EXJADE - ULOTKA DLA PACZKI - ULOTKI

Główny / ulotki / 2021

Exjade - Ulotka dla paczki

Wskazania Przeciwwskazania Środki ostrożności dotyczące stosowania Interakcje Ostrzeżenia Dawkowanie i sposób użycia Przedawkowanie Działania niepożądane Okres ważności i przechowywanie

Składniki aktywne: Deferazyroks

EXJADE 90 mg tabletki powlekane
EXJADE 180 mg tabletki powlekane
EXJADE 360 mg tabletki powlekane

Ulotki informacyjne Exjade są dostępne dla wielkości opakowań:

EXJADE 125 mg tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, EXJADE 250 mg tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, EXJADE 500 mg tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej
EXJADE 90 mg tabletki powlekane, EXJADE 180 mg tabletki powlekane, EXJADE 360 mg tabletki powlekane

Dlaczego używa się Exjade? Po co to jest?

Co to jest EXJADE

EXJADE zawiera substancję czynną o nazwie deferazyroks. Jest to chelator żelaza, czyli lek stosowany w celu usunięcia nadmiaru żelaza z organizmu (przeładowanie żelazem).Deferazyroks wiąże się z nadmiarem żelaza i usuwa go, eliminując go głównie z kałem.

Do czego służy EXJADE

U pacjentów z różnymi postaciami niedokrwistości (na przykład talasemia, anemia sierpowata lub zespoły mielodysplastyczne (MDS) mogą być wymagane wielokrotne transfuzje krwi. Mogą one jednak powodować nadmiar żelaza w organizmie. Dzieje się tak, ponieważ krew zawiera żelazo w organizmie nie ma naturalnego sposobu na usunięcie nadmiaru żelaza wprowadzonego przez transfuzje krwi U pacjentów z zespołami talasemii, którzy nie otrzymują transfuzji krwi, z czasem może się również rozwinąć przeładowanie żelazem, głównie z powodu podwyższonego ciśnienia krwi. zmniejszenie liczby krwinek. Z biegiem czasu nadmiar żelaza może uszkadzać ważne narządy, takie jak wątroba i serce. Leki zwane chelatorami żelaza służą do eliminacji żelaza.

EXJADE stosuje się w leczeniu obciążenia żelazem z powodu częstych transfuzji krwi u pacjentów z ciężką postacią talasemii beta w wieku 6 lat i starszych.

EXJADE stosuje się również w leczeniu przeładowania żelazem, gdy leczenie deferoksaminą jest przeciwwskazane lub niewystarczające u pacjentów z ciężką postacią talasemii beta z przeładowaniem żelazem spowodowanym rzadkimi transfuzjami krwi, u pacjentów z innymi postaciami niedokrwistości oraz u dzieci w wieku od 2 do 5 lat .

Preparat EXJADE stosuje się również, gdy terapia deferoksaminą jest przeciwwskazana lub niewystarczająca w leczeniu pacjentów w wieku 10 lat i starszych z obciążeniem żelazem związanym z zespołami talasemii, ale niewymagających transfuzji krwi.

Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować leku Exjade

Nie należy przyjmować leku EXJADE

jeśli pacjent ma uczulenie na deferazyroks lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku. Jeśli dotyczy to pacjenta, należy powiedzieć o tym lekarzowi przed przyjęciem leku EXJADE. Jeśli uważasz, że możesz być uczulony, poproś lekarza o poradę.
jeśli u pacjenta występuje umiarkowana lub ciężka choroba nerek.
jeśli pacjent obecnie przyjmuje jakiekolwiek inne leki chelatujące żelazo.

EXJADE nie jest zalecane

jeśli pacjent znajduje się w zaawansowanym stadium zespołu mielodysplastycznego (MDS: zmniejszone wytwarzanie krwinek przez szpik kostny) lub ma zaawansowanego raka.

Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed przyjęciem leku Exjade

Przed rozpoczęciem stosowania leku EXJADE należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą:

jeśli masz problemy z nerkami lub wątrobą.
jeśli masz problemy z sercem z powodu przeładowania żelazem.
jeśli pacjent zauważy znaczne zmniejszenie ilości wydalanego moczu (objaw problemów z nerkami).
jeśli u pacjenta wystąpi ciężka wysypka skórna lub trudności w oddychaniu oraz zawroty głowy lub obrzęk, zwłaszcza twarzy i gardła (objawy ciężkiej reakcji alergicznej).
jeśli u pacjenta występuje wysypka, zaczerwienienie skóry, pęcherze na wargach, oczach lub ustach, łuszczenie się skóry, gorączka (objawy ciężkiej reakcji skórnej)
jeśli u pacjenta wystąpi jednocześnie senność, ból w prawym nadbrzuszu, zażółcenie lub nasilone zażółcenie skóry lub oczu oraz ciemne zabarwienie moczu (objawy problemów z wątrobą).
jeśli wymiotujesz krwią i (lub) masz czarne stolce.
jeśli u pacjenta występują częste bóle brzucha, szczególnie po jedzeniu lub zażyciu leku EXJADE.
jeśli wystąpi częsta zgaga.
jeśli w badaniach krwi występuje niski poziom płytek krwi lub białych krwinek.
jeśli masz niewyraźne widzenie.
jeśli masz biegunkę lub wymioty.

Jeśli którekolwiek z powyższych dotyczy Ciebie, natychmiast poinformuj o tym lekarza.

Monitorowanie leczenia za pomocą EXJADE

Podczas leczenia będziesz mieć regularne badania krwi i moczu. Sprawdzą ilość żelaza w organizmie (poziom ferrytyny we krwi), aby zobaczyć, jak działa lek EXJADE. Testy sprawdzą również czynność nerek (poziom kreatyniny we krwi, obecność białka w moczu) oraz czynność wątroby (poziom transaminaz we krwi). Lekarz może poprosić o biopsję nerki, jeśli podejrzewa znaczne uszkodzenie nerek. Wątrobę można również poddać testom rezonansu magnetycznego (MRI) w celu określenia ilości żelaza w wątrobie. Lekarz oceni te badania, aby zdecydować, która dawka leku EXJADE jest najbardziej odpowiednia dla pacjenta, a także użyje tych badań, aby zdecydować, kiedy przerwać stosowanie leku EXJADE.

W ramach środków ostrożności co roku podczas leczenia będą Państwo badani wzrok i słuch.

Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie leku Exjade

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować jakiekolwiek inne leki. Dotyczy to w szczególności:

inne chelatory żelaza, których nie należy przyjmować z lekiem EXJADE,
leki zobojętniające sok żołądkowy (leki stosowane w leczeniu zgagi) zawierające glin, których nie wolno przyjmować o tej samej porze dnia co lek EXJADE,
cyklosporyna (stosowana w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepionego narządu lub w innych stanach, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów lub atopowe zapalenie skóry),
symwastatyna (stosowana w celu obniżenia stężenia cholesterolu),
niektóre leki przeciwbólowe lub przeciwzapalne (np. aspiryna, ibuprofen, kortykosteroidy),
bisfosfoniany doustne (stosowane w leczeniu osteoporozy),
leki przeciwzakrzepowe (stosowane w zapobieganiu lub leczeniu krzepnięcia krwi),
hormonalne środki antykoncepcyjne (leki antykoncepcyjne),
beprydyl, ergotamina (stosowane w chorobach serca i migrenach),
repaglinid (stosowany w leczeniu cukrzycy),
ryfampicyna (stosowana w leczeniu gruźlicy),
fenytoina, fenobarbital, karbamazepina (stosowane w leczeniu padaczki),
rytonawir (stosowany w leczeniu zakażenia wirusem HIV),
paklitaksel (stosowany w leczeniu raka),
teofilina (stosowana w leczeniu chorób układu oddechowego, takich jak astma),
klozapina (stosowana w leczeniu zaburzeń psychicznych, takich jak schizofrenia)
tyzanidyna (stosowana jako środek zwiotczający mięśnie),
cholestyramina (stosowana w celu obniżenia poziomu cholesterolu we krwi).

Konieczne mogą być dodatkowe badania w celu monitorowania stężenia niektórych z tych leków we krwi.

Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:

Osoby w podeszłym wieku (65 lat lub starsze)

EXJADE może być stosowany przez osoby w wieku 65 lat i starsze w tej samej dawce, co u dorosłych. Pacjenci w podeszłym wieku mogą odczuwać więcej działań niepożądanych (zwłaszcza biegunki) niż pacjenci młodsi. Powinny być one ściśle monitorowane przez lekarza pod kątem działań niepożądanych, które mogą wymagać dostosowania dawki.

Dzieci i młodzież

EXJADE może być stosowany u dzieci i młodzieży w wieku 2 lat i starszych otrzymujących regularne transfuzje krwi oraz u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych, które nie otrzymują regularnych transfuzji krwi. Lekarz dostosuje dawkę w zależności od wzrostu pacjenta

EXJADE nie jest zalecany dla dzieci poniżej 2 roku życia.

Ciąża i karmienie piersią

Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, podejrzewa, że może być w ciąży lub planuje mieć dziecko, przed zastosowaniem tego leku należy zasięgnąć porady lekarza.

Lek EXJADE nie jest zalecany w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Jeśli pacjentka obecnie stosuje doustny środek antykoncepcyjny lub plaster antykoncepcyjny w celu zapobiegania ciąży, musi stosować dodatkowy lub inny rodzaj antykoncepcji (np. prezerwatywy), ponieważ EXJADE może zmniejszać skuteczność doustnych i plastrów antykoncepcyjnych.

Nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia lekiem EXJADE.

Prowadzenie i używanie maszyn

W przypadku wystąpienia zawrotów głowy po przyjęciu leku EXJADE, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać żadnych narzędzi ani maszyn do czasu ustąpienia zawrotów głowy.

EXJADE zawiera laktozę

Jeśli pacjent został poinformowany przez lekarza, że nie toleruje niektórych cukrów, powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego produktu leczniczego.

Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować Exjade: dawkowanie

Leczenie preparatem EXJADE będzie nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu przeładowania żelazem spowodowanego transfuzjami krwi.

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą.

Ile EXJADE wziąć?

Zwykle dawka dobowa leku EXJADE tabletki powlekane na początku leczenia u pacjentów otrzymujących regularne transfuzje krwi wynosi 14 mg na kilogram masy ciała Lekarz może zalecić większą lub mniejszą dawkę początkową w zależności od potrzeby indywidualnego leczenia.
Zwykła dawka dobowa leku EXJADE tabletki powlekane na początku leczenia u pacjentów nieotrzymujących regularnych transfuzji krwi 7 mg na kilogram masy ciała
W zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie, lekarz może następnie zmodyfikować leczenie, zwiększając lub zmniejszając dawkę.
Maksymalna zalecana dawka dobowa leku EXJADE tabletki powlekane to:
- 28 mg na kilogram masy ciała dla pacjentów otrzymujących regularne transfuzje krwi,
- 14 mg na kilogram masy ciała dla dorosłych pacjentów, którzy nie otrzymują regularnych transfuzji krwi,
- 7 mg na kilogram masy ciała dla dzieci i młodzieży, które nie otrzymują regularnych transfuzji krwi.

Deferazyroks jest również dostępny w postaci „dyspergujących” tabletek. W przypadku zmiany tabletek do sporządzania zawiesiny na te tabletki powlekane konieczne będzie dostosowanie dawki.

Kiedy stosować lek EXJADE?

Lek EXJADE należy przyjmować raz dziennie, codziennie, codziennie o tej samej porze, popijając wodą.
Lek EXJADE tabletki powlekane należy przyjmować na pusty żołądek lub z lekkim posiłkiem. Przyjmowanie leku EXJADE o tej samej porze każdego dnia pomoże również zapamiętać, kiedy należy przyjmować tabletki.

W przypadku pacjentów, którzy nie mogą połykać tabletek w całości, tabletki powlekane EXJADE można rozkruszyć i podać przez rozprowadzenie pełnej dawki na miękkiej żywności, takiej jak jogurt lub przecier jabłkowy (czyste jabłko). Żywność należy spożyć natychmiast i całkowicie. Nie przechowuj go do wykorzystania w przyszłości.

Jak długo należy przyjmować lek EXJADE?

Lek EXJADE należy przyjmować codziennie, tak długo, jak zaleci to lekarz. Jest to leczenie długoterminowe, które może trwać miesiące lub lata. Choroba będzie regularnie kontrolowana przez lekarza w celu sprawdzenia skuteczności leczenia (patrz także punkt 2: „Monitorowanie leczenia lekiem EXJADE”).

W przypadku jakichkolwiek pytań dotyczących czasu stosowania leku EXJADE, należy porozmawiać z lekarzem.

Pominięcie przyjęcia leku EXJADE

Jeśli zapomnisz przyjąć dawkę, weź ją tak szybko, jak sobie przypomnisz w tym dniu. Następną dawkę należy przyjąć zgodnie z planem. Nie należy przyjmować podwójnej dawki następnego dnia w celu uzupełnienia pominiętej tabletki (tabletek).

Przerwanie stosowania leku EXJADE

Nie należy przerywać stosowania leku EXJADE, chyba że tak zaleci lekarz. W przypadku przerwania jego stosowania nadmiar żelaza nie będzie już usuwany z organizmu (patrz również powyżej w punkcie „Jak długo stosować lek EXJADE”).

Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Exjade

W przypadku zażycia zbyt dużej dawki leku EXJADE lub przypadkowego zażycia tabletek przez inną osobę, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub szpitalem i pokazać im opakowanie tabletek, ponieważ może być konieczne leczenie.

Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne leku Exjade

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Większość działań niepożądanych ma nasilenie łagodne do umiarkowanego i zwykle ustępuje po okresie leczenia trwającym od kilku dni do kilku tygodni.

Niektóre działania niepożądane mogą być poważne i wymagać natychmiastowej pomocy lekarskiej.

Te działania niepożądane występują niezbyt często (mogą wystąpić u 1 na 100 osób) lub rzadko (mogą wystąpić u 1 na 1000 osób).

Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka wysypka skórna lub trudności w oddychaniu oraz zawroty głowy lub obrzęk, głównie twarzy i gardła (objawy ciężkiej reakcji alergicznej),
jeśli u pacjenta występuje ciężka wysypka, zaczerwienienie skóry, pęcherze na wargach, oczach lub ustach, łuszczenie się skóry, gorączka (objawy ciężkiej reakcji skórnej),
Jeśli zauważysz znaczne zmniejszenie ilości wydalanego moczu (objaw problemów z nerkami),
jeśli u pacjenta wystąpi jednocześnie senność, ból w prawym nadbrzuszu, zażółcenie lub nasilone zażółcenie skóry lub oczu i ciemne zabarwienie moczu (objawy problemów z wątrobą),
Jeśli wymiotujesz krwią i/lub masz czarne stolce,
Jeśli u pacjenta często występują bóle brzucha, szczególnie po jedzeniu lub przyjmowaniu leku EXJADE,
Jeśli doświadczasz częstej zgagi,
Jeśli doświadczysz częściowej utraty wzroku,
W przypadku wystąpienia silnego bólu w nadbrzuszu (zapalenie trzustki) należy przerwać stosowanie tego leku i natychmiast powiadomić lekarza.

Niektóre skutki uboczne mogą stać się poważne.

Te działania niepożądane są rzadkie.

Jeśli masz niewyraźne lub niewyraźne widzenie,
Jeśli masz ubytek słuchu,

jak najszybciej poinformować o tym lekarza.

Inne skutki uboczne

Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób)

Zmiany w testach czynności nerek.

Często (może dotyczyć do 1 na 10 osób)

Zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, wzdęcia, zaparcia, niestrawność
Wysypka
Bół głowy
Nieprawidłowe testy czynności wątroby
Swędzący
Nieprawidłowy test moczu (białko w moczu)

Jeśli którykolwiek z tych objawów dotyczy cię poważnie, poinformuj o tym lekarza.

Niezbyt często (może dotyczyć do 1 na 100 osób)

Zawroty głowy
Gorączka
Ból gardła
Obrzęk rąk lub nóg
przebarwienia skóry
Lęk
Zaburzenia snu
Zmęczenie

Jeśli którykolwiek z tych objawów wystąpi poważnie, należy poinformować o tym lekarza.

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zmniejszenie liczby komórek biorących udział w krzepnięciu krwi (małopłytkowość), liczby czerwonych krwinek (pogorszenie niedokrwistości), liczby białych krwinek (neutropenia) lub liczby wszystkich rodzajów krwinek ( pancytopenia)
Wypadanie włosów
Kamienie nerkowe
Niski wydalanie moczu
Rozdarcie w ścianie żołądka lub jelit, które może być bolesne i powodować nudności
Silny ból w górnej części brzucha (zapalenie trzustki)
Zwiększona kwasowość krwi (kwasica metaboliczna).

Zgłaszanie skutków ubocznych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Możesz również zgłaszać skutki uboczne bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu raportowania. Zgłaszając działania niepożądane, możesz dostarczyć więcej informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.

Wygaśnięcie i przechowywanie

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze po EXP i kartoniku po EXP.Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony leku przed wilgocią.
Nie używać opakowań uszkodzonych lub noszących ślady ingerencji.
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.

Inne informacje

Co zawiera lek EXJADE

Substancją czynną jest deferazyroks.

Każda tabletka powlekana EXJADE 90 mg zawiera 90 mg deferazyroksu.

Każda tabletka powlekana EXJADE 180 mg zawiera 180 mg deferazyroksu.

Każda tabletka powlekana EXJADE 360 mg zawiera 360 mg deferazyroksu.

Pozostałe składniki to celuloza mikrokrystaliczna; krospowidon; powidon (K30); stearynian magnezu; krzemionka koloidalna bezwodna i poloksamer 188. Otoczka tabletki zawiera: hypromelozę; dwutlenek tytanu (E171); makrogol; talk; lak aluminiowy indygokarminowy (E132).

Opis jak wygląda EXJADE i zawartość opakowania

EXJADE jest dostarczany w postaci tabletek powlekanych. Tabletki powlekane są owalne i dwuwypukłe.

EXJADE 90 mg tabletki powlekane są jasnoniebieskie i oznaczone „90” po jednej stronie i „NVR” po drugiej.

Tabletki powlekane EXJADE 180 mg są koloru jasnoniebieskiego i oznaczone „180” po jednej stronie i „NVR” po drugiej.

Tabletki powlekane EXJADE 360 mg są ciemnoniebieskie i oznaczone „360” po jednej stronie i „NVR” po drugiej.

Każde opakowanie zawiera 30 lub 90 tabletek powlekanych w blistrach. Opakowania zbiorcze zawierają 300 (10 opakowań po 30) tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości lub moce opakowań mogą być sprzedawane w Twoim kraju.

Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.

Więcej informacji o Exjade znajdziesz w zakładce "Podsumowanie cech". 01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA 04.0 SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 04.1 Wskazania do stosowania 04.2 Dawkowanie i sposób podawania 04.3 Przeciwwskazania 04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania 04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji0 i laktacja04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn04.8 Działania niepożądane04.9 Przedawkowanie05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE05.1 Właściwości farmakodynamiczne05.2 Właściwości farmakokinetyczne05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE 06.1 Substancje pomocnicze 06.2 Niezgodności 06.3 Okres ważności 06.4 Specjalne środki ostrożności do przechowywania 06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania 06.6 Instrukcje użytkowania i postępowania 07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU08 .0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 09.0 DATA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU ZEZWOLENIE LUB PRZEDŁUŻENIE ZEZWOLENIA 10.0 DATA ZMIANY TEKSTU 11.0 DLA RADIOFARMACEUTYKÓW, PEŁNE DANE DOTYCZĄCE PROMIENIOWANIA WEWNĘTRZNEGO 12.0 DLA RADIOLEKÓW, DALSZE SZCZEGÓŁOWE INSTRUKCJE DOTYCZĄCE PRZYGOTOWANIA I KONTROLI ESTEMPORANEA

01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

EXJADE

▼ Produkt leczniczy podlegający dodatkowemu monitorowaniu. Umożliwi to szybką identyfikację nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa. Osoby należące do fachowego personelu medycznego proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych. Patrz punkt 4.8, aby uzyskać informacje na temat zgłaszania działań niepożądanych.

02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

EXJADE 90 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 90 mg deferazyroksu.

EXJADE 180 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 180 mg deferazyroksu.

EXJADE 360 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 360 mg deferazyroksu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

EXJADE 90 mg tabletki powlekane

Jasnoniebieska, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami i nadrukiem NVR z jednej strony i 90 z drugiej Przybliżony rozmiar tabletki 10,7 mm x 4,2 mm.

EXJADE 180 mg tabletki powlekane

Średnioniebieska, owalna, dwuwypukła tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami, z nadrukiem NVR po jednej stronie i 180 po drugiej Przybliżony rozmiar tabletki 14 mm x 5,5 mm.

EXJADE 360 mg tabletki powlekane

Ciemnoniebieska, owalna, dwuwypukła tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami, z nadrukiem NVR po jednej stronie i 360 po drugiej Przybliżony rozmiar tabletki 17 mm x 6,7 mm.

04.0 INFORMACJE KLINICZNE

04.1 Wskazania terapeutyczne

EXJADE jest wskazany w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem w wyniku częstych transfuzji krwi (≥7 ml/kg mc./miesiąc stężonych krwinek czerwonych) u pacjentów z ciężką postacią talasemii beta w wieku 6 lat i starszych.

EXJADE jest również wskazany w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem w wyniku przetoczeń krwi, gdy leczenie deferoksaminą jest przeciwwskazane lub niewystarczające w następujących grupach pacjentów:

- u pacjentów pediatrycznych z ciężką postacią talasemii beta z obciążeniem żelazem z powodu częstych przetoczeń krwi (≥7 ml/kg/miesiąc stężonych krwinek czerwonych) w wieku od 2 do 5 lat,

- u dorosłych i dzieci z ciężką postacią talasemii beta z obciążeniem żelazem z powodu rzadkich transfuzji krwi (

- u dorosłych i dzieci z inną niedokrwistością w wieku 2 lat i starszych.

EXJADE jest również wskazany w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem, wymagającego leczenia chelatującego, gdy terapia deferoksaminą jest przeciwwskazana lub nieodpowiednia u pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi w wieku 10 lat i starszymi.

04.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie preparatem EXJADE powinni rozpoczynać i prowadzić lekarze doświadczeni w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem.

Dawkowanie

Przeciążenie żelazem z powodu transfuzji krwi

Zaleca się rozpoczęcie leczenia po przetoczeniu około 20 jednostek (około 100 ml/kg) stężonych krwinek czerwonych (RBC) lub gdy monitorowanie kliniczne wykaże obecność przewlekłego obciążenia żelazem (np. stężenie ferrytyny w surowicy > 1000 mcg/l). Dawki (w mg/kg) należy obliczyć i zaokrąglić do najbliższej pełnej tabletki.

Celem terapii chelatacją żelaza jest wyeliminowanie ilości żelaza podawanego podczas transfuzji oraz, w razie potrzeby, zmniejszenie istniejącego ładunku żelaza.

Tabletki powlekane EXJADE wykazują wyższą biodostępność niż tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej EXJADE (patrz punkt 5.2). W przypadku zamiany tabletek do sporządzania zawiesiny na tabletki powlekane, dawka tabletek powlekanych powinna być o 30% mniejsza niż dawka tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, zaokrąglona do najbliższej pełnej tabletki.

Odpowiednie dawki dla obu preparatów przedstawiono w poniższej tabeli.

Tabela 1 Zalecane dawki w przypadku obciążenia żelazem w wyniku transfuzji krwi

Tabletki powlekane Tabletki dyspergowalne Transfuzje Ferrytyna w surowicy Dawka początkowa 14 mg/kg/dzień 20 mg/kg/dzień Po 20 jednostkach (około 100 ml/kg) GRC lub> 1000 mcg/l Alternatywne dawki początkowe 21 mg / kg / dzień 30 mg/kg/dzień >14 ml/kg/miesiąc GRC (około >4 jednostki/miesiąc dla osoby dorosłej) 7 mg/kg/dzień 10 mg / kg / dzień Dla pacjentów odpowiednio leczonych deferoksaminą Jedna trzecia dawki deferoksaminy Połowa dawki deferoksaminy Monitorowanie Miesięczny Zakres odniesienia 500-1000 mcg/l Interwały dostosowania dawki (co 3-6 miesięcy) Zwiększać > 2500 mcg / l 3,5 - 7 mg/kg/dzień Do 28 mg/kg/dzień 5-10 mg/kg/dzień Do 40 mg/kg/dzień Zmniejszenie > 2500 mcg / l 3,5 - 7 mg / kg / dzień 5-10 mg / kg / dzień U pacjentów leczonych dawkami U pacjentów leczonych dawkami > 21 mg/kg/dzień > 30 mg/kg/dzień - Po osiągnięciu wartości odniesienia 500-1000 mcg/l Maksymalna dawka 28 mg / kg / dzień 40 mg / kg / dzień Rozważ przerwę

Dawka początkowa

Zalecana początkowa dawka dobowa leku EXJADE tabletki powlekane wynosi 14 mg/kg masy ciała.

Można rozważyć początkową dawkę dobową 21 mg/kg u pacjentów, którzy muszą zmniejszyć wysoki poziom żelaza w organizmie i którzy otrzymują również więcej niż 14 ml/kg/miesiąc GRC (około > 4 jednostki/miesiąc u osoby dorosłej).

Można rozważyć początkową dawkę dobową 7 mg/kg u pacjentów, którzy nie muszą zmniejszać poziomu żelaza w organizmie i którzy otrzymują również mniej niż 7 ml/kg/miesiąc GRC (w przybliżeniu

W przypadku pacjentów już odpowiednio leczonych deferoksaminą można rozważyć początkową dawkę tabletek powlekanych EXJADE, która jest liczbowo jedną trzecią dawki deferoksaminy (np. pacjent otrzymujący 40 mg/kg mc./dobę deferoksaminy przez 5 dni w tygodniu (lub odpowiednik) może zmienić się na początkową dawkę dobową leku EXJADE wynoszącą 14 mg/kg/dobę). Gdy prowadzi to do uzyskania dawki dobowej mniejszej niż 14 mg/kg masy ciała, należy monitorować odpowiedź pacjenta, a jeśli nie zostanie osiągnięta wystarczająca skuteczność, należy rozważyć zwiększenie dawki (patrz punkt 5.1).

Dostosowanie dawki

Zaleca się comiesięczne monitorowanie stężenia ferrytyny w surowicy i dostosowanie dawki preparatu EXJADE, w razie potrzeby co 3-6 miesięcy, w oparciu o trend stężenia ferrytyny w surowicy.Dostosowanie dawki można dokonywać w odstępach od 3, 5 do 7 mg/ kg i powinien być dostosowany do indywidualnej odpowiedzi pacjenta i celów terapeutycznych (utrzymanie lub zmniejszenie obciążenia żelazem). w czasie), można uznać za dawki do 28 mg/kg.Dostępność długoterminowych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej EXJADE stosowanych w dawkach powyżej 30 mg/kg jest obecnie ograniczona (264 pacjentów obserwowanych średnio przez 1 rok po w przypadku bardzo słabej kontroli hemosyderozy przy dawkach do 21 mg/kg mc. wzrost (do maksymalnie 28 mg/kg) może nie zapewnić zadowalającej kontroli i można rozważyć alternatywne opcje leczenia. Jeśli przy dawkach powyżej 21 mg/kg nie zostanie osiągnięta zadowalająca kontrola, leczenie tymi dawkami nie powinno być kontynuowane iw miarę możliwości należy rozważyć alternatywne opcje leczenia. Nie zaleca się stosowania dawek powyżej 28 mg/kg, ponieważ doświadczenie z dawkami powyżej tego poziomu jest ograniczone.

U pacjentów leczonych dawkami powyżej 21 mg/kg należy rozważyć zmniejszenie dawki w zakresie od 3,5 do 7 mg/kg po osiągnięciu kontroli (np. stężenie ferrytyny w surowicy utrzymujące się poniżej 2500 mcg/le, które wykazuje tendencję spadkową w czasie). U pacjentów, u których stężenie ferrytyny w surowicy osiągnęło wartość referencyjną (zwykle między 500 a 1000 mcg/l), należy rozważyć zmniejszenie dawki w zakresie od 3,5 do 7 mg/kg w celu utrzymania stężenia we krwi Ferrytyna w surowicy mieści się w zakresie wartości referencyjnych. stężenie ferrytyny stale spada poniżej 500 mcg/l, należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.4).

Niezależne od transfuzji zespoły talasemii

Terapię chelatującą należy rozpocząć tylko wtedy, gdy istnieją dowody na przeładowanie żelazem (stężenie żelaza w wątrobie (LIC) ≥5 mg Fe/g/dw lub stale stężenie ferrytyny w surowicy > 800 mcg/l). LIC jest preferowaną metodą określania obciążenia żelazem i powinna być stosowana wszędzie tam, gdzie jest dostępna. Należy zachować ostrożność u wszystkich pacjentów podczas terapii chelatacyjnej, aby zminimalizować ryzyko nadmiernej chelatacji.

Odpowiednie dawki dla obu preparatów przedstawiono w poniższej tabeli.

Tabela 2 Zalecane dawki w zespołach talasemii niezależnych od transfuzji krwi

Tabletki powlekane Tabletki dyspergowalne Stężenie żelaza w wątrobie (LIC) * Ferrytyna w surowicy Dawka początkowa 7 mg/kg/dzień 10 mg / kg / dzień ≥5 mg Fe / g / sucha masa lub> 800 mcg/l Monitorowanie Miesięczny Interwały dostosowania dawki (co 3-6 miesięcy) Zwiększać 3,5 - 7 mg / kg / dzień 5-10 mg / kg / dzień ≥7 mg Fe / g / sucha masa lub> 2000 mcg / l Zmniejszenie 3,5 - 7 mg / kg / dzień 5-10 mg / kg / dzień lub ≤2000 mcg/l Maksymalna dawka 14 mg/kg/dzień 20 mg / kg / dzień 7 mg/kg/dzień 10 mg / kg / dzień Dla dorosłych nie oceniany i ≤2000 mcg/l Dla pacjentów pediatrycznych Przerwanie lub Ponowne leczenie Niepolecane

* LIC jest preferowaną metodą określania obciążenia żelazem.

Dawka początkowa

U pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi zalecana początkowa dawka dobowa produktu leczniczego EXJADE w postaci tabletek powlekanych wynosi 7 mg/kg masy ciała.

Dostosowanie dawki

Zaleca się comiesięczne monitorowanie stężenia ferrytyny w surowicy. Po każdych 3-6 miesiącach leczenia należy rozważyć zwiększanie dawki o 3,5 do 7 mg/kg, jeśli LIC pacjenta wynosi ≥7 mg Fe/g dw lub jeśli stężenie ferrytyny w surowicy stale wynosi > 2000 mcg/l i nie wykazują tendencję spadkową i jeśli pacjent dobrze toleruje lek. Dawki powyżej 14 mg/kg nie są zalecane, ponieważ nie ma doświadczenia z dawkami powyżej tego poziomu u pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji.

U pacjentów, u których nie przeprowadzono oceny LIC, a stężenie ferrytyny w surowicy wynosi ≤2000 mcg/l, dawka nie powinna przekraczać 7 mg/kg.

U pacjentów, których dawka została zwiększona powyżej 7 mg/kg, zaleca się zmniejszenie dawki do 7 mg/kg lub mniej, gdy LIC jest

Przerwanie leczenia

Leczenie należy przerwać po osiągnięciu zadowalającego poziomu żelaza w organizmie (LIC

Specjalne kategorie pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat)

Zalecenia dotyczące dawkowania dla pacjentów w podeszłym wieku są takie same jak opisane powyżej. W badaniach klinicznych u pacjentów w podeszłym wieku działania niepożądane występowały częściej niż u młodszych pacjentów (w szczególności biegunka) i należy ich ściśle monitorować pod kątem działań niepożądanych, które mogą wymagać dostosowania dawki.

Populacja pediatryczna

Przeciążenie żelazem z powodu transfuzji krwi:

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w wieku 2-17 lat z obciążeniem żelazem w wyniku transfuzji krwi są takie same jak u pacjentów dorosłych. Obliczenie dawki powinno uwzględniać zmiany masy ciała dzieci i młodzieży w czasie.

U dzieci z obciążeniem żelazem w wyniku transfuzji krwi w wieku od 2 do 5 lat ekspozycja jest mniejsza niż u dorosłych (patrz punkt 5.2).W rezultacie pacjenci w tej grupie wiekowej mogą wymagać większych dawek niż jest to wymagane. u dorosłych, jednak dawka początkowa powinno być takie samo jak dla dorosłych, a następnie należy dostosować indywidualne.

Niezależne od transfuzji zespoły talasemii:

U pacjentów pediatrycznych z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi dawka nie powinna przekraczać 7 mg/kg. U tych pacjentów ściślejsza kontrola LIC i ferrytyny w surowicy jest niezbędna, aby uniknąć nadmiernej chelatacji: oprócz comiesięcznej oceny ferrytyny w surowicy, LIC należy sprawdzać co 3 miesiące, gdy ferrytyna w surowicy wynosi ≤800 mcg / l.

Dzieci od urodzenia do 23 miesiąca życia:

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu EXJADE u niemowląt od urodzenia do 23 miesiąca życia.Brak dostępnych danych.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Preparat EXJADE nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i jest przeciwwskazany u pacjentów z oszacowanym klirensem kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Produkt EXJADE nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Childa-Pugha) dawkę należy znacznie zmniejszyć, a następnie stopniowo zwiększać do granicy 50% (patrz punkty 4.4 i 5.2), a produkt leczniczy EXJADE należy stosować z ostrożnością. takich pacjentów. Czynność wątroby należy sprawdzać u wszystkich pacjentów przed leczeniem, co 2 tygodnie w pierwszym miesiącu, a następnie co miesiąc (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Do stosowania doustnego.

Tabletki powlekane należy połykać w całości, popijając wodą.W przypadku pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletki powlekane można rozkruszyć i podać przez rozprowadzenie pełnej dawki na miękkim pokarmie, takim jak jogurt lub przecier jabłkowy (przecier jabłkowy) Porcję należy spożyć natychmiast i w całości, a nie przechowywać do wykorzystania w przyszłości.

Tabletki powlekane należy przyjmować raz na dobę, najlepiej o tej samej porze każdego dnia i można je przyjmować na pusty żołądek lub z lekkim posiłkiem (patrz punkty 4.5 i 5.2).

04.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Połączenie z innymi terapiami chelatującymi żelazo, ponieważ bezpieczeństwo takich połączeń nie zostało ustalone (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z szacowanym klirensem kreatyniny

04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania

Funkcja nerki

Deferazyroks badano jedynie u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy w prawidłowym zakresie odpowiednim dla wieku.

Podczas badań klinicznych u około 36% pacjentów wystąpiło >33% zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy w ≥2 kolejnych przypadkach, czasami powyżej górnej granicy normy. Wzrost ten był zależny od dawki.U około dwóch trzecich pacjentów u pozostałych pacjentów wzrost kreatyniny w surowicy nie zawsze odpowiadał na zmniejszenie dawki lub „przerwanie leczenia”. po zmniejszeniu dawki obserwowano jedynie stabilizację stężenia kreatyniny w surowicy.Po wprowadzeniu deferazyroksu do obrotu zgłaszano ostrą niewydolność nerek (patrz punkt 4.8).W niektórych z tych przypadków pogorszenie czynności nerek po wprowadzeniu do obrotu prowadziło do niewydolności nerek wymagającej przemijającej lub dializy stałe.

Przyczyny zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy nie zostały wyjaśnione, dlatego należy zwrócić szczególną uwagę na monitorowanie stężenia kreatyniny w surowicy u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze powodujące zaburzenia czynności nerek oraz u pacjentów otrzymujących duże dawki deferazyroksu i (lub) transfuzji krwi (

Zaleca się dwukrotną ocenę kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia, co tydzień w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu lub modyfikacji (zmiana postaci leku), a następnie raz w miesiącu. Pacjenci z chorobami nerek w wywiadzie oraz pacjenci przyjmujący leki hamujące czynność nerek mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powikłań. Należy zachować ostrożność w celu utrzymania odpowiedniego nawodnienia u pacjentów z biegunką lub wymiotami.

Po wprowadzeniu do obrotu deferazyroksu zgłaszano przypadki kwasicy metabolicznej. Większość z tych pacjentów miała zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności kanalika nerkowego (zespół Fanconiego) lub biegunkę lub stany, w których zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej są znanym powikłaniem. W tych populacjach należy monitorować równowagę kwasowo-zasadową zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem EXJADE u pacjentów, u których wystąpiła kwasica metaboliczna.

Tabela 3 Dostosowanie dawki i przerwanie leczenia w celu monitorowania czynności nerek

Kreatynina w surowicy Klirens kreatyniny Przed rozpoczęciem terapii Dwa razy (2x) I Raz (1x) Przeciwwskazane Monitorowanie - Pierwszy miesiąc po rozpoczęciu leczenia lub modyfikacji dawki (w tym zmiany postaci) Co tydzień I Co tydzień - Następnie Miesięczny I Miesięczny Zmniejszenie dawki o 7 mg/kg/dobę (preparat w postaci tabletek powlekanych), jeśli następujące parametry nerkowe są obserwowane podczas dwóch kolejnych wizyt i nie można ich przypisać innym przyczynom: Pacjenci dorośli > 33% powyżej średniej obróbki wstępnej I Zmniejszenie Pacjenci pediatryczni > GGN ** odpowiedni wiek i / lub Zmniejszenie Po zmniejszeniu dawki należy przerwać leczenie, jeśli Pacjenci dorośli i pediatryczni Pozostaje >33% powyżej średniej wstępnej obróbki i / lub Zmniejszenie * LLN: (dolna granica normalnego zakresu) dolna granica normalnego zakresu

Leczenie można wznowić w zależności od indywidualnych okoliczności klinicznych.

Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia można również rozważyć w przypadku wystąpienia nieprawidłowych poziomów markerów czynności kanalików i (lub) wskazań klinicznych:

• Proteinuria (badanie należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia, a następnie raz w miesiącu).

• Glikozuria u pacjentów bez cukrzycy i niski poziom potasu, fosforanów, magnezu lub moczanów w surowicy, fosfaturia, aminoacyduria (kontroluj w razie potrzeby).

Tubulopatia nerkowa była zgłaszana głównie u dzieci i młodzieży z beta-talasemią leczonych produktem EXJADE.

Pacjentów należy skierować do nefrologa i można rozważyć dodatkowe badania specjalistyczne (takie jak biopsja nerki), jeśli pomimo zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia wystąpią następujące objawy:

• kreatynina w surowicy, która pozostaje znacznie podwyższona e

• Utrzymujące się nieprawidłowości innego markera czynności nerek (np. białkomocz, zespół Fanconiego).

Funkcja wątroby

U pacjentów leczonych deferazyroksem obserwowano podwyższenie wyników testów czynności wątroby. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, niektóre ze skutkiem śmiertelnym, u pacjentów leczonych deferazyroksem. Większość przypadków niewydolności wątroby dotyczyła pacjentów ze znaczną chorobowością, w tym z istniejącą wcześniej marskością wątroby. Nie można jednak wykluczyć roli deferazyroksu jako czynnika przyczyniającego się lub nasilającego (patrz punkt 4.8).

Zaleca się sprawdzanie aktywności aminotransferaz w surowicy, stężenia bilirubiny i fosfatazy alkalicznej przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc, a następnie co miesiąc. Po wyjaśnieniu przyczyny nieprawidłowości w testach czynności wątroby lub po powrocie do normalnych poziomów można rozważyć ostrożne wznowienie leczenia niższą dawką, a następnie stopniowe zwiększanie dawki.

Produkt leczniczy EXJADE nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2).

Tabela 4 Podsumowanie zaleceń dotyczących monitorowania bezpieczeństwa

Test Częstotliwość Kreatynina w surowicy Dwa razy przed rozpoczęciem terapii. Co tydzień w pierwszym miesiącu leczenia lub po modyfikacji dawki (w tym zmianie preparatu). Następnie raz w miesiącu. Klirens kreatyniny i (lub) cystatyny C w osoczu Przed rozpoczęciem terapii. Co tydzień w pierwszym miesiącu leczenia lub po modyfikacji dawki (w tym zmianie preparatu). Następnie raz w miesiącu. Proteinuria Przed rozpoczęciem terapii. Następnie raz w miesiącu Inne markery czynności kanalików nerkowych (np. glikozuria u pacjentów bez cukrzycy i niskie stężenie potasu, fosforanów, magnezu lub moczanów w surowicy, fosfaturia, aminoacyduria) Kiedy konieczne. Transaminazy w surowicy, bilirubina, fosfataza alkaliczna Przed rozpoczęciem terapii. Co 2 tygodnie w pierwszym miesiącu terapii. Następnie raz w miesiącu. Badania słuchowe i okulistyczne Przed rozpoczęciem terapii. Następnie raz w roku. Masa ciała, wzrost i rozwój płciowy Przed rozpoczęciem terapii. Rocznie u pacjentów pediatrycznych.

U pacjentów z krótką przewidywaną długością życia (np. z zespołami miolodysplastycznymi wysokiego ryzyka), szczególnie gdy współistniejąca zachorowalność może zwiększać ryzyko działań niepożądanych, korzyści ze stosowania preparatu EXJADE mogą być ograniczone i mniejsze niż ryzyko. W związku z tym leczenie produktem EXJADE nie jest zalecane u tych pacjentów.

Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na większą częstość występowania działań niepożądanych (w szczególności biegunki).

Dane dotyczące dzieci z talasemią niezależną od transfuzji krwi są bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1). W związku z tym w populacji pediatrycznej leczenie produktem EXJADE należy bardzo dokładnie monitorować pod kątem działań niepożądanych i monitorować obciążenie żelazem. Ponadto przed rozpoczęciem leczenia dzieci z talasemią niezależną od transfuzji krwi i nadmiernym obciążeniem żelazem preparatem EXJADE lekarze powinni mieć świadomość, że konsekwencje długotrwałej ekspozycji u tych pacjentów nie są obecnie znane.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

U pacjentów otrzymujących deferazyroks, w tym u dzieci i młodzieży, zgłaszano owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego i krwotoki. U niektórych pacjentów obserwowano mnogie owrzodzenia (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki powikłanych owrzodzeń z perforacją przewodu pokarmowego Zgłaszano również przypadki krwawień z przewodu pokarmowego prowadzące do zgonu, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego i (lub) małą liczbą płytek krwi.W trakcie leczenia produktem leczniczym EXJADE należy o tym poinformować lekarzy i pacjentów. zwracać uwagę na oznaki i objawy owrzodzenia i krwawienia z przewodu pokarmowego oraz niezwłocznie rozpocząć ocenę i leczenie skojarzone w przypadku podejrzenia wystąpienia poważnych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących lek EXJADE w połączeniu z substancjami o rozpoznanym potencjale wrzodowym, takimi jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, kortykosteroidy lub doustne bisfosfoniany, u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe oraz u pacjentów z liczbą płytek krwi poniżej 50 000/mm3 (50 x 109 / l) (patrz punkt 4.5).

Schorzenia skóry

Podczas leczenia lekiem EXJADE mogą pojawić się wysypki skórne. W większości przypadków wysypki ustępują samoistnie. Jeśli konieczne jest przerwanie leczenia, leczenie można wznowić po ustąpieniu wyprysku, stosując mniejszą dawkę, którą następnie można stopniowo zwiększać. W ciężkich przypadkach można wznowić leczenie w połączeniu z doustnym podaniem sterydów na krótki czas. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i toksycznej martwicy naskórka (TEN). Nie można wykluczyć ryzyka innych, poważniejszych reakcji skórnych, w tym DRESS (reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi). W przypadku podejrzenia SJS lub jakiejkolwiek innej poważnej reakcji skórnej należy natychmiast przerwać stosowanie preparatu EXJADE i nie wolno go ponownie wprowadzać.

Reakcje nadwrażliwości

U pacjentów otrzymujących deferazyroks zgłaszano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości (takich jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy), które w większości przypadków wystąpiły w ciągu pierwszego miesiąca leczenia (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia takich reakcji należy przerwać stosowanie produktu EXJADE i wdrożyć odpowiednią interwencję medyczną. Ze względu na ryzyko wstrząsu anafilaktycznego, deferazyroksu nie należy ponownie stosować u pacjentów, u których wystąpiła reakcja nadwrażliwości (patrz punkt 4.3).

Wzrok i słuch

Zgłaszano zaburzenia słuchu (utrata słuchu) i oczu (zmętnienie soczewki) (patrz punkt 4.8).Zaleca się wykonanie badań słuchu i okulisty (w tym badania dna oka) przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu (co 12 miesięcy). . Jeśli podczas leczenia wystąpią zaburzenia, można rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

Choroby krwi

U pacjentów leczonych deferazyroksem zgłaszano przypadki leukopenii, trombocytopenii lub pancytopenii (lub nasilenia tych cytopenii) oraz nasilenia niedokrwistości. Nie można jednak wykluczyć, że leczenie przyczynia się do jego wystąpienia lub nasila.Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których rozwinie się cytopenia, której nie można przypisać żadnej przyczynie.

Inne względy

Zaleca się comiesięczne monitorowanie stężenia ferrytyny w surowicy w celu oceny odpowiedzi pacjenta na leczenie (patrz punkt 4.2). Jeśli poziom ferrytyny w surowicy stale spada poniżej 500 mcg/l (przy obciążeniu żelazem z powodu przetoczeń krwi) lub poniżej 300 mcg/l (w zespołach talasemii niezależnych od transfuzji), należy rozważyć możliwość „przerwania leczenia”.

Wyniki badań stężenia kreatyniny w surowicy, ferrytyny w surowicy i transaminaz w surowicy powinny być regularnie rejestrowane i oceniane w celu monitorowania ich postępów.

W dwóch badaniach klinicznych leczenie deferazyroksem przez okres do 5 lat nie wpływało na wzrost i rozwój płciowy dzieci (patrz punkt 4.8). Jednakże, jako ogólny środek ostrożności w postępowaniu z pacjentami pediatrycznymi z obciążeniem żelazem w wyniku transfuzji krwi, przed rozpoczęciem leczenia oraz w regularnych odstępach czasu (co 12 miesięcy) należy monitorować masę ciała, wzrost i rozwój płciowy.

Dysfunkcja serca jest znanym powikłaniem ciężkiego przeładowania żelazem. U pacjentów z ciężkim obciążeniem żelazem podczas długotrwałego leczenia produktem EXJADE należy monitorować czynność serca.

04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji

Nie ustalono bezpieczeństwa deferazyroksu w połączeniu z innymi chelatorami żelaza. Dlatego nie należy go łączyć z innymi terapiami chelatującymi żelazo (patrz punkt 4.3).

Interakcje z jedzeniem

Cmax deferazyroksu w tabletkach powlekanych było zwiększone (o 29%), gdy przyjmowano je z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu. EXJADE tabletki powlekane można przyjmować na pusty żołądek lub z lekkim obiadem, najlepiej codziennie o tej samej porze (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Środki, które mogą zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na EXJADE

Deferazyroks jest metabolizowany przez enzymy UGT. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podawanie deferazyroksu (pojedyncza dawka 30 mg/kg mc. w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny) i ryfampicyny, silnego induktora enzymu UGT (powtarzana dawka 600 mg/dobę) spowodowało zmniejszenie o 44% ekspozycja na deferazyroks (90% CI: 37% - 51%). Dlatego jednoczesne stosowanie produktu EXJADE z silnymi induktorami enzymów UGT (np. ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, rytonawirem) może prowadzić do zmniejszenia skuteczności produktu EXJADE.W trakcie i po jednoczesnym leczeniu należy monitorować stężenie ferrytyny w surowicy pacjenta i, jeśli to konieczne, dostosować dawkę leku EXJADE.

W badaniu mechanistycznym mającym na celu określenie stopnia recyrkulacji jelitowo-wątrobowej cholestyramina znacząco zmniejszała ekspozycję na deferazyroks (patrz punkt 5.2).

Interakcje z midazolamem i innymi lekami metabolizowanymi przez CYP3A4

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podawanie deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny i midazolamu (substratu cytochromu CYP3A4) powodowało zmniejszenie ekspozycji na midazolam o 17% (90% CI: 8% - 26%).W praktyce klinicznej działanie to może być bardziej zaznaczone Dlatego należy zachować ostrożność, gdy deferazyroks jest skojarzony z lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, symwastatyna, hormonalne środki antykoncepcyjne, beprydyl, ergotamina) ze względu na możliwe zmniejszenie ich skuteczności.

Interakcje z repaglinidem i innymi lekami metabolizowanymi przez CYP2C8

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podawanie deferazyroksu jako umiarkowanego inhibitora CYP2C8 (30 mg/kg/dobę, tabletki do sporządzania zawiesiny) z repaglinidem będącym substratem CYP2C8 podawanym w pojedynczej dawce 0,5 mg, zwiększało AUC i Cmax repaglinid odpowiednio około 2,3-krotny (90% CI [2,03–2,63]) i 1,6-krotny (90% CI [1,42–1,84]) „Nie określono interakcji z dawkami repaglinidu większymi niż 0,5 mg”, jednoczesne stosowanie należy unikać deferazyroksu z repaglinidem.Należy ściśle monitorować stan kliniczny i stężenie glukozy we krwi, jeśli takie skojarzenie wydaje się konieczne (patrz punkt 4.4). Nie można wykluczyć interakcji między deferazyroksem a innymi substratami CYP2C8, takimi jak paklitaksel.

Interakcje z teofiliną i innymi lekami metabolizowanymi przez CYP1A2

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podawanie deferazyroksu jako inhibitora CYP1A2 (powtarzana dawka 30 mg/kg/dobę w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny) i teofiliny, substratu CYP1A2, (pojedyncza dawka 120 mg) 84% wzrost AUC teofiliny (90% CI: 73% -95%). Cmax pojedynczej dawki nie uległo zmianie, ale przy długotrwałym podawaniu oczekuje się wzrostu Cmax teofiliny. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania deferazyroksu i teofiliny.W przypadku jednoczesnego stosowania deferazyroksu i teofiliny należy rozważyć monitorowanie stężenia teofiliny i zmniejszenie dawki teofiliny.Nie należy brać pod uwagę interakcji między deferazyroksem a innymi substratami CYP1A2. wyłączony. Te same zalecenia dotyczące teofiliny dotyczą substancji metabolizowanych głównie przez cytochrom CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. klozapina, tyzanidyna).

Inne informacje

Jednoczesne podawanie deferazyroksu i leków zobojętniających zawierających glin nie było formalnie badane. Chociaż deferazyroks ma mniejsze powinowactwo do glinu niż do żelaza, nie zaleca się przyjmowania tabletek deferazyroksu z preparatami zobojętniającymi kwasy zawierającymi glin.

Jednoczesne podawanie deferazyroksu z substancjami o rozpoznanym działaniu wrzodowym, takimi jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (w tym kwas acetylosalicylowy w dużych dawkach), doustne kortykosteroidy lub bisfosfoniany może zwiększać ryzyko toksycznego działania na przewód pokarmowy (patrz punkt 4.4). deferazyroks z lekami przeciwzakrzepowymi może również zwiększać ryzyko krwotoku z przewodu pokarmowego. W przypadku skojarzenia deferazyroksu z tymi substancjami konieczna jest ścisła obserwacja kliniczna.

04.6 Ciąża i laktacja

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na deferazyroks w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję w dawkach uznanych za toksyczne dla matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.

Jako środek ostrożności, nie zaleca się stosowania leku EXJADE w okresie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.

EXJADE może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5).Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie dodatkowych lub alternatywnych niehormonalnych metod antykoncepcji podczas stosowania produktu EXJADE.

Czas karmienia

W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że deferazyroks jest szybko i intensywnie wydzielany do mleka ludzkiego. Nie zaobserwowano wpływu na potomstwo. Nie wiadomo, czy deferazyroks przenika do mleka ludzkiego. Nie zaleca się karmienia piersią podczas przyjmowania leku EXJADE.

Płodność

Brak danych dotyczących płodności u ludzi.U zwierząt nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na płodność samców ani samic (patrz punkt 5.3).

04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

EXJADE wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpią zawroty głowy, niezbyt częste działanie niepożądane, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

04.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęstszych reakcji zgłaszanych podczas przewlekłego leczenia deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u dorosłych i dzieci należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe (głównie nudności, wymioty, biegunka lub bóle brzucha) oraz wysypka. Biegunkę zgłaszano najczęściej u dzieci w wieku od 2 do 5 lat oraz u osób w podeszłym wieku. Reakcje te są zależne od dawki, przeważnie o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, zwykle przemijające i w większości przypadków ustępują nawet podczas kontynuowania leczenia.

Podczas badań klinicznych, zależne od dawki zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy wystąpiło u około 36% pacjentów, chociaż w większości przypadków pozostawało ono w normie.Spadek średniego klirensu kreatyniny obserwowano podczas pierwszego roku leczenia zarówno u dzieci, jak iu dorosłych pacjentów z beta-talasemia i przeładowanie żelazem, ale istnieją dowody, że nie zmniejsza się ono dalej w kolejnych latach leczenia Zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych Zalecane są programy monitorowania bezpieczeństwa dla parametrów nerkowych i wątrobowych Słuchowy (pogorszenie słuchu) i oczny ( zmętnienie soczewki) zaburzenia są rzadkie i zaleca się coroczne badania (patrz punkt 4.4).

Tabela działań niepożądanych

Działania niepożądane uszeregowano poniżej, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥1 / 10); często (≥1/100,

Tabela 5

Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego Nieznany: Pancytopenia1, trombocytopenia1, nasilenie niedokrwistości1, neutropenia Zaburzenia układu odpornościowego Nieznany: Reakcje nadwrażliwości (w tym reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy) 1 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Nieznany: Kwasica metaboliczna 1 Zaburzenia psychiczne Niezwykły: Niepokój, zaburzenia snu Zaburzenia układu nerwowego Pospolity: Bół głowy Niezwykły: Zawroty głowy Zaburzenia oka Niezwykły: Zaćma, makulopatia Rzadki: Zapalenie nerwu wzrokowego Zaburzenia ucha i błędnika Niezwykły: Głuchota Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezwykły: Ból krtani Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Pospolity: Biegunka, zaparcia, wymioty, nudności, ból brzucha, wzdęcie brzucha, niestrawność Niezwykły: Krwotok z przewodu pokarmowego, wrzód żołądka (w tym mnogie wrzody), wrzód dwunastnicy, zapalenie żołądka Rzadki: Zapalenie przełyku Nieznany: Perforacja przewodu pokarmowego1, ostre zapalenie trzustki1 Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Pospolity: Zwiększone transaminazy Niezwykły: Zapalenie wątroby, kamica żółciowa Nieznany: Niewydolność wątroby 1 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pospolity: Wysypka skórna, swędzenie Niezwykły: Zaburzenia pigmentacji Nieznany: Zespół Stevensa-Johnsona1, zapalenie naczyń z nadwrażliwości1, pokrzywka1, rumień wielopostaciowy1, łysienie1, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN) 1 Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo częste: Zwiększona kreatynina we krwi Pospolity: Proteinuria Niezwykły: Choroba kanalików nerkowych (nabyty zespół Fanconiego), glikozuria Nieznany: Ostra niewydolność nerek1, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek1, kamica nerkowa, martwica kanalików nerkowych1 Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezwykły: gorączka, obrzęk, zmęczenie

1 Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu Pochodzą one ze zgłoszeń spontanicznych, dla których nie zawsze jest możliwe wiarygodne ustalenie częstości lub związku przyczynowego z ekspozycją na lek.

Opis wybranych działań niepożądanych

Kamienie żółciowe i związane z nimi zaburzenia dróg żółciowych zgłaszano u około 2% pacjentów. Podwyższenie aktywności aminotransferaz zgłoszono jako działanie niepożądane leku u 2% pacjentów. Zwiększenie aktywności aminotransferaz ponad 10-krotnie przekraczające górną granicę normy, wskazujące na zapalenie wątroby, było niezbyt częste (0,3%) Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, czasami prowadzące do zgonu, szczególnie u pacjentów z istniejącą wcześniej marskością wątroby (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki kwasicy metabolicznej. Większość z tych pacjentów miała zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności kanalika nerkowego (zespół Fanconiego) lub biegunkę lub stany, w których zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej są znanym powikłaniem (patrz punkt 4.4). Obserwowano przypadki ciężkiego ostrego zapalenia trzustki przy braku udokumentowanych zmian w drogach żółciowych. Podobnie jak w przypadku innych terapii chelatujących żelazo, u pacjentów leczonych deferazyroksem niezbyt często obserwowano utratę słuchu o wysokiej częstotliwości i zmętnienie soczewki (wczesną zaćmę) (patrz punkt 4.4).

Klirens kreatyniny w przetoczonym przeładowaniu żelazem

W retrospektywnej metaanalizie 2102 pacjentów dorosłych i dzieci z talasemią beta po przetoczeniu, leczonych deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych i czterech otwartych badaniach trwających do pięciu lat, zaobserwowano zmniejszenie wartości. klirens kreatyniny 13,2% u dorosłych (95% CI: -14,4%, -12,1%; n = 935) i 9,9% u dzieci (95% CI: -11, 1%, -8,6%; n = 1142) w pierwszym roku leczenia. U 250 pacjentów obserwowanych przez okres do pięciu lat nie zaobserwowano dalszego spadku średniego poziomu klirensu kreatyniny.

Badania kliniczne u pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi

W rocznym badaniu u pacjentów z niezależnymi od transfuzji zespołami talasemii i obciążeniem żelazem (tabletki do sporządzania zawiesiny w dawce 10 mg/kg/dobę) najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z badanym lekiem były biegunka (9,1%) , wysypka (9,1%) i nudności (7,3%). Zmiany klirensu kreatyniny i kreatyniny w surowicy zgłoszono odpowiednio u 5,5% i 1,8% pacjentów Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych ponad 2-krotność wartości początkowej i 5-krotność górnej granicy normy zgłoszono u 1,8% pacjentów.

Populacja pediatryczna

W dwóch badaniach klinicznych leczenie deferazyroksem przez okres do 5 lat nie wpływało na wzrost i rozwój płciowy dzieci (patrz punkt 4.4).

Biegunkę zgłaszano częściej u dzieci w wieku od 2 do 5 lat niż u starszych pacjentów.

Tubulopatia nerkowa była zgłaszana głównie u dzieci i młodzieży z beta-talasemią leczonych deferazyroksem. W raportach postmarketingowych „wysoki odsetek przypadków kwasicy metabolicznej wystąpił u dzieci z zespołem Fanconiego”.

Zgłaszano przypadki ostrego zapalenia trzustki, szczególnie u dzieci i młodzieży.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, które występują po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Pracownicy służby zdrowia są proszeni o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem Włoskiej Agencji Leków. , strona internetowa: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Przedawkowanie

Zgłaszano przypadki przedawkowania (2-3-krotność przepisanej dawki przez kilka tygodni). W jednym przypadku doprowadziło to do subklinicznego zapalenia wątroby, które ustąpiło po „przerwaniu leczenia. tabletki powlekane) powodowały łagodne nudności i biegunkę.

Ostre objawy przedawkowania mogą obejmować nudności, wymioty, ból głowy i biegunkę. Przedawkowanie można leczyć poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka oraz leczenie objawowe.

05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

05.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: środki chelatujące żelazo.

Kod ATC: V03AC03.

Mechanizm akcji

Deferazyroks jest aktywnym chelatorem po podaniu doustnym, wysoce selektywnym w stosunku do żelaza (III). Jest to ligand trójkleszczowy, który wiąże żelazo z wysokim powinowactwem w stosunku 2:1. Deferazyroks wspomaga wydalanie żelaza, głównie z kałem.Deferazyroks ma małe powinowactwo do cynku i miedzi i nie powoduje stałego spadku stężenia tych metali w surowicy.

Efekty farmakodynamiczne

W badaniu metabolizmu równowagi żelaza u dorosłych pacjentów z talasemią przeładowanych żelazem, deferazyroks w dawkach dobowych 10, 20 i 40 mg/kg (w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny) powodował średnie wydalanie netto odpowiednio 0,119, 0,329 i 0,445 mg Fe/kg mc. kg masy ciała / dzień.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Badania skuteczności klinicznej przeprowadzono z użyciem deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny.

Deferazyroks badano u 411 dorosłych pacjentów (w wieku ≥16 lat) i 292 dzieci (w wieku 2 lat z niedokrwistością sierpowatokrwinkową i innymi niedokrwistościami wrodzonymi i nabytymi (zespoły mielodysplastyczne, zespół Diamonda-Blackfana, niedokrwistość aplastyczna i inne bardzo rzadkie niedokrwistości).

Codzienne leczenie deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej przez jeden rok u dorosłych i dzieci, u których często podaje się transfuzję, z talasemią beta w dawkach 20 i 30 mg/kg prowadziło do obniżenia wskaźników żelaza w całym organizmie; Stężenie żelaza w wątrobie zmniejszyło się średnio o około -0,4 i -8,9 mg Fe/g wątroby (sucha masa z biopsji), a ferrytyna w surowicy zmniejszyła się średnio o około -36 i -926 mcg/l. Przy tych samych dawkach stosunek wydalania żelaza do spożycia żelaza wynosił odpowiednio 1,02 (wskazując na bilans żelaza netto) i 1,67 (wskazując na „eliminację żelaza netto”). 10 mg/kg (postać do sporządzania zawiesiny doustnej) przez jeden rok może utrzymać stężenie żelaza w wątrobie i ferrytyny w surowicy oraz indukować bilans żelaza netto u pacjentów otrzymujących rzadkie transfuzje lub erytrocytoaferezę Ferrytyna w surowicy oceniana podczas comiesięcznego monitorowania odzwierciedlała zmiany stężenia żelaza w wątrobie, co wskazuje, że tendencji stężenia ferrytyny w surowicy można wykorzystać do monitorowania odpowiedzi na leczenie. Ograniczone dane kliniczne (29 pacjentów z wyjściową prawidłową czynnością serca) z użyciem rezonansu magnetycznego wskazują, że leczenie deferazyroksem 10-30 mg/kg/dobę (w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny) przez 1 rok może również obniżać stężenie żelaza w sercu (w średnio wzrost w MRI T2 * wynosił 18,3 do 23,0 milisekund).

Główna analiza głównego badania porównawczego przeprowadzonego z udziałem 586 pacjentów z talasemią beta i obciążeniem żelazem w wyniku przetoczeń krwi nie wykazała równoważności deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej z deferoksaminą w analizie całej populacji pacjentów. Analiza post-hoc tego badania wykazała, że w podgrupie pacjentów ze stężeniem żelaza w wątrobie ≥7 mg Fe/g suchej masy leczonych deferazyroksem w tabletkach do sporządzania zawiesiny (20 i 30 mg/kg) lub deferoksaminą (35 do ≥ 50 mg/kg) ), spełnione zostały kryteria równorzędności.

Jednak u pacjentów ze stężeniem żelaza w wątrobie

Badania przedkliniczne i kliniczne wykazały, że tabletki do sporządzania zawiesiny zawierające deferazyroks mogą być aktywne jako deferoksamina, gdy są stosowane w stosunku dawek 2:1 (np. dawka tabletek do sporządzania zawiesiny deferazyroksów jest liczbowo o połowę mniejsza od dawki deferoksaminy). W przypadku tabletek powlekanych deferasiroksu można rozważyć stosunek dawek 3:1 (np. dawka tabletek powlekanych deferasiroksu stanowi liczbowo jedną trzecią dawki deferoksaminy). Jednak to zalecenie dotyczące dawkowania nie zostało ocenione prospektywnie w badaniach klinicznych.

Również u pacjentów ze stężeniem żelaza w wątrobie ≥7 mg Fe/g/sm, cierpiących na różne rzadkie anemie lub anemię sierpowatą, tabletki do sporządzania zawiesiny deferazyroksu do 20 i 30 mg/kg powodują zmniejszenie stężenia żelaza w wątrobie i ferrytyny w surowicy porównywalne do uzyskane u pacjentów z talasemią beta.

W 5-letnim badaniu obserwacyjnym, w którym 267 dzieci w wieku od 2 do 33% stężenia kreatyniny w surowicy i powyżej górnej granicy normy w ≥2 kolejnych przypadkach (3,1%), a alanina zwiększała aminotransferazę (AlAT) ponad 5-krotnie górną granicę normy (4,3%). Pojedyncze zdarzenia związane ze zwiększeniem aktywności AlAT i aminotransferazy asparaginianowej zgłoszono odpowiednio u 20,0% i 8,3% ze 145 pacjentów.

173 dorosłych i dzieci z talasemią transfuzyjną lub zespołami mielodysplastycznymi leczono przez 24 tygodnie w badaniu oceniającym bezpieczeństwo deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny. Porównywalny profil bezpieczeństwa zaobserwowano dla tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny.

U pacjentów z niezależnymi od transfuzji zespołami talasemii i obciążeniem żelazem leczenie deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej oceniano w rocznym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo. W badaniu porównywano skuteczność dwóch różnych schematów deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (dawki początkowe 5 i 10 mg/kg mc./dobę, 55 pacjentów w każdym ramieniu) i odpowiadającego mu placebo (56 pacjentów).Do badania włączono 145 pacjentów. 21 pacjentów pediatrycznych Pierwszorzędowym parametrem skuteczności była zmiana stężenia żelaza w wątrobie (LIC) w stosunku do wartości wyjściowej po 12 miesiącach leczenia Jednym z drugorzędowych parametrów skuteczności była zmiana stężenia ferrytyny w surowicy między początkiem a czwartym trymetrem. /kg/dobę, deferazyroks w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej prowadził do obniżenia wskaźników żelaza w całym organizmie.Średnio stężenie żelaza w wątrobie zmniejszyło się o 3,80 mg Fe/g/sucha masa u pacjentów leczonych deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (dawka początkowa 10 mg/kg/dobę). dzień) i wzrosła o 0,38 mg Fe/g/sucha masa u pacjentów leczonych placebo (p

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu EXJADE w jednej lub kilku podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem wymagającego terapii chelatacyjnej (informacje na temat stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2).

05.2 Właściwości farmakokinetyczne

Tabletki powlekane EXJADE wykazują wyższą biodostępność niż tabletki do sporządzania zawiesin EXJADE. Po dostosowaniu dawki postać tabletki powlekanej (moc 360 mg) była równoważna tabletkom do sporządzania zawiesiny doustnej EXJADE (moc 500 mg) w porównaniu ze średnią powierzchnią pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) na czczo. o 30% (90% CI: 20,3% - 40,0%); jednakże analiza kliniczna ekspozycji/odpowiedzi nie wykazała dowodów na klinicznie istotne skutki tego wzrostu.

Wchłanianie

Deferazyroks (postać w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny) jest wchłaniany po podaniu doustnym, a mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynosi około 1,5 do 4 godzin. Całkowita biodostępność (AUC) deferazyroksu (w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny) wynosi około 70% dawki dożylnej. Nie określono bezwzględnej biodostępności postaci tabletek powlekanych. Biodostępność tabletek powlekanych deferazyroksem była o 36% wyższa niż tabletek do sporządzania zawiesin.

Badanie wpływu pokarmu na podawanie tabletek powlekanych zdrowym ochotnikom na czczo i z posiłkiem niskotłuszczowym (kalorycznie-tłuszczowym) lub wysokotłuszczowym (zawartość tłuszczu > 50% kalorii) wykazało AUC i Cmax. wykazano, że jest nieznacznie obniżony po posiłku o niskiej zawartości tłuszczu (odpowiednio 11% i 16%). Po posiłku wysokotłuszczowym, AUC i Cmax były zwiększone (odpowiednio o 18% i 29%). .

Dystrybucja

Deferazyroks w wysokim stopniu (99%) wiąże się z białkami osocza, prawie wyłącznie z albuminą surowicy i ma małą objętość dystrybucji, około 14 litrów u dorosłych.

Biotransformacja

Glukuronidacja jest głównym szlakiem metabolicznym deferazyroksu, a następnie wydalanie z żółcią. Prawdopodobnie nastąpi dekoniugacja glukuronidów w jelicie, a następnie reabsorpcja (recyrkulacja jelitowo-wątrobowa): W badaniu z udziałem zdrowych ochotników podanie cholestyraminy po podaniu pojedynczej dawki deferazyroksu spowodowało 45% zmniejszenie AUC deferazyroksu.

Deferazyroks jest głównie glukuronidowany przez UGT1A1 iw mniejszym stopniu UGT1A3. Katalizowany przez CYP450 (oksydacyjny) metabolizm deferazyroksu wydaje się być niewielki u ludzi (około 8%). In vitro nie zaobserwowano hamowania metabolizmu deferazyroksu przez hydroksymocznik.

Eliminacja

Deferazyroks i jego metabolity są wydalane głównie z kałem (84% dawki). Wydalanie nerkowe deferazyroksu i jego metabolitów jest minimalne (8% dawki), a średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) wynosi od 8 do 16 godzin. Transportery MRP2 i MXR (BCRP) biorą udział w wydalaniu deferazyroksu z żółcią.

Liniowość / Nieliniowość

W warunkach stanu stacjonarnego Cmax i AUC0-24h deferazyroksu wzrastają w przybliżeniu liniowo wraz z dawką.W przypadku wielokrotnego dawkowania ekspozycja wzrasta o współczynnik akumulacji od 1,3 do 2,3.

Charakterystyka pacjentów

Pacjenci pediatryczni

Całkowita ekspozycja młodzieży (12 do ≤17 lat) i dzieci (2 do

Seks

Kobiety mają umiarkowanie niższy (17,5%) pozorny klirens deferazyroksu niż mężczyźni. Ponieważ dawkowanie jest dostosowywane indywidualnie w zależności od odpowiedzi, nie oczekuje się, że będzie to miało konsekwencje kliniczne.

Starsi pacjenci

Nie badano farmakokinetyki deferazyroksu u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i starszych).

Niewydolność nerek lub wątroby

Nie badano farmakokinetyki deferazyroksu u pacjentów z niewydolnością nerek. Na farmakokinetykę deferazyroksu nie mają wpływu aktywności aminotransferaz wątrobowych do 5 razy większe od górnej granicy normy.

W badaniu klinicznym z zastosowaniem pojedynczych dawek 20 mg/kg deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny, średnia ekspozycja wzrosła o 16% u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) io 76% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ( Klasa B w skali Child-Pugh) w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby U osób z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby średnie Cmax deferazyroksu było zwiększone o 22% U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) zgiąć (patrz punkty 4.2 i 4.4).

05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, oparte na konwencjonalnych badaniach farmakologia bezpieczeństwa, toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność lub potencjał rakotwórczy. Głównymi odkryciami były toksyczność nerkowa i zmętnienie soczewki (zaćma). Podobne dowody zaobserwowano u nowonarodzonych i młodocianych zwierząt. Uważa się, że toksyczność nerek jest głównie spowodowana utratą żelaza u zwierząt, które nie miały wcześniej przeładowania żelazem.

Testy genotoksyczności in vitro były negatywne (test Amesa, test aberracji chromosomowych), podczas gdy deferazyroks powodował powstawanie mikrojąder in vivo w szpiku kostnym, ale nie w wątrobie, u szczurów, którym nie podano ładunku żelaza w śmiertelnych dawkach. Nie zaobserwowano takich efektów u szczurów, którym podano żelazo.Deferazyroks nie wykazywał działania rakotwórczego po podaniu szczurom w 2-letnim badaniu i p53 +/- transgeniczne myszy heterozygotyczne w 6-miesięcznym badaniu.

Potencjał toksycznego wpływu na reprodukcję oceniano u szczurów i królików. Deferazyroks nie wykazywał działania teratogennego, ale powodował zwiększoną częstość zmian szkieletowych i martwych urodzeń u szczurów w dużych dawkach, które były silnie toksyczne dla matki nie przeładowanej żelazem. Deferazyroks nie miał żadnego innego wpływu na płodność lub reprodukcję.