Składniki aktywne: Ezetimibe, Simwastatyna
GOLTOR 10 mg/10 mg
GOLTOR 10 mg / 20 mg
GOLTOR 10 mg / 40 mg
GOLTOR 10 mg / 80 mg tabletki
Wskazania Dlaczego stosuje się Goltor? Po co to jest?
GOLTOR zawiera substancje czynne ezetemib i symwastatynę. GOLTOR to lek stosowany w celu obniżenia poziomu cholesterolu całkowitego, „złego” cholesterolu (cholesterolu LDL) oraz substancji tłuszczowych zwanych trójglicerydami we krwi. Ponadto GOLTOR zwiększa poziom „dobrego” cholesterolu (cholesterolu HDL).
GOLTOR działa na dwa sposoby na obniżenie poziomu cholesterolu. Substancja czynna ezetymib zmniejsza wchłanianie cholesterolu w przewodzie pokarmowym. Substancja czynna simwastatyna należąca do klasy „statyn” hamuje produkcję cholesterolu syntetyzowanego przez organizm.
Cholesterol jest jedną z kilku substancji tłuszczowych znajdujących się w krwiobiegu. Cholesterol całkowity składa się głównie z cholesterolu LDL i cholesterolu HDL. Cholesterol LDL jest często nazywany „złym” cholesterolem, ponieważ może gromadzić się w ścianach tętnic i tworzyć płytki. Z biegiem czasu to nagromadzenie płytki może prowadzić do zwężenia tętnic. To zwężenie może spowolnić lub zablokować przepływ krwi do ważnych narządów, takich jak serce i mózg. Ta blokada przepływu krwi może spowodować zawał serca lub udar.
Cholesterol HDL jest często nazywany „dobrym” cholesterolem, ponieważ zapobiega gromadzeniu się złego cholesterolu w tętnicach i chroni przed chorobami serca.
Trójglicerydy to kolejna forma tłuszczu we krwi, która może zwiększać ryzyko chorób serca.
GOLTOR stosuje się u pacjentów, którzy nie mogą kontrolować poziomu cholesterolu samą dietą. Podczas przyjmowania tego leku należy nadal przestrzegać diety obniżającej poziom cholesterolu.
GOLTOR jest stosowany jako dodatek do diety w celu obniżenia poziomu cholesterolu, jeśli masz:
- podwyższony poziom cholesterolu we krwi (hipercholesterolemia pierwotna) [rodzinna i nierodzinna heterozygota] lub podwyższony poziom tłuszczów we krwi (hiperlipidemia mieszana):
- którzy nie są dobrze kontrolowani przez same statyny;
- w przypadku których pacjent przyjmował statynę i ezetymib w osobnych tabletkach;
- choroba dziedziczna (homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna), która zwiększa stężenie cholesterolu we krwi. Możliwe, że jesteś leczony również innymi metodami leczenia.
GOLTOR nie pomaga schudnąć.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować Goltor
Nie należy przyjmować leku GOLTOR, jeśli:
- jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na ezetymib, symwastatynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
- obecnie ma problemy z wątrobą
- jesteś w ciąży lub karmisz piersią
- pacjent przyjmuje lek(y) z co najmniej jedną z następujących substancji czynnych:
- itrakonazol, ketokonazol, posakonazol lub worykonazol (stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych)
- erytromycyna, klarytromycyna lub telitromycyna (stosowane w leczeniu zakażeń)
- Inhibitory proteazy HIV, takie jak indynawir, nelfinawir, rytonawir i sakwinawir (inhibitory proteazy HIV są stosowane w leczeniu zakażeń HIV)
- boceprewir lub telaprewir (stosowane w leczeniu zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu C)
- nefazodon (stosowany w leczeniu depresji)
- kobicystat
- gemfibrozyl (stosowany w celu obniżenia poziomu cholesterolu)
- cyklosporyna (często stosowana u pacjentów po przeszczepieniu narządów)
- danazol (wytwarzany przez człowieka hormon stosowany w leczeniu endometriozy, schorzenia, w którym wyściółka macicy wyrasta poza macicę).
- pacjent przyjmuje lub przyjmował w ciągu ostatnich 7 dni lek zwany kwasem fusydowym (stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych).
Nie należy przyjmować więcej niż 10 mg / 40 mg leku GOLTOR, jeśli pacjent przyjmuje lomitapid (stosowany w leczeniu poważnego i rzadkiego schorzenia genetycznego cholesterolu).
Poproś lekarza o poradę, jeśli nie masz pewności, czy lek, którego używasz, jest jednym z wymienionych powyżej.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed przyjęciem leku Goltor
Powiedz swojemu lekarzowi:
- wszystkich twoich schorzeń, w tym alergii.
- jeśli pacjent spożywa duże ilości alkoholu lub jeśli kiedykolwiek miał chorobę wątroby. W takim przypadku GOLTOR może nie być dla Ciebie odpowiedni.
- w przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego. Może być konieczne przerwanie przyjmowania leku GOLTOR na krótki czas.
- jeśli jesteś Azjatką, ponieważ inna dawka może być dla Ciebie odpowiednia.
Lekarz musi wykonać badanie krwi przed przyjęciem leku GOLTOR oraz w przypadku wystąpienia objawów problemów z wątrobą podczas przyjmowania leku GOLTOR. Ta analiza ma na celu sprawdzenie, czy wątroba działa prawidłowo.
Lekarz może również zlecić badania krwi w celu sprawdzenia czynności wątroby po rozpoczęciu leczenia lekiem GOLTOR.
Podczas leczenia tym lekiem lekarz dokładnie sprawdzi, czy pacjent nie ma cukrzycy lub czy nie występuje u niego ryzyko rozwoju cukrzycy. Istnieje ryzyko rozwoju cukrzycy, jeśli masz wysoki poziom cukru i tłuszczu we krwi, masz nadwagę i wysokie ciśnienie krwi.
Należy poinformować lekarza o ciężkiej chorobie płuc. Należy unikać podawania leku GOLTOR z fibratami (niektóre rodzaje leków obniżających poziom cholesterolu), ponieważ nie badano stosowania leku GOLTOR z fibratami.
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpią bóle mięśni, tkliwość mięśni i osłabienie mięśni o nieokreślonych przyczynach, ponieważ problemy z mięśniami mogą, rzadko, być poważne i prowadzić do uszkodzenia tkanki mięśniowej, powodując uszkodzenie nerek, a bardzo rzadko dochodzi do zgonu. Ryzyko uszkodzenia mięśni jest większe przy wyższych dawkach GOLTOR, szczególnie przy dawce 10 mg/80 mg.
U niektórych pacjentów ryzyko uszkodzenia mięśni jest również większe. Należy poinformować lekarza, jeśli którakolwiek z poniższych sytuacji dotyczy Ciebie:
- masz problemy z nerkami
- masz problemy z tarczycą
- ma 65 lat lub więcej
- jest kobietą
- kiedykolwiek miał problemy z mięśniami podczas przyjmowania leków obniżających stężenie cholesterolu zwanych „statynami” (takich jak symwastatyna, atorwastatyna i rozuwastatyna) lub fibratów (takich jak gemfibrozyl i bezafibrat)
- Ty lub Twoja najbliższa rodzina macie dziedziczną chorobę mięśni.
Należy również poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli masz stałe osłabienie mięśni. Do zdiagnozowania i leczenia tego schorzenia mogą być potrzebne dodatkowe testy i leki.
Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania preparatu GOLTOR u dzieci poniżej 10 roku życia.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą modyfikować działanie Goltor
Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować inne leki z którąkolwiek z następujących substancji czynnych. Przyjmowanie leku GOLTOR z którymkolwiek z poniższych leków może zwiększać ryzyko wystąpienia problemów z mięśniami (niektóre z nich zostały już wymienione powyżej w punkcie „Kiedy nie stosować leku GOLTOR, jeśli”):
- cyklosporyna (często stosowana u pacjentów po przeszczepieniu narządu)
- danazol (syntetyczny hormon stosowany w leczeniu endometriozy, schorzenia, w którym wyściółka macicy wyrasta poza macicę)
- leki zawierające substancję czynną, taką jak itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol lub worykonazol (stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych)
- fibraty ze składnikami aktywnymi, takimi jak gemfibrozil i bezafibrat (stosowane w celu obniżenia poziomu cholesterolu)
- erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna lub kwas fusydowy (stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych). Nie należy przyjmować kwasu fusydowego podczas stosowania tego leku. Zobacz także punkt 4 tej ulotki.
- Inhibitory proteazy HIV, takie jak indynawir, nelfinawir, rytonawir i sakwinawir (stosowane w leczeniu AIDS)
- boceprewir lub telaprewir (stosowane w leczeniu zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu C)
- nefazodon (stosowany w leczeniu depresji)
- leki z substancją czynną kobicystat
- amiodaron (stosowany w leczeniu nieregularnego bicia serca)
- werapamil, diltiazem lub amlodypina (stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi, bólu w klatce piersiowej związanego z chorobą serca lub inną chorobą serca)
- lomitapid (stosowany w leczeniu poważnego i rzadkiego schorzenia genetycznego cholesterolu;
- wysokie dawki (1 g lub więcej dziennie) niacyny lub kwasu nikotynowego (stosowanych również w celu obniżenia poziomu cholesterolu)
- kolchicyna (stosowana w leczeniu dny moczanowej).
Oprócz leków wymienionych powyżej należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli pacjent przyjmuje lub ostatnio przyjmował jakiekolwiek inne leki, w tym leki wydawane bez recepty. W szczególności należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z poniższych:
- leki zawierające substancję czynną zapobiegającą powstawaniu zakrzepów krwi, takie jak warfaryna, fluindion, fenprokumon lub acenokumarol (leki przeciwzakrzepowe)
- cholestyramina (stosowana również w celu obniżenia poziomu cholesterolu), ponieważ wpływa na działanie leku GOLTOR
- fenofibrat (stosowany również w celu obniżenia poziomu cholesterolu)
- ryfampicyna (stosowana w leczeniu gruźlicy).
Należy również poinformować każdego lekarza przepisującego nowy lek o przyjmowaniu leku GOLTOR.
GOLTOR z jedzeniem i piciem
Sok grejpfrutowy zawiera jedną lub więcej substancji, które zmieniają metabolizm niektórych leków, w tym GOLTOR.Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego, ponieważ może to zwiększyć ryzyko problemów z mięśniami.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża i karmienie piersią
Nie należy stosować leku GOLTOR, jeśli jesteś w ciąży, zamierzasz zajść w ciążę lub podejrzewasz ciążę. W przypadku zajścia w ciążę podczas przyjmowania leku GOLTOR należy natychmiast przerwać jego stosowanie i skontaktować się z lekarzem. Produktu GOLTOR nie należy stosować w okresie karmienia piersią, ponieważ nie wiadomo, czy lek przenika do mleka ludzkiego.
Przed zażyciem jakiegokolwiek leku należy zasięgnąć porady lekarza lub farmaceuty.
Prowadzenie i używanie maszyn
Nie przewiduje się, aby lek GOLTOR wpływał na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Należy jednak pamiętać, że u niektórych osób po przyjęciu leku GOLTOR wystąpiły zawroty głowy.
GOLTOR zawiera laktozę
Tabletki GOLTOR zawierają cukier, laktozę. Jeśli lekarz poinformował pacjenta, że ma „nietolerancję niektórych cukrów”, przed przyjęciem tego produktu leczniczego należy skontaktować się z lekarzem.
Dawkowanie i sposób użycia Jak stosować Goltor: Dawkowanie
Lekarz określi, która moc tabletki jest dla Ciebie odpowiednia, na podstawie aktualnego leczenia i profilu ryzyka.
Tabletki nie są łamane i nie należy ich dzielić.
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą.
- Zanim zaczniesz zażywać GOLTOR, musisz już stosować dietę mającą na celu obniżenie poziomu cholesterolu.
- Podczas leczenia lekiem GOLTOR należy kontynuować tę dietę, aby obniżyć poziom cholesterolu.
Dorośli: dawka to 1 tabletka GOLTOR doustnie raz dziennie.
Stosowanie u młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat): Dawka wynosi 1 tabletkę leku GOLTOR doustnie raz na dobę (nie należy przekraczać maksymalnej dawki 10 mg/40 mg raz na dobę).
Dawka 10 mg/80 mg preparatu GOLTOR jest zalecana tylko u dorosłych pacjentów z bardzo wysokim poziomem cholesterolu i wysokim ryzykiem chorób serca, którzy nie osiągnęli idealnego poziomu cholesterolu przy najniższych dawkach.
Weź GOLTOR wieczorem. Możesz go przyjmować z jedzeniem lub bez.
Jeśli lekarz przepisał lek GOLTOR z innym lekiem obniżającym stężenie cholesterolu zawierającym substancję czynną cholestyraminę lub jakikolwiek inny środek wiążący kwasy żółciowe, należy przyjąć lek GOLTOR co najmniej 2 godziny przed lub 4 godziny po przyjęciu środka wiążącego kwasy żółciowe.
Pominięcie przyjęcia leku GOLTOR
- nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej tabletki, wystarczy przyjąć zwykłą dawkę leku GOLTOR następnego dnia o zwykłej porze.
Przerwanie przyjmowania leku GOLTOR
- należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą, ponieważ stężenie cholesterolu może ponownie wzrosnąć. W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Goltor
W przypadku przyjęcia większej niż zalecana dawki leku GOLTOR, należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Goltor
Jak każdy lek, GOLTOR może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią (patrz punkt 2 Informacje ważne przed zastosowaniem leku GOLTOR).
Zgłaszano następujące częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób):
- bóle mięśni
- wzrost wyników badań laboratoryjnych krwi dotyczących czynności wątroby (transaminazy) i/lub mięśni (CK)
Zgłaszano następujące niezbyt częste działania niepożądane (mogą dotyczyć do 1 na 100 osób):
- wzrost wartości badań krwi związanych z czynnością wątroby; zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi; zwiększenie czasu potrzebnego do krzepnięcia krwi; obecność białka w moczu; zmniejszenie masy ciała
- zawroty głowy bół głowy; mrowienie
- ból brzucha; niestrawność; bębnica; mdłości; Wymiotował; wzdęcia brzucha; biegunka; suchość w ustach; ból brzucha
- wysypka; swędzenie; pokrzywka
- ból stawu; ból mięśni, wrażliwość; osłabienie lub skurcze; ból szyi; ból rąk lub nóg; ból pleców • niezwykłe zmęczenie lub osłabienie; czuć się zmęczonym; ból w klatce piersiowej; obrzęk, zwłaszcza dłoni i stóp
- zaburzenia snu; trudności z zasypianiem
Ponadto u osób przyjmujących lek GOLTOR lub leki zawierające substancje czynne ezetymib lub simwastatynę zgłaszano następujące działania niepożądane:
- mała liczba czerwonych krwinek (niedokrwistość); zmniejszona liczba komórek krwi, która może powodować siniaki/krwawienia (małopłytkowość)
- utrata czucia lub osłabienie rąk i nóg; kiepska pamięć; utrata pamięci; dezorientacja
- problemy z oddychaniem, w tym uporczywy kaszel i (lub) duszność lub gorączka
- zaparcie
- zapalenie trzustki często z silnym bólem brzucha
- zapalenie wątroby z następującymi objawami: zażółcenie skóry i oczu; swędzenie; ciemny mocz lub jasne stolce; uczucie zmęczenia lub osłabienia; utrata apetytu; niewydolność wątroby; kamienie pęcherzyka żółciowego lub zapalenie pęcherzyka żółciowego (które może powodować ból brzucha, nudności i wymioty)
- wypadanie włosów; wypukła czerwona wysypka, czasami ze zmianami w kształcie tarczy (rumień wielopostaciowy)
- reakcja nadwrażliwości obejmująca niektóre z następujących cech: nadwrażliwość (reakcje alergiczne, w tym obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, który może powodować trudności w oddychaniu lub połykaniu i wymaga natychmiastowego leczenia, ból lub stan zapalny stawów, zapalenie krwi naczynia krwionośne, nieprawidłowe siniaki, wysypka i obrzęk, pokrzywka, wrażliwość skóry na słońce, gorączka, uderzenia gorąca, duszność i nudności, objawy toczniopodobne (w tym wysypka, problemy skórne) stawów i wpływ na białe krwinki).
- ból mięśni; wrażliwość; osłabienie lub skurcze mięśni; urazy mięśni; problemy ze ścięgnami, czasami powikłane zerwaniem ścięgna.
- zmniejszony apetyt
- uderzenia gorąca; wysokie ciśnienie krwi
- boleć
- zaburzenie erekcji
- depresja
- zmiany niektórych wyników badań krwi związanych z czynnością wątroby
Dodatkowe możliwe działania niepożądane zgłaszane w przypadku niektórych statyn:
- zaburzenia snu, w tym koszmary senne
- trudności seksualne
- cukrzyca. Jest to bardziej prawdopodobne, jeśli masz wysoki poziom cukru i tłuszczu we krwi, masz nadwagę i wysokie ciśnienie krwi. Lekarz będzie monitorował stan pacjenta podczas leczenia tym lekiem.
- ból, tkliwość lub stałe osłabienie mięśni, które mogą nie ustąpić po odstawieniu leku GOLTOR (częstość nieznana).
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpią bóle mięśni, tkliwość mięśni i osłabienie mięśni o nieokreślonych przyczynach, ponieważ problemy z mięśniami mogą, rzadko, być poważne i prowadzić do uszkodzenia tkanki mięśniowej, powodując uszkodzenie nerek, a bardzo rzadko dochodzi do zgonu.
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania pod adresem: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili Zgłaszanie działań niepożądanych może pomóc w uzyskaniu większej ilości informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu po „EXP”.
Nie przechowywać tabletek GOLTOR w temperaturach powyżej 30°C.
Blistry: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony leku przed światłem i wilgocią.
Butelki: Butelki przechowywać szczelnie zamknięte, aby chronić lek przed światłem i wilgocią.
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Inne informacje
Co oznacza GOLTOR
Substancjami czynnymi leku GOLTOR są ezetymib i symwastatyna.
Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu i 10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg symwastatyny.
Pozostałe składniki to: butylohydroksyanizol, kwas cytrynowy jednowodny, kroskarmeloza sodowa, hypromeloza, laktoza jednowodna, magnezu stearynian, celuloza mikrokrystaliczna, galusan propylu.
Opis wyglądu leku GOLTOR i zawartości opakowania
Lek GOLTOR jest dostępny w postaci białych lub prawie białych tabletek w kształcie kapsułki z kodem „311”, „312”, „313” lub „315” po jednej stronie. Tabletki nie są łamane i nie należy ich dzielić.
GOLTOR jest dostępny w opakowaniach po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, opakowaniach zbiorczych zawierających 98 (2 opakowania po 49), 100 lub 300 tabletek.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
TABLETKI GOLTORA
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu i 10, 20, 40 lub 80 mg symwastatyny.
Substancje pomocnicze):
Każda tabletka 10 mg/10 mg zawiera 58,2 mg laktozy jednowodnej.
Każda tabletka 10 mg/20 mg zawiera 126,5 mg laktozy jednowodnej.
Każda tabletka 10 mg/40 mg zawiera 262,9 mg laktozy jednowodnej.
Każda tabletka 10 mg/80 mg zawiera 535,8 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tablet.
Białe lub prawie białe tabletki w kształcie kapsułki z kodem „311”, „312”, „313” lub „315” po jednej stronie.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Hipercholesterolemia
GOLTOR jest wskazany jako dodatek do diety u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (rodzinną i nierodzinną heterozygotą) lub z mieszaną hiperlipidemią, gdy wskazane jest zastosowanie produktu złożonego:
• pacjenci niewystarczająco kontrolowani za pomocą samych statyn;
• pacjenci już leczeni statyną i ezetymibem.
GOLTOR zawiera ezetymib i symwastatynę. Wykazano, że symwastatyna (20-40 mg) zmniejsza częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1). Do tej pory nie wykazano korzystnego wpływu ezetymibu na chorobowość i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.
Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (homozygotyczna IF)
GOLTOR jest wskazany jako dodatek do diety u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Pacjenci mogą również zostać poddani dalszym zabiegom terapeutycznym (na przykład aferezie lipoprotein o niskiej gęstości [LDL]).
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Hipercholesterolemia
Pacjent powinien przestrzegać odpowiedniej diety niskotłuszczowej i powinien ją kontynuować podczas leczenia lekiem GOLTOR.
Lek należy podawać doustnie. Zakres dawek preparatu GOLTOR wynosi od 10 mg/10 mg/dobę do 10 mg/80 mg/dobę wieczorem.Nie wszystkie dawki mogą być dostępne we wszystkich państwach członkowskich.Zwykła dawka wynosi 10 mg/20 mg/dobę. o 10 mg/40 mg/dobę podawana wieczorem w pojedynczej dawce Dawka 10 mg/80 mg jest zalecana jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, którzy nie osiągnęli celów terapeutycznych przy niższych dawkach oraz gdy oczekuje się, że korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Na początku leczenia lub przy zmianie dawki należy wziąć pod uwagę stężenie cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL-C), ryzyko choroby wieńcowej oraz odpowiedź pacjenta na aktualnie stosowaną terapię obniżającą stężenie cholesterolu.
Dawkę produktu GOLTOR należy ustalać indywidualnie na podstawie uznanej skuteczności różnych mocy produktu GOLTOR (patrz punkt 5.1, Tabela 1) oraz odpowiedzi na trwające leczenie obniżające stężenie cholesterolu.W razie potrzeby należy dostosowywać dawkę w odstępach czasu. mniej niż 4 tygodnie GOLTOR można podawać z posiłkami lub bez. Tabletki nie należy dzielić.
Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna
Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną to GOLTOR 10 mg/40 mg/dobę wieczorem. Dawka 10 mg/80 mg jest zalecana tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz powyżej; punkty 4.3 i 4.4). GOLTOR może być stosowany u tych pacjentów jako adiuwant do innych terapii hipolipemizujących (np. aferezy LDL) lub jeśli takie terapie nie są dostępne.
Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi
Podanie produktu GOLTOR powinno nastąpić ≥ 2 godziny przed lub ≥ 4 godziny po podaniu środka wiążącego kwasy żółciowe.
U pacjentów przyjmujących jednocześnie amiodaron, amlodypinę, werapamil lub diltiazem z lekiem GOLTOR dawka leku GOLTOR nie powinna przekraczać 10 mg/20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).
U pacjentów otrzymujących jednocześnie z produktem GOLTOR dawki niacyny obniżające stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) dawka produktu GOLTOR nie powinna przekraczać 10 mg/20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Używaj u osób starszych
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
Stosowanie u dzieci i młodzieży
Rozpoczęcie leczenia musi odbywać się pod nadzorem specjalisty.
Młodzież w wieku ≥ 10 lat (stan dojrzewania płciowego: chłopcy w stopniu Tannera II i wyższym oraz dziewczęta po menarche przez co najmniej rok): Doświadczenie kliniczne u dzieci i młodzieży (10 do 17 lat) jest ograniczone. dawka wynosi 10 mg/10 mg raz na dobę wieczorem Zalecany zakres dawek wynosi 10 mg/10 mg do maksymalnie 10 mg/40 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Dzieci
Stosować w przypadku uszkodzenia wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi (5 do 6 punktów w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby Leczenie produktem GOLTOR nie jest zalecane u pacjentów z umiarkowanymi (7 do 9 punktów w skali Child-Pugh) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh > 9). ) (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Stosować w przypadku uszkodzenia nerek
Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego ≥60 ml/min/1,73 m2). U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i szacowanym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego 2 zalecana dawka produktu GOLTOR wynosi 10/20 mg raz na dobę wieczorem (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Większe dawki należy podawać ostrożnie.
04.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na ezetymib, symwastatynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6).
Aktywna choroba wątroby lub podwyższone, trwałe i nieokreślone wartości transaminaz w surowicy.
Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (środków, które zwiększają AUC około 5-krotnie lub więcej) (np. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprewir, nefalaprewir, tefalaprewir patrz punkty 4.4 i 4.5).
Jednoczesne podawanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Miopatia/rabdomioliza
Przypadki miopatii i rabdomiolizy były zgłaszane po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu.Większość pacjentów, u których rozwinęła się rabdomioliza, była jednocześnie leczona ezetymibem i statyną.Jednak rabdomioliza była zgłaszana bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu i w monoterapii.bardzo rzadko z dodatkiem ezetymibu. ezetymib na inne leki, o których wiadomo, że wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy.
GOLTOR zawiera symwastatynę.Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, czasami powoduje miopatię, objawiającą się bólem mięśni, tkliwością lub osłabieniem związanym z podwyższeniem poziomu kinazy kreatynowej (CK) ponad 10-krotnie powyżej górnej granicy normy. Miopatia czasami objawia się rabdomiolizą z lub bez Ostra niewydolność nerek wtórna do mioglobinurii i bardzo rzadko zakończone zgonem Ryzyko miopatii jest zwiększone przez wysoki poziom aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA w osoczu.
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko miopatii/rabdomiolizy jest zależne od dawki symwastatyny.W bazie danych badań klinicznych, w których 41 413 pacjentów było leczonych simwastatyną, 24 747 (około 60%) włączono do badań z medianą po co najmniej 4 latach częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawkach odpowiednio 20, 40 i 80 mg/dobę. W badaniach tych pacjenci byli ściśle monitorowani, a niektóre leki wchodzące w interakcje zostały wykluczone.
W badaniu klinicznym, w którym pacjenci po przebytym zawale mięśnia sercowego byli leczeni symwastatyną w dawce 80 mg/dobę (średni okres obserwacji 6,7 roku), częstość występowania miopatii wynosiła około 1,0% w porównaniu z częstością 0,02% obserwowaną u pacjentów leczonych dawką 20 mg/dobę Około połowa tych przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia Częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wynosiła około 0,1% (patrz punkty 4.8 i 5.1).
Ryzyko miopatii jest wyższe u pacjentów leczonych preparatem GOLTOR 10/80 mg niż innymi terapiami opartymi na statynach o podobnej skuteczności w obniżaniu LDL-C. Dlatego też dawkę 10/80 mg produktu GOLTOR należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, którzy nie osiągnęli celów leczenia mniejszymi dawkami i gdy oczekuje się, że korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. U pacjentów leczonych preparatem GOLTOR 10/80 mg, u których wymagany jest lek wchodzący w interakcje, należy zastosować mniejszą dawkę preparatu GOLTOR lub alternatywny schemat leczenia statynami o mniejszym potencjale interakcji lekowych (patrz poniżej. Środki zmniejszające ryzyko miopatii spowodowanej interakcjami leków oraz pkt 4.2, 4.3 i 4.5).
W badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej produkt GOLTOR 10/20 mg na dobę (n = 4650) lub placebo (n = 4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania miopatii wynosił 0,2% dla GOLTOR i 0,1% dla placebo (patrz punkt 4.8).
W badaniu klinicznym, w którym pacjenci z wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych byli leczeni symwastatyną w dawce 40 mg/dobę (mediana okresu obserwacji 3,9 roku), częstość występowania miopatii u pacjentów wynosiła około 0,05%. w porównaniu z 0,24% w przypadku pacjentów z Chin (n = 5468).Chociaż jedyną populacją Azjatów ocenianą w tym badaniu klinicznym byli Chińczycy, należy zachować ostrożność przepisując produkt GOLTOR pacjentom pochodzenia azjatyckiego i koniecznie zastosować najmniejszą dawkę.
Zmniejszona funkcjonalność białek transportowych
Zaburzenie czynności wątrobowych białek transportowych OATP może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na kwas symwastatyny i zwiększać ryzyko miopatii i rabdomiolizy.Zaburzenie czynności może wystąpić zarówno w wyniku hamowania przez leki wchodzące w interakcje (np. cyklosporynę), jak iu pacjentów nosicieli genotypu c SLCO1B1. 521T>C.
Pacjenci niosący allel genu SLCO1B1 (c.521T>C) kodujący mniej aktywne białko OATP1B1 mają zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na kwas simwastatyny i większe ryzyko miopatii. Ryzyko miopatii związanej z dużą dawką (80 mg) symwastatyny wynosi ogólnie około 1%, bez badań genetycznych.Na podstawie wyników badania SEARCH, nosiciele homozygotycznego C (zwane również CC) leczeni 80 mg mają 15% ryzyko miopatii w ciągu jednego roku, podczas gdy ryzyko u heterozygotycznych nosicieli heterozygotycznego allelu C (CT) wynosi 1,5%. Ryzyko względne wynosi 0,3% u pacjentów z najczęstszym genotypem (TT) (patrz punkt 5.2). Jeśli to możliwe, należy rozważyć genotypowanie pod kątem obecności allelu C w ramach oceny stosunku korzyści do ryzyka przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg poszczególnym pacjentom i należy unikać dużych dawek u osób z genotypem CC. ten gen w genotypowaniu nie wyklucza możliwości rozwoju miopatii.
Pomiar poziomu kinazy kreatynowej
Poziomu CK nie należy mierzyć po intensywnym wysiłku lub w obecności jakiejkolwiek alternatywnej przyczyny wzrostu CK, ponieważ może to utrudniać interpretację danych. Jeśli poziom CK jest znacząco podwyższony na początku badania (ponad 5-krotność górnej granicy normy), należy je ponownie zmierzyć w ciągu 5-7 dni w celu potwierdzenia wyników.
Przed zabiegiem
Wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie preparatem GOLTOR lub zwiększający jego dawkę powinni zostać poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii i poinstruowani, aby niezwłocznie zgłaszali wszelkie niewyjaśnione bóle, tkliwość i osłabienie mięśni.
Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy. W celu ustalenia wyjściowej wartości referencyjnej, poziom CK należy zmierzyć przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:
• osoby starsze (w wieku ≥ 65 lat)
• płeć żeńska
• uszkodzenie nerek
• niekontrolowana niedoczynność tarczycy
• osobista lub rodzinna historia dziedzicznych zaburzeń mięśniowych
• historia poprzednich epizodów zatrucia mięśniowego za pomocą statyny lub fibratu
• nadużywanie alkoholu.
W powyższych przypadkach ryzyko związane z leczeniem należy porównać z możliwymi korzyściami, a w przypadku leczenia zaleca się ściślejsze monitorowanie pacjenta. Jeśli u pacjenta występowały w przeszłości zaburzenia mięśniowe podczas leczenia fibratem lub statyną, leczenie jakimkolwiek produktem zawierającym statyny (takim jak GOLTOR) należy rozpoczynać z zachowaniem ostrożności. Jeśli poziom CK jest znacząco podwyższony na początku badania (ponad 5-krotność górnej granicy normy), nie należy rozpoczynać leczenia.
W trakcie leczenia
Jeśli pacjent zgłasza ból mięśni, osłabienie lub skurcze podczas leczenia lekiem GOLTOR, należy zmierzyć poziom CK. W przypadku znacznie podwyższonego poziomu CK (powyżej 5-krotności górnej granicy normy), przy braku wysiłku fizycznego należy przerwać terapię. Przerwanie leczenia można rozważyć w przypadku wystąpienia ciężkich objawów mięśniowych powodujących codzienny dyskomfort, nawet jeśli wartości CK pozostają poniżej 5-krotności górnej granicy normy.Leczenie należy przerwać w przypadku podejrzenia miopatii z jakiegokolwiek innego powodu.
Jeśli objawy ustąpią, a poziom CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie preparatu GOLTOR lub innego produktu zawierającego inną statynę w najniższej dawce i pod ścisłą kontrolą.
Większą częstość występowania miopatii obserwowano u pacjentów otrzymujących dawkę 80 mg symwastatyny (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresowe oznaczanie aktywności CK, ponieważ mogą one być przydatne w identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak pewności, że takie monitorowanie zapobiegnie miopatii.
Terapię GOLTOR należy tymczasowo przerwać na kilka dni przed dużym planowanym zabiegiem chirurgicznym oraz w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek poważnego stanu medycznego lub chirurgicznego.
Środki mające na celu zmniejszenie ryzyka miopatii spowodowanej interakcjami leków (patrz również punkt 4.5)
Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest znacznie zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania produktu GOLTOR z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfir, tefaprewiryr)). ), jak w przypadku cyklosporyny, danazolu i gemfibrozylu. Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ze względu na obecność symwastatyny w GOLTOR ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się również w przypadku jednoczesnego stosowania innych fibratów, niacyny w dawkach obniżających stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) lub jednoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazem z niektórymi dawkami leku GOLTOR (patrz punkty 4.2 i 4.5). Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone, gdy produkt GOLTOR jest podawany jednocześnie z kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5).
W związku z tym, w odniesieniu do inhibitorów CYP3A4, jednoczesne stosowanie produktu GOLTOR z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, kontratelfitromycyną (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeśli nie można uniknąć leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 (środki, które zwiększają AUC około 5-krotnie lub więcej), należy przerwać leczenie produktem GOLTOR (i rozważyć zastosowanie innej statyny) podczas leczenia. niektóre inne słabsze inhibitory CYP3A4: flukonazol, werapamil, diltiazem (patrz punkty 4.2 i 4.5) Należy unikać jednoczesnego spożywania soku grejpfrutowego i GOLTOR.
Symwastatyny nie należy podawać jednocześnie z kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre zgony) u pacjentów otrzymujących to połączenie (patrz punkt 4.5). U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego uważa się za niezbędne, leczenie statynami należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym.Pacjentom należy zalecić, aby w razie wystąpienia objawów natychmiast zgłosili się do lekarza, osłabienie, ból lub tkliwość mięśni.
Leczenie statynami można wznowić po 7 dniach od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.W wyjątkowych sytuacjach, gdy wymagane jest przedłużone ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego, na przykład w leczeniu ciężkich zakażeń, należy jedynie ocenić potrzebę równoczesnego podawania produktu GOLTOR i kwasu fusydynowego. indywidualnie pod ścisłą kontrolą lekarską.
Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu GOLTOR w dawkach powyżej 10 mg/20 mg na dobę i niacyny w dawkach obniżających stężenie lipidów (≥ 1 g na dobę), chyba że korzyść kliniczna prawdopodobnie przewyższa zwiększone ryzyko miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.5). ).
Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy były związane z jednoczesnym podawaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA i modyfikujących lipidy dawek niacyny (kwasu nikotynowego) (≥ 1 g/dobę), z których obie mogą powodować miopatię w monoterapii.
Nie stwierdzono dodatkowych korzyści w niacyny (kwasu nikotynowego) modyfikujących lipidy (≥1 g na dobę). Produkty zawierające niacynę powinny starannie rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia oraz powinny ściśle monitorować pacjentów pod kątem jakichkolwiek oznak lub objawów bólu mięśni, wrażliwości lub osłabienia, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia oraz w przypadku zwiększenia dawki jednego lub drugiego leku .
Ponadto w tym badaniu częstość występowania miopatii wynosiła około 0,24% u pacjentów chińskich leczonych simwastatyną 40 mg lub ezetymibem/simwastatyną 10/40 mg w porównaniu do 1,24% u pacjentów chińskich leczonych simwastatyną 40 mg lub ezetymibem/simwastatyną 10/ 40 mg podawane jednocześnie z kwasem nikotynowym / laropiprantem 2000 mg / 40 mg o zmodyfikowanym uwalnianiu. Chociaż jedyną populacją azjatycką ocenianą w tym badaniu klinicznym była populacja chińska, ponieważ częstość występowania miopatii jest wyższa u pacjentów chińskich niż u pacjentów nie będących Chińczykami, jednoczesne podawanie produktu GOLTOR z dawkami niacyny (kwasu nikotynowego) może modyfikować profil lipidowy ( ≥ 1 g/dobę) nie jest zalecane u pacjentów pochodzenia azjatyckiego.
Acipimox jest strukturalnie spokrewniony z niacyną. Chociaż acipimox nie był badany, ryzyko toksycznego wpływu na mięśnie może być podobne do niacyny.
Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu GOLTOR w dawkach powyżej 10 mg/20 mg na dobę i amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu (patrz punkty 4.2 i 4.5).
Pacjenci przyjmujący inne produkty lecznicze, o których wiadomo, że mają umiarkowany wpływ hamujący na CYP3A4 w dawkach terapeutycznych, gdy są stosowane jednocześnie z produktem GOLTOR, szczególnie z większymi dawkami produktu GOLTOR, mogą mieć zwiększone ryzyko miopatii. W przypadku równoczesnego podawania produktu GOLTOR z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (środki, które zwiększają AUC około 2-5-krotnie), może być konieczne dostosowanie dawki. W przypadku niektórych umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, np. diltiazemu, zalecana jest maksymalna dawka 10/20 mg produktu GOLTOR (patrz punkt 4.2).
Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności produktu GOLTOR podawanego z fibratami.W przypadku jednoczesnego stosowania symwastatyny i fibratów (zwłaszcza gemfibrozylu) istnieje zwiększone ryzyko miopatii.Dlatego jednoczesne stosowanie produktu GOLTOR i gemfibrozylu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). nie zaleca się jednoczesnego stosowania z innymi fibratami (patrz punkt 4.5).
Enzymy wątrobowe
W kontrolowanych badaniach dotyczących dawkowania skojarzonego, w których pacjenci byli leczeni ezetymibem i symwastatyną, obserwowano kolejne zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3-krotność górnej granicy normy [GGN]) (patrz punkt 4.8).
W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej produkt GOLTOR 10/20 mg na dobę (n = 4650) lub placebo (n = 4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania kolejne zwiększenie aktywności aminotransferaz (>3 razy GGN) wyniosło 0,7% dla produktu GOLTOR i 0,6% dla placebo (patrz punkt 4.8).
Zaleca się wykonanie testów czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia preparatem GOLTOR, a następnie, gdy jest to klinicznie wskazane. U pacjentów z miareczkowaniem do dawki 10 mg/80 mg należy wykonać dodatkowe badanie przed dostosowaniem dawki, 3 miesiące po dostosowaniu do dawki 10 mg/80 mg, a następnie okresowo (np. co sześć miesięcy) przez pierwszy rok leczenia. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, u których dochodzi do zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy i u tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania krwi, a następnie wykonywać je częściej. Jeśli poziomy transaminaz wykazują oznaki progresji, szczególnie gdy wzrastają do 3 razy w stosunku do GGN i są trwałe, leczenie farmakologiczne należy przerwać. Należy pamiętać, że ALT może pochodzić z mięśni, dlatego wzrost ALT i CK może wskazywać na miopatię (patrz powyżej) Miopatia/rabdomioliza).
Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki niewydolności wątroby zakończonej zgonem lub niezakończonej zgonem u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeśli podczas leczenia produktem GOLTOR wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby z objawami klinicznymi i (lub) hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy natychmiast przerwać leczenie. Jeśli nie zostanie znaleziona alternatywna etiologia, nie należy wznawiać terapii lekiem GOLTOR.
GOLTOR należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu.
Niewydolność wątroby
Ze względu na nieznane skutki zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania produktu GOLTOR (patrz punkt 5.2).
Cukrzyca
Niektóre dowody sugerują, że statyny, jako efekt klasowy, zwiększają stężenie glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą indukować poziom hiperglikemii, tak że leczenie przeciwcukrzycowe jest właściwe.
Ryzyko to jednak przewyższa zmniejszenie ryzyka naczyniowego za pomocą statyn i dlatego nie powinno być powodem do zaprzestania leczenia statynami.
Pacjenci z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, podwyższone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) powinni być monitorowani klinicznie i biochemicznie zgodnie z wytycznymi krajowymi.
Pacjenci pediatryczni (od 10 do 17 lat)
Bezpieczeństwo i skuteczność ezetymibu podawanego w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem dorastających chłopców (stopień II lub wyższy wg Tannera) i dziewcząt. przynajmniej rok.
W tym ograniczonym kontrolowanym badaniu nie stwierdzono na ogół wpływu na wzrost płciowy lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nie badano jednak wpływu ezetymibu w okresie leczenia > 33 tygodni na wzrost i dojrzewanie płciowe (patrz punkty 4.2 i 4.8).
Bezpieczeństwo i skuteczność ezetymibu podawanego jednocześnie z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg na dobę nie były badane u dzieci w wieku od 10 do 17 lat.
Ezetimib nie był badany u pacjentów w wieku poniżej 10 lat lub u dziewcząt przed pierwszą miesiączką (patrz punkty 4.2 i 4.8).
Nie badano długoterminowej skuteczności leczenia ezetymibem u pacjentów w wieku poniżej 17 lat w zmniejszaniu zachorowalności i śmiertelności osób dorosłych.
Wiązki
Bezpieczeństwo i skuteczność ezetymibu podawanego z fibratami nie zostały ustalone (patrz powyżej oraz punkty 4.3 i 4.5).
Antykoagulanty
Jeśli preparat GOLTOR zostanie dodany do warfaryny, innego antykoagulantu kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (patrz punkt 4.5).
Śródmiąższowa choroba płuc
Zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc po zastosowaniu niektórych statyn, w tym symwastatyny, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, kaszel bez odkrztuszania i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia, że u pacjenta rozwinęła się choroba śródmiąższowa płuc, należy przerwać leczenie preparatem GOLTOR.
Substancje pomocnicze
Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Interakcje farmakodynamiczne
Interakcje z lekami obniżającymi stężenie lipidów, które podawane w monoterapii mogą powodować miopatię
Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, jest zwiększone podczas jednoczesnego podawania symwastatyny z fibratami. Ponadto „interakcja farmakokinetyczna symwastatyny z gemfibrozylem powoduje zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu (patrz poniżej, Interakcje farmakokinetyczne oraz sekcje 4.3 i 4.4). Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy były związane z jednoczesnym podawaniem symwastatyny i dawek modyfikujących lipidy niacyny (≥ 1 g/dobę) (patrz punkt 4.4).
Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu z żółcią, prowadząc do kamicy żółciowej.W badaniu przedklinicznym u psów ezetymib zwiększał stężenie cholesterolu w żółci pęcherzyka żółciowego (patrz punkt 5.3). Chociaż znaczenie tych danych przedklinicznych dla ludzi nie jest znane, nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu GOLTOR z fibratami (patrz punkt 4.4).
Interakcje farmakokinetyczne
Zalecenia dotyczące przepisywania środków wchodzących w interakcje zostały podsumowane w poniższej tabeli (dalsze szczegóły znajdują się w tekście; patrz także punkty 4.2, 4.3 i 4.4).
Wpływ innych produktów leczniczych na GOLTOR
GOLTOR
NiacynaW badaniu z udziałem 15 zdrowych osób dorosłych jednoczesne stosowanie produktu GOLTOR (10 mg/20 mg na dobę przez 7 dni) spowodowało niewielki wzrost średnich wartości AUC niacyny (22%) i kwasu nikotynowego (19%), podawanych w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu NIASPAN (1000 mg przez 2 dni i 2000 mg przez 5 dni, przyjmowane po niskotłuszczowym śniadaniu). W tym samym badaniu jednoczesne stosowanie NIASPAN powodowało nieznaczny wzrost średnich wartości AUC ezetymibu (9%), całkowitego ezetymibu (26%), symwastatyny (20%) i kwasu symwastatyny (35%). pkt 4.2 i 4.4).
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z większymi dawkami symwastatyny.
Ezetimib
Leki zobojętniające sok żołądkowy: Jednoczesne podawanie leków zobojętniających kwas zmniejszyło szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie miało wpływu na biodostępność ezetymibu. Uważa się, że to zmniejszenie szybkości wchłaniania nie ma znaczenia klinicznego.
Cholestyramina: jednoczesne podawanie cholestyraminy zmniejszało średnie pole pod krzywą (AUC) całkowitego ezetymibu (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Ta interakcja może zmniejszyć dalsze zmniejszenie stężenia cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL-C) spowodowane dodaniem produktu GOLTOR do cholestyraminy (patrz punkt 4.2).
Cyklosporyna: W badaniu z udziałem ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki z klirensem kreatyniny > 50 ml/min przy stałych dawkach cyklosporyny, podanie pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu spowodowało 3,4-krotny wzrost (zakres 2,3-7,9 razy) średnie AUC dla całkowitego ezetymibu w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną z innego badania leczonego samym ezetymibem (n = 17) W innym badaniu u pacjenta po przeszczepie z ciężką niewydolnością nerek leczonego cyklosporyną i kilkoma innymi produktami leczniczymi większa „całkowita ekspozycja na" ezetymib w porównaniu z pokrewną grupą kontrolną leczoną samym ezetymibem. W dwuokresowym badaniu krzyżowym, z udziałem dwunastu zdrowych osób, codzienne podawanie 20 mg ezetymibu przez 8 dni z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w 7. dniu spowodowało średni wzrost o 15% AUC cyklosporyny (zakres od jednego 10% spadek i 51% wzrost) w porównaniu z pojedynczą dawką 100 mg samej cyklosporyny. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań dotyczących wpływu jednoczesnego podawania ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki.Jednoczesne podawanie produktu GOLTOR i cyklosporyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Wiązki: Jednoczesne podawanie fenofibratu lub gemfibrozylu zwiększało całkowite stężenie ezetymibu odpowiednio około 1,5 i 1,7-krotnie. Chociaż wzrosty te nie są uważane za istotne klinicznie, jednoczesne podawanie produktu GOLTOR z gemfibrozylem jest przeciwwskazane i nie jest zalecane z innymi fibratami (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Symwastatyna
Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko miopatii i rabdomiolizy poprzez zwiększenie stężenia aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA w osoczu podczas leczenia symwastatyną. Takie inhibitory obejmują itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, erytromycynę, klarytromycynę, telitromycynę, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir i nefazodon. Telitromycyna powodowała 11-krotny wzrost ekspozycji na kwas symwastatyny.
Przeciwwskazane jest skojarzenie z itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem, jak również z gemfibrozylem i cyklosporem 4.3). Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (środki zwiększające AUC około 5-krotnie lub więcej) jest nieuniknione, należy przerwać leczenie produktem GOLTOR (i rozważyć zastosowanie innej statyny) w trakcie leczenia. z innymi słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem lub diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Flukonazol: Zgłaszano rzadkie przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym podawaniem symwastatyny i flukonazolu. (patrz punkt 4.4).
Cyklosporyna: ryzyko miopatii/rabdomiolizy zwiększa się w przypadku jednoczesnego podawania cyklosporyny z lekiem GOLTOR; dlatego stosowanie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Chociaż mechanizm nie jest w pełni poznany, wykazano, że cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Kwas symwastatyny jest prawdopodobnie częściowo spowodowany hamowaniem CYP3A4 i/lub OATP1B1.
Danazol: ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się w przypadku jednoczesnego podawania danazolu z preparatem GOLTOR; dlatego stosowanie z danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Gemfibrozyl: gemfibrozyl zwiększa AUC kwaśnego metabolitu symwastatyny 1,9-krotnie, prawdopodobnie z powodu hamowania glukuronidacji i (lub) OATP1B1 (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesne podawanie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane.
Kwas fusydowy
Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania ogólnoustrojowego kwasu fusydowego ze statynami. Jednoczesne podawanie tego połączenia może powodować zwiększenie stężenia obu środków w osoczu. Mechanizm tej interakcji (czy farmakodynamiczny, farmakokinetyczny lub oba) jest nadal nieznany. Istnieją doniesienia o rabdomiolizie (w tym niektórych zgonach) u pacjentów otrzymujących to połączenie. Jeśli konieczne jest leczenie kwasem fusydowym, leczenie produktem GOLTOR należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4).
Amiodaron: ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się w przypadku jednoczesnego podawania amiodaronu z symwastatyną (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym miopatię zgłoszono u 6% pacjentów leczonych symwastatyną 80 mg i amiodaronem. Dlatego dawka preparatu GOLTOR nie powinna przekraczać 10 mg/20 mg na dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie amiodaron.
Blokery kanału wapniowego
• WerapamilRyzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się po jednoczesnym podaniu werapamilu z symwastatyną w dawce 40 mg lub 80 mg (patrz punkt 4.4).
W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie symwastatyny i werapamilu powodowało 2,3-krotny wzrost ekspozycji na kwas symwastatyny, przypuszczalnie częściowo z powodu hamowania CYP3A4. Dlatego dawka produktu GOLTOR nie powinna przekraczać 10 mg/20 mg na dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil.
• Diltiazem: Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego podawania diltiazemu i 80 mg symwastatyny (patrz punkt 4.4). W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie diltiazemu i symwastatyny powodowało 2,7-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4. Dlatego dawka produktu GOLTOR nie powinna przekraczać 10 mg/20 mg na dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie diltiazem.
• Amlodypina
Pacjenci leczeni jednocześnie amlodypiną i symwastatyną mają zwiększone ryzyko miopatii. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie amlodypiny powodowało 1,6-krotny wzrost ekspozycji na kwas symwastatyny, dlatego dawka produktu GOLTOR nie powinna przekraczać 10 mg/20 mg na dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie amlodypinę.
Umiarkowane inhibitory CYP3A4
Pacjenci przyjmujący inne produkty lecznicze, o których wiadomo, że mają umiarkowany wpływ hamujący na CYP3A4, gdy są stosowane jednocześnie z preparatem GOLTOR, szczególnie z większymi dawkami preparatu GOLTOR, mogą mieć zwiększone ryzyko miopatii (patrz punkt 4.4).
Inhibitory białka transportowego OATP1B1
Kwas symwastatyny jest substratem białka transportowego OATP1B1. Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami białka transportowego OATP1B1 może prowadzić do zwiększenia stężenia kwasu symwastatyny w osoczu i zwiększonego ryzyka miopatii (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Sok grejpfrutowy: sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne przyjmowanie symwastatyny i dużych ilości (więcej niż jeden litr na dobę) soku grejpfrutowego powodowało 7-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny. Spożycie 240 ml soku grejpfrutowego rano i symwastatyny wieczorem również spowodowało 1,9-krotny wzrost, dlatego należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia lekiem GOLTOR.
Kolchicyna: Odnotowano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania kolchicyny i symwastatyny u pacjentów z niewydolnością nerek. Zaleca się ścisłą obserwację kliniczną takich pacjentów przyjmujących to połączenie.
Ryfampicyna: Ponieważ ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4, u pacjentów poddawanych długotrwałej terapii ryfampicyną (np. w leczeniu gruźlicy) może wystąpić utrata skuteczności symwastatyny. W badaniu farmakokinetycznym u zdrowych ochotników pole pod krzywą stężenia w osoczu (AUC) kwasu symwastatyny zmniejszyło się o 93% podczas jednoczesnego podawania ryfampicyny.
NiacynaPrzypadki miopatii/rabdomiolizy obserwowano podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z niacyną w dawkach modyfikujących lipidy (≥ 1 g/dobę) (patrz punkt 4.4).
Wpływ leku GOLTOR na farmakokinetykę innych produktów leczniczych
Ezetimib
W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 biorących udział w metabolizmie leków.Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami podlegającymi metabolizmowi przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N- acetylotransferaza.
AntykoagulantyW badaniu z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn jednoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy. Istnieją jednak doniesienia po wprowadzeniu do obrotu o podwyższeniu Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego u pacjentów, którzy dodali ezetymib do warfaryny lub fluindionu.Jeśli produkt GOLTOR zostanie dodany do warfaryny lub innego leku przeciwzakrzepowego kumaryny lub do fluindionu, należy odpowiednio monitorować INR ( patrz punkt 4.4).
Symwastatyna
Symwastatyna nie działa hamująco na cytochrom P450 3A4. Dlatego nie oczekuje się działania symwastatyny na stężenia w osoczu substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4.
Doustne antykoagulanty: w dwóch badaniach klinicznych, jedno z udziałem zdrowych ochotników, a drugie z udziałem pacjentów z hipercholesterolemią, symwastatyna w dawce 20-40 mg/dobę umiarkowanie nasilała działanie antykoagulantów kumaryny; czas protrombinowy zgłaszany jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) wzrósł odpowiednio z wartości początkowej 1,7 do 1,8 iz wartości początkowej 2,6 do 3,4 u ochotników i pacjentów objętych badaniem. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki wysokiego INR. U pacjentów leczonych lekami przeciwzakrzepowymi kumaryny czas protrombinowy należy określić przed rozpoczęciem leczenia produktem GOLTOR i wystarczająco często we wczesnych stadiach leczenia, aby upewnić się, że nie wystąpi znacząca zmiana czasu protrombinowego. Po udokumentowaniu stabilnego czasu protrombinowego, czasy protrombinowe można monitorować w odstępach rutynowo zalecanych u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny. W przypadku zmiany dawki leku GOLTOR lub przerwania podawania należy powtórzyć tę samą procedurę. Terapia symwastatyną nie była związana z krwawieniem lub zmianami czasu protrombinowego u pacjentów nieleczonych przeciwzakrzepowo.
04.6 Ciąża i laktacja
Ciąża
Miażdżyca jest procesem przewlekłym i rutynowe odstawianie leków hipolipemizujących w czasie ciąży musi mieć znikomy wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.
GOLTOR
GOLTOR jest przeciwwskazany w czasie ciąży. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu GOLTOR w czasie ciąży Badania na zwierzętach w leczeniu skojarzonym wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Symwastatyna
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania symwastatyny u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych z symwastatyną u kobiet w ciąży. Istnieją rzadkie doniesienia o wadach wrodzonych po wewnątrzmacicznej ekspozycji na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Jednak w prospektywnej analizie około 200 ciąż narażonych w pierwszym trymestrze na działanie simwastatyny lub innego blisko spokrewnionego inhibitora reduktazy HMG-CoA, częstość występowania wad wrodzonych była porównywalna z obserwowaną w populacji ogólnej. Ta liczba ciąż była statystycznie wystarczająca, aby wykluczyć 2,5-krotny lub większy wzrost wad wrodzonych niż wyjściowa częstość występowania.
Chociaż nie ma dowodów na to, że częstość występowania wad wrodzonych u potomstwa pacjentów leczonych simwastatyną lub innymi blisko spokrewnionymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA różni się od obserwowanej w populacji ogólnej, leczenie matek simwastatyną może zmniejszać stężenie mewalonianu u płodu. prekursor biosyntezy cholesterolu.Z tego powodu GOLTOR nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży, próbujących zajść w ciążę lub podejrzewających, że są w ciąży. Leczenie preparatem GOLTOR należy przerwać na czas trwania ciąży lub do czasu ustalenia, że kobieta nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3).
Ezetimib
Brak danych dotyczących stosowania ezetymibu w czasie ciąży.
Czas karmienia
GOLTOR jest przeciwwskazany w okresie laktacji Badania na szczurach wykazały, że ezetymib przenika do mleka. Nie wiadomo, czy aktywne składniki leku GOLTOR przenikają do mleka ludzkiego (patrz punkt 4.3).
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy pamiętać, że zgłaszano zawroty głowy.
04.8 Działania niepożądane
Bezpieczeństwo produktu GOLTOR (lub równoczesnego podawania ezetymibu i symwastatyny odpowiadającej GOLTORowi) zostało ocenione u około 12 000 pacjentów w badaniach klinicznych.
Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często ≥ 1/100,
Następujące działania niepożądane obserwowano u pacjentów leczonych preparatem GOLTOR (n = 2404) i częściej niż placebo (n = 1340).
Następujące działania niepożądane obserwowano u pacjentów leczonych preparatem GOLTOR (n = 9595) i częściej niż po podaniu statyn (n = 8883).
Pacjenci pediatryczni (od 10 do 17 lat)
W badaniu przeprowadzonym u młodzieży (w wieku 10 do 17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248), zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3 x GGN, kolejne) zaobserwowano u 3% (4 pacjentów) pacjenci w grupie ezetymibu/simwastatyny w porównaniu do 2% (2 pacjentów) pacjentów w grupie otrzymującej monoterapię simwastatyną; odsetki wzrostu wartości CPK (≥ 10 x GGN) wynosiły odpowiednio 2% (2 pacjentów) i 0%. Nie zgłoszono żadnych przypadków miopatii.
Badanie to nie było odpowiednie do porównania rzadkich działań niepożądanych leków.
Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek
W badaniu ochrony serca i nerek (SHARP) (patrz punkt 5.1), obejmującym ponad 9000 pacjentów leczonych produktem GOLTOR 10/20 mg na dobę (n = 4650) lub placebo (n = 4 620), profile bezpieczeństwa były porównywalne podczas mediana okresu obserwacji 4,9 roku. W tym badaniu odnotowano tylko poważne zdarzenia niepożądane i przerwanie leczenia z powodu jakiegokolwiek zdarzenia niepożądanego. Wskaźniki przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych były porównywalne (10,4% u pacjentów leczonych GOLTOR, 9,8% u pacjentów otrzymujących placebo). Częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2% u pacjentów leczonych preparatem GOLTOR i 0,1% u pacjentów otrzymujących placebo.Kolejne zwiększenie aktywności aminotransferaz (>3x GGN) wystąpiło u 0,7% pacjentów. W tym badaniu nie stwierdzono statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania wcześniej określonych zdarzeń niepożądanych, w tym raka (9,4% dla GOLTOR, 9,5% dla placebo), zapalenia wątroby, cholecystektomii lub powikłań kamicy żółciowej lub zapalenia trzustki.
Badania diagnostyczne
W badaniach z dawkowaniem skojarzonym częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i (lub) AspAT ≥ 3 x GGN, kolejne wartości) wyniosła 1,7% u pacjentów leczonych preparatem GOLTOR. Zwiększenia te były na ogół bezobjawowe, niezwiązane z cholestazą i powracały do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia lub w trakcie leczenia (patrz punkt 4.4).
Klinicznie istotne zwiększenie CK (≥ 10 x GGN) zaobserwowano u 0,2% pacjentów leczonych produktem GOLTOR.
Doświadczenie postmarketingowe
Następujące dodatkowe działania niepożądane zgłaszano po wprowadzeniu produktu leczniczego GOLTOR do obrotu lub w badaniach klinicznych lub podczas stosowania po wprowadzeniu do obrotu jednego z poszczególnych składników.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego: małopłytkowość; niedokrwistość
Zaburzenia układu nerwowego: neuropatia obwodowa; upośledzenie pamięci
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: kaszel; duszność; choroba śródmiąższowa płuc (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia żołądka i jelit: zaparcia; zapalenie trzustki; nieżyt żołądka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łysienie; rumień wielopostaciowy; reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka, anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: skurcze mięśni; miopatia * (w tym zapalenie mięśni); rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez (patrz punkt 4.4); tendinopatia, czasami powikłana pęknięciem
* W badaniu klinicznym miopatia występowała często u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę w porównaniu do pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% vs 0,02%) (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zmniejszony apetyt
Zaburzenia naczyniowe: uderzenia gorąca; nadciśnienie
Zaburzenia ogólne i warunki w miejscu podania: ból
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zapalenie wątroby/żółtaczka; śmiertelna i niezakończona zgonem niewydolność wątroby; kamica żółciowa; zapalenie pęcherzyka żółciowego
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: zaburzenia erekcji
Zaburzenia psychiczne: depresja, bezsenność
Rzadko zgłaszano pozorny zespół nadwrażliwości, w tym niektóre z następujących: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, polimialgia reumatyczna, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie naczyń, trombocytopenia, eozynofilia, zwiększona szybkość sedymentacji erytrocytów, zapalenie stawów i ból stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, uderzenia gorąca, świszczący oddech i złe samopoczucie.
Badania: podwyższona fosfataza alkaliczna; nieprawidłowy test czynności wątroby.
W przypadku statyn, w tym simwastatyny, zgłaszano wzrost stężenia HbA1c i stężenia glukozy w surowicy na czczo.
Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych (np. utrata pamięci, zapominanie, amnezja, zaburzenia pamięci, splątanie) związane ze stosowaniem statyn, w tym symwastatyny. z różnym czasem wystąpienia objawów (od 1 dnia do lat) i ustąpienia objawów (mediana 3 tygodnie).
W przypadku niektórych statyn zgłoszono następujące dodatkowe zdarzenia niepożądane:
• Zaburzenia snu, w tym koszmary senne
• Seksualna dysfunkcja
• Cukrzyca: częstość zależeć będzie od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m2, podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).
04.9 Przedawkowanie
GOLTOR
W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Jednoczesne podawanie ezetymibu (1000 mg/kg) i symwastatyny (1000 mg/kg) było dobrze tolerowane w badaniach ostrej toksyczności doustnej u myszy i szczurów. U tych zwierząt nie zaobserwowano klinicznych objawów toksyczności. Oszacowana ustna dawka LD50 dla obu gatunków wynosiła ezetymib ≥1000 mg/kg/simwastatyna ≥1000 mg/kg.
Ezetimib
W badaniach klinicznych podawanie ezetymibu w dawce 50 mg/dobę 15 zdrowym osobom przez okres do 14 dni lub 40 mg/dobę 18 pacjentom z pierwotną hipercholesterolemią przez okres do 56 dni było ogólnie dobrze tolerowane. Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania; większość z nich nie była związana z efektami ubocznymi. Zgłoszone skutki uboczne nie były poważne. U zwierząt nie zaobserwowano toksyczności po podaniu pojedynczej dawki doustnej 5000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg u psów.
Symwastatyna
Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania; maksymalna przyjęta dawka wynosiła 3,6 g. Wszyscy pacjenci wyzdrowieli bez następstw.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA w połączeniu z innymi środkami farmakologicznymi, które modyfikują profil lipidowy.
Kod ATC: C10BA02.
GOLTOR (ezetymib/simwastatyna) to produkt obniżający poziom lipidów, który selektywnie hamuje wchłanianie jelitowe cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych oraz hamuje endogenną syntezę cholesterolu.
Mechanizm akcji:
GOLTOR
Cholesterol w osoczu pochodzi z wchłaniania jelitowego i syntezy endogennej.GOLTOR zawiera ezetymib i simwastatynę, dwa związki obniżające poziom lipidów o uzupełniających się mechanizmach działania. GOLTOR obniża podwyższony poziom cholesterolu całkowitego (całkowitego C), LDL-C, apolipoproteiny B (Apo B), triglicerydów (TG), cholesterolu o niskiej gęstości (C-non-HDL) i zwiększa lipoproteiny gęstości (HDL-C) poprzez podwójne hamowanie wchłaniania i syntezy cholesterolu.
Ezetimib
Ezetimib hamuje wchłanianie cholesterolu w jelitach. Ezetimib jest aktywny po podaniu doustnym i ma inny mechanizm działania niż inne klasy substancji obniżających poziom cholesterolu (np. statyny, sekwestranty kwasów żółciowych [żywice], pochodne kwasu fibrynowego i stanole roślinne). , Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), odpowiedzialny za jelitowy wychwyt cholesterolu i fitosteroli.
Ezetimib zlokalizowany jest na poziomie rąbka szczoteczkowego jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, powodując zmniejszenie przechodzenia cholesterolu jelitowego do wątroby; statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie, a te dwa różne mechanizmy powodują komplementarną redukcję cholesterolu. W 2-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib hamował jelitowe wchłanianie cholesterolu o 54% w porównaniu z placebo.
Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych w celu określenia selektywności ezetymibu w hamowaniu wchłaniania cholesterolu Ezetimib hamował wchłanianie [14C]-cholesterolu bez wpływu na wchłanianie trójglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu, lub rozpuszczalne w tłuszczach witaminy A i D.
Symwastatyna
Po przyjęciu doustnym simwastatyna, która jest nieaktywnym laktonem, jest hydrolizowana w wątrobie do odpowiedniej aktywnej postaci beta-hydroksykwasu, która ma silne działanie hamujące reduktazę HMG-CoA (reduktazę 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA). Enzym ten katalizuje konwersję HMG-CoA do mewalonianu, wczesny i ograniczający etap biosyntezy cholesterolu.
Wykazano, że symwastatyna zmniejsza zarówno prawidłowe, jak i podwyższone stężenie LDL-C. LDL powstaje z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i jest katabolizowany głównie przez receptor LDL o wysokim powinowactwie (C-VLDL) oraz indukcję receptora LDL, co prowadzi do zmniejszenia produkcji i zwiększenia katabolizmu LDL-C. Podczas leczenia simwastatyną znacznie zmniejsza się również apolipoproteina B. Symwastatyna również umiarkowanie zwiększa HDL-C i zmniejsza TG w osoczu.W wyniku tych zmian zmniejsza się stosunek między cholesterolem całkowitym/HDL-C a LDL-C/C-HDL.
STUDIA KLINICZNE
W kontrolowanych badaniach klinicznych, GOLTOR znacząco obniżył całkowity C, LDL-C, Apo B, TG i nie-HDL-C oraz zwiększył HDL-C u pacjentów z hipercholesterolemią.
Hipercholesterolemia pierwotna
W 8-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu 240 pacjentów z hipercholesterolemią już leczonych simwastatyną w monoterapii, u których nie udało się osiągnąć celu LDL-C zgodnie z National Cholesterol Education Program (NCEP) (od 2, 6 do 4,1 mmola) / l [100 do 160 mg / dl w zależności od charakterystyki wyjściowej) zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej 10 mg ezetymibu lub placebo w uzupełnieniu dotychczasowej terapii simwastatyną. pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną osiągnęli docelowy poziom LDL-C w punkcie końcowym badania w porównaniu z pacjentami przydzielonymi losowo do grupy otrzymującej placebo jednocześnie z simwastatyną, odpowiednio 76% i 21,5%.
Odpowiednie zmniejszenie stężenia LDL-C dla ezetymibu lub placebo podawanych jednocześnie z symwastatyną było istotnie różne (odpowiednio 27% i 3%).
Ponadto ezetymib podawany jednocześnie z symwastatyną znacząco obniżał całkowite C, Apo B, TG w porównaniu z placebo podawanym jednocześnie z simwastatyną.
W 24-tygodniowym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, 214 pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych tiazolidynodionami (rozyglitazonem i pioglitazonem) przez co najmniej 3 miesiące oraz symwastatyną w dawce 20 mg przez co najmniej 6 tygodni ze średnim stężeniem cholesterolu LDL 2,4 mmol / l (93 mg / dl) zostały losowo przydzielone do otrzymywania 40 mg symwastatyny lub jednoczesnego podawania substancji czynnych równoważnych GOLTOR 10 mg / 20 mg. GOLTOR 10 mg/20 mg był znacznie skuteczniejszy niż podwojenie dawki symwastatyny do 40 mg w dalszym obniżaniu LDL-C (odpowiednio -21% i 0%), C całkowitego (odpowiednio -14% i -1%), ApoB (odpowiednio -14% i -2%) i C-non-HDL (odpowiednio -20% i -2%) w porównaniu z redukcją obserwowaną po podaniu 20 mg simwastatyny.Wyniki dla HDL-C i TG pomiędzy tymi dwoma grupy leczenia nie różniły się znacząco, a na wyniki nie miał wpływu rodzaj leczenia tiazolidynodionami.
Skuteczność różnych mocy leku GOLTOR (10 mg/10 mg do 10 mg/80 mg/dobę) wykazano w 12-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu, które obejmowało wszystkie dostępne dawki leku GOLTOR i wszystkie powiązane dawki symwastatyny.
Porównując pacjentów leczonych wszystkimi dawkami GOLTOR z pacjentami leczonymi wszystkimi dawkami simwastatyny, GOLTOR znacząco obniżył całkowity C, LDL-C i TG (patrz Tabela 1), a także Apo B (odpowiednio -42% i -29%) , nie-HDL-C (odpowiednio -49% i -34%) i białko C-reaktywne (odpowiednio -33% i -9%). Wpływ preparatu GOLTOR na HDL-C był podobny do działania obserwowanego w przypadku simwastatyny. „Dalsza analiza wykazała, że GOLTOR znacznie zwiększył HDL-C w porównaniu z placebo.
Tabela 1
Odpowiedź na GOLTOR u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią
(średnia zmianaa% od wartości wyjściowej przy braku leczeniab)
a W przypadku triglicerydów mediana % odchylenia od wartości wyjściowej
b Podstawowy – nie w leczeniu leków hipolipemizujących
c Połączone dawki preparatu GOLTOR (10/10-10/80) znacząco obniżyły całkowity C, LDL-C i TG w porównaniu z simwastatyną i znacząco zwiększyły HDL-C w porównaniu z placebo.
W podobnie zaprojektowanym badaniu wyniki dla wszystkich parametrów lipidowych były generalnie spójne. W połączonej analizie tych dwóch badań, odpowiedź lipidowa na GOLTOR była podobna u pacjentów ze stężeniem TG większym lub mniejszym niż 200 mg/dl.
W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym (ENHANCE), 720 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 10 mg ezetymibu w skojarzeniu z 80 mg symwastatyny (n = 357) lub 80 mg symwastatyny (n = 363) przez 2 osoby. lat. Głównym celem badania było zbadanie wpływu terapii skojarzonej ezetymibem/simwastatyną na grubość błony wewnętrznej i środkowej (IMT) tętnicy szyjnej w porównaniu z samą simwastatyną.Wpływ tego markera nie został jeszcze wykazany. zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.
Pierwszorzędowy punkt końcowy, średnia zmiana IMT we wszystkich sześciu segmentach tętnicy szyjnej, nie różniła się istotnie (p = 0,29) między dwiema grupami leczenia na podstawie pomiarów ultrasonograficznych w trybie B. W przypadku stosowania 10 mg ezetymibu w skojarzeniu z 80 mg symwastatyny lub samą simwastatyną 80 mg grubość osłony błony wewnętrznej i przyśrodkowej zwiększyła się odpowiednio o 0,0111 mm i 0,0058 mm w ciągu 2 lat trwania badania (wyjściowo średni pomiar IMT tętnicy szyjnej wynosił odpowiednio 0,68 mm i 0,69 mm).
Ezetimib 10 mg w skojarzeniu z simwastatyną 80 mg obniżył LDL-C, całkowity C, Apo B i TG znacznie bardziej niż simwastatyna 80 mg. W obu grupach procentowy wzrost C-HDL był podobny. Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania 10 mg ezetymibu w skojarzeniu z 80 mg symwastatyny były zgodne z jego znanym profilem bezpieczeństwa.
GOLTOR zawiera symwastatynę. W dwóch dużych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, Skandynawskie badanie przeżycia Simwastatyny (20-40 mg n = 4444 pacjentów) e Badanie ochrony serca (40 mg; N = 20 536 pacjentów), wpływ leczenia symwastatyną oceniano u pacjentów z wysokim ryzykiem incydentów wieńcowych z powodu trwającej choroby wieńcowej, cukrzycy, choroby naczyń obwodowych, udaru lub innej choroby naczyń mózgowych w wywiadzie. wykazano, że zmniejsza: ryzyko całkowitej śmiertelności poprzez zmniejszenie liczby zgonów z powodu CHD; ryzyko zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu niezakończonego zgonem; oraz potrzebę operacji z zabiegami rewaskularyzacji wieńcowej i niewieńcowej.
W badaniu Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) oceniano wpływ leczenia simwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z 20 mg (mediana okresu obserwacji wynosząca 6,7 roku) na poważne zdarzenia naczyniowe (MVE; zdefiniowane jako śmiertelne niedokrwienie serca). zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zabieg rewaskularyzacji wieńcowej, udar niezakończony zgonem lub zakończony zgonem lub zabieg rewaskularyzacji obwodowej) u 12 064 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie. mg (n = 1553; 25,7%) vs. simwastatyna 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88 do 1, 01. Bezwzględna różnica poziomu LDL-C między obiema grupami przebieg badania wyniósł 0,35 ± 0,01 mmol/L. Profile bezpieczeństwa były podobne w obu grupach terapeutycznych, z wyjątkiem „częstości występowania miopatii, która wynosiła około 1,0% dla pacjentów leczonych symwastatyna 80 mg w porównaniu do 0,02% u pacjentów leczonych 20 mg. Około połowa tych przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wynosiła około 0,1%.
Wykazano, że GOLTOR zmniejsza poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek; jednak nie ustalono definitywnie zwiększenia korzyści ze stosowania preparatu GOLTOR w odniesieniu do chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z wykazanym dla symwastatyny.
Badania kliniczne u pacjentów pediatrycznych (w wieku od 10 do 17 lat)
W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu z udziałem 142 chłopców (stadium Tannera II i wyższe) i 106 dziewcząt po menarche, w wieku od 10 do 17 lat (średnia wieku 14,2 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (IF heterozygota) z wyjściowym stężeniem LDL-C wartości w zakresie od 4,1 do 10,4 mmol/l przydzielono losowo do ezetymibu 10 mg w skojarzeniu z simwastatyną (10, 20 lub 40 mg) lub samą simwastatyną (10, 20 lub 40 mg) przez 6 tygodni, ezetymibem i simwastatyną 40 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg w monoterapii przez następne 27 tygodni, a następnie w skojarzeniu z ezetymibem i symwastatyną (10 mg, 20 mg lub 40 mg) przez 20 tygodni w skojarzeniu otwartym.
W 6. tygodniu ezetymib podawany jednocześnie z simwastatyną (wszystkie dawki) znacząco obniżał całkowity C (38% vs 26%), LDL-C (49% vs 34%), Apo B (39% vs 27%) i HDL-C (47% vs 33%) w porównaniu z samą simwastatyną (wszystkie dawki).Wyniki były podobne w obu leczonych grupach dla TG i HDL-C (odpowiednio -17% vs -12% i +7% vs +6%). W 33. tygodniu wyniki były zgodne z wynikami z tygodnia 6, a znacznie więcej pacjentów leczonych ezetymibem i simwastatyną w dawce 40 mg (62%) osiągnęło „idealny cel terapeutyczny według NCEP AAP (
Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg na dobę u dzieci w wieku od 10 do 17. Nie badano skuteczności u pacjentów w wieku poniżej 17 lat. w zmniejszaniu zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.
Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (homozygotyczna IF)
Przeprowadzono 12-tygodniowe, podwójnie zaślepione, randomizowane badanie u pacjentów z rozpoznaniem klinicznym i/lub genotypowym homozygotycznego IF. Przeanalizowano dane z podgrupy pacjentów (n = 14) leczonych symwastatyną w dawce 40 mg na początku badania. Zwiększenie dawki symwastatyny z 40 do 80 mg (n = 5) spowodowało 13% zmniejszenie stężenia LDL-C w porównaniu z 40 mg symwastatyny Jednoczesne podawanie ezetymibu i simwastatyny równoważne GOLTOR (10 mg/40 mg i 10 mg) / 80 mg łącznie, n = 9) spowodowało 23% zmniejszenie stężenia LDL-C w porównaniu do wartości wyjściowej w porównaniu z 40 mg symwastatyny. ), uzyskano zmniejszenie stężenia LDL-C o 29% w stosunku do wartości wyjściowej w porównaniu z 40 mg symwastatyny.
Zapobieganie poważnym zdarzeniom naczyniowym w przewlekłej chorobie nerek (PChN)
Badanie Study of Heart and Renal Protection (SHARP) było międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym badaniem obejmującym 9438 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, z których jedna trzecia była poddawana dializie na początku badania. Łącznie 4650 pacjentów przydzielono do GOLTOR 10/20, a 4620 do placebo, a mediana obserwacji wynosiła 4,9 roku. Pacjenci byli w średnim wieku 62 lata, a 63% stanowili mężczyźni, 72% rasy kaukaskiej, 23% chorzy na cukrzycę, a w przypadku pacjentów nie dializowanych średni szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) wynosił 26,5 ml/min/1,73 m2. brak kryterium włączenia do badania opartego na lipidach Średni wyjściowy poziom LDL-C wynosił 108 mg/dl Po roku, wliczając pacjentów, którzy nie przyjmują już badanego leku, stężenie LDL-C zmniejszyło się o 26% w porównaniu z placebo przez samą simwastatynę w dawce 20 mg io 38 % wg GOLTOR 10/20 mg.
Pierwszorzędowym porównaniem określonym w protokole SHARP była „analiza intencji do leczenia” poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE; zdefiniowana jako zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub zgon sercowy, udar lub jakakolwiek procedura rewaskularyzacji) tylko u pacjentów początkowo randomizowanych do grupy GOLTOR (n = 4193) lub placebo (n = 4191). Analizy drugorzędowe obejmowały ten sam złożony analizowany dla całej randomizowanej kohorty (badanie początkowe lub 1 rok) do GOLTOR (n = 4650) lub placebo (n = 4620) jako jak również składniki tego kompozytu.
Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego wykazała, że GOLTOR istotnie zmniejszył ryzyko poważnych zdarzeń naczyniowych (749 pacjentów w grupie placebo vs. 639 w grupie GOLTOR) ze względnym zmniejszeniem ryzyka o 16% (p = 0,001).
Jednak projekt tego badania nie uwzględniał oddzielnego wpływu jednoskładnikowego ezetymibu na skuteczność istotnie zmniejszającego ryzyko poważnych incydentów naczyniowych u pacjentów z PChN.
Poszczególne składowe MVE u wszystkich randomizowanych pacjentów przedstawiono w tabeli 2. GOLTOR istotnie zmniejszył ryzyko udaru mózgu i jakiejkolwiek rewaskularyzacji, bez istotnych różnic liczbowych na korzyść GOLTOR w przypadku niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego i zgonu sercowego.
Tabela 2
Poważne zdarzenia naczyniowe według grup terapeutycznych u wszystkich pacjentów zrandomizowanych w badaniu SHARPa
a Analiza według intencji leczenia u wszystkich pacjentów SHARP przydzielonych losowo do grupy GOLTOR lub placebo na początku badania lub po 1 roku
b MAE; zdefiniowana jako połączenie zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, zgonu wieńcowego, udaru niekrwotocznego lub jakiejkolwiek rewaskularyzacji
Bezwzględne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL osiągnięte dzięki GOLTOR było niższe wśród pacjentów z niższym wyjściowym stężeniem LDL-C (
Zwężenie aorty
Symwastatyna i ezetymib w leczeniu zwężenia aorty (SEAS) było wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem, trwającym średnio 4,4 roku, obejmującym 1873 pacjentów z bezobjawowym zwężeniem aorty (AS), udokumentowanym na podstawie Doppler między 2,5 a 4,0 m/s. Do badania włączono tylko pacjentów, u których leczenie statynami nie zostało uznane za konieczne w celu zmniejszenia ryzyka miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej placebo lub 10 mg ezetymibu i 40 mg symwastatyny na dobę w skojarzeniu.
Pierwszorzędowy punkt końcowy był złożony z głównych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MCE) obejmujących zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, chirurgiczną wymianę zastawki aortalnej (AVR), zastoinową niewydolność serca (CHF) wynikającą z progresji AS, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG). ) ), przezskórna interwencja wieńcowa (PCI), hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej i udaru niekrwotocznego Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były złożone podzbiory kategorii zdarzeń głównego punktu końcowego.
W porównaniu z placebo, ezetymib z symwastatyną 10/40 mg nie zmniejszał znacząco ryzyka MCE. Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 333 pacjentów (35,3%) w grupie ezetymib/simwastatyna i u 355 pacjentów (38,2%) w grupie placebo (współczynnik ryzyka w grupie ezetymib/simwastatyna 0,96; przedział ufności 95%, 0,83 do 1,12; p = 0,59) Wymianę zastawki aortalnej przeprowadzono u 267 pacjentów (28,3%) w grupie ezetymib/simwastatyna i u 278 pacjentów (29,9%) w grupie placebo (współczynnik ryzyka 1,00; 95% CI 0,84 do 1,18; p = 0,97) Mniej pacjentów miało niedokrwienne zdarzenia sercowo-naczyniowe w grupie ezetymibu/simwastatyny (n = 148) w porównaniu z grupą placebo (n = 187) (współczynnik ryzyka 0,78; 95% CI, 0,63 do 0,97; p = 0,02), głównie z powodu mniejszej liczbie pacjentów, u których wykonano pomostowanie aortalno-wieńcowe.
Rak występował częściej w grupie ezetymibu/simwastatyny (105 w porównaniu z 70, p = 0,01). Kliniczne znaczenie tej obserwacji jest niepewne, ponieważ w większym badaniu SHARP całkowita liczba pacjentów z jakimkolwiek rodzajem nowotworu złośliwego (438 w grupie ezetymibu/simwastatyny w porównaniu z 439 w grupie placebo) nie różniła się, a zatem wynik badania SEAS badanie nie mogło być potwierdzone przez SHARP.
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Nie zaobserwowano istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego podawania ezetymibu i symwastatyny.
Wchłanianie :
GOLTOR
GOLTOR jest biorównoważny z jednoczesnym podawaniem ezetymibu i symwastatyny.
Ezetimib
Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko i intensywnie wchłaniany skoniugowany z farmakologicznie czynnym fenolowym glukuronidem (ezetymib-glukuronid).Średnie maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) obserwuje się w ciągu 1-2 godzin dla ezetimibu-glukuronidu i 4-12 godzin dla ezetymibu. absolutnej biodostępności ezetymibu nie można określić, ponieważ związek jest praktycznie nierozpuszczalny w środowisku wodnym odpowiednim do wstrzykiwania.
Jednoczesne podawanie pokarmu (posiłki wysokotłuszczowe lub beztłuszczowe) nie miało wpływu na biodostępność ezetymibu podawanego doustnie w postaci tabletek 10 mg.
Symwastatyna
Stwierdzono, że dostępność aktywnego a-hydroksykwasu w krążeniu ogólnoustrojowym po doustnym podaniu symwastatyny jest mniejsza niż 5% dawki, co jest zgodne z ekstensywną ekstrakcją pierwszego przejścia przez wątrobę.Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu są: -hydroksykwas i cztery inne aktywne metabolity.
Profile w osoczu zarówno całkowitych, jak i aktywnych inhibitorów nie zmieniły się po podaniu simwastatyny bezpośrednio przed standardowym posiłkiem w porównaniu z podawaniem na czczo.
Dystrybucja :
Ezetimib
Ezetimib i glukuronid ezetymibu wiążą się odpowiednio w 99,7% i 88-92% z białkami osocza ludzkiego.
Symwastatyna
Zarówno symwastatyna, jak i kwas a-hydroksylowy wiążą się z białkami osocza ludzkiego (95%).
Farmakokinetyka pojedynczej i wielokrotnej dawki symwastatyny nie wykazała kumulacji leku po wielokrotnych dawkach. We wszystkich powyższych badaniach farmakokinetycznych maksymalne stężenie inhibitorów występowało 1,3 do 2,4 godziny po podaniu.
Biotransformacja :
Ezetimib
Ezetimib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i wątrobie poprzez sprzęganie z glukuronidami (reakcja fazy II), a następnie jest wydalany z żółcią. U wszystkich ocenianych gatunków zaobserwowano minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I). Ezetimib i glukuronid ezetymibu są głównymi związkami będącymi pochodnymi leku występującymi w osoczu, stanowiącymi odpowiednio około 10-20% i 80-90% całkowitego leku obecnego w osoczu.Zarówno ezetymib, jak i glukuronid ezetymibu są powoli eliminowane z osocza. Okres półtrwania ezetymibu i ezetymibu-glukuronidu wynosi około 22 godziny.
Symwastatyna
Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem, który ulega szybkiej hydrolizie in vivo w odpowiednim a-hydroksykwasie, silnym inhibitorze reduktazy HMG-CoA Hydroliza zachodzi głównie w wątrobie; tempo hydrolizy w ludzkim osoczu jest bardzo wolne.
U ludzi symwastatyna jest dobrze wchłaniana i podlega szybkiej ekstrakcji pierwszego przejścia w wątrobie.Ekstrakcja w wątrobie zależy od przepływu krwi przez wątrobę. Jej głównym miejscem działania jest wątroba, a następnie wydalanie równoważnych substancji z żółcią. Dostępność aktywnego leku w krążeniu ogólnoustrojowym jest zatem niska.
Po podaniu dożylnym metabolitu a-hydroksykwasu jego średni okres półtrwania wynosił 1,9 godziny.
Eliminacja :
Ezetimib
Po doustnym podaniu ludziom ezetymibu znakowanego 14C (20 mg) całkowity ezetymib stanowił około 93% całkowitej radioaktywności w osoczu. Około 78% i 11% podanej radioaktywności odzyskano odpowiednio w kale i moczu w ciągu 10 dni pobierania próbek.Po 48 godzinach nie było wykrywalnych poziomów radioaktywności w osoczu.
Symwastatyna
Kwas symwastatyny jest aktywnie transportowany do hepatocytów za pośrednictwem nośnika OATP1B1.
Po podaniu doustnej dawki symwastatyny u ludzi, 13% radioaktywności zostało wydalone z moczem, a 60% z kałem w ciągu 96 godzin.Ilość znaleziona w kale odpowiada równoważnej substancji wydalanej z żółcią oraz niewchłoniętemu lekowi Po dożylnym podaniu metabolitu a-hydroksykwasu tylko średnio 0,3% dawki dożylnej zostało wydalone z moczem jako inhibitory.
Populacje specjalne:
Pacjenci pediatryczni
Wchłanianie i metabolizm ezetymibu są podobne u dzieci i młodzieży (10-18 lat) i dorosłych. Nie ma różnic farmakokinetycznych między młodzieżą a dorosłymi na podstawie całkowitego ezetymibu Dane farmakokinetyczne w sitosterolemii populacji pediatrycznej (patrz punkt 4.2).
Pacjenci w podeszłym wieku
Całkowite stężenie ezetymibu w osoczu jest około dwa razy większe u osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) niż u osób młodych (18-45 lat) Redukcja cholesterolu LDL i profil bezpieczeństwa są porównywalne u osób w podeszłym wieku i młodszych leczonych ezetymibem (patrz punkt 4.2). ).
Niewydolność wątroby
Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu średnie pole pod krzywą (AUC) dla całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,7-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5 lub 6 punktów w skali Child Pugh) w porównaniu do osób zdrowych. W 14-dniowym badaniu z dawką wielokrotną (10 mg/dobę) u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 w skali Child Pugh), średnie AUC dla całkowitego ezetymibu zwiększało się około 4 razy na dobę 1 i 14 dnia w porównaniu do zdrowych osób. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na nieznane skutki zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 w skali Child Pugh), ezetymib nie jest zalecany u tych pacjentów (patrz punkt 4.2.oraz 4.4).
Niewydolność nerek
Ezetimib
Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu u pacjentów z ciężką chorobą nerek (n = 8; średni CrCl ≤ 30 ml/min), średnie AUC dla całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,5-krotnie w porównaniu do zdrowych osób (n = 9). (patrz punkt 4.2).
Dodatkowy pacjent w tym badaniu (po przeszczepieniu nerki i leczony wieloma lekami, w tym cyklosporyną) miał 12-krotne „narażenie” na całkowity ezetymib.
Symwastatyna
W badaniu z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny
Seks
Stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu są nieco wyższe (około 20%) u kobiet niż u mężczyzn, a redukcja LDL-C i profil bezpieczeństwa są porównywalne między mężczyznami i kobietami leczonymi ezetymibem.
Polimorfizm SLCO1B1
Nosiciele allelu c.521T>C genu SLCO1B1 mają zmniejszoną aktywność OATP1B1.Średnia ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit, kwas simwastatyny, wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) i 221% homozygotyczni nosiciele (CC) w porównaniu z pacjentami z najczęstszym genotypem (TT) Częstość występowania allelu C w populacji europejskiej wynosi 18%. Istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny u pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
GOLTOR
W badaniach dotyczących jednoczesnego podawania ezetymibu i symwastatyny obserwowane działania toksyczne były zasadniczo związane ze stosowaniem statyn. Niektóre działania toksyczne były bardziej wyraźne niż te obserwowane przy samym leczeniu statynami. Przypisuje się to interakcjom farmakokinetycznym i (lub) farmakodynamicznym podczas jednoczesnego podawania. Tego rodzaju interakcje nie występowały w badaniach klinicznych. Epizody miopatii występowały u szczurów tylko po ekspozycji na dawki kilka razy większe niż dawka terapeutyczna u ludzi (około 20-krotność wartości AUC dla simwastatyny i 1800-krotność wartości AUC dla aktywnego metabolitu). Nie ma dowodów na to, że jednoczesne podawanie ezetymibu miało jakikolwiek wpływ na potencjał miototoksyczny symwastatyny.
U psów, którym podawano jednocześnie ezetymib i statyny, przy małej ekspozycji (rozrost dróg żółciowych, akumulacja pigmentu, naciek komórek jednojądrzastych i małe hepatocyty). Zmiany te nie ewoluowały wraz z ekspozycją na długotrwałe dawki do 14 miesięcy. Po zaprzestaniu ekspozycji zaobserwowano całkowity powrót wyników testów wątrobowych. Dane te są zgodne z tymi opisanymi dla inhibitorów HMG-CoA lub przypisywane bardzo niskim poziomom cholesterolu osiągniętym u badanych psów.
Jednoczesne podawanie ezetymibu i symwastatyny nie wykazywało działania teratogennego u szczurów. U ciężarnych samic królików obserwowano ograniczoną liczbę deformacji szkieletu (zrost kręgów ogonowych, zmniejszoną liczbę kręgów ogonowych).
W serii esejów in vivo I in vitro Ezetimib podawany samodzielnie lub jednocześnie z simwastatyną nie wykazywał potencjału genotoksycznego.
Ezetimib
Badania toksyczności przewlekłej na zwierzętach z użyciem ezetymibu nie pozwoliły zidentyfikować narządów docelowych pod kątem skutków toksycznych. U psów leczonych przez 4 tygodnie ezetymibem (≥ 0,03 mg/kg/dobę) stężenie cholesterolu w żółci wzrosło 2,5-3,5-krotnie. Jednak w rocznym badaniu na psach, którym podawano dawki do 300 mg/kg/dobę, nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania kamicy żółciowej ani innych objawów ze strony wątroby i dróg żółciowych. Wartość kliniczna tych danych dla ludzi nie jest znana.Nie można wykluczyć ryzyka litogenezy związanego z terapeutycznym stosowaniem ezetymibu.
Długoterminowe testy rakotwórczości ezetymibu były ujemne.
Ezetymib nie miał wpływu na płodność u żadnej z płci u szczurów, nie wykryto działania teratogennego u szczurów ani królików, ani nie miał zmian w rozwoju przed- lub pourodzeniowym. kg / dzień.
Symwastatyna
Na podstawie konwencjonalnych badań farmakodynamiki na zwierzętach, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i kancerogenezy, nie ma innych zagrożeń dla pacjenta niż przewidywane na podstawie mechanizmu farmakologicznego. W maksymalnych tolerowanych dawkach zarówno u szczurów, jak i królików symwastatyna nie powodowała wad rozwojowych płodu i nie miała wpływu na płodność, funkcje rozrodcze ani rozwój noworodków.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Butylohydroksyanizol
Monohydrat kwasu cytrynowego
Kroskarmeloza sodowa
Hypromeloza
Monohydrat laktozy
Stearynian magnezu
Celuloza mikrokrystaliczna
Galusan propylu
06.2 Niekompatybilność
Nieistotne.
06.3 Okres ważności
2 lata.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Pęcherz: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony leku przed światłem i wilgocią.
ButelkiButelkę przechowywać szczelnie zamkniętą, aby chronić lek przed światłem i wilgocią.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
GOLTOR 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg i 10 mg / 40 mg
Biała butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem z polipropylenu zabezpieczającego przed dostępem dzieci i silikonowym żelem osuszającym, zabezpieczona specjalną zakładką, zawierająca 100 tabletek.
GOLTOR 10 mg/10 mg
Blister z poliamidu PVC/Aluminium zgrzany z folią aluminiową przy użyciu żywicy winylowej. Tabletki można wyjąć naciskając na plastikową kieszeń.Opakowania po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, opakowanie zbiorcze zawierające 98 (2 pudełka po 49), 100 lub 300 tabletek.
Blister jednodawkowy z PVC/poliamidu aluminium zgrzany z folią aluminiową przy użyciu żywicy winylowej. Tabletki można wydobyć przez nacisk na plastikową kieszonkę.Opakowania po 30, 50, 100 lub 300 tabletek.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Nieprzezroczysty blister z polichlorotrifluoroetylenu/PVC uszczelniony folią aluminiową przy użyciu żywicy winylowej. Tabletki można wyjąć naciskając na plastikową kieszeń.Opakowanie 90 tabletek.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg i 10 mg / 80 mg
Nieprzezroczysty blister z polichlorotrifluoroetylenu/PVC uszczelniony folią aluminiową przy użyciu żywicy winylowej. Tabletki można wydobyć przez naciśnięcie plastikowej kieszonki.Opakowania po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 lub 300 tabletek.
Blister z pojedynczą dawką polichlorotrifluoroetylenu/PVC uszczelniony folią aluminiową przy użyciu żywicy winylowej. Tabletki można wydobyć przez nacisk na plastikową kieszonkę.Opakowania po 30, 50, 100 lub 300 tabletek.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Brak specjalnych instrukcji.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
DODAJ PHARMA Srl
Viale Szekspira, 47
00144 Rzym
Sprzedawcy na sprzedaż:
SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Via Pontina km 30 400
00040 Pomezia (RM)
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
100 tabletek w butelce 10 mg/10 mg AIC n. 036678011
7 tabletek w blistrach po 10 mg/10 mg AIC n. 036678023
10 tabletek w blistrach po 10 mg/10 mg AIC n. 036678035
14 tabletek w blistrach po 10 mg/10 mg AIC n. 036678047
28 tabletek w blistrach po 10 mg/10 mg AIC n. 036678050
30 tabletek w blistrach po 10 mg/10 mg AIC n. 036678100
50 tabletek w blistrach po 10 mg/10 mg AIC n. 036678062
56 tabletek w blistrach po 10 mg/10 mg AIC n. 036678074
98 tabletek w blistrach po 10 mg/10 mg AIC n. 036678086
2 x 49 tabletek w blistrach po 10 mg/10 mg AIC n. 036678643
100 tabletek w blistrach po 10 mg/10 mg AIC n. 036678098
300 tabletek w blistrach po 10 mg/10 mg AIC n. 036678112
30 tabletek w blistrach jednodawkowych 10 mg/10 mg AIC n. 036678124
50 tabletek w blistrach jednodawkowych 10 mg/10 mg AIC n. 036678136
100 tabletek w blistrach jednodawkowych 10 mg/10 mg AIC n. 036678148
300 tabletek w blistrach jednodawkowych 10 mg/10 mg AIC n. 036678163
100 tabletek w butelce 10 mg / 20 mg AIC n. 036678151
7 tabletek w blistrach po 10 mg / 20 mg AIC n. 036678175
10 tabletek w blistrach po 10 mg / 20 mg AIC n. 036678187
14 tabletek w blistrach po 10 mg / 20 mg AIC n. 036678199
28 tabletek w blistrach po 10 mg / 20 mg AIC n. 036678201
30 tabletek w blistrach po 10 mg / 20 mg AIC n. 036678213
50 tabletek w blistrach po 10 mg / 20 mg AIC n. 036678225
56 tabletek w blistrach po 10 mg / 20 mg AIC n. 036678237
98 tabletek w blistrach po 10 mg / 20 mg AIC n. 036678249
100 tabletek w blistrach po 10 mg / 20 mg AIC n. 036678252
300 tabletek w blistrach po 10 mg / 20 mg AIC n. 036678264
30 tabletek w blistrach jednodawkowych 10 mg / 20 mg AIC n. 036678276
50 tabletek w blistrach jednodawkowych 10 mg / 20 mg AIC n. 036678288
100 tabletek w blistrach jednodawkowych 10 mg / 20 mg AIC n. 036678290
300 tabletek w blistrach jednodawkowych 10 mg / 20 mg AIC n. 036678302
100 tabletek w butelce 10 mg / 40 mg AIC n. 036678314
7 tabletek w blistrach po 10 mg / 40 mg AIC n. 036678326
10 tabletek w blistrach po 10 mg / 40 mg AIC n. 036678338
14 tabletek w blistrach po 10 mg / 40 mg AIC n. 036678340
28 tabletek w blistrach po 10 mg / 40 mg AIC n. 036678353
30 tabletek w blistrach po 10 mg / 40 mg AIC n. 036678365
50 tabletek w blistrach po 10 mg / 40 mg AIC n. 036678377
56 tabletek w blistrach po 10 mg / 40 mg AIC n. 036678389
98 tabletek w blistrach po 10 mg / 40 mg AIC n. 036678391
100 tabletek w blistrach po 10 mg / 40 mg AIC n. 036678403
300 tabletek w blistrach po 10 mg / 40 mg AIC n. 036678415
30 tabletek w blistrach jednodawkowych 10 mg / 40 mg AIC n. 036678427
50 tabletek w blistrach jednodawkowych 10 mg / 40 mg AIC n. 036678439
100 tabletek w blistrach jednodawkowych 10 mg / 40 mg AIC n. 036678441
300 tabletek w blistrach jednodawkowych 10 mg / 40 mg AIC n. 036678454
7 tabletek w blistrach po 10 mg / 80 mg AIC n. 036678466
10 tabletek w blistrach po 10 mg / 80 mg AIC n. 036678478
14 tabletek w blistrach po 10 mg / 80 mg AIC n. 036678480
28 tabletek w blistrach po 10 mg / 80 mg AIC n. 036678492
30 tabletek w blistrach po 10 mg / 80 mg AIC n. 036678504
50 tabletek w blistrach po 10 mg / 80 mg AIC n. 036678516
56 tabletek w blistrach po 10 mg / 80 mg AIC n. 036678528
98 tabletek w blistrach po 10 mg/80 mg AIC n. 036678530
100 tabletek w blistrach po 10 mg / 80 mg AIC n. 036678542
300 tabletek w blistrach po 10 mg / 80 mg AIC n. 036678555
30 tabletek w blistrach jednodawkowych 10 mg/80 mg AIC n. 036678567
50 tabletek w blistrach jednodawkowych 10 mg / 80 mg AIC n. 036678579
100 tabletek w blistrach jednodawkowych 10 mg / 80 mg AIC n. 036678581
300 tabletek w blistrach jednodawkowych 10 mg / 80 mg AIC n. 036678593
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszego zezwolenia: sierpień 2005 r.
Data ostatniego odnowienia: luty 2010
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
Marzec 2015
