Składniki aktywne: Pioglitazon, Metformina (chlorowodorek metforminy)
Competact tabletki powlekane 15 mg / 850 mg
Wskazania Dlaczego stosuje się Competact? Po co to jest?
Competact zawiera pioglitazon i metforminę. Jest to lek przeciwcukrzycowy stosowany u osób dorosłych w leczeniu cukrzycy typu 2 (insulinoniezależnej), gdy leczenie metforminą jest niewystarczające. Ten typ cukrzycy występuje zwykle u osób dorosłych, szczególnie w wyniku nadwagi i gdy organizm nie jest w stanie wytworzyć wystarczającej ilości insuliny (hormonu kontrolującego poziom cukru we krwi) lub nie jest w stanie skutecznie wykorzystać wytwarzanej insuliny. Lekarz sprawdzi, czy Competact działa po 3-6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia.
Competact pomaga kontrolować poziom cukru we krwi u chorych na cukrzycę typu 2, umożliwiając organizmowi lepsze wykorzystanie wytwarzanej insuliny.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować preparatu Competact
Nie bierz Competact
- jeśli pacjent ma uczulenie na pioglitazon, metforminę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
- jeśli masz niewydolność serca lub cierpiałeś na niewydolność serca w przeszłości.
- jeśli pacjent miał niedawno zawał serca lub ma poważne problemy z krążeniem, w tym wstrząs lub trudności w oddychaniu.
- jeśli pacjent ma problemy z wątrobą.
- jeśli pijesz za dużo alkoholu (czy robisz to codziennie, czy tylko sporadycznie).
- jeśli u pacjenta występuje cukrzycowa kwasica ketonowa (powikłanie cukrzycy z szybką utratą masy ciała, nudnościami lub wymiotami).
- jeśli masz lub kiedykolwiek miałeś raka pęcherza moczowego (rak pęcherza moczowego).
- jeśli masz krew w moczu, której lekarz jeszcze nie sprawdził;
- Jeśli masz problemy z nerkami.
- jeśli masz ciężką infekcję lub jesteś odwodniony.
- jeśli masz przejść badanie radiologiczne z użyciem środka kontrastowego do wstrzykiwań. Należy przerwać przyjmowanie preparatu Competact w czasie wykonywania testu i przez kilka dni po jego wykonaniu.
- jeśli karmisz piersią.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed zastosowaniem leku Competact
Przed rozpoczęciem stosowania leku Competact należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą (patrz również punkt 4)
- jeśli masz problemy z sercem. U niektórych pacjentów z długotrwałą cukrzycą typu 2 i chorobą serca lub przebytym udarem, którzy byli leczeni jednocześnie pioglitazonem i insuliną, wystąpiła niewydolność serca. Należy jak najszybciej poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią objawy niewydolności serca, takie jak nietypowa duszność lub szybki przyrost masy ciała lub miejscowy obrzęk (obrzęk).
- jeśli zatrzymujesz wodę (zatrzymanie płynów) lub masz problemy z niewydolnością serca, zwłaszcza jeśli masz ponad 75 lat. Należy również poinformować lekarza o przyjmowaniu leków przeciwzapalnych, które mogą również powodować zatrzymanie płynów i obrzęk,
- jeśli masz określony rodzaj cukrzycowej choroby oczu. zwany obrzękiem plamki żółtej (obrzęk tylnej części oka).
- jeśli pacjent ma mieć operację w znieczuleniu ogólnym, ponieważ może być konieczne przerwanie stosowania leku Competact na kilka dni przed i po operacji.
- jeśli u pacjentki występują torbiele jajników (zespół policystycznych jajników) Prawdopodobieństwo zajścia w ciążę może wzrosnąć, ponieważ po przyjęciu leku Competact może wznowić owulację. W takim przypadku należy stosować odpowiednią antykoncepcję, aby uniknąć ryzyka nieplanowanej ciąży.
- jeśli masz problemy z wątrobą. Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Competact zostanie wykonane badanie krwi w celu sprawdzenia czynności wątroby. Badanie to należy okresowo powtarzać. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy wskazujące na problemy z wątrobą (takie jak niewyjaśnione nudności, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, utrata apetytu i (lub) ciemne zabarwienie moczu), ponieważ jeśli tak, należy sprawdzone wątroba.
Może również wystąpić zmniejszenie liczby krwinek (niedokrwistość).
Hipoglikemia
W przypadku przyjmowania leku Competact z innymi lekami przeciwcukrzycowymi istnieje większe prawdopodobieństwo, że stężenie cukru we krwi spadnie poniżej normy (hipoglikemia).
Pęknięcie kości
U pacjentów stwierdzono większą liczbę złamań kości, szczególnie u kobiet przyjmujących pioglitazon. Lekarz weźmie to pod uwagę podczas leczenia cukrzycy.
Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą modyfikować działanie Competact
Inne leki i Competact Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować inne leki, w tym leki wydawane bez recepty.
W szczególności następujące leki mogą wpływać na ilość cukru we krwi: - gemfibrozyl (stosowany w celu obniżenia poziomu cholesterolu) - ryfampicyna (stosowana w leczeniu gruźlicy i innych zakażeń) - cymetydyna (stosowana w celu zmniejszenia wydzielania kwasu żołądkowego) - glikokortykosteroidy ( stosowane w leczeniu stanów zapalnych) - beta-2-agoniści (stosowani w leczeniu astmy) - leki moczopędne (stosowane w celu eliminacji nadmiaru płynów) - inhibitory ACE (stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi)
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o przyjmowaniu któregokolwiek z tych leków. Skontrolowany zostanie poziom cukru we krwi i może być konieczna zmiana dawki leku Competact.
Konkuruj z jedzeniem, piciem i alkoholem
Tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia, aby zmniejszyć możliwość wystąpienia rozstroju żołądka. Należy unikać spożywania alkoholu lub produktów leczniczych zawierających alkohol podczas przyjmowania leku Competact, ponieważ alkohol może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt „Możliwe działania niepożądane”).
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża i karmienie piersią
- Jeśli jesteś w ciąży, podejrzewasz, że możesz być w ciąży lub planujesz zajść w ciążę, poinformuj o tym lekarza. Nie zaleca się stosowania preparatu Competact w okresie ciąży. Jeśli chcesz zajść w ciążę, lekarz zaleci przerwanie stosowania tego leku.
- Nie należy stosować preparatu Competact, jeśli karmisz piersią lub planujesz karmić piersią swoje dziecko.
Prowadzenie i używanie maszyn
Ten lek nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn, ale należy zachować ostrożność, jeśli występują zaburzenia widzenia.
Dawka, metoda i czas podania Jak stosować Competact: dawkowanie
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą. Zalecana dawka to jedna tabletka przyjmowana dwa razy dziennie. W razie potrzeby lekarz może zalecić przyjęcie innej dawki. Tabletki należy przyjmować popijając szklanką wody. Tabletki można przyjmować podczas posiłku lub krótko po posiłku, aby zmniejszyć możliwość wystąpienia rozstroju żołądka.
Jeśli jesteś na specjalnej diecie przeciwcukrzycowej, musisz ją kontynuować podczas przyjmowania Competact.
Twoja waga musi być sprawdzana w regularnych odstępach czasu; jeśli Twoja masa ciała wzrośnie, poinformuj o tym lekarza.
Lekarz zleci okresowe wykonywanie badań krwi podczas leczenia lekiem Competact. Ma to na celu sprawdzenie normalnego funkcjonowania wątroby. Co najmniej raz w roku (częściej w przypadku osób w podeszłym wieku lub mających problemy z nerkami) lekarz sprawdzi, czy nerki funkcjonują prawidłowo.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przedawkowania leku Competact
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Competact
Jeśli przypadkowo zażyje się zbyt wiele tabletek lub jeśli ktoś lub dziecko zażyje tabletki, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.Stężenie cukru we krwi może spaść poniżej normy i może ulec zwiększeniu w wyniku spożycia cukru. Wskazane jest zabranie ze sobą kostek cukru, cukierków, herbatników lub słodkich soków owocowych.
W przypadku pominięcia dawki Competact
Preparat Competact należy przyjmować codziennie zgodnie z zaleceniami. Jeśli jednak zapomnisz przyjąć dawkę, po prostu kontynuuj przyjmowanie następnej dawki jak zwykle. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki.
Przerwanie stosowania leku Competact
Aby prawidłowo funkcjonować, Competact musi być używany codziennie. Przerwanie stosowania leku Competact może spowodować wzrost poziomu cukru we krwi. Porozmawiaj z lekarzem przed przerwaniem leczenia.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Competact?
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Bardzo rzadko u pacjentów przyjmujących metforminę (jedną z substancji czynnych preparatu Competact) wystąpił stan zwany kwasicą mleczanową (nadmiar kwasu mlekowego we krwi), szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Objawy to: uczucie zimna i mdłości, intensywne nudności lub wymioty, ból brzucha, niewyjaśniona utrata masy ciała, duszność. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy przerwać przyjmowanie leku Competact i natychmiast poinformować o tym lekarza.
Niezbyt częste przypadki raka pęcherza moczowego (rak pęcherza moczowego) (może dotyczyć do 1 na 100 osób) wystąpiły u pacjentów przyjmujących Competact. Oznaki i objawy obejmują krew w moczu, ból podczas oddawania moczu lub nagłą potrzebę oddania moczu. Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, jak najszybciej porozmawiaj z lekarzem.
Zgłaszano niewyraźne widzenie spowodowane obrzękiem (lub płynem) tylnej części oka (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W przypadku zauważenia tych objawów należy jak najszybciej poinformować lekarza. Należy również poinformować lekarza jak najszybciej możliwe, jeśli masz już niewyraźne widzenie, a objawy te nasilają się.
Zgłaszano reakcje alergiczne (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) u pacjentów przyjmujących Competact. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja alergiczna, w tym pokrzywka i obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła, który może powodować trudności w oddychaniu lub połykaniu, należy przerwać stosowanie tego leku i jak najszybciej skontaktować się z lekarzem.
U niektórych pacjentów przyjmujących preparat Competact wystąpiły następujące działania niepożądane:
Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób)
- ból brzucha
- mdłości (nudności)
- On wymiotował
- biegunka
- utrata apetytu
Często (może dotyczyć do 1 na 10 osób)
- zlokalizowany obrzęk (obrzęk)
- przybranie na wadze
- bół głowy
- infekcja drog oddechowych
- nieprawidłowe widzenie
- ból stawu
- impotencja
- krew w moczu
- zmniejszona liczba krwinek (niedokrwistość)
- drętwienie
- zmiana smaku
- pęknięcie kości
Niezbyt często (może dotyczyć do 1 na 100 osób)
- zapalenie zatok (zapalenie zatok)
- gaz jelitowy
- trudności w zasypianiu (bezsenność)
Bardzo rzadko (może dotyczyć do 1 na 10 000 osób)
- zmniejszenie ilości witaminy B12 we krwi
- kwasica mleczanowa (nadmiar kwasu mlekowego we krwi)
- zaczerwienienie skóry
- swędząca skóra
- podniesiona, swędząca wysypka (pokrzywka)
Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- niewyraźne widzenie z powodu obrzęku (lub płynu) w tylnej części oka
- zapalenie wątroby (zapalenie wątroby)
- wątroba nie pracuje tak jak powinna (zmiana enzymów wątrobowych)
- reakcje alergiczne
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. Zgłaszanie działań niepożądanych może pomóc w uzyskaniu większej ilości informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po „EXP/EXP”. Termin ważności odnosi się do ostatniego dnia tego miesiąca.
Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Skład i postać farmaceutyczna
Co zawiera Competact
- Substancjami czynnymi leku są pioglitazon (w postaci chlorowodorku) 15 mg i chlorowodorek metforminy 850 mg.
- Pozostałe składniki to: celuloza mikrokrystaliczna, powidon (K30), kroskarmeloza sodowa, stearynian magnezu, hypromeloza, makrogol 8000, talk i dwutlenek tytanu.
Opis wyglądu produktu Competact i co zawiera opakowanie
Tabletki Competact są białe lub prawie białe, podłużne, powlekane tabletki (tabletki), z wytłoczonym napisem „15/850” po jednej stronie i „4833M” po drugiej. Tabletki są dostarczane w blistrach aluminium/aluminium po 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, 196 (2 x 98) tabletek lub 60 x 1 tabletka w perforowanych blistrach aluminium/aluminium. jednolity.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
COMPETACT 15 MG / 850 MG TABLETKI POWLEKANE FOLIĄ
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka zawiera 15 mg pioglitazonu (w postaci chlorowodorku) i 850 mg chlorowodorku metforminy.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana (tabletka).
Tabletki są białe lub prawie białe, podłużne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem „15/850” po jednej stronie i „4833M” po drugiej.
Po rozpoczęciu leczenia pioglitazonem pacjentów należy poddać ponownej ocenie po 3-6 miesiącach w celu zweryfikowania adekwatności odpowiedzi na leczenie (np. zmniejszenie HbA1c). U pacjentów, którzy nie reagują odpowiednio, leczenie pioglitazonem należy przerwać. W świetle potencjalnych zagrożeń związanych z przedłużoną terapią, lekarze przepisujący powinni na kolejnych wizytach potwierdzić, że korzyści z leczenia pioglitazonem są utrzymane (patrz punkt 4.4).
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Competact jest wskazany w leczeniu drugiego rzutu dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2, szczególnie u pacjentów z nadwagą, którzy nie są w stanie osiągnąć wystarczającej kontroli glikemii przy zastosowaniu maksymalnych tolerowanych dawek doustnej samej metforminy.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Zazwyczaj stosowana dawka preparatu Competact wynosi 30 mg/dobę pioglitazonu plus 1700 mg/dobę chlorowodorku metforminy (taką dawkę uzyskuje się przyjmując jedną tabletkę Competact 15 mg/850 mg dwa razy na dobę).
Przed przejściem pacjenta na leczenie preparatem Competact należy rozważyć dostosowanie dawki pioglitazonu (dodanej do optymalnej dawki metforminy).
Jeśli jest to klinicznie uzasadnione, można rozważyć bezpośrednie przejście z monoterapii metforminą na leczenie produktem Competact.
Populacje specjalne
Starsi mieszkańcy
Czynność nerek pacjentów w podeszłym wieku przyjmujących preparat Competact należy regularnie monitorować, ponieważ metformina jest wydalana przez nerki, a pacjenci w podeszłym wieku mają tendencję do zaburzeń czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Lekarze powinni rozpocząć leczenie od najmniejszej dostępnej dawki i stopniowo ją zwiększać, szczególnie gdy pioglitazon jest stosowany w skojarzeniu z insuliną (patrz punkt 4.4 Zatrzymanie płynów i niewydolność serca).
Niewydolność nerek
Preparatu Competact nie wolno stosować u pacjentów z niewydolnością nerek lub zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny
Niewydolność wątroby
Preparatu Competact nie wolno stosować u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Populacja pediatryczna
Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Competact u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały jeszcze ustalone.Brak dostępnych danych.
Sposób podawania
Tabletki należy połykać, popijając szklanką wody.Przyjmowanie Competact z jedzeniem lub bezpośrednio po posiłku może zmniejszyć objawy żołądkowo-jelitowe związane z metforminą.
04.3 Przeciwwskazania
Competact jest przeciwwskazany u pacjentów z:
Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
Niewydolność serca lub historia niewydolności serca (klasy I do IV wg NYHA)
Aktywny rak pęcherza moczowego lub historia raka pęcherza moczowego
Krwiomocz makroskopowy o nieokreślonym charakterze
Ostre lub przewlekłe stany, które mogą powodować niedotlenienie tkanek, takie jak niewydolność serca lub układu oddechowego, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs
Niewydolność wątroby
Ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm
Cukrzycowa kwasica ketonowa lub stan przedśpiączkowy cukrzycowy
Niewydolność nerek lub zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny
Ostre stany potencjalnie zdolne do zmiany czynności nerek, takie jak:
Odwodnienie
Ciężka infekcja
Zaszokować
Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod (patrz punkt 4.4)
Karmienie piersią
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Brak doświadczenia klinicznego ze stosowaniem pioglitazonu w potrójnej kombinacji z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi.
Kwasica mleczanowa
Kwasica mleczanowa jest bardzo rzadkim, ale poważnym powikłaniem metabolicznym, które może wystąpić z powodu kumulacji metforminy. Zgłoszone przypadki kwasicy mleczanowej u pacjentów otrzymujących metforminę występowały głównie u pacjentów z cukrzycą ze znaczną niewydolnością nerek.
Częstość występowania kwasicy mleczanowej można i należy również zmniejszyć, badając inne powiązane czynniki ryzyka, takie jak niewystarczająca kontrola cukrzycy, ketoza, długotrwałe głodzenie, nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby i wszelkie stany związane z niedotlenieniem.
Kwasica mleczanowa charakteryzuje się dusznością kwasicową, bólem brzucha i hipotermią, a następnie śpiączką.Diagnostyczne wyniki laboratoryjne to obniżone pH krwi, poziom mleczanów w osoczu powyżej 5 mmol/l oraz wzrost luki anionowej i stosunku mleczanów.W przypadku podejrzenia kwasicy metabolicznej, leczenie produktem leczniczym należy przerwać, a pacjenta natychmiast hospitalizować (patrz punkt 4.9).
Funkcja nerki
Ponieważ metformina jest wydalana przez nerki, należy regularnie sprawdzać stężenie kreatyniny w surowicy:
przynajmniej raz w roku u pacjentów z prawidłową czynnością nerek
co najmniej dwa do czterech razy w roku u pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy na górnej granicy normy oraz u pacjentów w podeszłym wieku
Zaburzenie czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku jest częste i bezobjawowe. Szczególną ostrożność należy zachować w sytuacjach, w których czynność nerek może stać się niewystarczająca, na przykład podczas rozpoczynania leczenia przeciwnadciśnieniowego lub moczopędnego oraz rozpoczynania leczenia NLPZ.
Retencja wody i niewydolność serca
Pioglitazon może powodować zatrzymanie płynów, co może zaostrzyć lub przyspieszyć niewydolność serca. Podczas leczenia pacjentów, u których występuje co najmniej jeden czynnik ryzyka rozwoju zastoinowej niewydolności serca (np. przebyty zawał mięśnia sercowego, objawowa choroba wieńcowa lub osoby w podeszłym wieku), lekarze powinni rozpocząć leczenie od najmniejszej dostępnej dawki i stopniowo ją zwiększać. Pacjentów należy obserwować pod kątem oznak i objawów niewydolności serca, przyrostu masy ciała lub obrzęku; szczególnie tych z obniżoną rezerwą serca.
Istnieją doniesienia po wprowadzeniu do obrotu dotyczące niewydolności serca, gdy pioglitazon był stosowany w skojarzeniu z insuliną lub u pacjentów z niewydolnością serca w wywiadzie. Ponieważ zarówno insulina, jak i pioglitazon wiążą się z zatrzymywaniem wody, jednoczesne podawanie insuliny i preparatu Competact może zwiększać ryzyko obrzęku. Preparat Competact należy odstawić w przypadku jakiegokolwiek pogorszenia stanu serca.
Badanie wpływu pioglitazonu na układ sercowo-naczyniowy przeprowadzono u pacjentów w wieku poniżej 75 lat z cukrzycą typu 2 i istniejącą wcześniej dużą chorobą makronaczyniową. Pioglitazon lub placebo były dodawane do trwającej terapii przeciwcukrzycowej i sercowo-naczyniowej przez okres do 3,5 roku. Badanie to wykazało wzrost liczby zgłoszeń niewydolności serca, jednak nie doprowadziło to do wzrostu śmiertelności w tym badaniu.
Starsi mieszkańcy
U osób w podeszłym wieku należy ostrożnie rozważyć skojarzone stosowanie pioglitazonu i insuliny ze względu na zwiększone ryzyko ciężkiej niewydolności serca.
W świetle zagrożeń związanych z wiekiem (w szczególności raka pęcherza moczowego, złamań i niewydolności serca) należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka u osób starszych zarówno przed, jak i w trakcie leczenia pioglitazonem.
Rak pęcherza
W metaanalizie kontrolowanych badań klinicznych przypadki raka pęcherza moczowego zgłaszano częściej po zastosowaniu pioglitazonu (19 przypadków na 12 506 pacjentów, 0,15%) niż w grupach kontrolnych (7 przypadków na 10 212 pacjentów, 0,07%) HR = 2,64 (95 % CI; 1,11-6,31; P = 0,029). Po wykluczeniu pacjentów, u których ekspozycja na badany lek była krótsza niż jeden rok w momencie rozpoznania raka pęcherza moczowego, przypadków pioglitazonu było 7 (0,06%), podczas gdy w grupach kontrolnych 2 (0,02%). Dostępne dane epidemiologiczne również wskazują na nieznacznie zwiększone ryzyko raka pęcherza moczowego u pacjentów z cukrzycą leczonych pioglitazonem, szczególnie u pacjentów leczonych przez dłuższy czas i stosujących większe dawki skumulowane, wyklucza się możliwe ryzyko po krótkotrwałym leczeniu.
Czynniki ryzyka raka pęcherza moczowego należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia pioglitazonem (ryzyko obejmuje wiek, palenie tytoniu, narażenie na niektóre substancje stosowane w miejscu pracy lub chemioterapię, np. cyklofosfamid lub wcześniejszą radioterapię z narażeniem na obszar miednicy). Każdy poważny krwiomocz należy zbadać przed rozpoczęciem leczenia pioglitazonem.
Pacjenci powinni natychmiast skonsultować się z lekarzem, jeśli podczas leczenia wystąpią takie objawy, jak krwiomocz, bolesne oddawanie moczu lub parcie na mocz.
Monitorowanie czynności wątroby
Po wprowadzeniu do obrotu rzadko zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i zaburzenia czynności komórek wątrobowych (patrz punkt 4.8).Mimo że w bardzo rzadkich przypadkach zgłaszano zgon, związek przyczynowy nie został ustalony.
Dlatego zaleca się, aby pacjenci leczeni preparatem Competact byli poddawani okresowej kontroli enzymów wątrobowych. Enzymy wątrobowe należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia preparatem Competact u wszystkich pacjentów. Leczenia Competact nie należy rozpoczynać u pacjentów z podwyższonym wyjściowym poziomem enzymów wątrobowych (AlAT > 2,5-krotność górnej granicy normy) lub z jakimikolwiek objawami choroby wątroby.
Po rozpoczęciu leczenia preparatem Competact zaleca się okresowe monitorowanie enzymów wątrobowych w razie potrzeby klinicznej. Jeśli podczas leczenia preparatem Competact poziom AlAT wzrośnie trzykrotnie w stosunku do GGN, należy ponownie ocenić poziom enzymów wątrobowych. Jak najszybciej. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby, które mogą obejmować niewyjaśnione nudności, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy sprawdzić aktywność enzymów wątrobowych. decyzja, czy kontynuować leczenie pacjenta preparatem Competact, powinna opierać się na ocenie klinicznej w oczekiwaniu na badania laboratoryjne W przypadku wystąpienia żółtaczki należy odstawić produkt leczniczy.
Przybranie na wadze
W badaniach klinicznych pioglitazonu stwierdzono zależne od dawki zwiększenie masy ciała, które może być spowodowane gromadzeniem się tłuszczu, a w niektórych przypadkach może być związane z zatrzymaniem płynów. W niektórych przypadkach przyrost masy ciała może być objawem niewydolności serca, dlatego należy ściśle monitorować wagę.
Hematologia
Podczas leczenia pioglitazonem obserwowano nieznaczny spadek średniej hemoglobiny (względna redukcja o 4%) i hematokrytu (względna redukcja o 4,1%), polegający na hemodylucji. Podobne zmiany zaobserwowano u pacjentów leczonych metforminą (względne zmniejszenie stężenia hemoglobiny 3-4% i hematokrytu 3,6-4,1%) w kontrolowanych badaniach porównawczych z pioglitazonem.
Hipoglikemia
Pacjenci otrzymujący pioglitazon w podwójnej terapii doustnej z pochodną sulfonylomocznika mogą być narażeni na ryzyko hipoglikemii zależnej od dawki i może być konieczne zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.
Zaburzenia widzenia
Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki pojawienia się lub nasilenia cukrzycowego obrzęku plamki żółtej z obniżoną ostrością wzroku w przypadku tiazolidynodionów, w tym pioglitazonu. Wielu z tych pacjentów doświadczyło współistniejących obrzęków obwodowych. Nie jest jasne, czy istnieje bezpośredni związek między pioglitazonem a obrzękiem plamki, ale lekarze powinni być wyczuleni na możliwość wystąpienia obrzęku plamki, jeśli pacjenci zgłaszają zaburzenia ostrości wzroku; należy rozważyć przeprowadzenie odpowiedniego badania okulistycznego.
Chirurgia
Ponieważ Competact zawiera chlorowodorek metforminy, leczenie należy przerwać na 48 godzin przed planowanym zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym i zwykle nie należy go wznawiać przed upływem 48 godzin po zabiegu.
Podawanie jodowych środków kontrastowych
Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod w badaniach radiologicznych może prowadzić do niewydolności nerek. W związku z tym, ze względu na obecność substancji czynnej metforminy, produkt Competact należy odstawić przed badaniem radiologicznym lub w jego trakcie i nie należy go ponownie rozpoczynać przed upływem następnych 48 godzin i dopiero po ponownej ocenie i wykryciu czynności nerek. normalne (patrz punkt 4.5).
Zespół policystycznych jajników
W wyniku zwiększonego działania insuliny leczenie pioglitazonem pacjentek z zespołem policystycznych jajników może spowodować wznowienie owulacji. Pacjenci ci mogą być narażeni na ciążę. Pacjentki powinny być świadome ryzyka zajścia w ciążę i jeśli pacjentka chce zajść w ciążę lub jeśli zajdzie w ciążę, leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.6).
Inne
W zbiorczej analizie działań niepożądanych złamań kości zgłoszonych w randomizowanych, kontrolowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych z udziałem ponad 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 leczonych lekiem porównawczym w ciągu 3,5 roku „zwiększono częstość złamań kości u kobiet.
Złamania zaobserwowano u 2,6% kobiet leczonych pioglitazonem w porównaniu z 1,7% kobiet leczonych lekiem porównawczym.Nie zaobserwowano wzrostu częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu z grupą porównawczą (1,5%).
Obliczona częstość złamań wyniosła 1,9 złamań na 100 pacjento-lat u kobiet leczonych pioglitazonem i 1,1 złamań na 100 pacjento-lat u kobiet leczonych lekiem porównawczym. Stąd zwiększone ryzyko złamań u kobiet w tym zestawie danych dla pioglitazonu wyniosło 0,8 złamań na 100 pacjentek -lat.
W 3,5-letnim badaniu ryzyka sercowo-naczyniowego PROactive 44/870 (5,1%; 1,0 złamania na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych pioglitazonem doświadczyło złamań w porównaniu z 23/905 (2,5%; 0,5 złamania na 100 pacjentolat) pacjentki leczone lekiem porównawczym. Nie stwierdzono wzrostu częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu z tymi leczonymi lekiem porównawczym (2,1%).Obserwowane zwiększone ryzyko złamań u kobiet leczonych pioglitazonem w tym badaniu wynosi zatem 0,5 złamania na 100 pacjentolat.
Podczas długotrwałego leczenia kobiet leczonych pioglitazonem należy brać pod uwagę ryzyko złamań.
Pioglitazon należy stosować ostrożnie podczas jednoczesnego podawania inhibitorów (np. gemfibrozylu) lub induktorów (np. ryfampicyna) cytochromu P450 2C8. Kontrola glikemii musi być ściśle monitorowana. Należy rozważyć dostosowanie dawki pioglitazonu w zakresie zalecanego dawkowania lub zmiany w leczeniu cukrzycy (patrz punkt 4.5).
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji z produktem Competact. Poniższe dane odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych (pioglitazon i metformina).
Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod w badaniach radiologicznych może prowadzić do niewydolności nerek, aw konsekwencji kumulacji metforminy i ryzyka kwasicy mleczanowej. Leczenie metforminą należy przerwać przed lub w czasie badania radiologicznego i nie należy go wznawiać przed upływem następnych 48 godzin i dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest prawidłowa.
Obecność substancji czynnej metformina w produkcie Competact powoduje zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej w ostrym zatruciu alkoholowym (szczególnie w przypadku głodzenia, niedożywienia lub niewydolności wątroby) (patrz punkt 4.4) Należy unikać spożywania alkoholu i leków, leki zawierające alkohol.
Kationowe produkty lecznicze, które są wydalane przez wydzielanie w kanalikach nerkowych (np. cymetydyna) mogą wchodzić w interakcje z metforminą poprzez współzawodnictwo we wspólnych układach transportowych w kanalikach nerkowych. Badanie z udziałem siedmiu zdrowych ochotników wykazało, że cymetydyna podawana w dawce 400 mg dwa razy na dobę zwiększała ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę (AUC) o 50% i Cmax o 81%. Dlatego należy rozważyć dokładne monitorowanie kontroli glikemii, dostosowanie dawki w ramach zalecanego dawkowania i modyfikację leczenia cukrzycy podczas jednoczesnego podawania kationowych produktów leczniczych, które są eliminowane przez wydzielanie w kanalikach nerkowych.
Jednoczesne podawanie pioglitazonu z gemfibrozylem (inhibitorem cytochromu P450 2C8) powodowało 3-krotne zwiększenie AUC pioglitazonu.Ponieważ możliwe jest zwiększenie zależnych od dawki działań niepożądanych, może być konieczne zmniejszenie dawki pioglitazonu, gdy Równoczesne podawanie pioglitazonu z ryfampicyną (induktor 2C8 cytochromu P450) powodowało zmniejszenie o 54% AUC pioglitazonu. W przypadku jednoczesnego podawania ryfampicyny może być konieczne zwiększenie dawki pioglitazonu.Należy rozważyć ścisłe monitorowanie kontroli glikemii (patrz punkt 4.4).
Glikokortykosteroidy (podawane zarówno ogólnoustrojowo, jak i miejscowo), agoniści beta-2 i diuretyki wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować pacjenta i częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia.W razie potrzeby należy dostosować dawkowanie hipoglikemizującego produktu leczniczego podczas terapii z innym lekiem przyjmowanym jednocześnie i w tym samym czasie. czas jego przerwania.
Inhibitory ACE mogą obniżać poziom glukozy we krwi. Jeśli to konieczne, dawkowanie produktu leczniczego obniżającego stężenie glukozy należy dostosować w trakcie leczenia innym produktem leczniczym przyjmowanym jednocześnie oraz w momencie jego odstawienia.
Badania interakcji wykazały, że pioglitazon nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę ani farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy. Badania na ludziach sugerują, że nie ma indukcji głównego indukowanego cytochromu P450, 1A, 2C8 / 9 i 3A4. in vitro nie wykazały hamowania żadnego podtypu cytochromu P450. Nie przewiduje się interakcji z lekami metabolizowanymi przez te enzymy, m.in. doustne środki antykoncepcyjne, cyklosporyna, blokery kanału wapniowego i inhibitory reduktazy HMGCoA.
04.6 Ciąża i laktacja
W przypadku produktu Competact nie są dostępne dane przedkliniczne ani kliniczne dotyczące ekspozycji na lek podczas ciąży lub laktacji.
Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Nie zaleca się stosowania preparatu Competact u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Jeśli pacjentka chce zajść w ciążę, leczenie preparatem Competact należy przerwać.
Ciąża
Ryzyko związane z pioglitazonem
Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania pioglitazonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ale wykazały fetotoksyczność związaną z działaniem farmakologicznym (patrz punkt 5.3).
Ryzyko związane z metforminą
Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego działania teratogennego. Małe badania kliniczne nie wykazały, że metformina może powodować wady rozwojowe.
Nie należy stosować preparatu Competact w okresie ciąży. W przypadku zajścia w ciążę leczenie preparatem Competact należy przerwać.
Czas karmienia
W mleku karmiących szczurów znaleziono zarówno pioglitazon, jak i metforminę. Nie wiadomo, czy karmienie piersią naraża niemowlę na działanie produktu leczniczego, dlatego nie należy podawać produktu Competact kobietom karmiącym piersią (patrz punkt 4.3).
Płodność
W badaniach płodności zwierząt z pioglitazonem nie zaobserwowano wpływu na kopulację, zapłodnienie ani wskaźnik płodności.
Metformina podawana w dawkach 600 mg/kg/dobę nie miała wpływu na płodność samców i samic szczurów, co odpowiada około trzykrotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej u ludzi w stosunku do powierzchni ciała.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Competact nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak pacjenci z zaburzeniami widzenia powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
04.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Badania kliniczne tabletek Competact przeprowadzono z jednoczesnym podawaniem pioglitazonu i metforminy (patrz punkt 5.1). Wykazano również biorównoważność preparatu Competact z jednoczesnym podawaniem pioglitazonu i metforminy (patrz punkt 5.2). Na początku leczenia mogą wystąpić bóle brzucha, biegunka, utrata apetytu, nudności i wymioty. Są to bardzo częste reakcje, ale w większości przypadków ustępują samoistnie. Kwasica mleczanowa jest poważną reakcją, która może wystąpić mniej niż 1 przypadek na 10 000 pacjentów (patrz punkt 4.4), podczas gdy inne reakcje, takie jak złamania kości, przyrost masy ciała i obrzęk, mogą wystąpić w mniej niż 1 przypadku na 10 pacjentów (patrz punkt 4.4).
Tabela działań niepożądanych
Działania niepożądane zgłaszane w badaniach z podwójnie ślepą próbą oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu są wymienione poniżej zgodnie z terminologią MedDRA według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości.
Opis wybranych działań niepożądanych
1 Długotrwałe stosowanie metforminy wiąże się ze zmniejszonym wchłanianiem witaminy B12 z obniżonym poziomem w surowicy. Zaleca się rozważenie tej etiologii w przypadku wystąpienia u pacjenta niedokrwistości megaplastycznej.
2 Zaburzenia widzenia zgłaszano głównie na początku leczenia i są one związane ze zmianami stężenia glukozy we krwi, spowodowanymi „przejściową zmianą jędrności i” współczynnika załamania soczewki.
3 Zaburzenia żołądka i jelit występują częściej na początku leczenia iw większości przypadków ustępują samoistnie.
4 Odosobnione przypadki: nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby lub zapalenie wątroby, które ustępują po przerwaniu leczenia metforminą.
5 „Skumulowana analiza działań niepożądanych złamań kości zgłaszanych z randomizowanych, kontrolowanych lekiem porównawczym, podwójnie zaślepionych badań klinicznych została przeprowadzona u ponad 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 leczonych lekiem porównawczym w okresie ponad 3,5. Większa częstość złamań zaobserwowano u kobiet leczonych pioglitazonem (2,6%) niż u kobiet leczonych komparatorem (1,7%). Nie stwierdzono wzrostu częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu z mężczyznami leczonymi lekami porównawczymi (1,5%).
W 3,5-letnim badaniu PROactive 44/870 (5,1%) pacjentek leczonych pioglitazonem doświadczyło złamań w porównaniu z 23/905 (2,5%) pacjentkami leczonymi lekami porównawczymi. Nie stwierdzono wzrostu częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu z mężczyznami leczonymi lekiem porównawczym (2,1%).
6 Obrzęki zgłaszano u 6,3% pacjentów leczonych metforminą i pioglitazonem w aktywnie kontrolowanych badaniach klinicznych, przy czym dodanie sulfonylomocznika do leczenia metforminą powodowało obrzęk u 2,2% pacjentów. leczenie.
7 W badaniach z aktywną kontrolą średni przyrost masy ciała pioglitazonem podawanym w monoterapii przez jeden rok wynosił 2-3 kg.W badaniach skojarzonych leczenie pioglitazonem dodanym do metforminy przez jeden rok powodowało średni wzrost masy ciała o 1,5 kg.
8 W badaniach klinicznych z pioglitazonem częstość występowania zwiększenia aktywności AlAT trzykrotnie przekraczającej górną granicę normy była równa grupie placebo, ale mniejsza niż obserwowana w grupie porównawczej z metforminą lub pochodną sulfonylomocznika.Średnie stężenie enzymów wątrobowych zmniejszyło się podczas leczenia pioglitazonem.
W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość zgłaszanych przypadków niewydolności serca podczas leczenia pioglitazonem była taka sama jak w grupach otrzymujących placebo, metforminę i pochodną sulfonylomocznika, ale była większa, gdy pioglitazon był stosowany w leczeniu skojarzonym z insuliną. W przypadku istniejącej poważnej choroby makronaczyniowej częstość występowania ciężkiej niewydolności serca była o 1,6% większa w przypadku stosowania pioglitazonu niż placebo w przypadku dodania do terapii obejmującej insulinę.Jednak nie spowodowało to zwiększonej śmiertelności w tym badaniu Niewydolność serca była rzadko zgłaszana w przypadku stosowania leku na rynku pioglitazonu, ale częściej, gdy pioglitazon był stosowany w skojarzeniu z insuliną lub u pacjentów z niewydolnością serca w wywiadzie.
04.9 Przedawkowanie
Brak danych dotyczących przedawkowania preparatu Competact.
W badaniach klinicznych niektórzy pacjenci przyjmowali pioglitazon w dawce większej niż maksymalna zalecana dawka 45 mg na dobę. Maksymalna zgłoszona dawka 120 mg/dobę przez cztery dni, a następnie 180 mg/dobę przez siedem dni nie wiązała się z żadnymi objawami.
Duże przedawkowanie metforminy (lub współistniejące ryzyko kwasicy mleczanowej) może prowadzić do kwasicy mleczanowej, która jest stanem nagłym i musi być leczona w szpitalu.
Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanu i metforminy jest hemodializa.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, doustne kombinacje leków hipoglikemizujących; Kod ATC: A10BD05
Competact to połączenie dwóch hipoglikemizujących substancji czynnych o uzupełniającym się mechanizmie działania, mających na celu poprawę kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: pioglitazonu, wchodzącego w skład klasy tiazolidynodionów i chlorowodorku metforminy, wchodzącego w skład klasy biguanidów.
Tiazolidynodiony działają głównie poprzez zmniejszanie oporności na insulinę, a biguanidy działają głównie poprzez zmniejszanie endogennego wytwarzania glukozy przez wątrobę.
Połączenie pioglitazonu i metforminy
W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych oceniano skojarzenie pioglitazonu 15 mg / metformina 850 mg dwa razy na dobę (n = 201), pioglitazonu 15 mg dwa razy na dobę (n = 189) i metforminy 850 mg dwa razy na dobę. (N = 210), u pacjentów z cukrzycą typu 2, ze średnimi wyjściowymi wartościami HbA1c wynoszącymi 9,5%. Wszystkie poprzednie leczenie cukrzycy przerwano 12 tygodni przed oceną wyjściową. Po 24 tygodniach leczenia średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej HbA1c, pierwszorzędowego punktu końcowego, wyniosła -1,83% w grupie skojarzonej w porównaniu z -0,96% w grupie pioglitazonu (p
Profil bezpieczeństwa obserwowany w badaniu odzwierciedlał znane działania niepożądane zaobserwowane już w przypadku poszczególnych leków i nie ujawnił żadnych nowych obaw dotyczących bezpieczeństwa.
Pioglitazon
W działaniu pioglitazonu może pośredniczyć zmniejszenie insulinooporności.Pioglitazon działa poprzez aktywację specyficznych receptorów w jądrze (aktywowany receptor gamma dla proliferacji peroksysomów), co prowadzi do zwiększenia wrażliwości komórek wątroby, tkanki tłuszczowej i mięśni szkieletowych na insulinę u zwierząt. Wykazano, że leczenie pioglitazonem zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie i zwiększa obwodową dostępność glukozy w przypadku insulinooporności.
Poprawia się kontrolę glikemii na czczo i po posiłku u pacjentów z cukrzycą typu 2. Ta lepsza kontrola glikemii jest związana ze zmniejszeniem stężenia insuliny w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Badanie kliniczne przeprowadzone z pioglitazonem vs Monoterapię gliklazydem przedłużono do dwóch lat w celu oceny czasu do niepowodzenia leczenia (definiowanego jako HbA1c ≥ 8,0% po pierwszych sześciu miesiącach leczenia). Analiza Kaplana-Meiera wykazała krótszy czas do niepowodzenia leczenia u pacjentów leczonych gliklazydem niż u pacjentów leczonych pioglitazonem.Po dwóch latach kontrola glikemii (zdefiniowana jako HbA1c
W badaniu kontrolowanym placebo pacjenci z niewystarczającą kontrolą glikemii pomimo 3-miesięcznego okresu zoptymalizowanej insulinoterapii zostali losowo przydzieleni do grupy pioglitazonu lub placebo przez 12 miesięcy. Pacjenci leczeni pioglitazonem mieli średnie zmniejszenie HbA1c o 0,45% w porównaniu z tymi, którzy kontynuowali leczenie samą insuliną oraz zmniejszenie dawki insuliny w grupie pioglitazonu.
Analiza HOMA pokazuje, że pioglitazon poprawia funkcję komórek beta, a także zwiększa wrażliwość na insulinę. Badania kliniczne trwające dwa lata wykazały utrzymanie tego efektu.
W rocznych badaniach klinicznych pioglitazon konsekwentnie powodował statystycznie istotne zmniejszenie stosunku albumina/kreatynina w stosunku do wartości wyjściowych.
Działanie pioglitazonu (monoterapia 45 mg vs placebo) oceniano w małym 18-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2. Pioglitazon wiązał się ze znacznym przyrostem masy ciała. Tłuszcz trzewny uległ znacznemu zmniejszeniu przy jednoczesnym wzroście masy tłuszczowej pozabrzusznej.Zmianom w rozmieszczeniu tkanki tłuszczowej po zastosowaniu pioglitazonu towarzyszył wzrost wrażliwości na insulinę. W większości badań klinicznych, w porównaniu z placebo, obserwowano zmniejszenie całkowitego poziomu triglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz wzrost poziomu cholesterolu HDL, z niewielkim, ale klinicznie nieistotnym wzrostem poziomu cholesterolu LDL. W dwuletnich badaniach klinicznych pioglitazon zmniejszał całkowite stężenie triglicerydów w osoczu i wolnych kwasów tłuszczowych oraz zwiększał poziom cholesterolu HDL w porównaniu z placebo, metforminą i gliklazydem. Pioglitazon nie powodował statystycznie istotnego wzrostu poziomu cholesterolu LDL w porównaniu z placebo, natomiast zmniejszenie zaobserwowano w przypadku metforminy i gliklazydu. W 20-tygodniowym badaniu, oprócz zmniejszenia stężenia triglicerydów na czczo, pioglitazon zmniejszył hipertriglicerydemię poposiłkową, wpływając zarówno na triglicerydy wchłaniane, jak i syntetyzowane w wątrobie.Działania te były niezależne od wpływu pioglitazonu na stężenie glukozy we krwi i są statystycznie istotnie różne od stanów glibenklamidu.
W PROactive, badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy, 5238 pacjentów z cukrzycą typu 2 i istniejącą wcześniej poważną chorobą makronaczyniową zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej pioglitazon lub placebo w połączeniu z trwającą terapią przeciwcukrzycową i sercowo-naczyniową przez okres do 3,5 roku. Populacja badana miała średni wiek 62 lata; średni czas trwania cukrzycy wynosił 9,5 roku. Około jedna trzecia pacjentów przyjmowała insulinę w skojarzeniu z metforminą i/lub pochodną sulfonylomocznika. Aby się zakwalifikować, pacjenci musieli mieć co najmniej jeden z następujących schorzeń: zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, przezskórna operacja serca lub pomostowanie aortalno-wieńcowe, ostry zespół wieńcowy, choroba wieńcowa lub obturacyjna choroba tętnic obwodowych Prawie połowa pacjentów miała wcześniej zawał mięśnia sercowego, a około 20% miało Około połowa badanej populacji miała co najmniej dwa kryteria włączenia dotyczące wywiadu sercowo-naczyniowego. Prawie wszyscy pacjenci (95%) przyjmowali leki sercowo-naczyniowe (beta-adrenolityki, inhibitory ACE, antagoniści angiotensyny II, blokery kanału wapniowego, azotany, leki moczopędne, aspirynę, statyny, fibraty).
Chociaż badanie nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego, który był złożonym punktem końcowym obejmującym zgon z jakiejkolwiek przyczyny, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu, ostry zespół wieńcowy, amputację dużej nogi, rewaskularyzację tętnic wieńcowych i kończyn dolnych, wyniki sugerują, że nie ma problemy sercowo-naczyniowe związane ze stosowaniem pioglitazonu. Zwiększyła się jednak częstość występowania obrzęków, przyrostu masy ciała i niewydolności serca. Nie zaobserwowano wzrostu śmiertelności z powodu niewydolności serca.
Metformina
Metformina to biguanid o działaniu hipoglikemizującym, który zmniejsza stężenie glukozy we krwi zarówno na czczo, jak i po posiłku. Nie stymuluje wydzielania insuliny, więc nie wywołuje hipoglikemii.
Metformina może działać za pomocą trzech mechanizmów:
zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy
w mięśniach, umiarkowanie zwiększająca wrażliwość na insulinę, poprawiająca obwodowy wychwyt i wykorzystanie glukozy
opóźnianie jelitowego wchłaniania glukozy.
Metformina stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntetazę glikogenu. Metformina zwiększa zdolność transponującą określonych typów błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 i GLUT-4).
U ludzi, niezależnie od jej działania na poziom glukozy we krwi, metformina ma korzystny wpływ na metabolizm lipidów, co wykazano w dawkach terapeutycznych w średnio- lub długoterminowych kontrolowanych badaniach klinicznych: metformina obniża poziom cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i trójglicerydów.
W prospektywnym randomizowanym badaniu (UKPDS) ustalono długoterminowe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu samej diety wykazała:
istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka jakichkolwiek powikłań związanych z cukrzycą w grupie metforminy (29,8 zdarzeń / 1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą stosującą wyłącznie dietę (43,3 zdarzenia / 1000 pacjentolat) p = 0,0023 oraz w porównaniu do grupy połączenie grup monoterapii sulfonylomocznikiem i insuliną (40,1 zdarzeń / 1000 pacjentolat) p = 0,0034
istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń / 1000 pacjentolat, sama dieta 12,7 zdarzeń / 1000 pacjentolat p = 0,017
istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności całkowitej: metformina 13,5 zdarzeń / 1000 pacjentolat w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzeń / 1000 pacjentolat (p = 0,011) oraz w porównaniu z monoterapią skojarzoną pochodną sulfonylomocznika i insuliną 18,9 zdarzeń / 1000 pacjentolat (p = 0,021)
istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń / 1000 pacjentolat, sama dieta 18 zdarzeń / 1000 pacjentolat (p = 0,01).
Populacja pediatryczna
Europejska Agencja Leków zwolniła podmiot odpowiedzialny z obowiązku przedłożenia wyników badań produktu Competact we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z cukrzycą typu 2. Informacje dotyczące stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2.
05.2 „Właściwości farmakokinetyczne
Konkurować
Badania biorównoważności przeprowadzone na zdrowych ochotnikach wykazały, że Competact jest biorównoważny z natychmiastowym podaniem pioglitazonu i metforminy.
Pokarm nie miał wpływu na AUC i Cmax pioglitazonu, gdy Competact podawano zdrowym ochotnikom.Jednak w przypadku metforminy, po posiłku, średnie AUC i Cmax były niższe (odpowiednio 13% i 28%). o około 1,9 godziny dla pioglitazonu i 0,8 godziny dla metforminy.
Poniższe dane odzwierciedlają właściwości farmakokinetyczne poszczególnych substancji czynnych produktu Competact.
Pioglitazon
Wchłanianie
Po podaniu doustnym pioglitazon jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie niezmienionego pioglitazonu w osoczu jest zwykle osiągane 2 godziny po podaniu. Proporcjonalny wzrost stężenia w osoczu zaobserwowano dla dawek od 2 do 60 mg. Stan stacjonarny osiągany jest po 4 do 7 dniach dawkowania. Wielokrotne dawkowanie nie powoduje akumulacji leku ani metabolitów. Na wchłanianie nie ma wpływu przyjmowanie pokarmu. Całkowita biodostępność jest większa niż 80%.
Dystrybucja
Szacowana objętość dystrybucji u ludzi wynosi 0,25 l/kg.
Pioglitazon i wszystkie czynne metabolity silnie wiążą się z białkami osocza (> 99%).
Biotransformacja
Pioglitazon jest intensywnie metabolizowany w wątrobie poprzez hydroksylację alifatycznych grup metylenowych. Dzieje się to głównie za pośrednictwem cytochromu P450 2C8, chociaż inne izoformy mogą być zaangażowane w mniejszym stopniu. Trzy z sześciu zidentyfikowanych metabolitów są aktywne (M-II, M-III i M-IV). Biorąc pod uwagę aktywność, stężenia i wiązanie z białkami, pioglitazon i metabolit M-III w równym stopniu przyczyniają się do skuteczności. Na tej podstawie udział M-IV w skuteczności jest w przybliżeniu trzykrotnie większy niż pioglitazonu, podczas gdy względna skuteczność M-II jest minimalna.
Edukacja in vitro nie wykazały, że pioglitazon hamuje jakikolwiek podtyp cytochromu P450. Nie ma indukcji głównych indukowalnych izoenzymów P450 u ludzi, 1A, 2C8 / 9 i 3A4.
Badania interakcji wykazały, że pioglitazon nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę ani farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy. Jednoczesne podawanie pioglitazonu z gemfibrozylem (inhibitorem cytochromu P450 2C8) lub ryfampicyną (induktorem cytochromu P450 2C8) powodowało odpowiednio zwiększenie lub zmniejszenie stężenia pioglitazonu w osoczu (patrz punkt 4.5).
Eliminacja
Po podaniu doustnym znakowanego radioaktywnie pioglitazonu u ludzi, większa część znakowanej substancji była wydalana z kałem (55%), a niewielka ilość z moczem (45%). U zwierząt można wykryć tylko niewielką ilość niezmienionego pioglitazonu. w moczu lub kale Średni okres półtrwania w osoczu u ludzi wynosi 5-6 godzin dla niezmienionego pioglitazonu i 16-23 godzin dla jego wszystkich czynnych metabolitów.
Starsi mieszkańcy
Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym jest podobna u pacjentów w wieku 65 lat i starszych oraz u osób młodych.
Pacjenci z niewydolnością nerek
U pacjentów z niewydolnością nerek stężenia pioglitazonu i jego metabolitów w osoczu są mniejsze niż obserwowane u osób z prawidłową czynnością nerek, ale z podobnym klirensem po podaniu doustnym macierzystego produktu leczniczego. Zatem stężenie wolnego (niezwiązanego) pioglitazonu pozostaje niezmienione.
Pacjenci z niewydolnością wątroby
Całkowite stężenie pioglitazonu w osoczu pozostaje niezmienione, ale ze zwiększoną objętością dystrybucji. W konsekwencji klirens wewnętrzny jest zmniejszony, co wiąże się z większą frakcją niezwiązanego pioglitazonu.
Metformina
Wchłanianie
Po przyjęciu doustnej dawki metforminy T osiąga się w ciągu 2,5 godziny. Całkowita biodostępność tabletki 500 mg wynosi około 50-60% u zdrowych osób. Po przyjęciu doustnej dawki niewchłonięta frakcja znajdująca się w kale wynosi 20-30%.
Po podaniu doustnym wchłanianie metforminy jest wysycone i niepełne. Zakłada się, że kinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Przy normalnych dawkach i dawkowaniu metforminy stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 24 do 48 godzin i są zazwyczaj mniejsze niż 1 μg/ml W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 4 μg/ml, nawet przy maksymalnych dawkach.
Pokarm zmniejsza stopień wchłaniania metforminy i nieznacznie go opóźnia. Po podaniu dawki 850 mg zaobserwowano 40% zmniejszenie maksymalnego stężenia w osoczu, 25% zmniejszenie AUC i 35-minutowe wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu. Ten spadek jest nieznany.
Dystrybucja
Wiązanie z białkami osocza jest znikome. Metformina dystrybuuje się do erytrocytów. Szczyt we krwi jest niższy niż szczyt w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie.
Czerwone krwinki najprawdopodobniej stanowią drugi przedział dystrybucji. Średnia Vd wahała się w granicach 63-276 litrów.
Biotransformacja
Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Nie zidentyfikowano metabolitów u ludzi.
Eliminacja
Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, co wskazuje, że metformina jest eliminowana przez filtrację kłębuszkową i wydzielanie kanalikowe. Po podaniu dawki doustnej pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. W przypadku zaburzenia czynności nerek klirens nerkowy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, a zatem okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony, co powoduje zwiększenie stężenia metforminy w osoczu. poziomy.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie przeprowadzono badań na zwierzętach z połączonymi substancjami czynnymi obecnymi w Competact.
Poniższe dane są wynikami badań przeprowadzonych oddzielnie z pioglitazonem lub metforminą.
Pioglitazon
W badaniach toksykologicznych po wielokrotnym podaniu myszom, szczurom, psom i małpom konsekwentnie występowało zwiększenie objętości osocza z hemodylucją, niedokrwistość i odwracalny ekscentryczny przerost mięśnia sercowego. Ponadto obserwowano zwiększone odkładanie się tłuszczu i naciek. Wyniki te obserwowano u różnych gatunków przy stężeniach w osoczu. ≤ 4-krotność ekspozycji klinicznej. W badaniach z pioglitazonem na zwierzętach zaobserwowano zmniejszony wzrost płodu. Przypisuje się to działaniu pioglitazonu w zmniejszaniu hiperinsulinemii matki oraz zwiększonej insulinooporności występującej w czasie ciąży, co zmniejsza dostępność substratów metabolicznych dla wzrostu płodu.
Stwierdzono, że pioglitazon jest pozbawiony potencjału genotoksycznego w kompleksowej serii przeprowadzonych testów genotoksyczności in vivo oraz in vitro. U szczurów leczonych pioglitazonem przez okres do 2 lat obserwowano zwiększoną częstość występowania hiperplazji (u samców i samic) oraz nowotworów (u samców) nabłonka pęcherza moczowego.
Postawiono hipotezę, że tworzenie i obecność kamieni moczowych z późniejszym podrażnieniem i hiperplazją jest mechanistyczną podstawą odpowiedzi rakotwórczej obserwowanej u samców szczura.
24-miesięczne badanie mechanistyczne u samców szczurów wykazało, że podawanie pioglitazonu powodowało zwiększoną częstość występowania zmian przerostowych w pęcherzu.Zakwaszenie pokarmowe znacznie zmniejszyło, ale nie znosiło, częstość występowania nowotworów. Obecność mikrokryształów nasilała odpowiedź hiperplastyczną, ale była nie jest uważany za główną przyczynę zmian hiperplastycznych.Nie można wykluczyć znaczenia dla ludzi działania rakotwórczego obserwowanego u samców szczura.
Nie było odpowiedzi rakotwórczej u myszy żadnej płci. Przerostu pęcherza moczowego nie obserwowano u psów i małp leczonych pioglitazonem przez okres do 12 miesięcy.
W zwierzęcym modelu rodzinnej polipowatości gruczolakowatej (FAP) leczenie dwoma innymi tiazolidynodionami zwiększyło zwielokrotnienie raka okrężnicy. Znaczenie tego odkrycia nie jest znane.
Metformina
Dane niekliniczne dotyczące metforminy wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
Ocena ryzyka środowiskowego: Kliniczne stosowanie pioglitazonu nie powinno mieć wpływu na środowisko.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Rdzeń tabletu
Celuloza mikrokrystaliczna
Powidon (K 30)
Kroskarmeloza sodowa
Stearynian magnezu
Folia powlekająca
Hypromeloza
Makrogol 8000
Talk
Dwutlenek tytanu
06.2 Niekompatybilność
Nieistotne.
06.3 Okres ważności
3 lata.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Blistry aluminium/aluminium w opakowaniach po 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, 196 (2 x 98) tabletek lub 60 x 1 tabletka w perforowanych blistrach aluminium/aluminium podzielnych na dawki pojedyncze.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Brak specjalnych instrukcji.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Takeda Globalne Centrum Badań i Rozwoju (Europa) Ltd.
61 Aldwych
Londyn WC2B 4AE
Wielka Brytania
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
UE / 1/06/354/001
037225051
UE / 1/06/354/002
037225063
UE / 1/06/354/003
037225075
UE / 1/06/354/004
037225087
UE / 1/06/354/005
037225099
UE / 1/06/354/006
037225101
UE / 1/06/354/007
037225113
UE / 1/06/354/008
037225125
UE / 1/06/354/009
037225137
UE / 1/06/354/010
UE / 1/06/354/011
UE / 1/06/354/012
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszego zezwolenia: 28.07.2006
Data ostatniego przedłużenia: 27.05.2011