej stronie i „1612” po drugiej.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE -
04.1 Wskazania terapeutyczne -
Baraclude jest wskazany w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (patrz punkt 5.1) u dorosłych z:
§ skompensowana choroba wątroby i dowody aktywnej replikacji wirusa, stale podwyższone poziomy aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy oraz histologiczne dowody aktywnego zapalenia i/lub zwłóknienia.
§ niewyrównana choroba wątroby (patrz punkt 4.4)
Zarówno w przypadku wyrównanej, jak i niewyrównanej choroby wątroby, to wskazanie jest oparte na danych klinicznych dotyczących wcześniej nieleczonych pacjentów z zakażeniem nukleozydami HBeAg dodatnim i HBeAg ujemnym wirusem zapalenia wątroby typu B. W przypadku pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B opornym na lamiwudynę patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1.
Baraclude jest również wskazany w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) u dzieci w wieku od 2 do 18 lat nieleczonych wcześniej nukleozydami z wyrównaną chorobą wątroby, u których stwierdzono aktywną replikację wirusa i utrzymujące się podwyższone stężenie aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy lub histologiczne objawy czynnego stanu zapalnego i (lub) zwłóknienia o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego Decyzja o rozpoczęciu leczenia u dzieci i młodzieży, patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania -
Leczenie powinien rozpocząć lekarz doświadczony w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B.
Dawkowanie
Wyrównana choroba wątroby
Pacjenci nigdy nie leczeni nukleozydami: Zalecana dawka dla dorosłych to 0,5 mg raz na dobę, z posiłkiem lub bez posiłku.
Pacjenci oporny do lamiwudyny (tj. z objawami wiremii podczas leczenia lamiwudyną lub z obecnością mutacji powodujących oporność na lamiwudynę [LVDr]) (patrz punkty 4.4 i 5.1): zalecana dawka u dorosłych wynosi 1 mg raz na dobę, przyjmowana na czczo (więcej niż 2 godziny przed i ponad 2 godziny po posiłku) (patrz punkt 5.2). W przypadku mutacji LVDr należy preferować skojarzone stosowanie entekawiru z drugim lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną lub entekawirem) w porównaniu z monoterapią entekawirem (patrz punkt 4.4).
Niewyrównana choroba wątroby
Zalecana dawka dla dorosłych pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby wynosi 1 mg raz na dobę, przyjmowana na pusty żołądek (ponad 2 godziny przed i ponad 2 godziny po posiłku) (patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B opornym na lamiwudynę, patrz punkty 4.4 i 5.1
Czas trwania terapii
Optymalny czas trwania leczenia nie jest znany. Leczenie można przerwać:
§ u dorosłych pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy kontynuować co najmniej do 12 miesięcy po osiągnięciu serokonwersji HBe (utrata HBeAg i negatywizacja DNA HBV z pojawieniem się anty HBe w 2 kolejnych pomiarach w surowicy powtórzonych co najmniej 3-6 miesięcy później) lub do serokonwersji HBs lub w przypadku utraty skuteczności (patrz punkt 4.4.).
§ U dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy kontynuować co najmniej do czasu serokonwersji HBs lub jeśli istnieją dowody na utratę skuteczności. W przypadku długotrwałego leczenia trwającego ponad 2 lata zaleca się korektę, aby potwierdzić, że kontynuacja wybranej terapii pozostaje odpowiednia dla pacjenta.
U pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia.
Populacja pediatryczna
W celu odpowiedniego dawkowania u dzieci i młodzieży dostępny jest roztwór doustny Baraclude i tabletki powlekane Baraclude 0,5 mg.
Starsi mieszkańcy: Nie jest wymagane dostosowanie dawki ze względu na wiek.Dawka powinna być dostosowana do czynności nerek pacjenta (patrz zalecenia dotyczące dawkowania w niewydolności nerek i punkt 5.2).
Płeć i rasa: Nie są wymagane żadne zmiany płci lub rasy.
Niewydolność nerek: Klirens entekawiru zmniejsza się wraz ze zmniejszaniem się klirensu kreatyniny (patrz punkt 5.2). U pacjentów poddawanych hemodializie z klirensem kreatyniny lub poddawanych ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CAPD) zaleca się dostosowanie dawki. Podczas stosowania roztworu doustnego Baraclude zaleca się zmniejszenie dawki dobowej zgodnie z opisem w tabeli. Alternatywnie, jeśli roztwór doustny nie jest dostępny, dawkowanie można dostosować, zwiększając odstęp między dawkami, również opisany w tabeli. Proponowane modyfikacje dawki opierają się na ekstrapolacji ograniczonych danych, a ich bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ocenione klinicznie, dlatego należy uważnie monitorować odpowiedź wirusologiczną.
*dla dawek
** w dni hemodializy podawać entekawir po hemodializie.
Niewydolność wątroby: Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby.
Sposób podawania
Baraclude należy przyjmować doustnie.
04.3 Przeciwwskazania -
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania -
Niewydolność nerek: Zaleca się dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).Proponowane modyfikacje dawki są oparte na ekstrapolacji ograniczonych danych, a związane z tym bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ocenione klinicznie. Dlatego odpowiedź wirusologiczna musi być dokładnie monitorowana.
Zaostrzenie zapalenia wątrobyZaostrzenia charakteryzujące się przejściowym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy są stosunkowo częste w przewlekłym zapaleniu wątroby typu B. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów może dojść do zwiększenia aktywności AlAT w surowicy, jak również zmniejszenia miana DNA HBV (patrz punkt 4.8). Wśród pacjentów leczonych entekawirem zaostrzenia podczas leczenia miały medianę początku od 4 do 5 tygodni. U pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby podwyższeniu aktywności AlAT w surowicy na ogół nie towarzyszy zwiększone stężenie bilirubiny w surowicy ani dekompensacja czynności wątroby. Pacjenci z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby mogą być bardziej narażeni na dekompensację czynności wątroby po zaostrzeniu zapalenia wątroby i dlatego będą wymagali ścisłej obserwacji podczas leczenia.
Ostre zaostrzenie zapalenia wątroby zgłaszano również u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.2). .
Wśród pacjentów leczonych entekawirem, którzy nigdy nie otrzymywali nukleozydów, zaostrzenia po leczeniu miały medianę początku 23-24 tygodni i większość wystąpiła u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAG (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować w powtarzalnych odstępach czasu, wykonując badania kliniczne i laboratoryjne co najmniej co 6 miesięcy po przerwaniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. W razie potrzeby leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B można wznowić.
Pacjenci z niewyrównaną chorobą wątroby: „Wysoki odsetek poważnych zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby (bez względu na przyczynę) zaobserwowano u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby, szczególnie u pacjentów z chorobą Child-Turcotte-Pugh (CTP) klasy C, w porównaniu z odsetkami stwierdzonymi u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby Ponadto u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby może występować większe ryzyko kwasicy mleczanowej i specyficznych działań niepożądanych dotyczących nerek, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy, dlatego w tej populacji pacjentów należy ściśle monitorować parametry kliniczne i laboratoryjne (patrz również punkty 4.8 i 5.1). .
Kwasica mleczanowa i ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem: kwasicę mleczanową (bez hipoksemii), czasami śmiertelną, zwykle związaną z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby, zgłaszano podczas stosowania analogów nukleozydów.Ponieważ entekawir jest analogiem nukleozydów, nie można wykluczyć tego ryzyka. Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać w przypadku podwyższonego poziomu aminotransferaz, postępującego powiększenia wątroby lub kwasicy metabolicznej/mleczanowej o nieznanej etiologii.
Łagodne objawy trawienne, takie jak nudności, wymioty i ból brzucha, mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej. Ciężkie przypadki, czasami zakończone zgonem, były związane z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby/stłuszczeniem wątroby, niewydolnością nerek i podwyższonym poziomem kwasu mlekowego w surowicy.Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów pacjentom (zwłaszcza otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka chorób wątroby. Pacjenci ci muszą być ściśle obserwowani.
Aby odróżnić podwyższoną aktywność aminotransferaz w wyniku odpowiedzi na leczenie od tych potencjalnie związanych z kwasicą mleczanową, lekarze powinni upewnić się, że zmiany aktywności AlAT są związane ze wzrostem innych wskaźników laboratoryjnych przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B.
Opór i szczególne środki ostrożności dla pacjentów oporny do lamiwudyny: Mutacje w polimerazie HBV, które dekodują podstawienia oporności na lamiwudynę mogą prowadzić do późniejszego wystąpienia podstawień wtórnych, w tym związanych z opornością na entekawir (ETVr).U małego odsetka pacjentów opornych na lamiwudynę mutacje ETVr w rtT184, rtS202 lub rtM SUP2; 50, na początku badania. 4 i 5 lat leczenia w badaniach z pacjentami opornymi na lamiwudynę wyniosło odpowiednio 6%, 15%, 36%, 47% i 51% Odpowiedź wirusologiczna powinna być często monitorowana w populacji opornej na leczenie. pacjenci z suboptymalną odpowiedzią wirusologiczną po 24 zestawach Podczas leczenia entekawirem należy rozważyć dostosowanie leczenia (patrz punkty 4.5 i 5.1). Rozpoczynając leczenie u pacjentów z udokumentowanym wywiadem HBV opornego na lamiwudynę, należy preferować skojarzone stosowanie entekawiru z drugim lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną lub entekawirem) w porównaniu z monoterapią entekawirem.
Wcześniejsze występowanie opornego HBV-lamiwudyny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem późniejszej oporności na entekawir, niezależnie od stopnia choroby wątroby; przełom wirusologiczny może być związany z ciężkimi powikłaniami klinicznymi podstawowej choroby wątroby u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby. Dlatego u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby i HBV opornym na lamiwudynę należy preferować skojarzone stosowanie entekawiru z drugim lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną lub entekawirem) w porównaniu z monoterapią entekawirem.
Populacja pediatryczna: Niższy wskaźnik odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV
Przeszczep wątroby: Czynność nerek należy dokładnie ocenić przed iw trakcie leczenia entekawirem u biorców przeszczepu wątroby otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus (patrz punkt 5.2).
Współzakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub D: Brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C lub D.
Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)/HBV nieotrzymującym jednocześnie leczenia przeciwretrowirusowego: entekawir nie był oceniany u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, nie otrzymujących jednocześnie skutecznego leczenia HIV. Zaobserwowano początek oporności na HIV, gdy entekawir był stosowany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. u pacjentów zakażonych HIV nieotrzymujących wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej ( HAART) (patrz punkt 5.1). Dlatego też terapii entekawirem nie należy stosować u pacjentów jednocześnie zakażonych HIV/HBV, którzy nie są leczeni HAART. Entekawir nie był badany w leczeniu zakażenia wirusem HIV i nie jest zalecany do tego zastosowania.
Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HIV i HBV otrzymujący jednocześnie leczenie przeciwretrowirusowe: entekawir badano u 68 osób dorosłych jednocześnie zakażonych HIV i HBV, otrzymujących HAART zawierającą lamiwudynę (patrz punkt 5.1). Brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg zakażonych wirusem HIV. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów jednocześnie zakażonych HIV z niską liczbą komórek CD4 (komórki/mm³).
OgólnyNależy pouczyć pacjentów, że nie wykazano, aby leczenie entekawirem zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa HBV i dlatego należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności.
Laktoza: Każda dawka dobowa 1 mg tego produktu leczniczego zawiera 241 mg laktozy.
Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Dla tych osób dostępny jest roztwór doustny Baraclude, który nie zawiera laktozy.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji -
Ponieważ entekawir jest eliminowany głównie przez nerki (patrz punkt 5.2), jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które osłabiają czynność nerek lub konkurują z czynnym wydzielaniem kanalikowym, może zwiększać stężenia obu produktów leczniczych w surowicy. Z wyjątkiem lamiwudyny, dipiwoksylu adefowiru i fumaranu dizoproksylu tenofowiru, nie oceniano skutków równoczesnego podawania entekawiru z produktami leczniczymi, które są wydalane przez nerki lub wpływają na czynność nerek. Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas jednoczesnego podawania entekawiru z takimi produktami leczniczymi.
Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między entekawirem a lamiwudyną, adefowirem lub tenofowirem.
Entekawir nie jest substratem, induktorem ani inhibitorem enzymów cytochromu P450 (CYP450) (patrz punkt 5.2). Jest zatem mało prawdopodobne, aby interakcje leków przenoszone przez CYP450 wystąpiły z entekawirem.
Populacja pediatryczna
Badania interakcji przeprowadzono tylko u osób dorosłych.
04.6 Ciąża i karmienie piersią -
Kobiety w wieku rozrodczym: Ponieważ potencjalne zagrożenia dla rozwoju płodu nie są znane, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję.
Ciąża: Brak odpowiednich badań dotyczących stosowania entekawiru u kobiet w ciąży Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję przy dużych dawkach (patrz punkt 5.3).
Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu Baraclude nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Nie ma danych dotyczących wpływu entekawiru na przenoszenie HBV z matki na noworodka, dlatego należy podjąć odpowiednie działania, aby zapobiec nabyciu HBV przez noworodki.
Czas karmienia: nie wiadomo, czy entekawir przenika do mleka ludzkiego. Dostępne dane toksykologiczne na zwierzętach wykazały przenikanie entekawiru do mleka kobiecego (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci. Podczas leczenia produktem Baraclude należy przerwać karmienie piersią.
Płodność: Badania toksykologiczne na zwierzętach, którym podawano entekawir nie wykazały dowodów na utratę płodności (patrz punkt 5.3).
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn -
Nie przeprowadzono badań dotyczących zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.Zawroty głowy, zmęczenie i senność są częstymi działaniami niepożądanymi, które mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
04.8 Działania niepożądane -
do. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby najczęstszymi działaniami niepożądanymi o dowolnym nasileniu, z co najmniej jednym możliwym związkiem z entekawirem, były: ból głowy (9%), zmęczenie (6%), zawroty głowy (4%) i nudności ( 3%). Podczas i po przerwaniu leczenia entekawirem zgłaszano zaostrzenie zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). C. Opis wybranych działań niepożądanych).
b. Lista działań niepożądanych
Ocena działań niepożądanych opiera się na doświadczeniu po wprowadzeniu do obrotu oraz na czterech badaniach klinicznych, w których 1720 pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i wyrównaną chorobą wątroby było leczonych metodą podwójnie ślepej próby entekawirem (n = 862) lub lamiwudyną (n = 858) do 107 tygodni (patrz punkt 5.1). W tych badaniach profile bezpieczeństwa, w tym zmiany parametrów laboratoryjnych, były podobne dla entekawiru 0,5 mg raz na dobę (679 pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami HBeAg przez medianę 53 tygodni), entekawiru 1 mg raz na dobę (183 opornych na lamiwudynę). pacjentów leczonych przez medianę 69 tygodni) i lamiwudynę.
Działania niepożądane uważane za co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem entekawirem wymieniono według klasyfikacji układów i narządów. Częstość określa się jako bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do
W każdej klasie częstości działania niepożądane są zgłaszane w porządku malejącym według ciężkości.
Zaburzenia układu odpornościowego: rzadko: reakcja anafilaktoidalna
Zaburzenia psychiczne: często: bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego: często: ból głowy, zawroty głowy, senność
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: często: wymioty, biegunka, nudności, niestrawność
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często: podwyższenie aktywności aminotransferaz
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: niezbyt często: wysypka, łysienie
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: powszechne: zmęczenie
Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej, często związane z dekompensacją czynności wątroby, innymi poważnymi schorzeniami lub narażeniem na lek (patrz punkt 4.4).
Leczenie po 48 tygodniach: Kontynuacja leczenia entekawirem przez medianę czasu trwania 96 tygodni nie wykazała nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa.
C. Opis wybranych działań niepożądanych
Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych: W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami u 5% stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT > 3-krotność wartości wyjściowej i 2-krotne zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w stosunku do wartości wyjściowej, a także stężenie bilirubiny całkowitej > 2-krotnie wyższe od wartości granicznych (górna granica normy, GGN). ) i > 2-krotność wartości wyjściowych. Stężenie amylazy albumin > 3-krotność wartości wyjściowej u 2%, stężenie lipazy > 3-krotność wartości wyjściowej u 11% i płytek krwi
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów opornych na lamiwudynę, 4% miało zwiększenie aktywności AlAT > 3-krotność wartości wyjściowej i 2-krotny odsetek wartości wyjściowych wraz z bilirubiną całkowitą > 2-krotną GGN i > 2-krotnie w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Stężenie amylazy > 3-krotność wartości wyjściowej wystąpiło u 2% pacjentów, stężenie lipazy > 3-krotność wartości wyjściowej u 18% i płytek krwi
Zaostrzenia podczas leczenia: W badaniach pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami, zwiększenie aktywności AlAT >10-krotność GGN i >2-krotność wartości wyjściowej wystąpiło podczas leczenia u 2% pacjentów leczonych entekawirem w porównaniu do 4% pacjentów leczonych lamiwudyną. W badaniach z udziałem pacjentów opornych na lamiwudynę, zwiększenie aktywności AlAT >10-krotność GGN i >2-krotność wartości wyjściowej wystąpiło podczas leczenia u 2% pacjentów leczonych entekawirem w porównaniu do 11% pacjentów leczonych lamiwudyną. średni czas do zwiększenia się od 4 do 5 tygodni, zwykle ustępował podczas kontynuacji leczenia i w większości przypadków był związany ze zmniejszeniem miana wirusa ≥ 2 log10 / ml, które poprzedzało lub zbiegało się ze zwiększeniem aktywności AlAT. W trakcie leczenia zaleca się okresowe monitorowanie czynności wątroby.
Zaostrzenia po przerwaniu leczenia: Ostre zaostrzenia zapalenia wątroby zgłaszano u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusa zapalenia wątroby typu B, w tym leczenie entekawirem (patrz punkt 4.4). Nukleozydy, 6% pacjentów leczonych entekawirem i 10% pacjentów leczonych lamiwudyną Zwiększenie aktywności AlAT (>10-krotność GGN i >2-krotność wartości referencyjnych [minimalne wartości wyjściowe lub pomiary przy „ostatniej podanej dawce]) podczas obserwacji po leczeniu. Wśród pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami, leczonych entekawirem, średni czas do zwiększenia aktywności AlAT wynosił 23-24 tygodnie, a 86% (24/28) zwiększenia aktywności AlAT wystąpiło u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. ograniczona liczba pacjentów miała obserwację, u 11% pacjentów leczonych entekawirem i u żadnego z pacjentów leczonych lamiwudyną nie doszło do zwiększenia aktywności AlAT podczas obserwacji po leczeniu.
W badaniach klinicznych leczenie entekawirem przerywano, jeśli pacjenci osiągnęli odpowiedź przedswoistą. Jeśli leczenie zostanie przerwane niezależnie od odpowiedzi na leczenie, częstość zwiększenia aktywności AlAT po leczeniu może być wyższa.
D. Populacja pediatryczna
Bezpieczeństwo stosowania entekawiru u dzieci w wieku od 2 do 8 lat opiera się na dwóch trwających badaniach klinicznych z udziałem pacjentów przewlekle zakażonych HBV; badanie farmakokinetyczne fazy 2 (badanie 028) oraz badanie fazy 3 (badanie 189). Badania te obejmowały 173 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, którzy nigdy wcześniej nie byli leczeni nukleozydami i byli leczeni entekawirem przez średni okres 60 tygodni. Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży leczonych entekawirem były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych entekawiru u dorosłych (patrz Podsumowanie profilu bezpieczeństwa i punkt 5.1).
I. Inne populacje specjalne
Doświadczenie u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby: Profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby oceniano w randomizowanym, otwartym badaniu porównawczym, w którym pacjenci byli leczeni entekawirem w dawce 1 mg/dobę (n = 102) lub dipiwoksylem adefowiru 10 mg / dzień (n = 89) (badanie 048). W porównaniu z działaniami niepożądanymi opisanymi w punkcie b. Lista działań niepożądanych, „dodatkowe działanie niepożądane [spadek stężenia wodorowęglanów we krwi (2%)] obserwowano u pacjentów leczonych entekawirem do 48. tygodnia. Skumulowany wskaźnik śmiertelności w trakcie badania wyniósł 23% (23/102), a przyczyny Zgony były ogólnie związane z wątrobą, jak oczekiwano w tej populacji. Skumulowany odsetek raka wątrobowokomórkowego (HCC) w trakcie badania wyniósł 12% (12/102). Poważne zdarzenia niepożądane były ogólnie związane z wątrobą, z skumulowaną częstością o 69% w trakcie badania Pacjenci z wysokim wynikiem CTP na początku badania mieli zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.4).
Zmiany w badaniach laboratoryjnych: Wśród pacjentów ze zdekompensowaną chorobą wątroby leczonych entekawirem do 48. tygodnia u żadnego nie stwierdzono zwiększenia aktywności AlAT >10-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i >2-krotnej wartości wyjściowej, u 1% pacjentów zwiększenie AlAT >2-krotne wartość wyjściowa wraz z bilirubiną całkowitą > 2 razy górna granica normy (GGN) i > 2 razy wartość wyjściowa Stężenie albumin 3 razy wartość wyjściowa Wartości podstawowe w 10% i płytkach krwi
Doświadczenie u pacjentów jednocześnie zakażonych HIV: Profil bezpieczeństwa entekawiru u ograniczonej liczby pacjentów jednocześnie zakażonych HIV/HBV, poddawanych leczeniu HAART (wysoce aktywna terapia przeciwretrowirusowa) był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów z jednym zakażeniem z HBV (patrz punkt 4.4) ).
Płeć/wiek: Nie było widocznych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w odniesieniu do płci (≈ 25% kobiet w badaniach klinicznych) lub wieku (≈ 5% pacjentów > 65 lat).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.
04.9 Przedawkowanie -
Istnieją ograniczone doniesienia o przedawkowaniu entekawiru u pacjentów. Zdrowe osoby, które otrzymywały do 20 mg/dobę przez 14 dni i pojedyncze dawki do 40 mg, nie miały nieoczekiwanych działań niepożądanych. W przypadku przedawkowania pacjenta należy monitorować pod kątem objawów toksyczności i zastosować odpowiednie standardowe leczenie wspomagające.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE -
05.1 "Właściwości farmakodynamiczne -
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nukleozydy i nukleotydy inhibitory odwrotnej transkryptazy
Kod ATC: J05AF10
Mechanizm działania: entekawir, nukleozydowy analog guanozyny aktywny wobec polimerazy HBV, jest skutecznie fosforylowany do aktywnej formy trifosforanowej (TP), która ma wewnątrzkomórkowy okres półtrwania 15 godzin Konkuruje z naturalnym substratem deoksyguanozyną TP, entekawirem-TP funkcjonalnie hamuje 3 aktywności polimerazy wirusowej: priming polimerazy HBV, odwrotną transkrypcję ujemnej nici DNA wychodząc z pregemonicznego informacyjnego RNA oraz syntezę dodatniej nici DNA HBV. Ki entekawiru-TP dla polimerazy DNA HBV wynosi 0,0012 mcM Entekawir-TP jest słabym inhibitorem komórkowej polimerazy DNA α, β i δ z wartościami Ki w zakresie od 18 do 40 mcM.Ponadto, wysokie narażenie na entekawir nie ma istotnego niekorzystnego wpływu na polimerazy γ lub syntezę mitochondrialnego DNA na komórkach HepG2 (Ki> 160 mcM).
Aktywność przeciwwirusowa: entekawir hamował syntezę DNA HBV (50% redukcja, EC50) w stężeniu 0,004 μM w ludzkich komórkach HepG2 transinfekowanych HBV typu dzikiego Mediana wartości EC50 dla entekawiru w porównaniu z LVDr HBV (rtL 180M i rtM & SUP2; 04V ) wynosił 0,026 μM (zakres 0,010 - 0,059 μM). Rekombinowane wirusy z podstawieniami rtN236T lub rtA181V opornymi na adefowir pozostały w pełni wrażliwe na entekawir.
Analiza aktywności hamującej entekawiru wobec panelu laboratoryjnego i klinicznych izolatów HIV-1 wykonana przy użyciu różnych komórek i metod dała wartości EC50 w zakresie od 0,026 do > 10 μM; najniższe wartości EC50 zaobserwowano, gdy w teście Niskie poziomy W hodowli komórkowej entekawir wyselekcjonował podstawienie M184I w stężeniach mikromolowych, potwierdzając hamujące ciśnienie entekawiru w wysokich stężeniach.Warianty HIV zawierające podstawienie M184V wykazywały utratę wrażliwości na entekawir (patrz punkt 4.4).
W teście kombinacji HBV w hodowli komórkowej, abakawir, didanozyna, lamiwudyna, stawudyna, tenofowir lub zydowudyna nie były antagonistami działania entekawiru przeciw HBV w dużym odsetku stężeń. W teście przeciw wirusowi HIV entekawir w stężeniach mikromolowych nie był antagonistą działania przeciw HIV w hodowli komórkowej z tych sześciu NRTI lub emtrycytabiny.
Oporność w hodowli komórkowej: wirusy LVDr zawierające substytucje rtM & SUP2; 04V i rtL180M w obrębie odwrotnej transkryptazy w stosunku do dzikiego typu HBV wykazują 8-krotne zmniejszenie wrażliwości na entekawir Włączenie dodatkowych substytucji aminokwasowych rtT184, rtS202 i/lub rtM & SUP2;50 powoduje zmniejszoną wrażliwość na entekawir w hodowli komórkowej Podstawienia obserwowane w izolatach klinicznych (rtT184A, C, F, G, I, L, M lub S; rtS202 C, G lub I; i/lub rtM & SUP2;50I, L lub V) spowodowały dalsze 16 do 741-krotne zmniejszenie wrażliwości na entekawir w porównaniu z wirusem typu dzikiego.Pojedyncze podstawienia ETVr (oporność na entekawir) rtT184, rtS202 i rtM & SUP2;50 mają tylko niewielki wpływ na wrażliwość na entekawir i nie zaobserwowano go przy braku podstawień LVDr (oporność na lamiwudynę) u ponad 1000 próbek pacjentów. Odwrotna transkryptaza HBV i oporny HBV wykazują zmniejszoną zdolność replikacji w hodowli komórkowej.
Doświadczenie kliniczne: wykazanie korzyści jest oparte na odpowiedzi histologicznej, wirusologicznej, biochemicznej i serologicznej po 48 tygodniach leczenia w aktywnie kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 1633 osób dorosłych z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B, dowodami replikacji wirusa i wyrównaną chorobą wątroby. Bezpieczeństwo i skuteczność entekawiru oceniano również w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 191 pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną chorobą wątroby oraz w badaniu klinicznym z udziałem 68 pacjentów jednocześnie zakażonych HBV i HIV.
W badaniach z udziałem pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby poprawa histologiczna zdefiniowana jako ≥ 2-punktowe zmniejszenie wskaźnika martwiczo-zapalnego w skali Knodella w stosunku do wartości wyjściowej bez pogorszenia wyniku w skali Knodella. wszystkie odpowiedzi we wszystkich miarach skuteczności (u wszystkich pacjentów wyrównano chorobę wątroby). Wysokie wyjściowe wyniki wskaźnika aktywności histologicznej (HAI) Knodella (> 10) wiązały się z większą poprawą histologiczną u pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami. 9,0 log 10 kopii / ml wiązało się z wysokim odsetkiem odpowiedzi wirusologicznej (tydzień 48 HBV DNA
Doświadczenie u pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami z wyrównaną chorobą wątroby:
Wyniki 48-tygodniowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań porównujących entekawir (ETV) i lamiwudynę (LVD) u pacjentów z dodatnim i ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg przedstawiono w poniższej tabeli:
* wartość p w porównaniu z lamiwudyną
pacjenci z możliwą do oceny histologią na początku badania (wyjściowa punktacja Knodell Necrozapal Score ≥ 2)
b główny cel
cRoche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 kopii/ml)
Doświadczenie u pacjentów oporny na lamiwudynę z wyrównaną chorobą wątroby:
W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg opornym na lamiwudynę, z 85% pacjentów z mutacjami LVDr na początku badania, pacjenci przyjmujący lamiwudynę w momencie włączenia do badania przestawiano na entekawir w dawce 1 mg raz na dobę, bez okresu wypłukiwania lub nakładania się ( n = 141) lub kontynuowano podawanie lamiwudyny 100 mg raz na dobę (n = 145). Wyniki po 48 tygodniach przedstawiono w poniższej tabeli.
* wartość p w porównaniu z lamiwudyną
pacjenci z możliwą do oceny histologią na początku badania (wyjściowa punktacja Knodell Necrozapal Score ≥ 2)
b główny cel
cRoche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 kopii/ml)
Wyniki po 48 tygodniach leczenia:
Leczenie przerwano po spełnieniu prespecyficznych kryteriów odpowiedzi po 48 tygodniach lub w drugim roku leczenia. Kryterium odpowiedzi była wirusologiczna supresja wirusa HBV (HBV DNA
Pacjenci nigdy nie leczeni nukleozydami:
HBeAg dodatni (badanie 022): leczenie entekawirem przez okres do 96 tygodni (n = 354) spowodowało skumulowany wskaźnik odpowiedzi 80% dla DNA HBV
Pod koniec dawkowania, wśród pacjentów, którzy kontynuowali leczenie dłużej niż 52 tygodnie (mediana 96 tygodni), 81% z 243 pacjentów leczonych entekawirem i 39% ze 164 pacjentów leczonych lamiwudyną miało DNA HBV.
HBeAg ujemny (badanie 027): Leczenie entekawirem przez okres do 96 tygodni (n = 325) spowodowało skumulowany wskaźnik odpowiedzi 94% dla DNA HBV
W przypadku 26 pacjentów leczonych entekawirem i 28 pacjentów leczonych lamiwudyną, którzy kontynuowali leczenie dłużej niż 52 tygodnie (mediana 96 tygodni), 96% pacjentów leczonych entekawirem i 64% pacjentów leczonych lamiwudyną pod koniec dawkowania miało DNA HBV
W przypadku pacjentów, którzy odpowiedzieli na protokół, kryterium odpowiedzi utrzymywano przez okres do 24 tygodni obserwacji po leczeniu u 75% (83/111) pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie entekawirem, u 73% (68/93) z nich. u których wystąpiła odpowiedź na leczenie lamiwudyną w badaniu 022 i 46% (131/286) osób, u których wystąpiła odpowiedź na entekawir w porównaniu z 31% (79/253) osób, które odpowiedziały na leczenie lamiwudyną w badaniu 027. W ciągu 48 tygodni obserwacji po pod koniec leczenia znaczna liczba pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg utraciła odpowiedź.
Wyniki biopsji wątroby: 57 pacjentów z głównych badań przeprowadzonych u pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami 022 (dodatni HBeAg) i 027 (ujemny HBeAg), włączonych do badania najazd długoterminowe, były one oceniane na podstawie odległych wyników histologicznych wątroby. W badaniach podstawowych dawkowanie entekawiru wynosiło 0,5 mg na dobę (średnia ekspozycja 85 tygodni), a w badaniu głównym najazd 1 mg na dobę (średnia ekspozycja 177 tygodni) i początkowo 51 pacjentów w najazd otrzymywali również lamiwudynę (mediana czasu trwania 29 tygodni). Spośród tych pacjentów 55/57 (96%) miało poprawę histologiczną, jak zdefiniowano powyżej (patrz powyżej), a 50/57 (88%) miało zmniejszony wynik zwłóknienia Ishaka o ≥ 1 punkt. Wśród pacjentów z wyjściowym wynikiem włóknienia w skali Ishaka ≥ 2, 25/43 (58%) wykazało spadek o ≥ 2 punkty. U wszystkich pacjentów (10/10) ze zwłóknieniem lub zaawansowaną marskością wątroby (w skali Ishaka 4, 5 lub 6) zaobserwowano spadek o ≥ 1 punkt (mediana spadku w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 1,5 punktu). W czasie biopsji długoterminowej wszyscy pacjenci mieli DNA HBV
Materiały ogniotrwałe do lamiwudyny:
HBeAg dodatni (badanie 026): Leczenie entekawirem przez okres do 96 tygodni (n = 141) skutkowało 30% skumulowanym wskaźnikiem odpowiedzi dla konwersji HBV DNA na HBeAg w surowicy.
W przypadku 77 pacjentów, którzy kontynuowali leczenie entekawirem dłużej niż 52 tygodnie (mediana 96 tygodni), 40% pacjentów doświadczyło DNA HBV
Wiek płeć:
Nie było widocznych różnic w skuteczności entekawiru w odniesieniu do różnic płci (≈ 25% kobiet w badaniach klinicznych) lub wieku (≈ 5% pacjentów > 65 lat).
Populacje specjalne
Pacjenci z niewyrównaną chorobą wątroby: W badaniu 048, 191 pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV HBeAg dodatnim lub ujemnym i dowodami dekompensacji czynności wątroby, zdefiniowanej jako wynik CTP równy 7 lub wyższy, otrzymywało entekawir 1 mg raz na dobę lub adefowir dipiwoksylu 10 mg raz na dobę. Pacjenci nigdy nie byli leczeni HBV lub byli wcześniej leczeni (z wyjątkiem wstępnego leczenia entekawirem, dipiwoksylem adefowiru lub fumaranem dizoproksylu tenofowiru). Na początku pacjenci mieli średni wynik CTP wynoszący 8,59, a 26% pacjentów miało klasę C według CTP. Średni wynik w skali MELD na początku badania wynosił 16,23. Średnie stężenie DNA HBV w surowicy metodą PCR wynosiło 7,83 log10 kopii/ml, a średnie stężenie AlAT w surowicy wynosiło 100 U/l; 54% pacjentów miało dodatni wynik HBeAg, a 35% pacjentów miało pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności oceniający średnie zmiany w stosunku do wartości wyjściowych stężenia DNA HBV w surowicy metodą PCR w 24. tygodniu. Wyniki wybranych punktów końcowych badania w 24. i 48. tygodniu przedstawiono w tabeli.
test Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ = 300 kopii/ml).
bNC = F (pacjent, który nie ukończył = niepowodzenie), oznacza, że leczenie zostało przerwane przed tygodniem analizy, z uwzględnieniem przyczyn takich jak zgon, brak skuteczności, zdarzenia niepożądane, brak przestrzegania zaleceń/utrata obserwacji, uważane za niepowodzenia (np. DNA HBV ≥ 300 kopii/ml)
cNC = M (pacjenci nieukończeni = brak)
d Definiowane jako zmniejszenie lub brak zmiany w stosunku do wartości początkowej wyniku CTP
eMean MELD na początku badania wynosił 17,1 dla ETV i 15,3 dla adefowiru dipiwoksylu.
f Mianownikiem jest liczba pacjentów z nieprawidłowymi wartościami wyjściowymi.
* P
GGN = górna granica normy, LLN = dolna granica normy.
Czas do wystąpienia HCC lub zgonu (w zależności od tego, co wystąpiło wcześniej) był porównywalny w obu grupach leczenia; skumulowane wskaźniki śmiertelności w trakcie badania wynosiły 23% (23/102) i 33% (29/89) odpowiednio dla pacjentów leczonych entekawirem i adefowirem dipiwoksylu, a skumulowane wskaźniki HCC w trakcie badania wynosiły 12% ( 12/102) i 20% (18/89) odpowiednio dla entekawiru i adefowiru dipiwoksylu.
W przypadku pacjentów z wyjściową substytucją LVDr odsetek pacjentów z DNA HBV
Pacjenci jednocześnie zakażeni HIV / HBV leczeni jednocześnie HAART: Badanie 038 obejmowało 67 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i 1 z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg, jednocześnie zakażonych wirusem HIV. Pacjenci wykazywali stabilne, kontrolowane HIV (placebo HIV RNA (n = 17) przez 24 tygodnie, a następnie przez dodatkowe 24 tygodnie, podczas których wszyscy pacjenci otrzymywali entekawir. Po 24 tygodniach zmniejszenie miana wirusa HBV było znacznie większe. w przypadku entekawiru (-3,65) vs wzrost o 0,11 log10 kopii/ml).W przypadku pacjentów pierwotnie przydzielonych do leczenia entekawirem zmniejszenie miana DNA HBV po 48 tygodniach wyniosło -4,20 log10 kopii/ml, normalizacja AlAT wystąpiła u 37% pacjentów z początkowymi nieprawidłowymi wartościami AlAT i brakiem osiągnięto serokonwersję HBeAg.
Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HIV/HBV bez jednoczesnego leczenia HAART: entekawiru nie badano u pacjentów jednocześnie zakażonych HIV i HBV , którzy nie otrzymywali jednocześnie skutecznego leczenia przeciwko HIV . W niektórych przypadkach zaobserwowano wybór wariantu HIV M184V, co może mieć wpływ na wybór schematów HAART, które pacjent może przyjmować w przyszłości, dlatego entekawir nie powinien być stosowany w tego typu populacji ze względu na potencjalny rozwój oporność na HIV (patrz punkt 4.4).
Przeszczep wątrobyBezpieczeństwo i skuteczność entekawiru w dawce 1 mg raz na dobę oceniano w jednoramiennym badaniu z udziałem 65 pacjentów, którzy otrzymali przeszczep wątroby z powodu powikłań przewlekłego zakażenia HBV i wykazali DNA rasy kaukaskiej i 37% azjatyckiego HBV, ze średnią wieku 49 lat: 89% Spośród 61 pacjentów kwalifikujących się do oceny skuteczności (otrzymywali entekawir przez co najmniej 1 miesiąc), 60 otrzymywało również immunoglobulinę przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBIg) w ramach schematu profilaktyki po transplantacji. tych 60 pacjentów, 49 otrzymywało terapię HBIg przez ponad 6 miesięcy. W 72. tygodniu po przeszczepieniu żaden z 55 obserwowanych przypadków nie wykazywał reaktywacji replikacji wirusa [zdefiniowany jako DNA HBV ≥ 50 j.m./ml (około 300 kopii/ml)] , a u pozostałych 6 wykluczonych pacjentów nie zgłoszono reaktywacji wirusologicznej wirusa HBV. Wszystkich 61 pacjentów wykazało utratę HBsAg po przeszczepie, a 2 z nich stało się HBsAg dodatnie przy zachowaniu niewykrywalnych poziomów DNA HBV (
Populacja pediatryczna: Badanie 189 jest trwającym badaniem opartym na skuteczności i bezpieczeństwie entekawiru, z udziałem 180 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat, wcześniej nieleczonych nukleozydami i cierpiących na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, wyrównaną chorobą wątroby i podwyższoną aktywnością AlAT Pacjenci byli randomizowani (2: 1) do grupy otrzymującej ślepe leczenie entekawirem od 0,015 mg/kg do 0,5 mg/dobę (N = 120) lub placebo (N = 60). Randomizacja była stratyfikowana według grupy wiekowej (2 do 6 lat). ;> 6 do 12 lat oraz > 12 do
24% (20/82) pacjentów w grupie entekawiru i 2% (1/41) pacjentów w grupie placebo osiągnęło główny punkt końcowy.W 48 tygodniu 46% (38/82) pacjentów otrzymujących entekawir i 2% (1/41) pacjentów otrzymujących placebo osiągnęło wartości DNA HBV
W 2 badaniach pediatrycznych (badanie 028 i 189) monitorowano pod kątem oporności 110 pacjentów, którzy otrzymywali entekawir przez okres do 48 tygodni. Oceny genotypowe przeprowadzono u wszystkich pacjentów, u których wystąpił przełom wirusologiczny lub DNA HBV ≥ 50 j.m./ml w 48. tygodniu lub którzy wcześniej przerwali leczenie. Nie zidentyfikowano podstawienia aminokwasów związanego z opornością na entekawir.
Oporność kliniczna: Pacjenci początkowo leczeni w badaniach klinicznych entekawirem w dawce 0,5 mg (nieleczeni wcześniej nukleozydami) lub 1,0 mg (nieoporni na lamiwudynę) oraz z 24-tygodniowym pomiarem DNA HBV metodą PCR w trakcie leczenia lub później, byli monitorowani pod kątem oporności. badania trwające do 240 tygodni, u pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami, genotypowe dowody na podstawienie ETVr w rtT184, rtS202 lub rtM & SUP2;50 stwierdzono u 3 pacjentów leczonych entekawirem, z których u 2 również wystąpił przełom wirusologiczny (patrz tabela) . Te podstawienia obserwowano jedynie w obecności podstawień LVDr (rtM i SUP2; 04V i rtL180M).
a Wyniki odzwierciedlają zastosowanie dawki 1 mg entekawiru dla 147 ze 149 pacjentów w 3. roku, dla wszystkich pacjentów w 4. i 5. roku, oraz skojarzonej terapii entekawirem i lamiwudyną (po której następuje długotrwała terapia entekawirem) dla mediany wynoszącej 20 tygodni u 130 ze 149 pacjentów w 3. roku i przez 1 tydzień u 1 ze 121 pacjentów w 4. roku w badaniu z kontynuacją.
b Obejmuje pacjentów z co najmniej jednym pomiarem DNA HBV w czasie leczenia metodą PCR po 24 tygodniach lub do 58 tygodni (rok 1), po 58 tygodniach do 102 tygodni (rok 2), po 102 tygodniach do 156 tygodni (rok 3 ), po 156 tygodniach do 204 tygodni (rok 4) lub po 204 tygodniach do 252 tygodni (rok 5).
cPacjenci, u których dokonano również wymiany LVDr.
wzrost ≥ 1 log10 powyżej nadiru w DNA HBV metodą PCR, potwierdzony kolejnymi pomiarami lub pod koniec okienka czasowego.
Substytucje ETVr (oprócz substytucji LVDr rtM i SUP2; 04V / I ± rtL180M) obserwowano na początku badania u izolatów od 10/187 (5%) pacjentów opornych na lamiwudynę leczonych entekawirem i monitorowanych pod kątem oporności, co wskazuje na to, że wcześniejsze leczenie lamiwudyną może te substytucje oporności i że mogą one występować z małą częstością przed leczeniem entekawirem.
W ciągu 240 tygodni u 3 z 10 pacjentów wystąpił nawrót wirusologiczny (wzrost o ≥ 1 log10 powyżej nadiru). Początek oporności na entekawir w badaniach pacjentów opornych na lamiwudynę w ciągu 240 tygodni podsumowano w poniższej tabeli.
Wyniki odzwierciedlają zastosowanie terapii skojarzonej entekawirem i lamiwudyną (po której następuje długotrwała terapia entekawirem) przez medianę 13 tygodni dla 48 z 80 pacjentów w badaniu 3-letnim, mediana 38 tygodni dla 10 z 52 pacjentów w 4-letnim badaniu. roczne i 16-tygodniowe badanie dla 1 z 33 pacjentów w 5-letnim badaniu z najazdem.
b Obejmuje pacjentów z co najmniej jednym pomiarem DNA HBV w czasie leczenia metodą PCR w ciągu 24 tygodni do 58 tygodni (rok 1), po 58 tygodniach do 102 tygodni (rok 2), po 102 tygodniach do 156 tygodni (rok 3), po 156 tygodniach do 204 tygodni (rok 4) lub po 204 tygodniach do 256 tygodni (rok 5).
cPacjenci, u których dokonano również wymiany LVDr.
wzrost ≥ 1 log10 powyżej nadiru w DNA HBV metodą PCR, potwierdzony kolejnymi pomiarami lub pod koniec okienka czasowego.
ePojawianie się odporności na ETV każdego roku; odbicie wirusologiczne / rok.
Wśród pacjentów z HBV DNA opornych na lamiwudynę
05.2 "Właściwości farmakokinetyczne -
Wchłanianie: entekawir jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu wynosi od 0,5 do 1,5 godziny. Całkowita biodostępność nie została określona. Na podstawie wydalania z moczem niezmienionego leku szacuje się, że biodostępność wynosi co najmniej 70%. Po wielokrotnym podaniu od 0,1 do 1 mg następuje proporcjonalny wzrost wartości Cmax i AUC. Stan stacjonarny osiągany jest w okresie od 6 do 10 dni po podawaniu raz na dobę przy ~2 razy dłuższym czasie akumulacji. Cmax i Cmin w stanie stacjonarnym wynoszą odpowiednio 4,2 i 0,3 ng/ml dla dawki 0,5 mg oraz 8,2 i 0,5 ng/ml dla dawki 1 mg. Tabletka i roztwór doustny były równoważne u zdrowych osób; dlatego obie formy farmaceutyczne mogą być zamieniane.
Podawanie 0,5 mg entekawiru ze standardowym wysokotłuszczowym posiłkiem (945 kcal, 54,6 g tłuszczu) lub lekkim posiłkiem (379 kcal, 8,2 g tłuszczu) spowodowało minimalne opóźnienie wchłaniania (1 - 1,5 godziny na pełnym żołądku w porównaniu z 0,75 godziny na pusty żołądek), zmniejszenie Cmax o 44-46% i zmniejszenie AUC o 18-20%. Uważa się, że obniżenie Cmax i AUC podczas posiłku nie ma znaczenia klinicznego u pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami, ale może wpływać na skuteczność u pacjentów opornych na lamiwudynę (patrz punkt 4.2).
Dystrybucja: Szacowana objętość dystrybucji entekawiru przekracza całkowitą ilość wody w organizmie Wiązanie w osoczu z białkami ludzkiej surowicy in vitro è ≈ 13%.
Biotransformacja: entekawir nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem układu enzymatycznego CPYP 450. Po podaniu 14C-entekawiru nie zaobserwowano metabolitów utleniających lub acetylowanych oraz niewielkich ilości metabolitów fazy II, glukuronidu i jego koniugatów siarczanowych.
Eliminacja: entekawir jest eliminowany głównie przez nerki, przy czym niezmieniony lek jest wydalany z moczem w stanie stacjonarnym wynoszącym około 75% dawki. Klirens nerkowy jest niezależny od dawki i waha się od 360 do 471 ml/min, co sugeruje, że entekawir podlega zarówno filtracji kłębuszkowej, jak i wyraźnemu wydzielaniu kanalikowemu. Po osiągnięciu maksymalnych poziomów stężenie entekawiru w osoczu zmniejszało się dwuwykładniczo z okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji ≥ 128-149 godzin. Obserwowany wskaźnik akumulacji leku wynosi około 2 razy przy pojedynczej dawce dobowej, co sugeruje efektywny okres półtrwania akumulacji wynoszący około 24 godziny.
Choroby wątrobyParametry farmakokinetyczne u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką chorobą wątroby są podobne do tych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.
Niewydolność nerek: Klirens entekawiru zmniejsza się wraz ze zmniejszaniem się klirensu kreatyniny Podczas 4-godzinnej hemodializy usunięto ≈ 13% dawki, a 0,3% usunięto przez CAPD Dane farmakokinetyczne entekawiru po podaniu pojedynczej dawki 1 mg (u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B zakażenia) przedstawiono w poniższej tabeli:
Przeszczep wątroby: Ekspozycja na entekawir u pacjentów zakażonych HBV po przeszczepieniu wątroby otrzymujących stałą dawkę cyklosporyny A lub takrolimusu (n = 9) była ≥ 2 razy większa niż ekspozycja u zdrowych osób z prawidłową czynnością nerek. u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).
Seks: AUC było o 14% większe u kobiet niż u mężczyzn, ze względu na różnice w czynności nerek i masie ciała.Po dostosowaniu różnic w klirensie kreatyniny i masie ciała nie stwierdzono różnic w ekspozycji między mężczyznami i kobietami.
Starsi mieszkańcy: Wpływ na wiek farmakokinetyki entekawiru oceniano porównując osoby w podeszłym wieku w przedziale wiekowym od 65 do 83 lat (średni wiek kobiet 69 lat, mężczyzn 74 lata) z młodymi osobami w wieku od 20 do 40 lat (średni wiek u kobiet 29 lat, u mężczyzn 25). AUC było o 29% większe u osób starszych niż u młodych, głównie ze względu na różnice w czynności nerek i masie ciała.Po uwzględnieniu różnic w klirensie kreatyniny i masie ciała, osoby w podeszłym wieku wykazały wyższą wartość AUC u 12,5% młodych osób . Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca pacjentów w wieku od 16 do 75 lat nie wykazała, aby wiek znacząco wpływał na farmakokinetykę entekawiru.
WyścigiAnaliza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała, że rasa istotnie wpływa na farmakokinetykę entekawiru.Jednak wnioski można wyciągnąć tylko dla grup rasy kaukaskiej i azjatyckiej, ponieważ było zbyt mało pacjentów z innych kategorii.
Populacja pediatrycznaFarmakokinetyczne fazy stanu stacjonarnego entekawiru oceniano (badanie 028) u dzieci w wieku od 2 do 18 lat z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg z wyrównaną chorobą wątroby, z których 24 nigdy nie było leczonych nukleozydami, a 19 było wcześniej leczonych lamiwudyną. Ekspozycja na entekawir wśród osób nieleczonych wcześniej nukleozydami otrzymujących dawkę dobową entekawiru 0,015 mg/kg do maksymalnie 0,5 mg była podobna do ekspozycji uzyskiwanej u osób dorosłych otrzymujących dawkę dobową 0,5 mg. Cmax, AUC (0-24) i Cmin u tych osobników wynosiły odpowiednio 6,31 ng/ml, 18,33 ng h/ml i 0,28 ng/ml.
Ekspozycja na entekawir u osób wcześniej leczonych lamiwudyną i otrzymujących dobową dawkę entekawiru 0,030 mg/kg do maksymalnej dawki 1,0 mg była podobna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych otrzymujących dawkę dobową 1,0 mg. Cmax, AUC (0-24) i Cmin u tych osobników wynosiły odpowiednio 14,48 ng/ml, 38,58 ng h/ml i 0,47 ng/ml.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie -
W badaniach toksykologicznych po podaniu wielokrotnym u psów zaobserwowano „odwracalne zapalenie okołonaczyniowe ośrodkowego układu nerwowego. Jednak tego zapalenia nie wykryto przy dawkach 9 i 10 razy większych niż u ludzi (przy podawaniu dawek 0,5 i 1 mg). nie wystąpiły w badaniach z podaniem wielokrotnym u innych gatunków, w tym u małp, którym podawano entekawir codziennie przez 1 rok w dawkach ≥ 100-krotnie większych od dawek podawanych ludziom.
W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję, w których zwierzętom podawano entekawir przez 4 tygodnie, nie zaobserwowano utraty płodności u samców i samic szczurów po podaniu dużych dawek. Zmiany w jądrach (zwyrodnienie kanalików nasiennych) obserwowano w badaniach toksykologicznych po podaniu wielokrotnym u gryzoni i psów w dawkach ≥ 26-krotnie większych niż dawki podawane ludziom. W rocznym badaniu na małpach nie zaobserwowano zmian w jądrach. U ciężarnych szczurów i królików, którym podawano entekawir, rzeczywisty poziom embriotoksyczności lub toksyczności matczynej nie odpowiadał dawkom ≥ 21-krotności dawek podawanych ludziom. Po podaniu dużych dawek u szczurów zaobserwowano następujące działania: toksyczność matczyna, toksyczność zarodkowo-płodowa (resorpcja), zmniejszenie masy ciała płodu, wady rozwojowe ogona i kręgów, zmniejszenie kostnienia (kręgów, mostków i paliczków) oraz dodatkowy odcinek lędźwiowy kręgi. Po podaniu dużych dawek zaobserwowano u królików następujące działania: toksyczność zarodkowo-płodowa (resorpcja), zmniejszone kostnienie (kości gnykowej), zwiększenie liczby przypadków 13. żebra. Nie zaobserwowano działań niepożądanych u potomstwa.W oddzielnym badaniu, w którym entekawir podawano w dawce 10 mg/kg ciężarnym i karmiącym samicom szczurów, obserwowano zarówno ekspozycję płodu na entekawir, jak i wydzielanie entekawiru do mleka.
U młodych szczurów leczonych entekawirem od czwartego do osiemdziesiątego dnia po urodzeniu zaobserwowano umiarkowanie zmniejszoną odpowiedź na bodźce akustyczne w okresie zdrowienia (110-114 dni po urodzeniu), ale nie w okresie podawania przy wartościach AUC ≥ 92 razy wyższych niż u ludzi w dawce 0,5 mg lub równoważnej dawce pediatrycznej. Biorąc pod uwagę margines ekspozycji, uważa się, że odkrycie to ma mało prawdopodobne znaczenie kliniczne.
Genotoksyczności nie zaobserwowano ani w teście Amesa na mutagenność drobnoustrojów, w teście mutacji genów komórek ssaków, ani w teście transformacji komórek embrionalnych chomika syryjskiego. Zarówno badanie mikrojądrowe, jak i badanie naprawy DNA u szczurów były negatywne. Entekawir wykazywał działanie klastogenne w hodowlach ludzkich limfocytów w stężeniach znacznie wyższych niż osiągane w warunkach klinicznych.
W dwuletnich badaniach rakotwórczości: u samców myszy wzrost zachorowań na raka płuc po dawkach ≥ 4 i ≥ 2 razy większych niż dawki stosowane u ludzi w dawkach odpowiednio 0,5 mg i 1 mg. Rozwój guza był poprzedzony proliferacją pneumocytów w płucach, czego jednak nie obserwowano u szczurów, psów czy małp, co sugeruje, że kluczowe wydarzenie w rozwoju raka płuc u myszy jest prawdopodobnie gatunkowe. obserwowane przy podawaniu przez długi czas: zwiększenie liczby przypadków innych typów nowotworów, w tym glejaka mózgu u samców i samic szczurów, raka wątroby u samców myszy, łagodnych guzów naczyniowych u samic myszy oraz gruczolaków i raka wątroby u samic szczurów. Nie można jednak ustalić dokładnego wpływu na poziomy, a przewidywalność takich obserwacji u ludzi nie jest znana.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE -
06.1 Substancje pomocnicze -
Rdzeń tabletu:
krospowidon
monohydrat laktozy
stearynian magnezu
celuloza mikrokrystaliczna
powidon
Powłoka tabletki:
dwutlenek tytanu
hypromeloza
makrogol 400
Czerwony tlenek żelaza
06.2 Niezgodność "-
Nieistotne.
06.3 Okres ważności "-
2 lata
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu -
Pęcherz:
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym pudełku.
Butelki:
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Trzymaj butelkę szczelnie zamkniętą.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania -
Każde pudełko zawiera:
§ 30 x 1 tabletka powlekana; 3 blistry po 10 x 1 tabletka powlekana, każdy perforowany aluminiowy blister podzielny na dawki pojedyncze lub:
§ 90 x 1 tabletka powlekana; 9 blistrów po 10 x 1 tabletka powlekana, każdy perforowany aluminiowy blister podzielny na dawki pojedyncze
Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierająca 30 tabletek powlekanych. Każde pudełko zawiera jedną butelkę.
Nie wszystkie wielkości opakowań i typy pojemników mogą być dostępne w obrocie.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi -
Niewykorzystany lek i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
07.0 POSIADACZ „POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU” -
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Park Biznesowy Uxbridge
Droga Sandersona
Uxbridge UB8 1DH
Wielka Brytania
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU -
Pęcherz: UE / 1/06/343/004
037221088
UE / 1/06/343/007
Butelka: UE / 1/06/343/002
037221064
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA -
Data pierwszego zezwolenia: 26 czerwca 2006 r.
Data ostatniego przedłużenia: 26 czerwca 2011 r.
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU -
DCCE Sierpień 2014
-non-sentire-i-sapori.jpg)
