Schizofrenia: zaangażowane geny i zmiany na poziomie ośrodkowego układu nerwowego

Edytowane przez dr Sarah Beggiato

Geny zaangażowane w schizofrenię

Obecnie geny zaangażowane w schizofrenię to COMT (kathekol-O-metylotransferaza; NRG1 (neuregulina 1) i DISC 1 (zakłócone w schizofrenii 1) Niektóre z głównych cech związanych z zaangażowanymi genami zostaną krótko wyjaśnione poniżej.

• COMT to gen, który koduje enzym degradujący katecholaminy. Jest wyrażany w wysokich stężeniach w korze przedczołowej i hipokampie, a dokładniej w przestrzeni pozasynaptycznej.Ponieważ w korze przedczołowej jest niewiele transporterów dla neuroprzekaźnika dopaminy, postawiono hipotezę, że COMT pełni funkcję kompensacji dopamina w korze Badania przedczołowe wykazały również, że polimorfizm pojedynczego nukleotydu w genie COMT powoduje zmniejszenie aktywności enzymów w mózgu i limfocytach. Ten spadek aktywności enzymatycznej powoduje wyższy poziom dopaminy w korze przedczołowej.
• NRG1 i jego receptor ERB4 odgrywają bardzo ważną rolę w rozwoju ośrodkowego układu nerwowego. W szczególności wydają się one mieć znaczenie dla kształtu interneuronów GABAergicznych zawierających parwalbuminę. Co więcej, w okresie poporodowym zaobserwowano, że NRG1 odgrywa ważną rolę w plastyczności synapsy glutaminergicznej, a także bierze udział w różnicowaniu oligodendrocytów.
• DISC1 to białko kotwiczące o wielu funkcjach. Bierze udział w takich procesach jak proliferacja prekursorów nerwowych, różnicowanie i arboryzacja dendrytyczna.Na poziomie kory przedczołowej wpływa na płynność słowną.

Nieprawidłowości w ośrodkowym układzie nerwowym

Oprócz opisanych zmian genetycznych zaobserwowano również, że osoby dotknięte schizofrenią mają zmiany w strukturze i funkcjonowaniu mózgu.

Na przykład stwierdzono, że masa i rozmiar mózgu pacjentów ze schizofrenią są zmniejszone. Pojawiły się również zmiany wielkości układu komorowego lub płatów czołowych. W szczególności jednym z obszarów mózgu najbardziej podatnych na schizofrenię jest kora grzbietowo-boczno-przedczołowa, która w warunkach patologii wykazuje zmiany. Konkretnie, populacje neuronów dotknięte tym obszarem mózgu to głównie trzy: neurony piramidalne, interneurony GABAergiczne i aksony, które pochodzą z neuronów we wzgórzu i neuronów dopaminergicznych.

• Neurony piramidalne stanowią około 75% neuronów w korze. Są to neurony, które wykorzystują glutaminian, neuroprzekaźnik pobudzający, ważny dla prawidłowego wykonywania funkcji poznawczych. Liczne badania wykazały obecność zmian anatomicznych na poziomie tych neuronów; na przykład pacjenci ze schizofrenią mieli zredukowane kolce dendrytyczne, krótsze dendryty i gorszą arboryzację niż zdrowy osobnik. Doprowadziło to do hipotezy, że osoba dotknięta schizofrenią ma zmniejszenie bodźców pobudzających, a zatem zmianę w układzie glutaminianu.
• Interneurony GABAergiczne, wykorzystujące GABA, neuroprzekaźnik hamujący, stanowią około 25% neuronów w korze. Regulują aktywność neuronów piramidalnych.Obecnie wiadomo, że w schizofrenii dochodzi do zmiany neuronów hamujących GABAergicznych w korze.W szczególności udokumentowano zmniejszenie poziomu GAD67, głównego enzymu syntetyzującego GABA.
• Aksony pochodzące z neuronów wzgórza i neuronów dopaminergicznych śródmózgowia modulują aktywność neuronów piramidalnych i interneuronów GABAergicznych.Wykazano, że osoby ze schizofrenią wykazują zmniejszenie sygnału dopaminergicznego, co może być spowodowane lub zmniejszeniem liczby aksonów lub zmniejszoną syntezę dopaminy.Postawiono również hipotezę, że zmniejszona dostępność dopaminy może być spowodowana zmianą w genie COMT, odpowiedzialnym za poziom dopaminy w korze.

Ponieważ deficyty związane z pamięcią roboczą wydają się być szczególną cechą badanej patologii, logiczne jest, że próba zrozumienia natury zmian w obwodach neuronalnych w korze może być przydatna do identyfikacji nowych cząsteczek docelowych.
Ostatnio, obok wspomnianych powyżej klasycznych układów neuroprzekaźników, wykazano, że w schizofrenii mogą ulec zmianie również inne układy sygnalizacyjne. Wśród nich ważną rolę wydaje się odgrywać szlak kinureninowy, odpowiedzialny za syntezę kwasu kinureninowego. W rzeczywistości wykazano, że kwas kinurenowy występuje w wysokich stężeniach w mózgu osób ze schizofrenią.

Kwas kinurenowy

Kwas kinurenowy to produkt, który pochodzi z metabolizmu aminokwasu tryptofanu, ma działanie neuroinhibicyjne na poziomie ośrodkowego układu nerwowego i bierze udział w niektórych chorobach neurodegeneracyjnych. Liczne badania sugerują, że leki zdolne do obniżania wysokiego poziomu kwasu kinureninowego znajdującego się w mózgach pacjentów ze schizofrenią można łączyć z obecnym schematem leczenia przeciwpsychotycznego w celu leczenia zaburzeń poznawczych związanych z tym zaburzeniem. urojenia, ale nie są w stanie działać na deficyt poznawczy. Jest wiele nadziei na tę nową strategię terapeutyczną, która obejmuje kwas kinurenowy. W rzeczywistości są badania prowadzone na modelach zwierzęcych, w których testowano zdolności poznawcze po leczeniu kwasem kinureninowym. Z badań tych wynika, że ​​tylko 28% zwierząt, u których wywołano nadprodukcję kwasu kinureninowego, nie były w stanie rozwiązać problemów, które zwierzęta kontrolne spokojnie rozwiązały.