Składniki aktywne: Denosumab
XGEVA 120 mg roztwór do wstrzykiwań
Wskazania Dlaczego stosuje się Xgeva? Po co to jest?
Produkt XGEVA zawiera denosumab, białko (przeciwciało monoklonalne), które zmniejsza niszczenie kości spowodowane rozprzestrzenieniem się raka do kości (przerzuty do kości) lub raka olbrzymiokomórkowego kości.
Lek XGEVA stosuje się u osób dorosłych z chorobą nowotworową w celu zapobiegania poważnym powikłaniom spowodowanym przerzutami do kości (np. złamaniu, uciskowi na szpik kostny lub konieczności radioterapii lub zabiegu chirurgicznego). Produkt XGEVA stosuje się również w leczeniu raka olbrzymiokomórkowego kości, którego nie można leczyć chirurgicznie lub w przypadku którego operacja nie jest najlepszym rozwiązaniem, u osób dorosłych i młodzieży, u których kości przestały rosnąć.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować produktu Xgeva
Nie używaj XGEVA
- jeśli pacjent ma uczulenie na denosumab lub którykolwiek z pozostałych składników leku XGEVA.
Pracownik służby zdrowia nie poda pacjentowi leku XGEVA, jeśli pacjent ma bardzo niski poziom wapnia we krwi, który nie był leczony.
Twój pracownik służby zdrowia nie przekaże Ci leku XGEVA, jeśli masz jakiekolwiek rany, które nie zagoiły się po chirurgii stomatologicznej lub stomatologicznej.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed zastosowaniem leku Xgeva
Suplement wapnia i witaminy D
Podczas leczenia lekiem XGEVA należy przyjmować suplementy wapnia i witaminy D, chyba że poziom wapnia we krwi jest wysoki. Twój lekarz omówi to z Tobą. Jeśli poziom wapnia we krwi jest niski, lekarz może zdecydować o podaniu suplementów wapnia przed rozpoczęciem leczenia lekiem XGEVA.
Niski poziom wapnia we krwi
Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli podczas przyjmowania leku XGEVA wystąpią skurcze mięśni, drżenie lub skurcze i (lub) drętwienie lub mrowienie palców rąk i nóg lub wokół ust i (lub) drgawki, splątanie lub utrata przytomności. Możesz mieć niski poziom wapnia we krwi.
Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent ma lub kiedykolwiek miał poważne problemy z nerkami, zaburzenia czynności nerek lub był poddawany dializie, ponieważ może to zwiększyć ryzyko niskiego stężenia wapnia we krwi, zwłaszcza jeśli pacjent nie przyjmuje suplementów wapnia.
Problemy z ustami, zębami lub szczęką
Działanie niepożądane zwane martwicą kości szczęki (ciężkie zwyrodnienie kości szczęki) było często zgłaszane (może dotyczyć do 1 na 10 osób) u pacjentów otrzymujących wstrzyknięcia produktu XGEVA z powodu chorób nowotworowych.
Martwica kości szczęki może również wystąpić po zaprzestaniu leczenia.
Ważne jest, aby starać się zapobiegać rozwojowi martwicy kości szczęki, ponieważ jest to bolesny stan, który może być trudny do leczenia.W celu zmniejszenia ryzyka rozwoju martwicy kości szczęki należy podjąć pewne środki ostrożności.
Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować lekarza / pielęgniarkę (pracownika służby zdrowia) o jakichkolwiek problemach z jamą ustną lub zębami. Lekarz powinien opóźnić rozpoczęcie leczenia, jeśli rany w jamie ustnej nie zagoiły się po zabiegach stomatologicznych lub chirurgii jamy ustnej. Lekarz może poprosić pacjenta o wykonanie badania stomatologicznego przed rozpoczęciem leczenia lekiem XGEVA.
W trakcie leczenia należy dbać o dobrą higienę jamy ustnej oraz poddawać się okresowym przeglądom stomatologicznym. Jeśli nosisz protezy, upewnij się, że są one prawidłowo założone.
Jeśli pacjent jest w trakcie leczenia stomatologicznego lub planuje poddać się zabiegowi dentystycznemu (np. ekstrakcji zęba), należy poinformować o tym swojego lekarza dentystę oraz dentystę, że jest leczony lekiem XGEVA.
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem i stomatologiem, jeśli pacjent zauważy jakiekolwiek problemy z jamą ustną lub zębami, takie jak kołysanie zębów, ból lub obrzęk, lub jeśli owrzodzenie jamy ustnej lub wydzielina nie goją się, ponieważ mogą to być objawy martwicy kości żuchwy/szczęki .
Pacjenci poddawani chemioterapii i (lub) radioterapii, przyjmujący steroidy lub leki antyangiogenne (stosowane w leczeniu raka), poddawani zabiegom stomatologicznym, nieotrzymujący rutynowej opieki stomatologicznej lub cierpiący na dziąsła, palący papierosy, mogą być bardziej narażeni na rozwój martwicy kości szczęki .
Nietypowe złamania kości udowej
U niektórych osób podczas leczenia lekiem XGEVA doszło do nietypowych złamań kości udowej. Skontaktuj się z lekarzem, jeśli wystąpi nowy lub nietypowy ból w biodrze, pachwinie lub udzie.
Dzieci i młodzież
Produkt XGEVA nie jest zalecany u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, z wyjątkiem młodzieży z guzem olbrzymiokomórkowym kości, u której kości przestały rosnąć.Nie badano stosowania leku XGEVA u dzieci i młodzieży z innymi nowotworami naciekającymi kość.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie leku Xgeva
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje lub ostatnio przyjmował lub może przyjmować jakiekolwiek inne leki, w tym leki wydawane bez recepty. W szczególności ważne jest, aby poinformować lekarza o przyjmowaniu
- inny lek zawierający denosumab
- bisfosfonian.
Nie należy przyjmować leku XGEVA razem z innymi lekami zawierającymi denosumab lub bisfosfoniany
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża i karmienie piersią
Produkt XGEVA nie był badany u kobiet w ciąży. Ważne jest, aby poinformować lekarza o ciąży, podejrzeniu lub planowaniu ciąży. Nie zaleca się stosowania leku XGEVA u kobiet w ciąży.Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas przyjmowania leku XGEVA i przez co najmniej 5 miesięcy po zakończeniu leczenia lekiem XGEVA.
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia lekiem XGEVA lub mniej niż 5 miesięcy po zakończeniu leczenia lekiem XGEVA, powinna poinformować o tym lekarza. Zachęca się ją do zapisania się do programu monitorowania ciąży Amgen. Szczegóły dotyczące lokalnego przedstawiciela firmy Amgen podano w punkcie 6 niniejszej ulotki.
Nie wiadomo, czy produkt XGEVA przenika do mleka ludzkiego. Ważne jest, aby poinformować lekarza o karmieniu piersią lub planowaniu karmienia piersią. Lekarz pomoże wówczas pacjentce podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać przyjmowanie leku XGEVA, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z przyjmowania leku XGEVA dla matki.
Jeśli pacjentka karmi piersią podczas przyjmowania leku XGEVA, należy poinformować o tym lekarza. Zachęcamy ją do zapisania się do programu nadzoru laktacyjnego firmy Amgen.Szczegóły dotyczące lokalnego przedstawiciela firmy Amgen znajdują się w punkcie 6 niniejszej ulotki.
Przed zastosowaniem tego leku należy zasięgnąć porady lekarza lub farmaceuty.
Prowadzenie i używanie maszyn
XGEVA nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
XGEVA zawiera sorbitol
Jeśli pacjent został poinformowany przez lekarza, że ma „nietolerancję niektórych cukrów, przed przyjęciem tego leku należy skontaktować się z lekarzem, ponieważ zawiera on sorbitol (E420).
XGEVA zawiera sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 120 mg, co oznacza, że jest zasadniczo „wolny od sodu”.
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować Xgeva: dawkowanie
Zalecana dawka produktu XGEVA to 120 mg podawane raz na 4 tygodnie w postaci pojedynczego wstrzyknięcia pod skórę (podskórnie). Lek XGEVA zostanie wstrzyknięty w udo, brzuch lub ramię.Jeśli pacjent jest leczony z powodu raka olbrzymiokomórkowego kości, otrzyma dodatkową dawkę 1 tydzień i 2 tygodnie po pierwszej dawce.
Za podawanie produktu XGEVA musi odpowiadać pracownik służby zdrowia.
Nie wstrząsaj nadmiernie.
Podczas leczenia lekiem XGEVA należy również przyjmować suplementy wapnia i witaminy D. Lekarz omówi to z pacjentem.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Xgeva
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli podczas przyjmowania leku XGEVA wystąpi którykolwiek z poniższych objawów:
- drganie, drganie, skurcze mięśni, drętwienie lub mrowienie palców rąk i nóg lub wokół ust i (lub) drgawki, splątanie lub utrata przytomności. Te objawy mogą wskazywać na niski poziom wapnia we krwi. Niski poziom wapnia we krwi może również prowadzić do zmiany rytmu serca zwanego wydłużeniem odstępu QT, co można zobaczyć w elektrokardiografii (EKG).
Należy natychmiast poinformować lekarza i stomatologa, jeśli podczas leczenia lekiem XGEVA lub po jego zakończeniu u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów:
- ból w jamie ustnej i (lub) żuchwie, obrzęk lub niegojące się owrzodzenia w jamie ustnej lub szczęce, wydzielina, drętwienie lub uczucie ciężkości w szczęce lub drżenie zębów, ponieważ te objawy mogą wskazywać na ciężkie zwyrodnienie kości szczęki ( martwica kości).
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
- ból kości, stawów i (lub) mięśni czasami silny,
- świszczący oddech (duszność),
- biegunka.
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 10 osób):
- niski poziom wapnia we krwi (hipokalcemia),
- niski poziom fosforanów we krwi (hipofosfatemia),
- uporczywy ból i/lub niegojące się rany w jamie ustnej lub szczęce (martwica kości szczęki),
- wyrywanie zęba,
- nadmierne pocenie.
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 1000 osób):
- reakcje alergiczne (np. świszczący oddech lub trudności w oddychaniu; obrzęk twarzy, warg, języka, gardła lub innych części ciała; wysypka, swędzenie lub pokrzywka na skórze). W rzadkich przypadkach reakcje alergiczne mogą być ciężkie.
- nowy lub nietypowy ból w biodrze, pachwinie lub udzie (może to być wczesna oznaka możliwego złamania kości udowej).
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, porozmawiaj ze swoim lekarzem lub pielęgniarką, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce.Możesz również zgłaszać działania niepożądane bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. Zgłaszając działania niepożądane, możesz pomóc dostarczyć więcej informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie i pudełku po EXP.Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).
Nie zamrażać.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony leku przed światłem.
Przed wstrzyknięciem fiolkę można pozostawić poza lodówką, aby osiągnęła temperaturę pokojową (do 25°C), dzięki czemu wstrzyknięcie będzie wygodniejsze. Po osiągnięciu przez fiolkę temperatury pokojowej (do 25°C) należy ją zużyć w ciągu 30 dni.
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Termin ">Inne informacje
Co zawiera XGEVA
- Substancją czynną jest denosumab. Każda fiolka zawiera 120 mg w 1,7 ml roztworu (co odpowiada 70 mg/ml).
- Pozostałe składniki to kwas octowy lodowaty, wodorotlenek sodu, sorbitol (E420) i woda do wstrzykiwań.
Opis wyglądu leku XGEVA i co zawiera opakowanie
XGEVA to roztwór do wstrzykiwań w fiolce.
Każde opakowanie zawiera jedną, trzy lub cztery fiolki.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
XGEVA jest przezroczystym, bezbarwnym lub lekko żółtym roztworem. Może zawierać śladowe ilości przezroczystych do białych cząstek.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO -
XGEVA 120 MG ROZTWÓR DO WSTRZYKIWANIA
▼ Produkt leczniczy podlegający dodatkowemu monitorowaniu. Umożliwi to szybką identyfikację nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa. Osoby należące do fachowego personelu medycznego proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych. Patrz punkt 4.8, aby uzyskać informacje na temat zgłaszania działań niepożądanych.
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY -
Każda fiolka zawiera 120 mg denosumabu w 1,7 ml roztworu (70 mg/ml).
Denosumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym typu IgG2 wytwarzanym w linii komórek ssaków (CHO) za pomocą technologii rekombinacji DNA.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każde 1,7 ml roztworu zawiera 78 mg sorbitolu (E420).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA -
Roztwór do wstrzykiwań (zastrzyk).
Przezroczysty, bezbarwny do lekko żółtego roztwór, który może zawierać śladowe ilości przezroczystych lub białych cząstek białka.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE -
04.1 Wskazania terapeutyczne -
Zapobieganie zdarzeniom kostnym (złamania patologiczne, radioterapia kości, kompresja rdzenia kręgowego lub operacja kości) u dorosłych z przerzutami guzów litych do kości.
Leczenie dorosłych i młodzieży z dojrzałym układem kostnym z nieoperacyjnym guzem olbrzymiokomórkowym kości lub u których resekcja chirurgiczna może spowodować ciężką chorobowość.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania -
Za podawanie produktu XGEVA musi odpowiadać pracownik służby zdrowia.
Dawkowanie
U wszystkich pacjentów z wyjątkiem hiperkalcemii wymagana jest suplementacja co najmniej 500 mg wapnia i 400 j.m. witaminy D na dobę (patrz punkt 4.4).
Pacjenci leczeni produktem XGEVA powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta i kartę przypominającą dla pacjenta.
Zapobieganie zdarzeniom kostnym u dorosłych z przerzutami guzów litych do kości
Zalecana dawka to 120 mg podawane w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym raz na 4 tygodnie w udo, brzuch lub ramię.
Guz olbrzymiokomórkowy kości
Zalecana dawka produktu XGEVA to 120 mg, podawana jako pojedyncze wstrzyknięcie podskórne, raz na 4 tygodnie, w udo, brzuch lub ramię, z dodatkowymi dawkami 120 mg w 8. i 15. dniu leczenia w pierwszym miesiącu leczenia.
Pacjenci w badaniu II fazy, którzy przeszli całkowitą resekcję guza olbrzymiokomórkowego kości, otrzymywali dodatkowe 6 miesięcy leczenia po zabiegu chirurgicznym zgodnie z protokołem badania.
Pacjenci z rakiem olbrzymiokomórkowym kości powinni być oceniani w regularnych odstępach czasu w celu ustalenia, czy nadal odnoszą korzyści z leczenia. pacjenci nie wykazują efektu z odbicia po przerwaniu leczenia.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4, zalecenia dotyczące monitorowania stężenia wapnia, 4.8 i 5.2).
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności denosumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku (wiek ≥ 65 lat)
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
Populacja pediatryczna
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu XGEVA u dzieci i młodzieży (wiek
Produkt XGEVA nie jest zalecany u dzieci i młodzieży (wiek
Leczenie nastolatków z dojrzałym układem kostnym z nieoperacyjnym guzem olbrzymiokomórkowym kości lub u których resekcja chirurgiczna może spowodować ciężką zachorowalność: dawkowanie jest takie samo jak u dorosłych.
W badaniach na zwierzętach hamowanie RANK / ligandu RANK (RANKL) było związane z hamowaniem wzrostu kości i brakiem wyrzynania, a zmiany te były częściowo odwracalne po zaprzestaniu hamowania RANKL (patrz punkt 5.3).
Sposób podawania
Do stosowania podskórnego.
Instrukcje dotyczące stosowania, obchodzenia się i usuwania, patrz punkt 6.6.
04.3 Przeciwwskazania -
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Ciężka, nieleczona hipokalcemia (patrz punkt 4.4).
Urazy nie zagojone przez chirurgię stomatologiczną lub stomatologiczną.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania -
Suplement wapnia i witaminy D
Ważne jest, aby wszyscy pacjenci otrzymywali odpowiednią podaż wapnia i witaminy D, z wyjątkiem hiperkalcemii (patrz punkt 4.2).
Hipokalcemia
Wcześniej istniejącą hipokalcemię należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia produktem XGEVA.
Hipokalcemia może wystąpić w dowolnym momencie leczenia produktem XGEVA.W przypadku podejrzenia objawów hipokalcemii należy monitorować stężenie wapnia przed podaniem pierwszej dawki produktu XGEVA, w ciągu dwóch tygodni od podania dawki początkowej (wykaz objawów, patrz punkt 4.8). . Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie stężenia wapnia podczas leczenia u pacjentów z czynnikami ryzyka hipokalcemii lub w inny sposób wskazany w zależności od stanu klinicznego pacjenta.
Należy zachęcać pacjentów do zgłaszania objawów wskazujących na hipokalcemię. Jeśli podczas podawania produktu XGEVA rozwinie się hipokalcemia, wymagana jest dodatkowa suplementacja wapnia i dodatkowe monitorowanie.
Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano ciężką objawową hipokalcemię (w tym przypadki śmiertelne) (patrz punkt 4.8), przy czym większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych tygodni po rozpoczęciu leczenia, ale może wystąpić później.
Zaburzenia czynności nerek
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (dializa z klirensem kreatyniny mają zwiększone ryzyko rozwoju hipokalcemii. Ryzyko rozwoju hipokalcemii i wynikającego z tego podwyższonego stężenia parathormonu wzrasta wraz ze wzrostem stopnia niewydolności nerek. Regularne monitorowanie stężenia choroby nerek. Wapń jest szczególnie ważny w przypadku tych pacjentów.
Martwica kości szczęki (ONJ)
ONJ była często zgłaszana u pacjentów otrzymujących produkt XGEVA (patrz punkt 4.8).
Rozpoczęcie leczenia/nowe leczenie należy odroczyć u pacjentów z niewygojonymi, otwartymi zmianami tkanek miękkich w jamie ustnej.Przed rozpoczęciem leczenia produktem XGEVA zaleca się badanie stomatologiczne z profilaktyką stomatologiczną oraz indywidualną ocenę korzyści/ryzyka.
Podczas oceny ryzyka wystąpienia ONJ u pacjenta należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka:
• siła działania leku hamującego resorpcję kości (ryzyko jest większe przy silniejszych lekach), droga podania (ryzyko jest większe przy podawaniu pozajelitowym) oraz skumulowana dawka terapii resorpcji kości.
• nowotwór, choroby współistniejące (np. anemia, koagulopatie, infekcja), palenie.
• terapie towarzyszące: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia okolicy głowy i szyi.
• zła higiena jamy ustnej, choroby przyzębia, nieprawidłowo założone protezy zębowe, wcześniej istniejące choroby zębów, inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcje zębów).
Wszystkich pacjentów należy zachęcać do dbania o higienę jamy ustnej, okresowych przeglądów stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk lub niegojące się owrzodzenia jamy ustnej lub obecność wydzieliny podczas leczenia. . Podczas leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać wyłącznie po dokładnym rozważeniu i należy ich unikać w bezpośredniej bliskości podania produktu XGEVA.
Postępowanie z pacjentami, u których rozwija się ONJ, powinno odbywać się w ścisłej współpracy między lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowo-twarzowym mającym doświadczenie w leczeniu ONJ. Należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia produktem XGEVA do czasu ustąpienia schorzenia oraz, w miarę możliwości, w celu złagodzenia czynników ryzyka, które przyczyniły się do jego wystąpienia.
Nietypowe złamania kości udowej
U pacjentów leczonych produktem XGEVA zgłaszano przypadki nietypowych złamań kości udowej (patrz punkt 4.8). Nietypowe złamania kości udowej mogą wystąpić z minimalnym urazem lub bez urazu w okolicy podkrętarzowej i trzonu kości udowej. Zdarzenia te charakteryzują się specyficznymi wynikami radiograficznymi. Nietypowe złamania kości udowej zgłaszano również u pacjentów z niektórymi chorobami współistniejącymi (np. niedobór witaminy D, reumatoidalne zapalenie stawów, hipofosfatazja) oraz przy stosowaniu niektórych leków (np. bisfosfoniany, glikokortykosteroidy, inhibitory pompy protonowej). Zdarzenia te wystąpiły również przy braku terapii antyresorpcyjnej. Podobne złamania, zgłaszane w związku ze stosowaniem bisfosfonianów, są często obustronne, dlatego u pacjentów leczonych denosumabem, u których doszło do złamania trzonu kości udowej, należy ocenić drugą kość udową.U pacjentów z podejrzeniem atypowego złamania kości udowej należy rozważyć zakończenie leczenia. XGEVA, do czasu oceny pacjenta na podstawie indywidualnej analizy korzyści/ryzyka Podczas leczenia produktem XGEVA pacjentom należy zalecić zgłaszanie nowego lub nietypowego bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny. Pacjenci z takimi objawami powinni zostać przebadani pod kątem niecałkowitego złamania kości udowej.
Pacjenci z rosnącym układem kostnym
Produkt XGEVA nie jest zalecany u pacjentów z rosnącym układem kostnym (patrz punkt 4.2). Klinicznie istotną hiperkalcemię zgłaszano u pacjentów z rosnącym układem kostnym leczonych produktem XGEVA po tygodniach lub miesiącach od zaprzestania leczenia.
Inni
Pacjenci leczeni produktem XGEVA nie powinni być jednocześnie leczeni innymi produktami leczniczymi zawierającymi denosumab (we wskazaniach osteoporozy).
Pacjenci leczeni produktem XGEVA nie powinni być jednocześnie leczeni bisfosfonianami.
Zwyrodnienie guza olbrzymiokomórkowego kości na nowotwór złośliwy lub progresja choroby z przerzutami są rzadkimi zdarzeniami i stanowią znane ryzyko u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem radiologicznych objawów nowotworu złośliwego, nowej przezierności dla promieni rentgenowskich lub osteolizy. Dostępne dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko złośliwości u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości leczonych produktem XGEVA.
Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych
XGEVA zawiera sorbitol. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować produktu XGEVA.
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 120 mg, co oznacza, że jest zasadniczo „wolny od sodu”.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji -
Nie przeprowadzono badań interakcji.
W badaniach klinicznych produkt XGEVA podawano w skojarzeniu ze standardowym leczeniem przeciwnowotworowym oraz u pacjentów wcześniej leczonych bisfosfonianami. Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian stężenia minimalnego w surowicy i farmakodynamiki denosumabu (N-telopeptydu z korektą kreatyniny w moczu, uNTx/Cr) spowodowanych terapią hormonalną i/lub równoczesną chemioterapią lub wcześniejszym dożylnym podaniem bisfosfonianów.
04.6 Ciąża i karmienie piersią -
Ciąża
Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania produktu XGEVA u kobiet w ciąży W badaniu na małpach cynomolgus, którym podawano denosumab w czasie ciąży z wartością AUC 12 razy większą od dawki stosowanej u ludzi, wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Nie zaleca się stosowania produktu XGEVA u kobiet w ciąży i kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych.Należy zalecić kobietom, aby unikały zajścia w ciążę podczas leczenia produktem XGEVA i przez co najmniej 5 miesięcy po zakończeniu leczenia. XGEVA jest prawdopodobnie największy w drugim i trzecim trymestrze ciąży, ponieważ przeciwciała monoklonalne są transportowane przez łożysko w sposób liniowy w miarę postępu ciąży, przy czym największa ilość jest przenoszona w trzecim trymestrze ciąży.
Czas karmienia
Nie wiadomo, czy denosumab przenika do mleka ludzkiego. Badania na myszach z nokautem sugerują, że brak RANKL w czasie ciąży może wpływać na dojrzewanie gruczołu mlekowego, prowadząc do zaburzeń laktacji po porodzie (patrz punkt 5.3). Należy podjąć decyzję, czy powstrzymać się od karmienia piersią, czy od terapii XGEVA, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla noworodka/niemowlęcia oraz korzyści z terapii XGEVA dla kobiety.
Płodność
Brak danych dotyczących wpływu denosumabu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn -
XGEVA nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
04.8 Działania niepożądane -
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Ogólny profil bezpieczeństwa jest spójny we wszystkich zatwierdzonych wskazaniach.
Hipokalcemia była często zgłaszana po podaniu produktu XGEVA, głównie w ciągu pierwszych 2 tygodni. Hipokalcemia może być ciężka i objawowa (patrz punkt 4.8 – opis wybranych działań niepożądanych). Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy jest zwykle odpowiednio leczone poprzez suplementację wapnia i witaminy D. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem produktu XGEVA są bóle mięśniowo-szkieletowe.
Bezpieczeństwo XGEVA zostało ocenione na podstawie:
• 5931 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami obejmującymi kości w aktywnie kontrolowanych badaniach klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo produktu XGEVA w porównaniu z kwasem zoledronowym w zapobieganiu zdarzeniom kostnym.
• 523 pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości w jednoramiennym badaniu klinicznym mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa produktu XGEVA.
Działania niepożądane zidentyfikowane w tych badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu przedstawiono w Tabeli 1.
Tabela działań niepożądanych
Do klasyfikacji działań niepożądanych na podstawie częstości występowania w trzech badaniach klinicznych fazy III i dwóch badaniach klinicznych fazy II zastosowano następującą konwencję (patrz tabela 1): bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100,
Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami obejmującymi raka kości lub raka olbrzymiokomórkowego kości
¹ Patrz punkt Opis wybranych działań niepożądanych
² Patrz sekcja Inne populacje specjalne
Opis wybranych działań niepożądanych
Hipokalcemia
W trzech aktywnie kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III z udziałem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami obejmującymi kości hipokalcemię zgłoszono u 9,6% pacjentów leczonych produktem XGEVA i u 5,0% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym.
Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy stopnia 3. zaobserwowano u 2,5% pacjentów leczonych produktem XGEVA i 1,2% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym.Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy stopnia 4. zaobserwowano u 0,6% pacjentów leczonych produktem XGEVA i 0,2% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym (patrz punkt 4.4).
W dwóch jednoramiennych badaniach klinicznych fazy II u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości hipokalcemię zgłoszono u 5,7% pacjentów. Żadne ze zdarzeń niepożądanych nie zostało uznane za poważne.
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężką objawową hipokalcemię (w tym przypadki śmiertelne), przy czym większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych kilku tygodni po rozpoczęciu leczenia. Przykłady klinicznych objawów ciężkiej objawowej hipokalcemii obejmowały wydłużenie odstępu QT, tężyczkę, drgawki i zaburzenia stanu psychicznego (w tym śpiączkę) (patrz punkt 4.4).Objawy hipokalcemii w badaniach klinicznych obejmowały parestezje lub sztywność mięśni, drżenie, skurcze i skurcze mięśni.
Martwica kości szczęki (ONJ)
W badaniach klinicznych częstość występowania ONJ była większa przy dłuższym czasie ekspozycji; ONJ rozpoznano również po zakończeniu leczenia produktem XGEVA, przy czym większość przypadków wystąpiła w ciągu 5 miesięcy po podaniu ostatniej dawki. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z ONJ lub zapaleniem kości i szpiku żuchwy/szczęki w wywiadzie, z czynnym stanem zapalnym zębów lub żuchwy/szczęki wymagającym operacji, z wynikiem nierozwiązanej chirurgii stomatologicznej/ustnej lub pacjentów, u których zaplanowano inwazyjne zabiegi stomatologiczne.
W podstawowych fazach leczenia trzech badań klinicznych fazy III z aktywną kontrolą u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami obejmującymi kości, ONJ potwierdzono u 1,8% pacjentów leczonych produktem XGEVA (mediana ekspozycji 12, 0 miesięcy; zakres 0,1–40,5) i u 1,3 % pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Charakterystyka kliniczna tych przypadków była podobna w poszczególnych grupach. Wśród pacjentów z potwierdzoną ONJ, większość (81% w obu leczonych grupach) miała w wywiadzie ekstrakcje zębów, złą higienę jamy ustnej i/lub stosowanie aparatów ortodontycznych Większość badanych otrzymała lub otrzymywała chemioterapię.
Badania kliniczne u pacjentów z rakiem piersi lub prostaty obejmowały fazę przedłużenia leczenia produktem XGEVA (mediana całkowitej ekspozycji 14,9 miesiąca; zakres 0,1–67,2). ONJ potwierdzono u 6,9% pacjentek z rakiem piersi i rakiem prostaty podczas przedłużonej fazy leczenia.
Ogólna potwierdzona częstość występowania ONJ, skorygowana o pacjento-lat, wynosiła 1,1% w pierwszym roku leczenia, 3,7% w drugim roku i 4,6% w kolejnych latach. Mediana czasu do wystąpienia ONJ wyniosła 20,6 miesiąca (zakres: 4 - 53).
W dwóch jednoramiennych badaniach klinicznych fazy II u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości, ONJ wystąpiła u 2,3% (12 z 523) pacjentów leczonych produktem XGEVA (mediana całkowitej ekspozycji 20,3 miesiąca; zakres: 0-83,4). Częstość występowania ONJ, skorygowana o rok pacjenta, wynosiła 0,2% w pierwszym roku leczenia i 1,7% w drugim roku. Mediana czasu do wystąpienia ONJ wynosiła 19,4 miesiąca (zakres: 11-40).W oparciu o czas trwania ekspozycji nie ma wystarczających danych dla pacjentów z GCTB, aby ocenić ryzyko ONJ powyżej 2 lat.
W badaniu klinicznym III fazy u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów (populacja pacjentów, dla których produkt XGEVA nie jest wskazany), z „dłuższą ekspozycją na leczenie (do 7 lat), potwierdzona częstość występowania ONJ, skorygowana na rok wynosił 1,1% w pierwszym roku leczenia, 3,0% w drugim roku i 7,1% w kolejnych latach.
Reakcje nadwrażliwości na lek
Zdarzenia nadwrażliwości, w tym rzadkie reakcje anafilaktyczne, zgłaszano u pacjentów otrzymujących produkt XGEVA po wprowadzeniu produktu do obrotu.
Nietypowe złamania kości udowej
W programie badań klinicznych rzadko zgłaszano atypowe złamania kości udowej u pacjentów leczonych denosumabem (patrz punkt 4.4).
Ból mięśniowo-szkieletowy
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bóle mięśniowo-szkieletowe, w tym ciężkie przypadki, u pacjentów leczonych produktem XGEVA.W badaniach klinicznych bóle mięśniowo-szkieletowe występowały bardzo często zarówno w grupach leczonych denosumabem, jak i kwasem zoledronowym.Bóle mięśniowo-szkieletowe, które doprowadziły do przerwania leczenia, występował niezbyt często.
Populacja pediatryczna
Produkt XGEVA badano w otwartym badaniu klinicznym obejmującym 18 nastolatków z dojrzałym układem kostnym z guzem olbrzymiokomórkowym kości.Na podstawie tych ograniczonych danych profil działań niepożądanych wydaje się być podobny do profilu u dorosłych.
Inne populacje specjalne
Zaburzenia czynności nerek
W badaniu klinicznym u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (suplementacja wapnia z klirensem kreatyniny. Ryzyko wystąpienia hipokalcemii podczas leczenia produktem XGEVA jest tym większe wraz ze wzrostem stopnia niewydolności nerek. W badaniu klinicznym u pacjentów bez raka. w zaawansowanym stadium, 19 % pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny
Późniejsze zwiększenie stężenia parathormonu obserwowano również u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych dializie leczonych produktem XGEVA.U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek szczególnie ważne jest monitorowanie stężenia wapnia oraz odpowiednia suplementacja wapnia i witaminy D (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego są proszone o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania (Włoska Agencja Leków - Strona internetowa: http // www.agenziafarmaco.gov.it / it / managerowie).
04.9 Przedawkowanie -
W badaniach klinicznych nie zgłoszono przypadków przedawkowania. W badaniach klinicznych produkt XGEVA podawano w dawkach do 180 mg co 4 tygodnie i 120 mg na tydzień przez 3 tygodnie.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE -
05.1 "Właściwości farmakodynamiczne -
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w leczeniu chorób kości - Inne leki wpływające na strukturę i mineralizację kości, kod ATC: M05BX04
Mechanizm akcji
RANKL jest białkiem i występuje w postaci transbłonowej lub rozpuszczalnej. RANKL jest niezbędny do tworzenia, funkcjonowania i przeżycia osteoklastów, jedynego typu komórek odpowiedzialnego za resorpcję kości.Zwiększona aktywność osteoklastów, stymulowana przez RANKL, jest kluczowym mediatorem destrukcji kości w przerzutowej chorobie kości oraz w szpiczaku mnogim. Denosumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (IgG2), które celuje i wiąże RANKL z wysokim powinowactwem i swoistością, zapobiegając występowaniu interakcji RANKL / RANK, zmniejszając w ten sposób liczbę i funkcję osteoklastów, co skutkuje zmniejszoną resorpcją kości i niszczeniem kości wywołanym przez nowotwór .
Guzy olbrzymiokomórkowe kości charakteryzują się obecnością nowotworowych komórek zrębowych, które wykazują ekspresję ligandu RANK i podobnych do osteoklastów komórek olbrzymich, które wykazują ekspresję RANK.U pacjentów z rakiem olbrzymiokomórkowym kości denosumab wiąże się z ligandem RANK, co znacznie zmniejsza lub eliminuje gigantyczne komórki. W konsekwencji dochodzi do zmniejszenia osteolizy, a proliferacyjny podścielisko guza zostaje zastąpiony nową kością o gęstej, nieproliferacyjnej, zróżnicowanej strukturze.
Efekty farmakodynamiczne
W badaniach klinicznych II fazy u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami obejmującymi kości, podskórne (sc) podawanie produktu XGEVA co 4 tygodnie lub co 12 tygodni powodowało szybkie zmniejszenie markerów resorpcji kości (uNTx/Cr, CTx w surowicy), z medianą zmniejszenia o około 80% dla uNTx / Cr w ciągu jednego tygodnia, niezależnie od wcześniejszej terapii bisfosfonianami lub wyjściowego poziomu uNTx / Cr. W badaniach klinicznych III fazy mediana zmniejszenia stężenia uNTx/Cr o około 80% utrzymywała się po 3 miesiącach leczenia u 2075 pacjentów z zaawansowanym nowotworem leczonych produktem XGEVA i nieleczonych wcześniej bisfosfonianami dożylnymi.
Immunogenność
W badaniach klinicznych nie zaobserwowano przeciwciał neutralizujących skierowanych przeciwko XGEVA. Na podstawie wyników czułego testu immunologicznego mniej niż 1% pacjentów leczonych denosumabem przez okres do 3 lat uzyskał wynik pozytywny na obecność przeciwciał nieneutralizujących bez dowodów na zmianę profilu odpowiedzi farmakokinetycznej, toksykologicznej lub klinicznej.
Skuteczność kliniczna u pacjentów z przerzutami guzów litych do kości
Skuteczność i bezpieczeństwo XGEVA 120 mg s.c. podawane co 4 tygodnie lub kwas zoledronowy 4 mg i.v. (z dostosowaniem dawki w celu zmniejszenia czynności nerek), podawanych co 4 tygodnie, porównywano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych, aktywnie kontrolowanych badaniach u pacjentów nieleczonych wcześniej bisfosfonianami dożylnie i z zaawansowanymi nowotworami z zajęciem kości: dorosłych pacjentów z rakiem piersi ( badanie 1), inne guzy lite lub szpiczak mnogi (badanie 2) i rak prostaty oporny na kastrację (badanie 3), aktywne zęby lub żuchwy/szczęki wymagające operacji jamy ustnej, nierozwiązany stan zębów/ustnych po operacji lub pacjenci zakwalifikowani do inwazyjnego zabiegu stomatologicznego procedury nie kwalifikowały się do włączenia do tych badań. Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe oceniały występowanie jednego lub większej liczby zdarzeń związanych z kośćcem (SRE).W badaniach wykazujących wyższość produktu XGEVA nad kwasem zoledronowym pacjentom zaproponowano przedłużoną fazę wstępnie określonego leczenia, otwartej próby z produktem XGEVA przez 2 lata .
Produkt XGEVA zmniejszał ryzyko wystąpienia SRE oraz wielu (pierwszych i kolejnych) SRE u pacjentów z przerzutami guzów litych do kości (patrz Tabela 2).
Tabela 2: Wyniki skuteczności u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami obejmującymi kości
NR = nie osiągnięto; NA = niedostępne; HCM = złośliwa hiperkalcemia; SMR = wskaźnik zachorowalności szkieletowej; HR = współczynnik ryzyka; RRR = względna redukcja ryzyka † W badaniach 1, 2 i 3 przedstawiono skorygowane wartości p (punkty końcowe: pierwszy SRE oraz pierwszy i kolejne SRE); * Obejmuje wszystkie zdarzenia szkieletowe w czasie; brane są pod uwagę tylko zdarzenia, które wystąpiły ≥ 21 dni po poprzednim zdarzeniu.
** W tym NSCLC, rak nerki, rak jelita grubego, drobnokomórkowy rak płuca, rak pęcherza moczowego, rak głowy i szyi, rak przewodu pokarmowego / układu moczowo-płciowego i inne nowotwory z wyjątkiem raka piersi i prostaty
Progresja choroby i przeżycie całkowite
Progresja choroby była podobna dla produktu XGEVA i kwasu zoledronowego we wszystkich trzech badaniach oraz w łącznej, wstępnie określonej analizie wszystkich trzech badań.
We wszystkich trzech badaniach całkowite przeżycie między produktem XGEVA a kwasem zoledronowym było zrównoważone u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami obejmującymi kości: raka piersi (współczynnik ryzyka i 95% CI: 0,95 [0,81-1,11]), pacjentów z rakiem prostaty (współczynnik ryzyka i 95 % CI: 1,03 [0,91-1,17]) oraz pacjenci z innymi guzami litymi lub szpiczakiem mnogim (współczynnik ryzyka i 95% CI: 0,95 [0,83-1,08]). W analizie post-hoc badania 2 (pacjenci z innymi guzami litymi lub szpiczakiem mnogim) oceniano przeżycie całkowite dla trzech typów nowotworów stosowanych do stratyfikacji (niedrobnokomórkowy rak płuc, szpiczak mnogi i inne). dla XGEVA w niedrobnokomórkowym raku płuca (współczynnik ryzyka [95% CI] 0,79 [0,65-0,95]; n = 702), wyższy dla kwasu zoledronowego w szpiczaku mnogim (współczynnik ryzyka [95% CI] 2,26 [1,13- 4,50]; n = 180) i podobnie dla XGEVA i kwasu zoledronowego w innych typach nowotworów (współczynnik ryzyka [95% CI] 1,08 [0,90-1,30]; n = 894). W badaniu tym nie weryfikowano czynników prognostycznych i leczenia przeciwnowotworowego. W łącznej, wstępnie określonej analizie badań 1, 2 i 3 całkowity czas przeżycia był podobny dla produktu XGEVA i kwasu zoledronowego (współczynnik ryzyka i 95% CI: 0,99 [0,91-1,07]).
Wpływ na ból
Czas do złagodzenia bólu (tj. 2-punktowa redukcja w stosunku do wartości wyjściowej, w skali najgorszego bólu BPI-SF) był podobny dla denosumabu i kwasu zoledronowego w każdym badaniu i analizach zintegrowanych. W „analizie post-hoc połączonego zestawu danych mediana czasu do pogorszenia bólu (> 4 punkty w skali bólu o najgorszym nasileniu) u pacjentów z łagodnym bólem lub bez bólu na początku badania była opóźniona dla produktu XGEVA w porównaniu z” kwasem zoledronowym (198 vs. 143 dni) (p = 0,0002).
Skuteczność kliniczna u dorosłych i młodzieży z dojrzałym układem kostnym z guzem olbrzymiokomórkowym kości
Bezpieczeństwo i skuteczność produktu XGEVA badano w dwóch otwartych, jednoramiennych badaniach klinicznych fazy II (badania 4 i 5), do których włączono 529 pacjentów z nieoperacyjnym lub nieoperacyjnym guzem olbrzymiokomórkowym kości. zachorowalność.
Do badania 4 włączono 37 dorosłych pacjentów z histologicznie potwierdzonym nieoperacyjnym guzem olbrzymiokomórkowym kości lub nawracającym guzem olbrzymiokomórkowym kości. Kryteria odpowiedzi obejmowały eliminację komórek olbrzymich na podstawie histopatologicznej lub brak progresji na podstawie radiografii.
Spośród 35 pacjentów objętych analizą skuteczności u 85,7% (95% CI: 69,7-95,2) wystąpiła odpowiedź na leczenie produktem XGEVA. Wszystkich 20 pacjentów (100%), którzy zostali poddani ocenie histologicznej, odpowiedziało na leczenie. U pozostałych 15 pacjentów w 10 (67%) raportach radiologicznych nie stwierdzono progresji zmiany docelowej.
Do badania 5 włączono 507 dorosłych lub nastolatków z dojrzałymi szkieletami z guzem olbrzymiokomórkowym kości i mierzalną aktywną chorobą.
W kohorcie 1 (pacjenci z nieoperacyjną chorobą) nie osiągnięto mediany czasu do progresji choroby, u 21 z 258 leczonych pacjentów wystąpiła progresja choroby. W kohorcie 2 (pacjenci z resekcyjną chorobą, ale u których planowany zabieg chirurgiczny wiązał się z ciężką chorobowością) 209 z 228 nadających się do oceny pacjentów leczonych produktem XGEVA nie przeszło operacji w 6. miesiącu. Ogółem z 225 pacjentów, u których był to guz olbrzymiokomórkowy zaplanowano operację (z wyłączeniem tylko przerzutów do płuc), 109 nie zostało poddanych operacji, a 84 przeszły mniej inwazyjne zabiegi niż planowano na początku. Mediana czasu do operacji wyniosła 261 dni.
Niezależny retrospektywny przegląd danych obrazowania radiologicznego został przeprowadzony przy włączeniu 305 pacjentów do badań 4 i 5. Stu dziewięćdziesięciu co najmniej raz miało możliwą do oceny odpowiedź i zostało włączonych do analizy (Tabela 3). Ogólnie rzecz biorąc, w XGEVA uzyskano obiektywne odpowiedzi u 71,6% pacjentów (95% CI: 64,6-77,9) (tabela 3) ocenionych przy użyciu różnych metodologii, przy czym większość odpowiedzi zdefiniowano jako zmniejszenie aktywności PET z fluorodeoksyglukozą lub zwiększenie gęstości mierzonej w CT / HU, tylko 25,1% pacjentów miało odpowiedź według RECIST Mediana czasu do odpowiedzi wyniosła 3,1 miesiąca (95% CI: 2,89-3, 65) Mediana czasu trwania odpowiedzi nie była możliwa do oceny (czterech pacjentów miało progresję choroby po obiektywnej odpowiedzi. ) Spośród 190 osób ocenianych pod kątem obiektywnej odpowiedzi guza, 55 osób z GCTB przeszło operację, z których 40 przeszło całkowitą resekcję.
Tabela 3: Obiektywna odpowiedź na leczenie pacjentów z olbrzymiokomórkowym rakiem kości
¹ CI = Dokładny przedział ufności
² RECIST 1.1: zmodyfikowane kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych w celu oceny masy guza za pomocą komputerowej tomografii osiowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI).
³ EORTC: zmodyfikowane kryteria Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) w celu oceny odpowiedzi metabolicznej za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej z fluorydoksyglukozą (FDG-PET).
4Gęstość / Rozmiar: Choi Odwrotnie zmodyfikowane kryteria oceny wielkości i gęstości guza przy użyciu jednostek Hounsfielda na podstawie CT / MRI.
Wpływ na ból
Przy włączeniu 282 pacjentów, w badaniu 5, połączonych kohortach 1 i 2, klinicznie istotne zmniejszenie nasilenia bólu (np. ≥ 2 punkty spadku od wartości początkowej) zgłoszono u 31,4% pacjentów z grupy ryzyka (np. tych, którzy odczuwali najgorszy ból punktacja ≥ 2 na początku leczenia) w ciągu jednego tygodnia leczenia i ≥ 50% w tygodniu 5. Te złagodzenie bólu nie uległo zmianie w kolejnych ocenach. , gdzie 74,8% pacjentów zgłosiło umiarkowane lub niestosowanie leków przeciwbólowych (np. wynik ≤ 2), a 25,2% pacjentów używa silnych opioidów (np. wynik 3 do 7).
Populacja pediatryczna
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu XGEVA we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w celu zapobiegania zdarzeniom kostnym u pacjentów z przerzutami do kości oraz w podgrupach populacji pediatrycznej w wieku poniżej 12 lat w leczeniu olbrzymiego nowotwór komórkowy kości (informacje dotyczące stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2).
W badaniu 5 produkt XGEVA oceniano w podgrupie 18 nastoletnich pacjentów (w wieku od 13 do 17 lat) z guzem olbrzymiokomórkowym kości, którzy osiągnęli dojrzałość szkieletową zdefiniowaną jako co najmniej jedna dojrzała kość długa (np. kości ramiennej) i masą ciała ≥ 45 kg Obiektywną odpowiedź zaobserwowano u czterech z sześciu ocenianych nastolatków w analizie pośredniej badania 5. Ocena jednego badacza wykazała, że u wszystkich 18 nastoletnich pacjentów odpowiedź choroby (całkowita odpowiedź u 2 pacjentów, częściowa odpowiedź u 8 pacjentów i stabilność choroby u 8 pacjentów). Europejska Agencja Leków opóźniła obowiązek przedłożenia ostatecznych wyników tego badania.
05.2 "Właściwości farmakokinetyczne -
Wchłanianie
Po podaniu podskórnym biodostępność wynosiła 62%.
Biotransformacja
Denosumab składa się wyłącznie z aminokwasów i węglowodanów, takich jak natywne immunoglobuliny, i jest mało prawdopodobne, aby został wyeliminowany przez mechanizmy metaboliczne wątroby. Oczekuje się, że metabolizm i eliminacja leków przebiega wzdłuż szlaków usuwania immunoglobulin, tj. degradacji do małych peptydów i pojedynczych aminokwasów.
Eliminacja
U pacjentów z zaawansowanym nowotworem, którzy otrzymywali wielokrotne dawki 120 mg co 4 tygodnie, zaobserwowano około 2-krotną kumulację stężeń denosumabu w surowicy i stan stacjonarny osiągnięto w ciągu 6 miesięcy; jest to zgodne z farmakokinetyką zależną od czasu. U pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości, którzy otrzymywali 120 mg co 4 tygodnie z dawką wysycającą w dniach 8 i 15, stan stacjonarny osiągnięto w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. U osób, które zaprzestały przyjmowania 120 mg co 4 tygodnie, średni okres półtrwania wynosił 28 dni (zakres: 14-55 dni).
Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała istotnych klinicznie zmian ekspozycji ogólnoustrojowej na denosumab w stanie stacjonarnym dla wieku (18-87 lat), rasy/grupy etnicznej (badano osoby rasy czarnej, latynoskiej, azjatyckiej i białej), płci lub typu guza litego . Przyrost masy ciała wiązał się ze zmniejszeniem ekspozycji ogólnoustrojowej i odwrotnie. Zmian nie uznano za klinicznie istotne, ponieważ działanie farmakodynamiczne oparte na markerach obrotu kostnego było stałe w szerokim zakresie mas ciała.
Liniowość / nieliniowość
Denosumab wykazywał nieliniową farmakokinetykę przy różnych poziomach dawek, ale dla dawek 60 mg (lub 1 mg/kg) i wyższych wykazywał w przybliżeniu proporcjonalny do dawki wzrost ekspozycji. Nieliniowość jest prawdopodobnie spowodowana mechanizmem eliminacji. ważne przy niskich stężeniach.
Zaburzenia czynności nerek
W badaniach z denosumabem (60 mg, n = 55 i 120 mg, n = 32) u pacjentów bez zaawansowanego raka, ale z różnym stopniem czynności nerek, w tym pacjentów dializowanych, stopień niewydolności nerek nie miał wpływu na farmakokinetykę denosumabu; dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku niewydolności nerek. Monitorowanie nerek nie jest wymagane podczas otrzymywania produktu XGEVA.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie przeprowadzono specjalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ogólnie przeciwciała monoklonalne nie są eliminowane przez metabolizm wątrobowy. Oczekuje się, że zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na farmakokinetykę denosumabu.
Starsi mieszkańcy
Ogólnie, nie zaobserwowano różnic w bezpieczeństwie i skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi pacjentami Kontrolowane badania kliniczne produktu XGEVA u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi z zajęciem kości wykazały podobną skuteczność i bezpieczeństwo u osób starszych i młodszych Brak dostosowania dawki jest wymagane u pacjentów w podeszłym wieku.
Populacja pediatryczna
Profil farmakokinetyczny w populacji pediatrycznej nie był oceniany.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie -
Ponieważ aktywność biologiczna denosumabu u zwierząt jest specyficzna dla naczelnych innych niż ludzie, do oceny właściwości farmakodynamicznych denosumabu w modelach gryzoni wykorzystano oceny myszy zmodyfikowanych genetycznie (z nokautem) lub zastosowanie innych biologicznych inhibitorów szlaku. , takich jak OPG-Fc i RANK-Fc.
W mysich modelach przerzutów do kości ludzkiego raka piersi, receptorów estrogenowych dodatnich i ujemnych, raka prostaty i niedrobnokomórkowego raka płuc, OPG-Fc redukował zmiany osteolityczne, osteoblastyczne i osteolityczne/osteoblastyczne, opóźniał powstawanie przerzutów do kości de novo i zmniejszony wzrost guza układu kostnego.W tych modelach, gdy OPG-Fc połączono z terapią hormonalną (tamoksyfen) lub chemioterapią (docetaksel), stwierdzono „dalsze zahamowanie wzrostu guza układu kostnego. w raku piersi i prostacie lub odpowiednio raka płuc. W mysim modelu indukcji raka sutka RANK-Fc zmniejszał proliferację indukowaną przez hormony w nabłonku sutka i opóźniał powstawanie guza.
Nie przeprowadzono standardowych testów w celu zbadania potencjalnej genotoksyczności denosumabu, ponieważ testy te nie dotyczą tej cząsteczki. Jednak biorąc pod uwagę jego właściwości, jest mało prawdopodobne, aby denosumab miał potencjał genotoksyczny.
Potencjał rakotwórczy denosumabu nie był oceniany w długoterminowych badaniach na zwierzętach.
W badaniach toksyczności dawki pojedynczej i wielokrotnej przeprowadzonych na małpach cynomolgus, dawki denosumabu, które powodowały „narażenie ogólnoustrojowe od 2,7 do 15 razy większej od zalecanej dawki u ludzi, nie miały wpływu na fizjologię układu sercowo-naczyniowego, płodność samców, samic ani na działanie toksycznego działania na narządy.
W badaniu na małpach cynomolgus, którym podawano wielokrotne dawki denosumabu w okresie odpowiadającym pierwszemu trymestrowi ciąży, dawki denosumabu, które powodowały 9-krotną ekspozycję ogólnoustrojową zalecanej dawki u ludzi, nie wywoływały toksyczności u matki ani uszkodzenia płodu okres odpowiadający I trymestrowi, jednak nie zbadano węzłów chłonnych płodu.
W innym badaniu na małpach cynomolgus, którym podawano denosumab w czasie ciąży, przy ogólnoustrojowej ekspozycji 12 razy większej niż dawka u ludzi, zaobserwowano wzrost liczby martwych urodzeń i śmiertelności poporodowej; brak obwodowych węzłów chłonnych; i zmniejszony wzrost noworodków. Nie ustalono poziomu dawki, który może mieć negatywny wpływ na reprodukcję. Następnie, 6 miesięcy po urodzeniu, zmiany kostne wykazywały regenerację i nie było wpływu na wyrzynanie się zębów.Jednak wpływ na węzły chłonne i nieprawidłowe ustawienie zębów utrzymywał się i zaobserwowano to w jednej minimalnej do umiarkowanej mineralizacji w wielu tkankach (leczenie korelacja niepewna).Nie było dowodów na uszkodzenie matki przed porodem. Działania niepożądane u matki występowały rzadko podczas porodu. Rozwój gruczołów sutkowych matki był prawidłowy.
W przedklinicznych badaniach jakości kości przeprowadzonych na małpach długotrwale leczonych denosumabem zmniejszonemu obrotowi kości towarzyszyła poprawa wytrzymałości kości i normalna histologia.
U samców myszy genetycznie zmodyfikowanych do ekspresji ludzkiego RANKL (myszy wkłuwane) i poddanych złamaniu transkorowemu, denosumab opóźnił usuwanie chrząstki i przebudowę kalusa w porównaniu z grupą kontrolną, ale nie wpływało to niekorzystnie na wytrzymałość biomechaniczną.
Brak laktacji z powodu zahamowania dojrzewania gruczołu sutkowego (rozwój struktur zrazikowo-pęcherzykowych gruczołu sutkowego w czasie ciąży) zaobserwowano u myszy z nokautem, które nie wykazywały ekspresji RANK lub RANKL, a także zaburzone tworzenie się nowonarodzonych myszy z nokautem RANK / RANKL utrata masy ciała, zmniejszony wzrost kości, zmienione chrząstki wzrostu i brak wyrzynania się zębów. W badaniach u noworodków szczurów, którym podawano inhibitory RANKL obserwowano również zmniejszony wzrost kości, zmienione chrząstki wzrostu i zaburzenia wyrzynania się zębów; zmiany te były częściowo odwracalne po odstawieniu inhibitora RANKL Dorastające naczelne leczone 2,7- i 15-krotnymi dawkami denosumabu (dawki 10 i 50 mg/kg) wykazywały anomalie ca linie wzrostu. Dlatego leczenie denosumabem może zaburzać wzrost kości u dzieci z otwartymi chrząstkami wzrostowymi i hamować wyrzynanie się zębów.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE -
06.1 Substancje pomocnicze -
Lodowaty kwas octowy *
Wodorotlenek sodu (do regulacji pH) *
Sorbitol (E420)
Woda do wstrzykiwań
*Bufor octanowy uzyskuje się przez zmieszanie kwasu octowego i wodorotlenku sodu
06.2 Niezgodność "-
Ze względu na brak badań zgodności, tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi.
06.3 Okres ważności "-
3 lata.
XGEVA można przechowywać w temperaturze pokojowej (do 25°C) do 30 dni w oryginalnym opakowaniu. Po wyjęciu z lodówki produkt XGEVA należy zużyć w ciągu 30 dni.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu -
Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).
Nie zamrażać.
Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony leku przed światłem.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania -
1,7 ml roztworu w fiolce jednorazowego użytku (szkło typu I) z korkiem (pokrytym elastomerowym fluoropolimerem) i uszczelką (aluminiową) z wieczkiem typu flip-off.
Opakowanie zawiera jedną, trzy lub cztery fiolki.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi -
Przed podaniem roztwór XGEVA należy skontrolować wzrokowo. Roztwór może zawierać śladowe ilości półprzezroczystych lub białych cząstek białka. Nie wstrzykiwać roztworu, jeśli jest mętny lub przebarwiony Nie wstrząsać nadmiernie Aby uniknąć problemów w miejscu wstrzyknięcia, przed wstrzyknięciem należy pozwolić fiolce osiągnąć temperaturę pokojową (do 25°C) i wstrzykiwać powoli. Wstrzyknąć całą zawartość fiolki Do podawania denosumabu zaleca się stalową igłę o rozmiarze 27 G. Nie używać ponownie fiolki.
Niewykorzystany lek i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
07.0 POSIADACZ „POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU” -
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandia
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU -
UE / 1/11/703/001
UE / 1/11/703/002
UE / 1/11/703/003
041300017
041300029
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA -
Data pierwszego zezwolenia: 13 lipca 2011 r.
Data ostatniego przedłużenia: 4 kwietnia 2016 r.
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU -
grudzień 2016
