Składniki aktywne: Sitagliptyna
Xelevia 100 mg tabletki powlekane
Ulotki informacyjne Xelevia są dostępne dla wielkości opakowań:- Xelevia 25 mg tabletki powlekane
- Xelevia 50 mg tabletki powlekane
- Xelevia 100 mg tabletki powlekane
Dlaczego używa się produktu Xelevia? Po co to jest?
Xelevia zawiera substancję czynną sitagliptynę, która należy do klasy leków zwanych inhibitorami dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), które obniżają poziom cukru we krwi u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.
Lek ten pomaga zwiększyć poziom insuliny wytwarzanej po posiłku i zmniejsza ilość cukru wytwarzanego przez organizm.
Lekarz przepisał ten lek, aby pomóc obniżyć poziom cukru we krwi, który jest zbyt wysoki z powodu cukrzycy typu 2. Lek ten może być stosowany samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami (insulina, metformina, sulfonylomocznik lub glitazony), które obniżają poziom cukru we krwi , które być może już zażywasz w leczeniu cukrzycy wraz z dietą i programem ćwiczeń.
Co to jest cukrzyca typu 2?
Cukrzyca typu 2 to choroba, w której organizm nie wytwarza wystarczającej ilości insuliny, a insulina wytwarzana przez organizm nie działa tak dobrze, jak powinna.Organizm może również wytwarzać za dużo cukru. Kiedy tak się dzieje, we krwi gromadzi się cukier (glukoza). Może to prowadzić do poważnych problemów medycznych, takich jak choroby serca, nerek, ślepota i amputacje.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować produktu Xelevia
Nie przyjmować leku Xelevia
- jeśli pacjent ma uczulenie na sitagliptynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed przyjęciem leku Xelevia
U pacjentów leczonych produktem Xelevia zgłaszano przypadki zapalenia trzustki (zapalenie trzustki).
Należy poinformować lekarza, jeśli masz lub miałeś:
- choroba trzustki (taka jak zapalenie trzustki)
- kamienie żółciowe, uzależnienie od alkoholu lub bardzo wysoki poziom trójglicerydów (forma tłuszczu) we krwi. Te schorzenia mogą zwiększać ryzyko rozwoju zapalenia trzustki
- cukrzyca typu 1
- cukrzycowa kwasica ketonowa (powikłanie cukrzycy z wysokim poziomem cukru we krwi, szybką utratą masy ciała, nudnościami lub wymiotami)
- jakiekolwiek przeszłe lub obecne problemy z nerkami
- reakcja alergiczna na lek Xelevia.
Jest mało prawdopodobne, aby lek ten powodował niski poziom cukru we krwi (hipoglikemię), ponieważ nie działa, gdy poziom cukru we krwi jest niski. Jednakże, gdy lek ten jest przyjmowany z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, może wystąpić (hipoglikemia). Lekarz może zmniejszyć dawkę sulfonylomocznika lub insuliny.
Dzieci i młodzież
Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat nie powinny stosować tego leku. Nie wiadomo, czy stosowanie tego leku jest bezpieczne i skuteczne u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie leku Xelevia?
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować jakiekolwiek inne leki.
W szczególności należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje digoksynę (lek stosowany w leczeniu nieregularnego bicia serca i innych chorób serca). W przypadku przyjmowania leku Xelevia może być konieczne sprawdzenie stężenia digoksyny we krwi.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, podejrzewa, że może być w ciąży lub planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Nie należy stosować tego leku w czasie ciąży.
Nie wiadomo, czy lek ten przenika do mleka matki. Nie należy przyjmować tego leku, jeśli pacjentka karmi piersią lub uważa, że będzie musiała karmić piersią.
Prowadzenie i używanie maszyn
Ten lek nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano jednak zawroty głowy i senność, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Przyjmowanie tego leku z innymi lekami zwanymi pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną może powodować hipoglikemię, co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn lub pracy bez barier ochronnych.
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować lek Xelevia: dawkowanie
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą.
Zwykle zalecana dawka to:
- jedna tabletka powlekana 100 mg
- raz dziennie
- ustami
W przypadku problemów z nerkami lekarz może przepisać mniejsze dawki (takie jak 25 mg lub 50 mg).
Lek można przyjmować z jedzeniem i piciem lub bez.
Lekarz może przepisać ten lek samodzielnie lub razem z innymi lekami obniżającymi poziom cukru we krwi.
Dieta i ćwiczenia fizyczne mogą pomóc Twojemu organizmowi w lepszym wykorzystaniu cukru we krwi. Ważne jest, aby podczas przyjmowania leku Xelevia kontynuować dietę i program ćwiczeń zaleconych przez lekarza.
Pominięcie przyjęcia leku Xelevia
Jeśli zapomnisz dawkę, zażyj ją, gdy tylko sobie o tym przypomnisz. Jeśli nie pamiętasz do czasu, gdy nadejdzie kolejna dawka, pomiń pominiętą dawkę i kontynuuj z normalną dawką.
Nie należy przyjmować podwójnej dawki tego leku.
Przerwanie przyjmowania leku Xelevia
Lek należy przyjmować tak długo, jak zaleci to lekarz, aby można było nadal kontrolować poziom cukru we krwi. Nie należy przerywać przyjmowania tego leku bez uprzedniej konsultacji z lekarzem.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Xelevia
W przypadku przyjęcia większej dawki niż przepisana tego leku, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne leku Xelevia
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
PRZERWAĆ przyjmowanie leku Xelevia i natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpi którekolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych:
- Silny i uporczywy ból brzucha (obszar żołądka), który może rozciągać się na plecy z nudnościami i wymiotami lub bez nich, ponieważ mogą to być objawy zapalenia trzustki (zapalenie trzustki).
Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja alergiczna (częstość nieznana), w tym wysypka, pokrzywka, pęcherze na skórze/łuszczenie się skóry oraz obrzęk twarzy, warg, języka i gardła, który może powodować trudności w oddychaniu lub przełykaniu, należy przerwać leczenie tym lekiem i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Lekarz może przepisać lek do leczenia reakcji alergicznej i inny lek na cukrzycę.
U niektórych pacjentów po dodaniu sitagliptyny do metforminy wystąpiły następujące działania niepożądane:
- Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób): małe stężenie cukru we krwi, nudności, wzdęcia, wymioty
- Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób): ból brzucha, biegunka, zaparcia, senność
Niektórzy pacjenci zgłaszali różne rodzaje bólu brzucha podczas jednoczesnego stosowania sitagliptyny i metforminy w ramach terapii skojarzonej (częstość występowania jest powszechna).
U niektórych pacjentów podczas przyjmowania sitagliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i metforminą wystąpiły następujące działania niepożądane:
- Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób): małe stężenie cukru we krwi
- Często: zaparcia
U niektórych pacjentów podczas przyjmowania sitagliptyny i pioglitazonu wystąpiły następujące działania niepożądane:
- Często: wzdęcia, obrzęk rąk lub nóg
U niektórych pacjentów podczas przyjmowania sitagliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem i metforminą wystąpiły następujące działania niepożądane:
- Często: obrzęk rąk lub nóg
U niektórych pacjentów podczas przyjmowania sitagliptyny w skojarzeniu z insuliną (z metforminą lub bez) wystąpiły następujące działania niepożądane:
- Często: grypa
- Niezbyt często: suchość w ustach
U niektórych pacjentów podczas stosowania samej sitagliptyny w badaniach klinicznych lub podczas stosowania samej sitagliptyny i (lub) z innymi lekami przeciwcukrzycowymi u niektórych pacjentów wystąpiły następujące działania niepożądane:
- Często: niski poziom cukru we krwi, ból głowy, zakażenie górnych dróg oddechowych, katar lub zatkany nos i ból gardła, choroba zwyrodnieniowa stawów, ból rąk lub nóg
- Niezbyt często: zawroty głowy, zaparcia, swędzenie
- Częstość nieznana: problemy z nerkami (czasami wymagające dializy), wymioty, ból stawów, ból mięśni, ból pleców, śródmiąższowa choroba płuc
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.Można również zgłaszać działania niepożądane bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. działania niepożądane, którym możesz pomóc dostarczyć więcej informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i pudełku po „EXP”. Termin ważności odnosi się do ostatniego dnia tego miesiąca.
Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Inne informacje
Co zawiera lek Xelevia
- Substancją czynną jest sitagliptyna. Każda tabletka powlekana (tabletka) zawiera sitagliptyny fosforan jednowodny, co odpowiada 100 mg sitagliptyny.
- Pozostałe składniki to: rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna (E460), wapnia wodorofosforan bezwodny (E341), kroskarmeloza sodowa (E468), magnezu stearynian (E470b) i sodu fumaran stearynowy. Otoczka tabletki zawiera: poli(alkohol winylowy), makrogol 3350, talk (E553b), dwutlenek tytanu (E171), czerwony tlenek żelaza (E172) i żółty tlenek żelaza (E172).
Jak wygląda lek Xelevia i co zawiera opakowanie
Okrągłe, beżowe tabletki powlekane z napisem „277” po jednej stronie.
Nieprzezroczyste blistry (PVC/PE/PVDC i aluminium).
Opakowania po 14, 28, 30, 56, 84, 90 lub 98 tabletek powlekanych i 50 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
XELEVIA 100 MG TABLETKI POWLEKANE FOLIĄ
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka zawiera sitagliptyny fosforan jednowodny, co odpowiada 100 mg sitagliptyny.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana (tabletka).
Okrągła, beżowa tabletka powlekana z napisem „277” po jednej stronie.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
U dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 produkt Xelevia jest wskazany w celu poprawy kontroli glikemii:
w monoterapii
• u pacjentów niedostatecznie kontrolowanych za pomocą samej diety i ćwiczeń fizycznych, u których metformina nie jest odpowiednia z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji.
w podwójnej terapii doustnej w połączeniu z
• metformina, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz sama metformina nie zapewniają odpowiedniej kontroli stężenia glukozy we krwi.
• pochodna sulfonylomocznika, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz maksymalna tolerowana dawka samej sulfonylomocznika nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii i gdy metformina nie jest odpowiednia z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji.
• agonista receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPAR?) (np. tiazolidynodion), gdy stosowanie agonisty PPAR jest właściwe, a kiedy dieta i ćwiczenia oraz agonista PPAR? same nie zapewniają odpowiedniej kontroli stężenia glukozy we krwi.
w potrójnej terapii doustnej w połączeniu z
• sulfonylomocznik i metformina, gdy dieta i ćwiczenia oraz podwójna terapia tymi lekami nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.
• agonista PPAR? i metforminę, gdy zastosowanie agonisty PPAR jest właściwe i gdy dieta i ćwiczenia oraz podwójna terapia tymi lekami nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.
Produkt Xelevia jest również wskazany jako terapia dodana do insuliny (z metforminą lub bez), gdy dieta i ćwiczenia oraz stała dawka insuliny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Dawka wynosi 100 mg sitagliptyny raz na dobę. W przypadku stosowania w skojarzeniu z metforminą i (lub) agonistą PPAR należy utrzymać dawkę metforminy i (lub) agonisty PPAR i jednocześnie podawać produkt Xelevia.
W przypadku stosowania produktu Xelevia w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną można rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).
W przypadku pominięcia dawki leku Xelevia należy ją przyjąć, gdy tylko pacjent sobie o tym przypomni.
Nie należy przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia.
Populacje specjalne
Uszkodzenie nerek
Rozważając zastosowanie sitagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić sposób stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] ≥ 50 ml/min) nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Dla pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (hemodializa CrCl lub dializa otrzewnowa) dawka produktu Xelevia wynosi 25 mg raz na dobę. Leczenie można stosować niezależnie od pory dializy.
Ponieważ dawka jest dostosowywana w zależności od czynności nerek, zaleca się ocenę czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Xelevia, a następnie okresowo.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Produkt Xelevia nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2).
Ponieważ jednak sitagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, nie przewiduje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sitagliptyny.
Starsi mieszkańcy
Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wieku.
Populacja pediatryczna
Bezpieczeństwo i skuteczność sitagliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.
Sposób podawania
Lek Xelevia można przyjmować z posiłkami lub bez posiłków.
04.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkty 4.4 i 4.8).
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Ogólność
Produktu Xelevia nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu I ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej.
Ostre zapalenie trzustki
Stosowanie inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) wiąże się z ryzykiem rozwoju ostrego zapalenia trzustki.Pacjent powinien zostać poinformowany o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki: silny, uporczywy ból brzucha.Obserwowano ustąpienie zapalenia trzustki.po przerwaniu leczenia. leczenia sitagliptyną (z leczeniem podtrzymującym lub bez), ale zgłaszano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy przerwać leczenie produktem Xelevia i innymi potencjalnie podejrzanymi produktami leczniczymi; w przypadku potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie wolno wznawiać leczenia produktem Xelevia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.
Hipoglikemia w przypadku stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwhiperglikemicznymi
W badaniach klinicznych produktu Xelevia w monoterapii i jako część terapii skojarzonej z produktami leczniczymi, o których nie wiadomo, że wywołują hipoglikemię (np. metformina i (lub) agonista PPAR?), częstość występowania hipoglikemii zgłaszana po zastosowaniu sitagliptyny była podobna do częstości występowania u pacjentów przyjmujących placebo. Hipoglikemię obserwowano, gdy sitagliptynę stosowano w skojarzeniu z insuliną lub pochodną sulfonylomocznika. W związku z tym można rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.2).
Uszkodzenie nerek
Sitagliptyna jest wydalana przez nerki. Aby osiągnąć stężenia sitagliptyny w osoczu podobne do stężeń u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, a także u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy lub dializy otrzewnowej zaleca się stosowanie mniejszych dawek (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Rozważając zastosowanie sitagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić sposób stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Reakcje nadwrażliwości
W doniesieniach po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości u pacjentów leczonych sitagliptyną. Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy i złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona. Początek tych reakcji wystąpił w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a niektóre zgłoszenia wystąpiły po podaniu pierwszej dawki.
Jeśli podejrzewa się reakcję nadwrażliwości, leczenie produktem Xelevia należy przerwać. Należy zbadać inne możliwe przyczyny zdarzenia i rozpocząć alternatywne leczenie cukrzycy.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Wpływ innych produktów leczniczych na sitagliptynę
Opisane poniżej dane kliniczne sugerują, że ryzyko wystąpienia klinicznie istotnych interakcji z jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi jest ograniczone.
Edukacja in vitro wykazali, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sitagliptyny jest CYP3A4 z udziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm, w tym CYP3A4, ma ograniczoną rolę w klirensie sitagliptyny. Metabolizm może odgrywać bardziej znaczącą rolę w eliminacji sitagliptyny w kontekście ciężkiej niewydolności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD).Z tego powodu możliwe jest, że silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetyka sitagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ESRD Wpływ silnych inhibitorów CYP3A4 na zaburzenia czynności nerek nie został ustalony w badaniu klinicznym.
Studia transportowe in vitro wykazali, że sitagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p e
dla transportera anionów organicznych 3 (OAT3). Transport sitagliptyny za pośrednictwem OAT3 został zahamowany in vitro probenecyd, chociaż ryzyko klinicznie istotnych interakcji uważa się za ograniczone. Nie oceniano jednoczesnego podawania inhibitorów OAT3 in vivo.
Metformina: Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 1000 mg metforminy z sitagliptyną 50 mg dwa razy na dobę nie zmieniało znacząco farmakokinetyki sitagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.
Cyklosporyna: Przeprowadzono badanie w celu oceny wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny p, na farmakokinetykę sitagliptyny Jednoczesne podanie pojedynczej dawki doustnej 100 mg sitagliptyny i pojedynczej dawki doustnej 600 mg cyklosporyny zwiększyło AUC i Cmax sitagliptyny o odpowiednio około 29% i 68%. Tych zmian farmakokinetyki sitagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sitagliptyny nie był znacząco zmieniony. Dlatego nie oczekuje się interakcji. istotne z innymi inhibitorami glikoproteiny p.
Wpływ sitagliptyny na inne produkty lecznicze
Digoksyna: Sitagliptyna miała ograniczony wpływ na stężenie digoksyny w osoczu. Po podaniu 0,25 mg digoksyny jednocześnie z 100 mg sitagliptyny na dobę przez 10 dni, AUC digoksyny w osoczu zwiększyło się średnio o 11%, a Cmax w osoczu średnio o 18%. Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny. Należy jednak monitorować toksyczność digoksyny u pacjentów z ryzykiem toksyczności digoksyny podczas jednoczesnego podawania sitagliptyny i digoksyny.
Dane in vitro sugerują, że sitagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sitagliptyna nie zmieniała znacząco farmakokinetyki metforminy, gliburydu, simwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, dostarczając dowodów in vivo mała skłonność do interakcji z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 oraz z transporterem kationów organicznych (OCT). Sitagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny p in vivo.
04.6 Ciąża i laktacja
Ciąża
Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania sitagliptyny u kobiet w ciąży.Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję w dużych dawkach (patrz punkt 5.3).Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Ze względu na brak danych dotyczących ludzi, produktu Xelevia nie należy stosować w okresie ciąży.
Czas karmienia
Nie wiadomo, czy sitagliptyna przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie sitagliptyny do mleka matki. Leku Xelevia nie należy stosować w okresie karmienia piersią.
Płodność
Dane na zwierzętach nie wskazują na wpływ leczenia sitagliptyną na płodność samców i samic. Brakuje danych ludzkich.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Xelevia nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Jednak podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn należy pamiętać, że zgłaszano zawroty głowy i senność.
Ponadto, gdy produkt Xelevia jest stosowany w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, pacjenci powinni być świadomi ryzyka hipoglikemii.
04.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości.
Hipoglikemię zgłaszano w związku z pochodną sulfonylomocznika (4,7% -13,8%) i insuliną (9,6%) (patrz punkt 4.4).
Tabela działań niepożądanych
Działania niepożądane wymieniono poniżej (Tabela 1) według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości są zdefiniowane jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100,
Tabela 1. Częstość działań niepożądanych zidentyfikowanych w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych sitagliptyny w monoterapii oraz z doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu
* Działania niepożądane, które zostały zidentyfikowane podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu.
† Patrz rozdział 4.4.
‡ Patrz poniżej Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS.
Opis wybranych działań niepożądanych
Oprócz opisanych powyżej działań niepożądanych związanych z lekiem, działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym, które występowały w co najmniej 5% przypadków, a najczęściej u pacjentów leczonych sitagliptyną, obejmowały zakażenia górnych dróg oddechowych i zapalenie nosogardzieli. Dodatkowe zdarzenia niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym, które występowały częściej u pacjentów leczonych sitagliptyną (które nie osiągnęły poziomu 5%, ale wystąpiły z częstością > 0,5% większą w przypadku sitagliptyny w porównaniu z grupą kontrolną ) obejmowały chorobę zwyrodnieniową stawów i ból kończyn.
Niektóre działania niepożądane obserwowano częściej w badaniach skojarzenia sitagliptyny z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi niż w badaniach dotyczących monoterapii sitagliptyną . Obejmowały one hipoglikemię ( bardzo często w przypadku połączenia sulfonylomocznika i metforminy ) , grypę ( często występującą w przypadku insuliny ( z lub bez metformina)), nudności i wymioty (częste w przypadku metforminy), wzdęcia (częste w przypadku metforminy lub pioglitazonu), zaparcia (częste w przypadku skojarzenia sulfonylomocznika i metforminy), obrzęki obwodowe (częste w przypadku pioglitazonu lub w przypadku skojarzenia pioglitazonu i metforminy) senność i biegunka (niezbyt często przy metforminie) i suchość w ustach (niezbyt często przy insulinie (z metforminą lub bez)).
Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS
Badanie Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with sitagliptin (TECOS) obejmowało 7332 pacjentów leczonych sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli początkowy eGFR wynosił ≥30 i 2) oraz 7339 pacjentów otrzymujących placebo w populacji docelowej. -leczyć. Obydwa terapie zostały dodane do terapii zwykle stosowanej w celu osiągnięcia regionalnych wartości standardowych dla HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.Całkowita częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych u pacjentów leczonych sitagliptyną była podobna jak u pacjentów leczonych placebo.
W populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem, wśród pacjentów stosujących insulinę i (lub) pochodne sulfonylomocznika na początku badania, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 2,7% u pacjentów leczonych sitagliptyną i 2,5% u pacjentów otrzymujących placebo; wśród pacjentów niestosujących insuliny i (lub) podstawową sulfonylomocznikiem częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 1,0% u pacjentów leczonych sitagliptyną i 0,7% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość potwierdzonych rozpoznań zdarzeń związanych z zapaleniem trzustki wynosiła 0,3% u pacjentów leczonych sitagliptyną i 0,2% u pacjentów otrzymujących placebo.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, które występują po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Pracownicy służby zdrowia są proszeni o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem Włoskiej Agencji Leków. , strona internetowa: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Przedawkowanie
Podczas kontrolowanych badań klinicznych u zdrowych osób podawano pojedyncze dawki sitagliptyny do 800 mg. W jednym badaniu zaobserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, nieuważane za klinicznie istotne, po podaniu sitagliptyny w dawce 800 mg. W badaniach klinicznych nie ma doświadczenia z dawkami powyżej 800 mg. W badaniach I fazy z wielokrotnymi dawkami sitagliptyny w dawkach do 600 mg na dobę przez okres do 10 dni i 400 mg na dobę przez okres do 28 dni nie zaobserwowano działań niepożądanych związanych z dawką.
W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie powszechnych środków wspomagających, np.: usunięcie niewchłoniętego materiału z przewodu pokarmowego, monitorowanie kliniczne (w tym elektrokardiografia) oraz, w razie potrzeby, zastosowanie leczenia wspomagającego.
Dializowalność sitagliptyny jest niewielka. W badaniach klinicznych około 13,5% dawki usunięto w ciągu 3-4 godzinnej hemodializy. Można rozważyć przedłużoną hemodializę, jeśli zostanie to uznane za klinicznie właściwe.Dializowalność sitagliptyny za pomocą dializy otrzewnowej jest nieznana.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4).
Kod ATC: A10BH01.
Mechanizm akcji
Xelevia należy do klasy doustnych leków przeciwhiperglikemicznych zwanych inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). W poprawie kontroli glikemii obserwowanej po zastosowaniu tego produktu leczniczego może pośredniczyć „zwiększony poziom aktywnych inkretyn. uwalniane z jelita w ciągu dnia, a ich poziom wzrasta w odpowiedzi na posiłki. Inkretyny są częścią układu endogennego biorącego udział w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy.Gdy poziom glukozy we krwi jest prawidłowy lub podwyższony, GLP-1 i GIP zwiększają syntezę i uwalnianie insuliny przez komórki beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe z udziałem cyklicznego AMP. Wykazano, że leczenie inhibitorami GLP-1 lub DPP-4 w zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 poprawia odpowiedź komórek beta na glukozę i stymuluje biosyntezę i uwalnianie insuliny. Przy wyższym poziomie insuliny zwiększa się wychwyt glukozy w tkankach.GLP-1 zmniejsza również wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki.Niższe stężenie glukagonu, wraz z wyższym poziomem insuliny, skutkuje zmniejszoną produkcją glukozy przez wątrobę, co skutkuje zmniejszeniem ilości krwi Skutki GLP-1 i GIP są zależne od glukozy, więc gdy poziom glukozy we krwi jest niski, nie obserwuje się bodźców do uwalniania insuliny i hamowania wydzielania glukagonu. Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP stymulacja uwalniania insuliny wzrasta wraz ze wzrostem stężenia glukozy. powyżej normalnego stężenia Ponadto, GLP-1 nie wpływa na prawidłową odpowiedź glukagonu na hipoglikemię. Aktywność GLP-1 i GIP jest ograniczona przez enzym DPP-4, który szybko hydrolizuje inkretyny do nieaktywnych metabolitów. Sitagliptyna zapobiega hydrolizie inkretyn przez DPP-4, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu.Zwiększenie stężenia aktywnych inkretyn sitagliptyna zwiększa uwalnianie insuliny i zmniejsza stężenie glukagonu w sposób glukozy.U pacjentów z typem 2 cukrzyca z hiperglikemią, te zmiany poziomu insuliny i glukagonu prowadzą do obniżenia stężenia hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz obniżenia stężenia glukozy na czczo i glukozy we krwi. po prandium. Mechanizm działania sitagliptyny zależny od glukozy różni się od mechanizmu działania sulfonylomoczników, które zwiększają wydzielanie insuliny nawet przy niskim poziomie glukozy i mogą prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 i u osób zdrowych. Enzym DPP-4 i nie hamuje aktywności blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 lub DPP-9 w stężeniach terapeutycznych.
W 2-dniowym badaniu u zdrowych osób, sama sitagliptyna zwiększała stężenie aktywnego GLP-1, podczas gdy sama metformina podobnie zwiększała aktywne i całkowite stężenie GLP-1. Jednoczesne podawanie sitagliptyny i metforminy miało addytywny wpływ na stężenie aktywnego GLP-1. Sitagliptyna, ale nie metformina, zwiększała aktywne stężenia GIP.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo
Ogólnie sitagliptyna podawana w monoterapii lub w terapii skojarzonej poprawiała kontrolę glikemii (patrz Tabela 2).
Przeprowadzono dwa badania w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa samej sitagliptyny. Leczenie sitagliptyną w monoterapii w dawce 100 mg raz na dobę spowodowało znaczną poprawę HbA1c, stężenia glukozy na czczo (FPG) i stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (2 godziny PPG) w porównaniu z placebo w dwóch badaniach, z których jedno trwało 18 tygodni, a drugie Po 24 tygodniach zaobserwowano poprawę w zastępczych markerach funkcji komórek beta, w tym HOMA-a (Homeostasis Model Assessment-a), stosunku proinsulina/insulina oraz miarach odpowiedzi komórek beta na test tolerancji posiłku przy częstym pobieraniu próbek. hipoglikemia obserwowana u pacjentów leczonych sitagliptyną była podobna do placebo. Masa ciała w tych dwóch badaniach nie zwiększyła się w stosunku do wartości wyjściowej podczas leczenia sitagliptyną w porównaniu z niewielkim spadkiem obserwowanym u pacjentów otrzymujących placebo.
Sitagliptyna w dawce 100 mg raz na dobę powodowała znaczącą poprawę parametrów glikemicznych w porównaniu z placebo w dwóch 24-tygodniowych badaniach dodatkowych sitagliptyny, jednego w skojarzeniu z metforminą i drugiego w skojarzeniu z pioglitazonem. Zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej była podobna u pacjentów leczonych sitagliptyną w porównaniu z placebo. W badaniach tych zaobserwowano „podobną” częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych sitagliptyną lub placebo.
Celem 24-tygodniowego badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo było ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sitagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do samego glimepirydu lub do glimepirydu w skojarzeniu z metforminą. poprawa parametrów glikemicznych. Pacjenci leczeni sitagliptyną wykazywali niewielki przyrost masy ciała w porównaniu z pacjentami, którym podawano placebo.
26-tygodniowe badanie kontrolowane placebo zostało zaprojektowane w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa sitagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do połączenia pioglitazonu i metforminy. Dodanie sitagliptyny do pioglitazonu i metforminy spowodowało znaczną poprawę parametrów glikemicznych.Zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej była podobna u pacjentów leczonych sitagliptyną i u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania hipoglikemii była również podobna u pacjentów otrzymujących placebo pacjenci leczeni sitagliptyną lub placebo.
24-tygodniowe badanie kontrolowane placebo zostało zaprojektowane w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa sitagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do insuliny (w stałej dawce przez co najmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez metforminy (co najmniej 1500 mg). U pacjentów przyjmujących gotowe mieszanki insuliny średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 j./dobę, natomiast u pacjentów przyjmujących insulinę niemieszaną (pośrednio działającą/długodziałającą) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 j./dobę. Dodanie sitagliptyny do insuliny spowodowało znaczną poprawę parametrów glikemicznych. W żadnej z grup nie było znaczącej zmiany masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej.
W 24-tygodniowym badaniu czynnikowym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, od początku leczenia skojarzonego, sitagliptyna 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg dwa razy na dobę) powodowała znaczącą poprawę parametrów glikemii w porównaniu z każdą monoterapią. w połączeniu z sitagliptyną i metforminą był podobny do obserwowanego w przypadku samej metforminy lub placebo; nie zaobserwowano zmiany w stosunku do wartości wyjściowej u pacjentów leczonych sitagliptyną w monoterapii. Częstość występowania hipoglikemii była podobna w grupach terapeutycznych.
Tabela 2: Wyniki HbA1c w kontrolowanych placebo badaniach monoterapii i terapii skojarzonej *
* Cała leczona populacja pacjentów (analiza zamiaru leczenia).
† Średnie najmniejszych kwadratów skorygowane o poprzednią terapię hipoglikemiczną i wartość wyjściową.
‡ P
§ HbA1c (%) po 18 tygodniach. HbA1c (%) po 24 tygodniach.
# HbA1c (%) w 26 tygodniu.
¶ Średnie najmniejszych kwadratów skorygowane o stosowanie metforminy podczas wizyty 1 (tak / nie), o stosowanie insuliny podczas wizyty 1
[mieszanka wstępna vs.
24-tygodniowe badanie z aktywną kontrolą (metformina) zostało zaprojektowane w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa sitagliptyny 100 mg raz na dobę (N = 528) w porównaniu z metforminą (N = 522) u pacjentów, którzy nie mieli odpowiedniej kontroli glikemii za pomocą diety i ćwiczących i którzy nie byli leczeni hipoglikemizująco (bez leczenia przez co najmniej 4 miesiące).Średnia dawka metforminy wynosiła około 1900 mg na dobę.Obniżenie HbA1c od średnich wartości wyjściowych 7,2% wyniosło -0,43% dla sitagliptyny i -0,57% dla metforminy (analiza według protokołu) Ogólna częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego uznanych za związane z lekiem u pacjentów leczonych sitagliptyną wyniosła 2,7% w porównaniu z 12,6% u pacjentów leczonych metforminą.
Częstość występowania hipoglikemii nie różniła się istotnie między grupami leczenia (sitagliptyna 1,3%; metformina 1,9%) Masa ciała zmniejszyła się w stosunku do wartości wyjściowych w obu grupach (sitagliptyna -0,6 kg; metformina -1,9 kg).
W badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo dodawania sitagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę lub glipizydu (sulfonylomocznika) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas monoterapii metforminą, sitagliptyna zmniejszała HbA1c podobnie jak glipizyd. Średnia dawka glipizydu stosowana w grupie porównawczej wynosiła 10 mg/dobę, przy czym około 40% pacjentów wymagało dawki glipizydu ≤ 5 mg/dobę w całym badaniu. Jednak pacjenci w grupie sitagliptyny doświadczyli więcej przerwań z powodu braku skuteczności niż w grupie glipizydu. Pacjenci leczeni sitagliptyną wykazywali znaczący średni spadek masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej w porównaniu ze znacznym przyrostem masy ciała obserwowanym u pacjentów otrzymujących glipizyd (-1,5 vs +1,1 kg). W tym badaniu stosunek proinsulina/insulina, marker wydajności syntezy i uwalniania insuliny, poprawił się po sitagliptynie i pogorszył po leczeniu glipizydem.Częstość hipoglikemii w grupie sitagliptyny (4,9%) była istotnie niższa niż w grupie glipizydu (32,0%).
Celem 24-tygodniowego, kontrolowanego placebo badania z udziałem 660 pacjentów była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sitagliptyny (100 mg raz na dobę) w połączeniu z insuliną glargine z metforminą lub bez (co najmniej 1500 mg) podczas intensyfikacji insulinoterapii. Wyjściowa HbA1c wynosiła 8,74%, a wyjściowa dawka insuliny 37 IU/dobę. Pacjentów poinstruowano, aby miareczkowali dawkę insuliny glargine na podstawie wartości stężenia glukozy na czczo mierzonej z opuszki palca. W 24. tygodniu zwiększenie dobowej dawki insuliny wyniosło 19 j.m./dobę u pacjentów leczonych sitagliptyną i 24 j.m./dobę u pacjentów otrzymujących placebo.Obniżenie HbA1c u pacjentów leczonych sitagliptyną i insuliną (z metforminą lub bez) wynosiło - 1,31% vs -0,87% u pacjentów otrzymujących placebo i insulinę (z metforminą lub bez), różnica -0,45% [95% CI: -0,60, -0,29].Częstość hipoglikemii wynosiła 25,2% u pacjentów leczonych sitagliptyną i insulinę (z metforminą lub bez) oraz 36,8% u pacjentów otrzymujących placebo i insulinę (z metforminą lub bez). Różnica wynikała głównie z większego odsetka pacjentów w grupie placebo, u których wystąpiły 3 lub więcej epizodów hipoglikemii (9,4 vs 19,1%). Nie było różnicy w częstości występowania ciężkiej hipoglikemii.
Badanie porównujące sitagliptynę 25 lub 50 mg raz na dobę i glipizyd 2,5 do 20 mg na dobę przeprowadzono u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W badaniu wzięło udział 423 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej
Inne badanie porównujące sitagliptynę 25 mg raz na dobę i glipizyd 2,5 do 20 mg na dobę przeprowadzono u 129 dializowanych pacjentów z ESRD. Po 54 tygodniach średnie zmniejszenie HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej wyniosło -0,72% dla sitagliptyny i -0,87% dla glipizydu. W tym badaniu profil skuteczności i bezpieczeństwa sitagliptyny 25 mg raz na dobę był zasadniczo podobny do obserwowanego w innych badaniach monoterapii przeprowadzonych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Częstość występowania hipoglikemii nie różniła się istotnie między grupami leczenia (sitagliptyna 6,3%; glipizyd 10,8%).
W innym badaniu z udziałem 91 pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą niewydolnością nerek (klirens kreatyniny
TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji zgodnej z zamiarem leczenia z wartościami HbA1c w zakresie ≥6,5 do 8,0% i z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego leczonych sitagliptyną (7 332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę w przypadku eGFR wynosił ≥30 i 2) lub placebo (7339) dodawane do terapii zwykle stosowanej w celu osiągnięcia regionalnych wartości standardowych dla HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego Pacjenci z eGFR 2 nie powinni być włączani do badania Populacja badana obejmowała 2004 pacjentów ≥75 lat i 3324 pacjentów z niewydolnością nerek (eGFR 2).
W trakcie badania ogólna szacowana średnia (SD) różnica w HbA1c między grupami sitagliptyny i placebo wyniosła 0,29%, 95% CI (-0,32, -0,27); P
Pierwszorzędowy sercowo-naczyniowy punkt końcowy obejmował zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych o wczesnym początku, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizację z powodu niestabilnej dławicy piersiowej. udar śmiertelny, wystąpienie poszczególnych elementów złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego; śmierć z jakiejkolwiek przyczyny; oraz hospitalizacje z powodu zastoinowej niewydolności serca.
Po medianie obserwacji wynoszącej trzy lata, sitagliptyna, dodana do zwykle stosowanej terapii, nie zwiększała ryzyka poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych ani ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca w porównaniu z terapią zwykle stosowaną bez sitagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu. 2 (tabela 3).
Tabela 3. Odsetek złożonych punktów końcowych sercowo-naczyniowych i głównych punktów końcowych
Wtórny
* Współczynnik zapadalności na 100 pacjentolat oblicza się jako 100 × (całkowita liczba pacjentów z ≥1 zdarzeniem w kwalifikującym się okresie ekspozycji dla łącznej pacjento-lat obserwacji).
W oparciu o regionalnie stratyfikowany model Coxa. W przypadku złożonych punktów końcowych wartość p odpowiada testowi równoważności w celu wykazania, że współczynnik ryzyka jest mniejszy niż 1,3. Dla wszystkich pozostałych punktów końcowych wartość p odpowiada testowi różnic we współczynnikach ryzyka.
‡ Analiza hospitalizacji z powodu niewydolności serca została dostosowana do wywiadu anamnestycznego niewydolności serca na początku badania.
Populacja pediatryczna
Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu Xelevia w co najmniej jednej podgrupie populacji pediatrycznej z cukrzycą typu 2 (informacje na temat stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2).
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Po podaniu doustnym dawki 100 mg zdrowym ochotnikom sitagliptyna była szybko wchłaniana, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (mediana Tmax) 1 do 4 godzin po podaniu, średnie AUC sitagliptyny w osoczu wynosiło 8, 52 M • godzina, Cmax wynosiło 950 nM Całkowita biodostępność sitagliptyny wynosi około 87%.Ponieważ jednoczesne podawanie wysokotłuszczowego posiłku z sitagliptyną nie miało wpływu na farmakokinetykę, produkt leczniczy Xelevia można podawać niezależnie od posiłków.
AUC sitagliptyny w osoczu zwiększało się proporcjonalnie do dawki. Nie ustalono proporcjonalności dawki dla Cmax i C24h (Cmax zwiększył się bardziej niż proporcjonalność do dawki, a C24h zwiększył się w mniejszym stopniu. w odniesieniu do proporcjonalności dawki).
Dystrybucja
Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 100 mg sitagliptyny zdrowym ochotnikom wynosi około 198 litrów. Frakcja sitagliptyny wiążąca się z białkami osocza w sposób odwracalny jest niska (38%).
Biotransformacja
Sitagliptyna jest wydalana w postaci niezmienionej głównie z moczem, a metabolizm jest drugorzędnym szlakiem metabolicznym. Około 79% sitagliptyny jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.
Po podaniu doustnym [14C] sitagliptyny około 16% radioaktywności zostało wydalone w postaci metabolitów sitagliptyny. Stwierdzono ślady sześciu metabolitów sitagliptyny i nie oczekuje się, aby miały wpływ na hamujące działanie sitagliptyny na DPP-4 w osoczu. in vitro wykazali, że enzymem odpowiedzialnym głównie za ograniczony metabolizm sitagliptyny jest CYP3A4, z udziałem CYP2C8.
Dane in vitro wykazali, że sitagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 lub 2B6 i nie jest induktorem CYP3A4 i CYP1A2.
Eliminacja
Po podaniu doustnym [14C] sitagliptyny zdrowym ochotnikom około 100% podanej radioaktywności zostało wydalone z kałem (13%) lub moczem (87%) w ciągu jednego tygodnia od podania. Końcowy t½ aPPAR po podaniu doustnym 100 mg sitagliptyny wynosił około 12,4 godziny. Sitagliptyna kumuluje się tylko w minimalnym stopniu przy wielokrotnych dawkach. Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min.
Eliminacja sitagliptyny następuje głównie poprzez wydalanie nerkowe i obejmuje aktywne wydzielanie kanalikowe. Sitagliptyna jest substratem ludzkiego transportera anionów organicznych 3 (hOAT-3), który może brać udział w wydalaniu sitagliptyny przez nerki. Nie ustalono klinicznego znaczenia hOAT-3 w transporcie sitagliptyny. Sitagliptyna jest również substratem glikoproteina p, która może również uczestniczyć w pośredniczeniu w eliminacji sitagliptyny przez nerki. Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejszała klirensu nerkowego sitagliptyny. Sitagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2 lub OAT1 lub PEPT½. In vitrositagliptyna nie hamowała transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50 = 160 μM) lub glikoproteina p (do 250 μM) przy terapeutycznie istotnych stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sitagliptyna miała ograniczony wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co wskazuje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.
Charakterystyka pacjentów
Farmakokinetyka sitagliptyny była na ogół podobna u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2.
Uszkodzenie nerek
Przeprowadzono otwarte badanie z pojedynczą dawką w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sitagliptyny (50 mg) u pacjentów z różnym stopniem przewlekłej niewydolności nerek w porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej. Do badania włączono pacjentów z zaburzeniami czynności nerek sklasyfikowanych na podstawie klirensu kreatyniny jako łagodne (50 do
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie stwierdzono klinicznie istotnego wzrostu stężenia sitagliptyny w osoczu w porównaniu z normalnymi zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano około 2-krotny wzrost AUC sitagliptyny w osoczu, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ESDR poddawanych hemodializie obserwowano około 4-krotne zwiększenie AUC w osoczu w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Sitagliptyna została usunięta w ograniczonym stopniu za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3–4 godzinnej sesji hemodializy rozpoczynającej się 4 godziny po podaniu dawki).Aby osiągnąć stężenia sitagliptyny w osoczu podobne do stężeń stwierdzanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, zalecane pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, a także pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Xelevia u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (≤ 9 punktów w skali Child-Pugh). Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh > 9. Jednakże, ponieważ sitagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, nie przewiduje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sitagliptyny.
Starsi mieszkańcy
Nie jest wymagane dostosowanie dawki ze względu na wiek Wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny na podstawie danych z analizy farmakokinetyki populacyjnej fazy I i fazy II. obserwowano stężenia sitagliptyny niż u osób młodych.
Populacja pediatryczna
Nie przeprowadzono badań produktu Xelevia u dzieci i młodzieży.
Inne cechy pacjentów
Nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Te cechy nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny na podstawie danych ze złożonej analizy farmakokinetycznej fazy I oraz danych z analizy farmakokinetyki populacyjnej fazy I i fazy II.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U gryzoni toksyczne działanie na nerki i wątrobę obserwowano przy wartościach ogólnoustrojowych ekspozycji równych 58-krotności ekspozycji u ludzi, podczas gdy poziom bez efektu stwierdzono przy 19-krotnej ekspozycji u ludzi. Nieprawidłowości siekaczy obserwowano u szczurów po ekspozycji równej 67-krotności ekspozycji klinicznej u ludzi; poziom bez efektu dla tego zdarzenia był 58-krotny na podstawie 14-tygodniowego badania na szczurach. Znaczenie tych danych dla ludzi nie jest znane.. Przemijające objawy fizyczne związane z leczeniem obserwowano u psów przy narażeniu około 23 razy większym niż kliniczny poziom narażenia, z których niektóre sugerują toksyczność nerwową, taką jak oddychanie otwartą jamą ustną, ślinienie się, biała pienista wymioty, ataksja, drżenie, zmniejszona aktywność i (lub) zgięta postawa. Przy dawkach odpowiadających około 23-krotności ogólnoustrojowej ekspozycji u ludzi, obserwowano również histologicznie bardzo łagodne do łagodnego zwyrodnienie mięśni szkieletowych.Poziom braku efektu dla tych zdarzeń stwierdzono przy ekspozycji równej 6-krotnej ekspozycji klinicznej.
Sitagliptyna nie wykazała genotoksyczności w badaniach przedklinicznych. Sitagliptyna nie wykazywała działania rakotwórczego u myszy. U szczurów obserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ogólnoustrojowym równym 58-krotnej ekspozycji u ludzi. szczur jest prawdopodobnie wtórny do przewlekłej toksyczności wątroby występującej przy tych dużych dawkach.
Ze względu na duży margines bezpieczeństwa (19 razy na tym poziomie bez efektu), te zmiany nowotworowe nie są uważane za istotne w warunkach ekspozycji u ludzi.
Nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na płodność samców i samic szczurów leczonych sitagliptyną przed i podczas krycia.
W badaniach rozwoju prenatalnego i postnatalnego przeprowadzonych na szczurach sitagliptyna nie wykazywała działań niepożądanych.
Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały nieznaczny związany z leczeniem wzrost częstości występowania wad rozwojowych żeber płodu (brak, hipoplastyczność i falowanie żeber) u potomstwa szczurów przy narażeniu ogólnoustrojowym 29 razy większym niż narażenie u ludzi. U królików zaobserwowano toksyczność matczyną przy narażeniu przekraczającym 29 razy poziom narażenia u ludzi.Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, wyniki te nie wskazują na występowanie istotnego ryzyka dla reprodukcji u ludzi. Sitagliptyna jest wydzielana w znacznych ilościach do mleka szczurów w okresie laktacji (stosunek mleko/osocze: 4:1).
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Rdzeń tabletu:
celuloza mikrokrystaliczna (E460),
bezwodny wodorofosforan wapnia (E341),
kroskarmeloza sodowa (E468),
stearynian magnezu (E470b),
stearylofumaran sodu
Powłoka tabletki:
alkohol poliwinylowy),
makrogol 3350,
talk (E553b),
dwutlenek tytanu (E171),
czerwony tlenek żelaza (E172),
żółty tlenek żelaza (E172)
06.2 Niekompatybilność
Nieistotne.
06.3 Okres ważności
3 lata
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Nieprzezroczyste blistry (PVC/PE/PVDC i aluminium). Opakowania po 14, 28, 30, 56, 84, 90 lub 98 tabletek powlekanych i 50 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Niewykorzystany lek i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Wielka Brytania
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
UE / 1/07/382/013
037794132
UE / 1/07/382/014
037794144
UE / 1/07/382/015
037794157
UE / 1/07/382/016
037794169
UE / 1/07/382/017
037794171
UE / 1/07/382/018
037794183
UE / 1/07/382/023
037794233
UE / 1/07/382/024
037794245
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszego zezwolenia: 21 marca 2007 r.
Data ostatniego przedłużenia: 20 stycznia 2012 r.
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
28 stycznia 2016