Stwardnienie guzowate

Ogólność

Stwardnienie guzowate to choroba genetyczna, która atakuje różne narządy i tkanki ludzkiego ciała. Z tego powodu prezentuje szerokie spektrum objawów, niektóre typowe dla wczesnego dzieciństwa, inne dla wieku dorosłego.Stwardnienie guzowate może być przenoszone z rodziców na dzieci, ale może również powstać w wyniku spontanicznej mutacji DNA.

Niestety nie ma konkretnego lekarstwa. Jednak pewne deficyty można złagodzić za pomocą terapii celowanych.

Co to jest stwardnienie guzowate

Stwardnienie guzowate jest zaburzeniem genetycznym charakteryzującym się powstawaniem hamartomi w różnych narządach lub tkankach.

Hamartoma identyfikuje obszar tkanki, w którym komórki rozmnażały się dość intensywnie, tworząc zauważalną masę, podobną do guzka lub bulwy. Hamartoma przypominają guzy, ale nie należy ich mylić: w rzeczywistości komórki hamartoma są identyczne z komórkami tkanki, w której się rozmnażają; z drugiej strony komórki guza mają inne cechy. powstają łagodne nowotwory, włókniaki i naczyniakowłókniaki.

Mózg, skóra, nerki, oczy, serce i płuca to obszary najbardziej dotknięte chorobą, ale nie są to jedyne lokalizacje. Ze względu na mnogość zaangażowanych narządów i tkanek, stwardnienie guzowate jest również definiowane jako wieloukładowa choroba genetyczna.

Później zrozumiemy, dlaczego hamartoma pojawia się tylko w niektórych obszarach.

Epidemiologia

Dane dotyczące zachorowalności i liczby zachorowań na całym świecie są niepewne, co wynika z faktu, że wielu pacjentów nie wykazuje objawów i prowadzi normalne życie.

Szacuje się jednak, że częstość występowania stwardnienia guzowatego wynosi jeden przypadek na każde 5 000-10 000 nowych urodzeń.Na całym świecie jest około dwóch milionów przypadków.

Wywołuje

Stwardnienie guzowate jest chorobą genetyczną; oznacza to, że gen obecny w DNA osoby dotkniętej chorobą jest zmutowany.

Geny, które pod wpływem względnych mutacji powodują stwardnienie guzowate, to dwa:

• TSC1.
• TSC2.

W obserwowanych dotychczas przypadkach stwardnienia guzowatego tylko jeden z tych genów jest zmutowany. Dlatego pojedyncza mutacja TSC1 lub TSC2 wystarcza do wywołania stwardnienia guzowatego.
Badania przeprowadzone w Europie i Stanach Zjednoczonych wskazują, że mutacja w TSC2 (80% przypadków) jest znacznie częstsza niż w TSC1 (pozostałe 20%).

TSC1 I TSC2

Gen TSC1 znajduje się na chromosomie 9 i wytwarza białko zwane hamartin.
Gen TSC2 znajduje się na chromosomie 19 i wytwarza białko zwane tuberyną.
Wytworzone białka, hamartin i tuberine, łączą się i współpracują ze sobą. To wyjaśnia, dlaczego mutacja jednej lub drugiej powoduje tę samą patologię.

FUNKCJA TSC1 I TSC2

Są uważane za geny supresorowe nowotworów i odgrywają zasadniczą rolę w procesach:

• Wzrost i różnicowanie komórek podczas embriogenezy.
• Synteza białek.
• Autofagia.

Gdy TSC1 i TSC2 są zmutowane, wytwarzane białka są wadliwe i te procesy fizjologiczne nie zachodzą już regularnie.

Zaangażowane geny TSC1 TSC2 Strona Chromosom 9 Chromosom 16 Wyprodukowane białko Hamartina Tuberyna Funkcjonować

Wzrost i różnicowanie komórek podczas embriogenezy

Synteza białek

Autofagia

Wzrost i różnicowanie komórek podczas embriogenezy

Synteza białek

Autofagia

Procent przypadków 20% 80%

POCZĄTEK AMARTOMÓW

Hamartomy mogą powstać, gdy w genie kontrolującym wzrost i różnicowanie komórek, takim jak TSC1 lub TSC2, pojawia się mutacja. W konsekwencji komórki rosną w liczbę, wytwarzając ewidentne masy; w ten sposób powstają płytki przypominające kształtem guzek lub bulwę. W histologii proces ten określa się terminem hiperplazja.

GENETYKA

Dwie lokale:

• Każdy gen ludzkiego DNA występuje w dwóch kopiach. Takie kopie nazywane są allelami.
• Człowiek ma 23 pary chromosomów, z których tylko jedna para decyduje o płci (chromosomach płci), wszystkie pozostałe nazywane są chromosomami autosomalnymi.

Stwardnienie guzowate jest autosomalną chorobą genetyczną dominujący. W tym celu wystarczy zmutowany jeden allel, aby cały gen nie działał prawidłowo.Zmutowany allel ma w rzeczywistości większą moc niż zdrowy (przewaga).

W rzeczywistości zaburzenia stwardnienia guzowatego nasilają się, gdy oba allele TSC1 lub TSC2 są zmutowane. Innymi słowy, tylko jeden allel, nawet jeśli dominuje nad drugim, nie powoduje ewidentnych objawów.W takich przypadkach mówimy o allelach z niepełną dominacją.

DZIEDZICZENIE € CZY SPONTANICZNA MUTACJA?

Mutacja TSC1 lub TSC2 może wynikać z:

• Dziedziczna transmisja (tj. od jednego z dwojga rodziców) zmutowanego allelu.
• Spontaniczna mutacja allelu w stadium embrionalnym (lub embriogeneza).

Jedna trzecia przypadków stwardnienia guzowatego jest spowodowana dziedziczną transmisją. W takich przypadkach wystarczy, że rodzic ma mutację genów TSC1 lub TSC2, aby potomstwo zostało dotknięte chorobą (w rzeczywistości widzieliśmy, że stwardnienie guzowate jest autosomalną dominującą chorobą dziedziczną).
Pozostałe 2/3 przypadków są spowodowane spontaniczną mutacją w stadium embrionalnym.

Pochodzenie mutacji Liczba spraw Zmutowany gen Transmisja dziedziczna 1/3

TSC1 w 50%

TSC2 w pozostałych 50%

Spontaniczna mutacja 2/3

TSC2 w 70%

TSC1 w 30%

DLACZEGO DOTYCZY TYLKO NIEKTÓRE NARZĄDY?

Przesłanka: zarodek w pierwszych stadiach rozwoju ma trzy warstwy komórek:

• Ektoderma, najbardziej zewnętrzna.
• Mezoderma, centralna.
• Endoderma, najbardziej wewnętrzna.

Z każdej warstwy powstają określone narządy i tkanki.

Warstwa komórkowa zarodka Powstawanie głównych narządów lub tkanek Ektoderma

System nerwowy

Naskórek

Nabłonek jamy ustnej

Nabłonek okrężnicy

Napalony i krystaliczny

szkliwo

Kości skórne

Mezoderma

Serce

Nerka

Podszewka ściany jelit

Mięśnie kończyn

Surowicze błony płuc (opłucna) i serca (osierdzie).

Endoderma

Wątroba

Trzustka

Układ trawienny

Mamy teraz wszystkie elementy, aby zrozumieć, dlaczego hamartoma pojawia się tylko w niektórych częściach ciała.

Mutacje TSC1 lub TSC2 występują na etapie embrionalnym w komórkach ektodermy i mezodermy. Dlatego w tkankach, które powstaną z tych warstw komórkowych, pojawią się hamartoma.

Objawy

Więcej informacji: Stwardnienie guzowate – przyczyny i objawy

Narządy i tkanki dotknięte stwardnieniem guzowatym są liczne. Najbardziej dotknięte dzielnice to:

• Mózg, skóra, nerki, serce, oczy

Nie należy jednak zapominać o innych, rzadszych dolegliwościach, ze szkodą dla:

• Płuca, jelita, wątroba, zęby, układ hormonalny, kości

Niektóre objawy pojawiają się w młodym wieku, inne w wieku dorosłym.

NIEPEŁNA DOMINACJA

Jak już wspomniano powyżej, dominacja zmutowanego allelu genów TSC1 lub TSC2 jest niekompletna, co oznacza, że ​​zdrowy allel nadal jest zdolny do wytwarzania „zdrowego” białka (hamartin lub tuberyny), choć w mniejszej ilości. Obecność „zdrowego” białka kompensuje szkody spowodowane przez zmutowane białko. W tych warunkach hamartoma nie powoduje jeszcze dramatycznych objawów.
Kiedy drugi allel również się zmienia (jest to rzadkie, ale możliwe), hamartoma rozwija się w niekontrolowany sposób.

OBJAWY SKÓRNE

Około 90% pacjentów ma zmiany skórne. Imprezy są liczne i różnorodne. Typowymi są plamy odbarwione, gruczolaki łojowe Pringle'a i guzy paznokci Koenena.
Plamy odbarwione to plamy hipomelanotyczne, czyli o mniejszej zawartości melaniny
Gruczolaki łojowe Pringle to łagodne nowotwory zwane również naczyniakowłókniakami twarzy. Hamartoma wyglądają jak małe, kuliste, jaskrawoczerwone masy. Guzy paznokci Koenena są mięśniakami i powstają z kilkumilimetrowych hamartomów.

Zdjęcia na skórnych objawach stwardnienia guzowatego

W tabeli przedstawiono liczne objawy skórne spowodowane stwardnieniem guzowatym:

Manifestacja skórna Strona Częstotliwość Wiek wyglądu Plamy hipomelanotyczne

Pień

Sztuka

80-90% 0-15 lat Gruczolaki łojowe Pringle (lub naczyniakowłókniaki twarzy)

Policzki

Nos

Podbródek

80-90% 3-5 lat; dojrzewanie Mięśniaki paznokci (Koenena)

Paznokcie i dłonie

40-50% > 15 lat Włóknista tablica

Z przodu

Twoja skóra głowy

25% Narodziny Radełkowana płyta

Pień

Okolica grzbietowo-lędźwiowa

20-40% 2-3 lata Mięśniaki skórne

Szyja

Ramiona

pospolity > 5 lat; dojrzewanie Urazy szkliwa

Zęby

pospolity > 6 lat Mięśniaki błony śluzowej

Usta

pospolity Wczesne życie Pseudowłókniaki jamy ustnej

Dziąsło przednie

Warga

Podniebienie

pospolity Wczesne życie

OBJAWY NEUROLOGICZNE

Miejsca mózgu dotknięte stwardnieniem guzowatym to:

• Kora mózgowa
• Istota biała
• Komory
• Zwoje podstawy

Te dwie liczby pomagają czytelnikowi zrozumieć dotknięte obszary.

W zależności od umiejscowienia i kształtu hamartomów mogą wystąpić różne zaburzenia, takie jak:

• Padaczka
• Guzki subependymalne
• Guzy mózgu typu gwiaździak
• Deficyty psychiczne, behawioralne i uczenia się.

Padaczka Forma hamartoma

Bulwa

Dotknięty region mózgu

Szczekać

Częstotliwość

80-90%

Oznaki Napady:

• Skurcze
• Częściowy
• Gorączkowy

Wiek wyglądu

Bardzo wczesne dzieciństwo (skurcze), 75%

Dorosłość (częściowa), 25%

Guzki podwyściółkowe (uwaga: wyściółczak to nabłonek komór) Forma hamartoma

Guzek

Wymiar

Dotknięty region mózgu

Komory

Częstotliwość

80-90%

Wiek wyglądu

Dzieciństwo

Komplikacje

wodogłowie obturacyjne

Ewolucja w gwiaździaka subpendimal

Torbiele mózgu

Gwiaździaki podwyściółkowe olbrzymiokomórkowe (SEGA) Forma hamartoma

Guzek

Wymiar

> 1 cm

Dotknięty region mózgu

Komory (Foramina di Monro)

Częstotliwość

6%

Wiek wyglądu

Od 4 do 10 lat

Oznaki

Bół głowy

On wymiotował

Drgawki

Zmiany pola widzenia

Nagłe zmiany nastroju

Komplikacje

Wodogłowie

Torbiele mózgu

Deficyty psychiczne: Częstotliwość Rodzaj wydarzenia Wiek wyglądu Oznaki Zaburzenia uczenia się 50%

Upośledzenie umysłowe

Wczesne dzieciństwo
(0-5 lat)

Wymaga nadzoru (85%)

Brak języka (65%)

Niesamowystarczalny (60%)

Zaburzenia behawioralne 30%

Autyzm

Utrata uwagi

Nadpobudliwość

Agresja

Samookaleczenie

Zaburzenia snu

Dzieciństwo

Związek z padaczką

Trudne zarządzanie rodziną i szkołą

USZKODZENIA NEREK

Są bardzo częste. W rzeczywistości pojawiają się w 60-80% przypadków. Składają się z:

• Hamartoma przypominająca guzy łagodne.
• Wady rozwojowe budowy nerek.

Hamartoma guza Facet

naczyniakomięśniakotłuszczak (60-70%)

naczyniakotłuszczak

Miolipomy

Krótki opis

Są to łagodne nowotwory, które występują w wielu postaciach

Symptomatologia

W dzieciństwie: bezobjawowy

W wieku dorosłym: Możliwe pęknięcie hamartoma, a następnie krwotok, krwiomocz i ból brzucha.

Powikłanie

Niewydolność nerek

Malformacja struktur nerkowych Facet

Nerka podkowa

nerka policystyczna

Brak nerki (ageneza nerek)

Podwójny moczowód

Krótki opis Torbiele nerkowe mogą powstać, ponieważ gen TSC2 i gen PKD1, który określa nerkę policystyczną, znajdują się obok siebie na chromosomie 16. Mutacja TSC2 może również wpływać na PKD1. Powikłanie Niewydolność nerek

USZKODZENIA SERCOWO-NACZYNIOWE

Ponownie, są one spowodowane hamartoma podobnymi do łagodnych guzów, zwanymi mięśniakami prążkowanymi.

mięśniak prążkowanokomórkowy Strona Ściany i ubytki serca Krótki opis Składa się z kilkucentymetrowych komórek wielojądrowych. Spontanicznie cofa się Wiek wyglądu Od urodzenia Symptomatologia W dzieciństwie:

Bezobjawowy.

Jeśli wymiary są duże:

arytmie

Zmiany w przepływie serca

Powikłanie Niewydolność serca

URAZY PŁUC

Wynikają one głównie z limfangioleiomiomatozy płucnej (AML) oraz w mniejszym stopniu z wieloogniskowego rozrostu mikroguzkowego. Są typowymi przejawami dorosłości.

Limfangioleiomiomatoza (LAM) Główne cechy

Rzadka choroba

Dotyczy to głównie dorosłych kobiet

Pojawiają się torbiele płuc

Większość przypadków przebiega bezobjawowo

Objawy to: duszność przypominająca astmę, kaszel, samoistna odma opłucnowa, niewydolność oddechowa

Wieloogniskowy rozrost mikroguzkowy Główne cechy

Rzadka choroba

Dotyczy głównie dorosłych, mężczyzn i kobiet

Pojawiają się guzki widoczne na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej

Prawie zawsze bezobjawowe

INNE URAZY

Miejsce urazu Rodzaj hamartoma / guza Częstotliwość Demonstracja Oko

Hamartoma siatkówki

Gwiaździak siatkówki

10-50% Zaburzenia widzenia, jeśli hamartoma lub guz wpływa na plamkę Jelito

Polipy jelitowe

Torbiele jelitowe

> 50% Bezobjawowy Wątroba

naczyniakomięśniakotłuszczak

naczyniaki

Bezobjawowy Kość

Pseudotorbiele w dłoniach i stopach

Rzadki Bezobjawowy Układ hormonalny

Gruczolaki

naczyniakomięśniakotłuszczaki

Rzadki Bezobjawowy

Diagnoza

Diagnoza składa się z:

• Anamneza
• Analiza kliniczna wyżej wymienionych objawów
• Egzaminy instrumentalne

ANAMNEZA

Lekarz przeprowadza „badanie historii rodzinnej pacjenta, aby zrozumieć, czy stwardnienie guzowate jest dziedziczne, czy jest wynikiem spontanicznej mutacji.

ANALIZA KLINICZNA OBJAWÓW

W 1998 roku grupa międzynarodowych lekarzy ustaliła kryterium diagnostyczne na podstawie wyżej wymienionych objawów klinicznych. Zostały one podzielone na:

• Główne znaki (lub kryteria)
• Drobne znaki (lub kryteria)

Diagnoza to Pewny

Jeśli pacjent pokaże

• 2 główne znaki,

lub

• 1 główny i 2 drobne znaki

Prawdopodobne Jeśli pacjent wykazuje 1 duży i 1 mniejszy objaw Możliwe (podejrzewane)

Jeśli pacjent pokaże

• 1 główny znak

lub

• 2 lub więcej drobnych znaków

Klasyfikacja znaków jest następująca:

GŁÓWNE ZNAKI DROBNE ZNAKI Naczyniakowłókniaki twarzy Wiele przypadkowych uszkodzeń szkliwa zębów Mięśniaki paznokci lub okołopaznokciowe Hamartomatyczne polipy odbytnicy (np. z powodu hamartoma) Plamy hipomelanotyczne (co najmniej 3) Torbiele kostne Radełkowane miejsce Promieniowe linie migracji istoty białej Bulwy korowe Mięśniaki dziąseł Guzki subependymalne Hamartoma pozanerkowa (lub pozanerkowa) Mięśniaki prążkowanokomórkowe serca, pojedyncze lub mnogie Achromiczne łaty poza siatkówką Limfangioleiomiomatoza płucna Hipomelanotyczne zmiany skórne pokryte cukrem Gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy (SEGA) Wiele torbieli nerkowych naczyniakomięśniakotłuszczak nerek Historia rodzinna Mnogie hamartoma siatkówki

EGZAMINY INSTRUMENTALNE

Narzędzie do badania/diagnostyki Dlaczego jest wykonywany? I „Inwazyjny? Oftalmoskopia Wizualizacja urazów siatkówki Nie Lampa ultrafioletowa Wooda Poszukiwanie plam hipomelanotycznych na skórze Nie

Tomografia komputerowa mózgu

Magnetyczny rezonans jądrowy

Szukać:

• Bulwy kory mózgowej
• Guzki subependymalne
• Gwiaździaki podwyściółkowe olbrzymiokomórkowe (SEGA)

Tak (promieniowanie jonizujące)

Nie

Elektroencefalogram Kiedy pacjenci wykazują napady padaczkowe Nie USG nerek Wizualizacja naczyniakomięśniakotłuszczaków nerek Nie Elektrokardiogram Wykrywanie arytmii serca Nie Echokardiografia Wykrywanie mięśniaków prążkowanych serca Nie

Spirometria

Rentgen klatki piersiowej

Aby wyszukać obecność:

• Limfangioleiomiomatoza płucna
• Niewydolność oddechowa

Nie

Tak (promieniowanie jonizujące)

TEST GENETYCZNY

Jest to długie badanie, które trwa kilka miesięcy, dlatego nie jest przydatne do wczesnej diagnozy, a raczej służy do potwierdzenia diagnozy na podstawie objawów klinicznych.

Terapia

Nie ma konkretnego i skutecznego lekarstwa, ponieważ stwardnienie guzowate to jedno:

• Choroba genetyczna.
• Choroba wieloukładowa.

Jednak niektóre objawy można ograniczyć, aby uniknąć ich powikłań i poprawić jakość życia pacjentów.

ZABIEG FARMAKOLOGICZNY

Objawy kliniczne, które można leczyć za pomocą leków, to:

• Padaczka dziecięca
• Limfangioleiomiomatoza płucna (LAM)
• Dolegliwości nerek

Padaczka dziecięca. Mały pacjent otrzymuje leki przeciwdrgawkowe:

• ACTH (hormon adrenokortykotropowy)
• Wigabatryna

Limfangioleiomiomatoza płucna. Użyteczne są leki rozszerzające oskrzela typu beta-2 agonistów, takie jak salbutamol. Jednak skuteczność terapii hormonalnej opartej na progesteronie lub buserelinie jest niepewna

Dolegliwości nerek. Stosuje się leki przeciwnadciśnieniowe, takie jak inhibitory ACE i diuretyki.

ZABIEGI FIZYCZNO-CHIRURGICZNE

Składają się z interwencji mających na celu usunięcie:

• Naczyniakowłókniaki twarzy
• Mięśniaki paznokci
• Płytki skórne
• Radełkowane plamy
• Gwiaździaki podwyściółkowe olbrzymiokomórkowe (SEGA)
• naczyniakomięśniakotłuszczaki nerek
• Zmiany w płucach
• Bulwy kory mózgowej, które powodują epilepsję

Poniższa tabela podsumowuje główne zabiegi terapeutyczne i ich charakterystykę.

Objaw Leczenie Inwazja Naczyniakowłókniaki twarzy Laseroterapia Minimalnie inwazyjny Mięśniaki paznokci

Diatermia

Krioterapia

Usunięcie chirurgiczne

Nie
Minimalnie inwazyjny
tak Radełkowane plamy

Laseroterapia

Usunięcie chirurgiczne

Minimalnie inwazyjny
tak Płytki skórne Krioterapia Minimalnie inwazyjny Gwiaździaki podwyściółkowe olbrzymiokomórkowe (SEGA) Usunięcie chirurgiczne tak naczyniakomięśniakotłuszczaki nerek embolizacja tętnicza tak Limfangioleiomiomatoza płuc (ciężka) Przeszczep płuc tak Bulwy kory mózgowej Usunięcie chirurgiczne tak

Obserwacja i rokowanie

Wprowadzenie: termin medyczny follow-up odnosi się do pacjenta, który z powodu choroby nowotworowej został pozytywnie poddany zabiegowi operacyjnemu.

Zalecane są okresowe kontrole w ramach działań kontrolnych. Oftalmoskopia, czyli badanie dna oka, może być również wykonywane raz w roku, natomiast schorzenia neurologiczne, kardiologiczne i nerkowe wymagają częstszego monitorowania.

ROKOWANIE

Ewolucja stwardnienia guzowatego jest zmienna i zależy od przypadku.
Niektórzy pacjenci wykazują łagodne, prawie niezauważalne objawy. W ich przypadku choroba nie wpływa na jakość życia, a rokowanie jest doskonałe.
Odwrotnie, inni pacjenci wykazują znacznie bardziej dramatyczne i ewidentne objawy. Śmierć następuje głównie z powodu zmian neurologicznych, dlatego rokowanie staje się bardzo niekorzystne.

DORADZTWO GENETYCZNE

Jeśli któryś z rodziców ma stwardnienie guzowate, prawdopodobieństwo, że dziecko odziedziczy tę samą chorobę, wynosi 50%.
Jeśli natomiast choruje dziecko zdrowych rodziców, prawdopodobieństwo zachorowania drugiego dziecka jest bardzo niskie. W takich przypadkach test genetyczny wyjaśnia, czy rodzice są nosicielami stwardnienia guzowatego, czy zamiast tego wystąpiła spontaniczna mutacja.